КОММЕНТАРИИ: Эрик Нестлер подробно рассказывает о DeltaFosB и зависимости. (С тех пор было обнаружено больше.) Проще говоря, DeltaFosB растет в цепи вознаграждения в ответ на хроническое употребление злоупотребляющих наркотиками и определенных естественных вознаграждений. Его эволюционная цель состоит в том, чтобы вы получили его, пока получение хорошее (еда и секс), то есть сделать центр вознаграждения более чувствительным. Однако сверхнормальные варианты естественных наград могут привести к чрезмерному потреблению и накоплению DeltaFosB ... и изменениям мозга, которые вызывают еще большее желание и больше переедания. Интересно, что подростки производят гораздо больше DeltaFosB, чем взрослые, что является одной из причин, почему они более подвержены зависимости.
10.1098 / rstb.2008.0067 Фил. Сделка R. Soc. B 12 Октябрь 2008 том. 363 №. 1507 3245-3255
+ Место работы авторов: Кафедра нейронаук, Медицинская школа Маунт-Синай
Нью-Йорк, NY 10029, США
Резюме
Регуляция экспрессии генов считается вероятным механизмом наркотической зависимости, учитывая стабильность поведенческих нарушений, определяющих состояние зависимости. Среди многих факторов транскрипции, влияющих на процесс зависимости, одним из наиболее хорошо изученных является ΔFosB, который индуцируется в областях вознаграждения мозга при хроническом воздействии практически всех наркотических веществ и опосредует сенсибилизированные реакции на воздействие наркотиков. Поскольку ΔFosB является высокостабильным белком, он представляет собой механизм, посредством которого наркотики вызывают устойчивые изменения в экспрессии генов спустя долгое время после прекращения употребления наркотиков. В настоящее время проводятся исследования для изучения подробных молекулярных механизмов, посредством которых ΔFosB регулирует целевые гены и вызывает свои поведенческие эффекты . Мы подходим к этому вопросу, используя ДНК-экспрессионные микрочипы в сочетании с анализом ремоделирования хроматина — изменений посттрансляционных модификаций гистонов в промоторах генов, регулируемых наркотиками, — чтобы идентифицировать гены, регулируемые наркотическими веществами посредством индукции ΔFosB, и получить представление о подробных молекулярных механизмах, участвующих в этом процессе. Наши результаты подтверждают, что ремоделирование хроматина является важным регуляторным механизмом, лежащим в основе вызванной наркотиками поведенческой пластичности, и обещают раскрыть принципиально новые аспекты того, как ΔFosB способствует развитию зависимости, регулируя экспрессию специфических целевых генов в системах вознаграждения мозга.
1. Введение
Изучение транскрипционных механизмов зависимости основано на гипотезе о том, что регуляция экспрессии генов является одним из важных механизмов, посредством которого хроническое воздействие наркотического вещества вызывает долговременные изменения в мозге, лежащие в основе поведенческих аномалий, определяющих состояние зависимости ( Nestler 2001 ). Следствием этой гипотезы является то, что вызванные наркотиками изменения в дофаминергической и глутаматергической передаче и в морфологии определенных типов нейронных клеток в мозге, которые коррелируют с состоянием зависимости, частично опосредуются изменениями в экспрессии генов.
За последние 15 лет исследования предоставили все больше доказательств роли экспрессии генов в наркотической зависимости, поскольку несколько факторов транскрипции — белков, которые связываются со специфическими элементами ответа в промоторных областях целевых генов и регулируют экспрессию этих генов, — были вовлечены в действие наркотиков. К числу ярких примеров относятся ΔFosB (белок семейства Fos), белок, связывающий элемент ответа на цАМФ (CREB), индуцируемый ранний репрессор цАМФ (ICER), активирующие факторы транскрипции (ATF), белки раннего ответа на рост (EGR), белок прилежащего ядра 1 (NAC1), ядерный фактор κB (NFκB) и глюкокортикоидный рецептор ( O'Donovan et al. 1999 ; Mackler et al. 2000 ; Ang et al. 2001 ; Deroche-Gamonet et al. 2003 ; Carlezon et al. 2005 ; Green et al. 2006 , 2008 ). Данный обзор посвящен ΔFosB, который, по-видимому, играет уникальную роль в процессе зависимости, как способу иллюстрации типов экспериментальных подходов, которые использовались для исследования транскрипционных механизмов зависимости.
2. Индукция ΔFosB в прилежащих ядрах наркотиками злоупотребления
ΔFosB кодируется геном fosB ( рисунок 1 ) и имеет гомологию с другими транскрипционными факторами семейства Fos, включая c-Fos, FosB, Fra1 и Fra2 ( Morgan & Curran 1995 ). Эти белки семейства Fos образуют гетеродимеры с белками семейства Jun (c-Jun, JunB или JunD), формируя активные транскрипционные факторы активаторного белка-1 (AP-1), которые связываются с сайтами AP-1 (консенсусная последовательность: TGAC/GTCA), присутствующими в промоторах определенных генов, для регуляции их транскрипции. Эти белки семейства Fos быстро и транзиторно индуцируются в определенных областях мозга после острого введения многих наркотических веществ ( рисунок 2 ; Graybiel et al. 1990 ; Young et al. 1991 ; Hope et al. 1992 ). Эти реакции наиболее ярко проявляются в прилежащем ядре и дорсальном стриатуме, которые являются важными медиаторами вознаграждающего и двигательного действия препаратов. Однако все эти белки семейства Fos крайне нестабильны и возвращаются к исходному уровню в течение нескольких часов после приема препарата.
Рисунок 1
Биохимическая основа уникальной стабильности ΔFosB: (а) FosB (338 аминокислот, молекулярная масса около 38 кДа) и (б) ΔFosB (237 аминокислот, молекулярная масса около 26 кДа) кодируются геном fosB. ΔFosB образуется в результате альтернативного сплайсинга и не содержит 101 аминокислоту на С-конце, присутствующих в FosB. Известны два механизма, объясняющие стабильность ΔFosB. Во-первых, ΔFosB не содержит двух дегроновых доменов, присутствующих на С-конце полноразмерного FosB (и обнаруженных во всех других белках семейства Fos). Один из этих дегроновых доменов направляет FosB на убиквитинирование и деградацию в протеасоме. Другой дегроновый домен направляет деградацию FosB по механизму, независимому от убиквитина и протеасомы. Во-вторых, ΔFosB фосфорилируется казеинкиназой 2 (CK2) и, вероятно, другими протеинкиназами (?) на своем N-конце, что дополнительно стабилизирует белок.
Рисунок 2
Схема, показывающая постепенное накопление ΔFosB по сравнению с быстрой и переходной индукцией других белков семейства Fos в ответ на наркотики. (a) Авторадиограмма иллюстрирует дифференциальную индукцию белков семейства Fos в ядре accumbens путем острой стимуляции (1-2 часов после одного воздействия кокаина) по сравнению с хронической стимуляцией (1 через день после повторного воздействия кокаина). (b) (i) Несколько волн белков семейства Fos (содержащих c-Fos, FosB, ΔFosB (изоформа XDUMX kD) и, возможно, (?) Fra33, Fra1) индуцируются в ядрах accumbens и дорсальных полосатых нейронах путем острого введения наркотиков злоупотребления. Также индуцированы биохимически модифицированные изоформы ΔFosB (2-35 kD); они индуцируются на низких уровнях путем острого введения лекарств, но сохраняются в мозге в течение длительного времени из-за их стабильности. (ii) При повторном (например, дважды в день) введении лекарственного средства каждый острый стимул вызывает низкий уровень стабильных изоформ АФВ. Это указывается нижним набором перекрывающихся линий, которые указывают ΔFosB, индуцированный каждым острым стимулом. Результатом является постепенное увеличение общих уровней ΔFosB с повторными стимулами в ходе хронического лечения. Об этом свидетельствует возрастающая ступенчатая линия на графике.
Очень разные ответы наблюдаются после хронического приема наркотических средств (рис. 2). Биохимически модифицированные изоформы ΔFosB (Mr 35-37 kD) накапливаются в одних и тех же областях мозга после повторного воздействия препарата, тогда как все остальные члены семейства Fos проявляют толерантность (т.е. уменьшают индукцию по сравнению с начальным воздействием наркотиков; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Такое накопление ΔFosB наблюдалось практически для всех наркотических средств (таблица 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Най и Нестлер 1996; Pich et al. 1997; Мюллер и Унтервальд 2005; McDaid и др. 2006b), хотя разные препараты несколько отличаются друг от друга в относительной степени индукции, наблюдаемой в ядре, находящемся в ядре против оболочки и спинного стриатума (Perrotti et al. 2008). По крайней мере, для некоторых препаратов злоупотребления индукция ΔFosB кажется селективной для содержащего динорфин подмножества средних колючих нейронов, расположенных в этих областях мозга (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Мюллер и Унтервальд 2005; Lee et al. 2006), хотя требуется большая работа, чтобы установить это с уверенностью. Изоформы 35-37 kD ΔFosB димеризуются преимущественно с JunD, образуя активный и долговременный комплекс AP-1 в этих областях мозга (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). Индукция лекарственного средства ΔFosB в ядре accumbens, по-видимому, является ответом на фармакологические свойства самого препарата и не связана с волевым потреблением лекарств, поскольку животные, которые самостоятельно вводят кокаин или получают инъекции в виде инъекций, показывают эквивалентную индукцию этого транскрипционного фактора в этой области мозга (Perrotti et al. 2008).
Таблица 1
Препараты злоупотребления, которые, как известно, индуцируют ΔFosB в ядре accumbens после хронического введения.
| опиатыa |
| кокаинa |
| амфетамин |
| метамфетамина |
| никотинa |
| этанолa |
| фенциклидин |
| каннабиноиды |
• Индукция ΔFosB была зарегистрирована как при самостоятельном приеме препарата, так и при приеме препарата исследователем. Индукция ΔFosB под действием лекарственных препаратов была продемонстрирована как у крыс, так и у мышей, за исключением следующих случаев: только у мышей – каннабиноиды; только у крыс – метамфетамин, фенциклидин.
Изоформы ΔFosB с молекулярной массой 35–37 кДа накапливаются при хроническом воздействии лекарственных препаратов из-за их чрезвычайно длительного периода полураспада ( Chen et al. 1997 ; Alibhai et al. 2007 ). В отличие от этого, нет доказательств того, что сплайсинг ΔFosB или стабильность его мРНК регулируются введением лекарственных препаратов. В результате своей стабильности, белок ΔFosB сохраняется в нейронах по меньшей мере в течение нескольких недель после прекращения воздействия лекарственных препаратов. Теперь мы знаем, что эта стабильность обусловлена двумя факторами ( рисунок 1 ): (i) отсутствием двух дегронных доменов в ΔFosB, которые присутствуют на С-конце полноразмерного FosB и всех других белков семейства Fos и направляют эти белки на быструю деградацию, и (ii) фосфорилированием ΔFosB на его N-конце казеинкиназой 2 и, возможно, другими протеинкиназами ( Ulery et al. 2006 ; Carle et al. 2007 ). Стабильность изоформ ΔFosB обеспечивает новый молекулярный механизм, благодаря которому вызванные лекарственными препаратами изменения в экспрессии генов могут сохраняться, несмотря на относительно длительные периоды отмены препарата. Поэтому мы предположили, что ΔFosB функционирует как устойчивый «молекулярный переключатель», который помогает инициировать, а затем поддерживать состояние зависимости ( Nestler et al. 2001 ; McClung et al. 2004 ).
3. Роль ΔFosB в ядре accumbens в регулировании поведенческих реакций на наркотики злоупотребления
Представления о роли ΔFosB в наркотической зависимости в значительной степени получены в результате изучения битрансгенных мышей, у которых ΔFosB может быть избирательно индуцирован в прилежащем ядре и дорсальном стриатуме взрослых животных ( Kelz et al. 1999 ). Важно отметить, что у этих мышей наблюдается избыточная экспрессия ΔFosB избирательно в содержащих динорфин средних шиповатых нейронах, где, как полагают, наркотики индуцируют этот белок. Поведенческий фенотип мышей с избыточной экспрессией ΔFosB, который в некоторых аспектах напоминает животных после хронического воздействия наркотиков, суммирован в таблице 2. Мыши демонстрируют усиленную двигательную реакцию на кокаин после острого и хронического введения ( Kelz et al. 1999 ). Они также демонстрируют повышенную чувствительность к вознаграждающим эффектам кокаина и морфина в тестах на условное рефлексирование ( Kelz et al. 1999 ; Zachariou et al. 2006 ) и самостоятельно вводят себе более низкие дозы кокаина, чем их однопометники, у которых не наблюдается сверхэкспрессия ΔFosB ( Colby et al. 2003 ). Кроме того, сверхэкспрессия ΔFosB в прилежащем ядре усугубляет развитие физической зависимости от опиатов и способствует развитию толерантности к опиоидным анальгетикам ( Zachariou et al. 2006 ). Напротив, мыши, экспрессирующие ΔFosB, демонстрируют нормальные результаты в нескольких других областях поведения, включая пространственное обучение, оцениваемое в водном лабиринте Морриса ( Kelz et al. 1999 ).
Транскрипционные механизмы зависимости: роль ΔFosB
Таблица 2
Поведенческий фенотип при индукции ΔFosB в динорфинсодержащих нейронах прилежащего ядра и дорсального стриатума a.
| СТИМУЛ | ФЕНОТИП |
| кокаин | повышенные реакции опорно-двигательного аппарата до острого введения |
| усиление локомоторной сенсибилизации до повторного введения | |
| повышенное предпочтение условного места в более низких дозах | |
| увеличение приобретения кокаина в более низких дозах | |
| повышение мотивации стимулов в процедуре прогрессивного соотношения | |
| морфин | повышенное предпочтение условного места при более низких дозах препарата |
| усиление развития физической зависимости и изъятия | |
| снижение начальных анальгетических ответов, повышенная толерантность | |
| алкоголь | повышенные анксиолитические реакции |
| колесо работает | увеличенный ход колеса |
| сахароза | повышенный стимул для сахарозы в процедуре прогрессивного соотношения |
| много жира | повышенные тревожные реакции при снятии диеты с высоким содержанием жиров |
| секс | повышенное сексуальное поведение |
· ↵ a Фенотипы, описанные в этой таблице, устанавливаются на основе индуцируемой сверхэкспрессии ΔFosB у битрансгенных мышей, где экспрессия ΔFosB направлена на динорфин+нейроны прилежащего ядра и дорсального стриатума; в гиппокампе и лобной коре наблюдается в несколько раз более низкий уровень ΔFosB. Во многих случаях фенотип был напрямую связан с экспрессией ΔFosB в прилежащем ядре как таковой с помощью вирусной генной терапии.
Целенаправленное воздействие на сверхэкспрессию ΔFosB в прилежащем ядре с помощью вирус-опосредованной генной терапии дало эквивалентные данные ( Zachariou et al. 2006 ), что указывает на то, что именно эта область мозга может объяснить фенотип, наблюдаемый у битрансгенных мышей, где ΔFosB также экспрессируется в дорсальном стриатуме и в меньшей степени в некоторых других областях мозга. Более того, воздействие на содержащие энкефалин средние шиповатые нейроны в прилежащем ядре и дорсальном стриатуме у различных линий битрансгенных мышей, у которых не наблюдается большинство этих поведенческих фенотипов, конкретно указывает на участие в этих явлениях динорфин-положительных нейронов прилежащего ядра.
В отличие от сверхэкспрессии ΔFosB, сверхэкспрессия мутантного белка Jun (ΔcJun или ΔJunD), который функционирует как доминантный негативный антагонист AP-1-опосредованной транскрипции, с использованием битрансгенных мышей или вирусной генной терапии приводит к противоположным поведенческим эффектам ( Peakman et al. 2003 ; Zachariou et al. 2006 ). Эти данные указывают на то, что индукция ΔFosB в содержащих динорфин средних шиповатых нейронах прилежащего ядра повышает чувствительность животного к кокаину и другим наркотическим веществам и может представлять собой механизм относительно длительной сенсибилизации к этим препаратам.
Влияние ΔFosB может выходить далеко за рамки регулирования чувствительности к наркотикам как таковой и затрагивать более сложные поведенческие аспекты, связанные с процессом зависимости . Мыши с избыточной экспрессией ΔFosB прилагают больше усилий для самостоятельного введения кокаина в тестах на прогрессивное соотношение самовведения, что предполагает, что ΔFosB может повышать чувствительность животных к мотивационным свойствам кокаина и, таким образом, приводить к склонности к рецидиву после отмены наркотика ( Colby et al. 2003 ). Мыши с избыточной экспрессией ΔFosB также демонстрируют усиленный анксиолитический эффект алкоголя ( Picetti et al. 2001 ), фенотип, который ассоциируется с повышенным потреблением алкоголя у людей. В совокупности эти ранние данные свидетельствуют о том, что ΔFosB, помимо повышения чувствительности к наркотикам, вызывает качественные изменения в поведении, которые способствуют поиску наркотиков, и подтверждают изложенную выше точку зрения о том, что ΔFosB функционирует как устойчивый молекулярный переключатель для состояния зависимости . Важный вопрос, находящийся в настоящее время на стадии исследования, заключается в том, способствует ли накопление ΔFosB во время воздействия наркотиков поиску наркотиков после длительных периодов абстиненции, даже после нормализации уровня ΔFosB (см. ниже).
4. Индукция ΔFosB в ядре accumbens естественными наградами
Считается, что ядро accumbens функционирует нормально, регулируя реакции на природные награды, такие как еда, напитки, секс и социальные взаимодействия. В результате возникает значительный интерес к возможной роли этого мозга в так называемых естественных зависимостях (например, патологическое переедание, азартные игры, упражнения и т. Д.). Модели животных таких условий ограничены; тем не менее мы и другие обнаружили, что высокие уровни потребления нескольких видов естественных вознаграждений приводят к накоплению стабильных изоформ 35-37 kD ΔFosB в ядре accumbens. Это было видно после высоких уровней работы колес (Werme et al. 2002) а также после хронического потребления сахарозы, жирной пищи или секса (Тигарден и Бэйл 2007; Уоллес и др. 2007; Teegarden et al. в прессе). В некоторых случаях эта индукция является селективной для диорфина + подмножества средних колючих нейронов (Werme et al. 2002). Исследования индуцибельных, битрансгенных мышей и вирусного опосредованного переноса генов продемонстрировали, что избыточная экспрессия ΔFosB в ядре accumbens увеличивает потребление и потребление для этих естественных вознаграждений, в то время как избыточная экспрессия доминантного отрицательного белка Jun проявляет противоположный эффектt (таблица 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Уоллес и др. 2007). Эти данные свидетельствуют о том, что ΔFosB в этой области мозга сенсибилизирует животных не только за вознаграждение за наркотики, но и за естественные награды и может способствовать состояниям естественной зависимости.
5. Индукция ΔFosB в ядре accumbens путем хронического стресса
Учитывая существенные доказательства того, что ΔFosB индуцируется в прилежащем ядре при хроническом воздействии наркотиков и естественных вознаграждений, было интересно заметить, что ΔFosB также сильно индуцируется в этой области мозга после нескольких форм хронического стресса, включая стресс от ограничения движений, хронический непредсказуемый стресс и социальное поражение ( Perrotti et al. 2004 ; Vialou et al. 2007 ). Однако, в отличие от наркотиков и естественных вознаграждений, эта индукция наблюдается в этой области мозга более широко, поскольку она отчетливо проявляется как в подгруппах средних шиповатых нейронов, содержащих динорфин, так и в подгруппах, содержащих энкефалин . Предварительные данные свидетельствуют о том, что эта индукция ΔFosB может представлять собой позитивную, защитную реакцию, помогающую человеку адаптироваться к стрессу. Эта гипотеза подтверждается предварительными результатами, показывающими, что сверхэкспрессия ΔFosB в прилежащем ядре, достигаемая с помощью индуцируемых битрансгенных мышей или вирусной генной терапии, оказывает антидепрессантоподобное действие в нескольких поведенческих тестах (например, тест социального поражения, тест принудительного плавания), в то время как экспрессия ΔcJun вызывает продепрессантоподобные эффекты ( Vialou et al. 2007 ). Более того, хроническое применение стандартных антидепрессантов оказывает эффект, аналогичный стрессу, и индуцирует ΔFosB в этой области мозга. Хотя для подтверждения этих результатов необходимы дальнейшие исследования, такая роль согласуется с наблюдениями о том, что ΔFosB повышает чувствительность системы вознаграждения мозга и, таким образом, может помочь животным справляться с периодами стресса. Интересно, что эта предполагаемая роль ΔFosB в прилежащем ядре аналогична той, которая была недавно показана для околоводопроводного серого вещества, где этот транскрипционный фактор также индуцируется хроническим стрессом ( Berton et al. 2007 ).
6. Целевые гены для ΔFosB в ядре accumbens
Поскольку ΔFosB является фактором транскрипции, он, предположительно, вызывает этот интересный поведенческий фенотип в прилежащем ядре, усиливая или подавляя экспрессию других генов . Как показано на рисунке 1 , ΔFosB представляет собой укороченный продукт гена fosB, в котором отсутствует большая часть С-концевого трансактивационного домена, присутствующего в полноразмерном FosB, но сохраняются домены димеризации и связывания с ДНК. ΔFosB связывается с членами семейства Jun, и образующийся димер связывается с сайтами AP-1 в ДНК. Некоторые исследования in vitro предполагают, что, поскольку ΔFosB лишен большей части своего трансактивационного домена, он функционирует как негативный регулятор активности AP-1, в то время как ряд других показывают, что ΔFosB может активировать транскрипцию в сайтах AP-1 ( Dobrazanski et al. 1991 ; Nakabeppu & Nathans 1991 ; Yen et al. 1991 ; Chen et al. 1997 ).
Используя наших индуцируемых битрансгенных мышей, экспрессирующих ΔFosB или его доминантный негативный вариант ΔcJun, и анализируя экспрессию генов на чипах Affymetrix, мы продемонстрировали, что в прилежащем ядре in vivo ΔFosB функционирует преимущественно как транскрипционный активатор, в то время как для меньшего подмножества генов он также служит репрессором ( McClung & Nestler 2003 ). Интересно, что эта дифференциальная активность ΔFosB зависит от длительности и степени экспрессии ΔFosB: кратковременные, более низкие уровни приводят к большей репрессии генов, а долговременные, более высокие уровни — к большей активации генов. Это согласуется с выводом о том, что кратковременная и долговременная экспрессия ΔFosB приводят к противоположным эффектам на поведение: кратковременная экспрессия ΔFosB, как и экспрессия ΔcJun, снижает предпочтение кокаина, в то время как долговременная экспрессия ΔFosB увеличивает предпочтение кокаина ( McClung & Nestler 2003 ). Механизм, ответственный за этот сдвиг, в настоящее время исследуется; одна из новых возможностей, которая пока остается спекулятивной, заключается в том, что ΔFosB на более высоких уровнях может образовывать гомодимеры, которые активируют транскрипцию AP-1 ( Jorissen et al. 2007 ).
С помощью подхода с использованием генов-кандидатов было установлено несколько целевых генов ΔFosB ( таблица 3 ). Одним из генов-кандидатов является GluR2 , субъединица рецептора глутамата альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA) ( Kelz et al. 1999 ). Сверхэкспрессия ΔFosB у индуцируемых битрансгенных мышей избирательно увеличивает экспрессию GluR2 в прилежащем ядре, при этом не наблюдается эффекта на несколько других проанализированных субъединиц рецептора глутамата AMPA , тогда как экспрессия ΔcJun блокирует способность кокаина повышать экспрессию GluR2 ( Peakman et al. 2003 ). Комплексы AP-1, включающие ΔFosB (и, скорее всего, JunD), связываются с консенсусным сайтом AP-1, присутствующим в промоторе GluR2. Кроме того, сверхэкспрессия GluR2 посредством вирус-опосредованной генной терапии усиливает эффекты вознаграждения от кокаина, подобно длительной сверхэкспрессии ΔFosB ( Kelz et al. 1999 ). Поскольку AMPA-каналы, содержащие GluR2, имеют более низкую общую проводимость по сравнению с AMPA-каналами, не содержащими эту субъединицу, опосредованное кокаином и ΔFosB повышение уровня GluR2 в прилежащем ядре может, по крайней мере частично, объяснить снижение глутаматергических реакций, наблюдаемых в этих нейронах после хронического воздействия наркотиков ( Kauer & Malenka 2007 ; таблица 3 ).
Примеры утвержденных целей для ΔFosB в ядре accumbensa.
| цель | область мозга |
| ↑ GluR2 | снижение чувствительности к глутамату |
| ↓ динорфинb | подавление петли обратной связи κ-opioid |
| ↑ Cdk5 | расширение дендритных процессов |
| ↑ NF-kB | расширение дендритных процессов; регуляция путей выживания клеток |
| ↓ с-Фос | молекулярный переход от короткоживущих белков семейства Fos, индуцированных резко ΔFosB, индуцированных хроническим |
· ↵ a Хотя ΔFosB регулирует экспрессию многочисленных генов в головном мозге (например, McClung & Nestler 2003), в таблице перечислены только те гены, которые соответствуют как минимум трем из следующих критериев: (i) повышенная (↑) или пониженная (↓) экспрессия при сверхэкспрессии ΔFosB, (ii) взаимная или эквивалентная регуляция ΔcJun, доминантным негативным ингибитором транскрипции, опосредованной AP-1, (iii) комплексы AP-1, содержащие ΔFosB, связываются с сайтами AP-1 в промоторной области гена, и (iv) ΔFosB оказывает аналогичное воздействие на активность промотора гена in vitro, как и in vivo.
· ↵ b Несмотря на данные о том, что ΔFosB подавляет ген динорфина в моделях наркотической зависимости (Zachariou et al. 2006), существуют и другие свидетельства того, что он может активировать ген при других обстоятельствах (см. Cenci 2002).
Таблица 3
Примеры утвержденных целей для ΔFosB в ядре accumbensa.
Еще одним потенциальным целевым геном ΔFosB в прилежащем ядре является опиоидный пептид динорфин . Напомним, что ΔFosB, по-видимому, индуцируется наркотическими веществами именно в клетках, продуцирующих динорфин, в этой области мозга. Наркотические вещества оказывают сложное воздействие на экспрессию динорфина, при этом увеличение или уменьшение наблюдается в зависимости от используемых условий лечения. Ген динорфина содержит AP-1-подобные сайты, которые могут связывать AP-1-комплексы, содержащие ΔFosB. Более того, мы показали, что индукция ΔFosB подавляет экспрессию гена динорфина в прилежащем ядре ( Zachariou et al. 2006 ). Считается, что динорфин активирует κ-опиоидные рецепторы на дофаминовых нейронах вентральной области покрышки и ингибирует дофаминергическую передачу, тем самым снижая активность механизмов вознаграждения ( Shippenberg & Rea 1997 ). Следовательно , подавление экспрессии динорфина мутацией ΔFosB может способствовать усилению механизмов вознаграждения, опосредованных этим транскрипционным фактором. В настоящее время имеются прямые доказательства, подтверждающие участие подавления гена динорфина в поведенческом фенотипе ΔFosB ( Zachariou et al. 2006 ).
Недавние исследования показали, что ΔFosB также подавляет ген c-fos, который способствует созданию молекулярного переключения — от индукции нескольких короткоживущих белков семейства Fos после острого воздействия препарата к преимущественному накоплению ΔFosB после хронического воздействия препарата — о чем говорилось ранее ( Renthal et al., в печати ). Механизм, ответственный за подавление экспрессии c-fos ΔFosB, сложен и рассматривается ниже.
Другой подход, используемый для идентификации генов-мишеней ΔFosB, измерил изменения экспрессии генов, которые происходят при индуцируемой сверхэкспрессии ΔFosB (или ΔcJun) в ядре accumbens с использованием матриц экспрессии ДНК, как описано ранее. Этот подход привел к идентификации многих генов, которые повышаются или понижаются по выражению ΔFosB в этой области мозга (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; Макклунг и Нестлер 2003). TСреди генов, которые, по-видимому, индуцируются действием ΔFosB в качестве активатора транскрипции, являются циклин-зависимая киназа-5 (Cdk5) и ее кофактор P35 (Bibb et al. 2001; Макклунг и Нестлер 2003). Cdk5 также индуцируется хроническим кокаином в ядре accumbens, эффект блокируется экспрессией ΔcJun и ΔFosB связывается с и активирует ген Cdk5 через сайт AP-1 в его промоторе (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 является важной мишенью ΔFosB, поскольку его экспрессия напрямую связана с изменениями состояния фосфорилирования многочисленных синаптических белков, включая субъединицы глутаматного рецептора (Bibb et al. 2001), а также увеличение плотности дендритного позвоночника (Норрхольм и др. 2003; Lee et al. 2006), в ядре accumbens, которые связаны с хроническим введением кокаина (Робинсон и Колб 2004). Недавно регулирование активности Cdk5 в ядре accumbens было напрямую связано с изменениями поведенческих эффектов кокаина (Taylor et al. 2007).
Еще одной мишенью ΔFosB, идентифицированной с помощью микроматриц, является NFκB. Этот транскрипционный фактор индуцируется в прилежащем ядре при сверхэкспрессии ΔFosB и хроническом употреблении кокаина, причем этот эффект блокируется экспрессией ΔcJun ( Ang et al. 2001 ; Peakman et al. 2003 ). Недавние данные свидетельствуют о том, что индукция NFκB может также способствовать способности кокаина индуцировать образование дендритных шипиков в нейронах прилежащего ядра ( Russo et al. 2007 ). Кроме того, NFκB участвует в некоторых нейротоксических эффектах метамфетамина в стриатальных областях ( Asanuma & Cadet 1998 ). Наблюдение, что NFκB является целевым геном для ΔFosB, подчеркивает сложность механизмов, посредством которых ΔFosB опосредует эффекты кокаина на экспрессию генов. Таким образом, помимо генов, регулируемых ΔFosB непосредственно через сайты AP-1 на промоторах генов, можно ожидать, что ΔFosB будет регулировать множество дополнительных генов посредством изменения экспрессии NFκB и, предположительно, других белков, регулирующих транскрипцию.
Анализ экспрессии ДНК с помощью микрочипов предоставляет обширный список множества дополнительных генов, которые могут быть мишенями, прямо или косвенно, для ΔFosB. Среди этих генов — дополнительные рецепторы нейромедиаторов, белки, участвующие в пре- и постсинаптических функциях, многие типы ионных каналов и внутриклеточные сигнальные белки, а также белки, регулирующие нейрональный цитоскелет и рост клеток ( McClung & Nestler 2003 ). Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения того, что каждый из этих многочисленных белков является истинной мишенью для кокаина, действующего через ΔFosB, и для установления точной роли каждого белка в опосредовании сложных нейронных и поведенческих аспектов действия кокаина. В конечном итоге, конечно, будет крайне важно выйти за рамки анализа отдельных целевых генов и перейти к регуляции групп генов, скоординированная регуляция которых, вероятно, необходима для опосредования состояния зависимости.
7. Индукция ΔFosB в других областях мозга
До настоящего времени обсуждение было сосредоточено исключительно на прилежащем ядре. Хотя это ключевая область мозга, отвечающая за систему вознаграждения, и она важна для аддиктивного действия кокаина и других наркотических веществ, многие другие области мозга также имеют решающее значение в развитии и поддержании состояния зависимости. Важный вопрос, следовательно, заключается в том, может ли изменение уровня FosB, происходящее в других областях мозга помимо прилежащего ядра, также влиять на наркотическую зависимость. Действительно , в настоящее время появляется все больше доказательств того, что стимуляторы и опиоидные наркотики вызывают изменение уровня FosB в нескольких областях мозга, участвующих в различных аспектах зависимости ( Nye et al. 1995 ; Perrotti et al. 2005 , 2008 ; McDaid et al. 2006a , b ; Liu et al. 2007 ).
В недавнем исследовании было проведено систематическое сравнение индукции ΔFosB в различных областях мозга при употреблении четырех разных наркотических веществ: кокаина, морфина, каннабиноидов и этанола ( таблица 4 ; Perrotti et al. 2008 ). Все четыре препарата в различной степени индуцируют этот транскрипционный фактор в прилежащем ядре и дорсальном стриатуме, а также в префронтальной коре, миндалевидном теле, гиппокампе, ядре ложа терминальной полоски и интерстициальном ядре задней части передней комиссуры . Кокаин и этанол сами по себе вызывают ΔFosB в латеральной перегородке, все препараты, за исключением каннабиноидов, вызывают ΔFosB в околоводопроводном сером веществе, а кокаин уникален тем, что вызывает ΔFosB в гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК)-эргических клетках в задней вентральной тегментальной области (Perrotti et al. 2005 , 2008 ). Кроме того, было показано, что морфин вызывает ΔFosB в вентральном паллидуме ( McDaid et al. 2006a ). В каждом из этих регионов именно изоформы ΔFosB с молекулярной массой 35–37 кДа накапливаются при хроническом воздействии наркотиков и сохраняются в течение относительно длительного времени во время абстиненции.
Таблица 4
Сравнение областей мозга, которые показывают индукцию ΔFosB после хронического воздействия репрезентативных наркотических средствa.
| кокаин | морфин | этанол | каннабиноиды | |
| прилежащего ядра | ||||
| ядро | + | + | + | + |
| оболочка | + | + | + | + |
| спинной стриатум | + | + | + | + |
| вентральный паллидумb | не доступно | + | не доступно | не доступно |
| префронтальной корыc | + | + | + | + |
| боковая перегородка | + | - | + | - |
| медиальная перегородка | - | - | - | - |
| BNST | + | + | + | + |
| ИФАВ | + | + | + | + |
| гиппокамп | ||||
| зубчатые извилины | + | + | - | + |
| CA1 | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + |
| миндалина | ||||
| базолатеральная | + | + | + | + |
| центральный | + | + | + | + |
| срединный | + | + | + | + |
| периакустическое серое | + | + | + | - |
| брюшная тегментальная область | + | - | - | - |
| Substia nigra | - | - | - | - |
· ↵ a В таблице не показаны относительные уровни индукции ΔFosB различными препаратами. См. Perrotti et al. (2008) для получения этой информации.
· ↵ b Влияние кокаина, этанола и каннабиноидов на индукцию ΔFosB в вентральном паллидуме еще не изучалось, но такая индукция наблюдалась в ответ на метамфетамин (McDaid et al. 2006b).
· ↵ c Индукция ΔFosB наблюдается в нескольких субрегионах префронтальной коры, включая инфралимбическую (медиальную префронтальную) и орбитофронтальную кору.
Основной целью будущих исследований является проведение исследований, аналогичных тем, которые описаны выше для ядре accumbens, для определения нейронных и поведенческих фенотипов, опосредованных ΔFosB для каждой из этих областей мозга. Это представляет собой грандиозное мероприятие, но для понимания глобального влияния ΔFosB на процесс зависимости важно.
Недавно мы сделали значительный шаг в этом направлении, используя вирус-опосредованный перенос генов для характеристики действия ΔFosB в субрегионе префронтальной коры, а именно, в орбитофронтальной коре. Этот регион играет важную роль в развитии зависимости, в частности, в формировании импульсивности и компульсивности, характерных для состояния зависимости ( Kalivas & Volkow 2005 ). Интересно, что в отличие от прилежащего ядра, где самоприменение и комбинированное употребление кокаина вызывают сопоставимые уровни ΔFosB, как отмечалось ранее, мы наблюдали, что самоприменение кокаина вызывает в несколько раз более высокую индукцию ΔFosB в орбитофронтальной коре, что предполагает, что эта реакция может быть связана с волевыми аспектами приема препарата ( Winstanley et al. 2007 ). Затем мы использовали тесты на внимание и принятие решений на грызунах (например, тест на время реакции при пяти вариантах выбора и тест на дисконтирование задержки), чтобы определить, способствует ли ΔFosB в орбитофронтальной коре головного мозга изменениям когнитивных функций, вызванным наркотиками. Мы обнаружили, что хроническое лечение кокаином приводит к развитию толерантности к когнитивным нарушениям, вызванным острым употреблением кокаина. Вирус-опосредованная сверхэкспрессия ΔFosB в этой области имитировала эффекты хронического употребления кокаина, в то время как сверхэкспрессия доминантного негативного антагониста ΔJunD предотвращает эту поведенческую адаптацию. Анализ экспрессии ДНК с помощью микроматриц выявил несколько потенциальных молекулярных механизмов, лежащих в основе этого поведенческого изменения, включая опосредованное кокаином и ΔFosB увеличение транскрипции метаботрофного рецептора глутамата mGluR5 и рецептора ГАМК A , а также субстанции P ( Winstanley et al. 2007 ). Влияние этих и многих других предполагаемых мишеней ΔFosB требует дальнейшего исследования.
Эти результаты показывают, что ΔFosB помогает опосредовать толерантность к когнитивно-деструктивным эффектам кокаина. Пользователи, испытывающие толерантность к пагубным последствиям кокаина, с большей вероятностью становятся зависимыми от кокаина, тогда как те, кто считает наркотик более деструктивным на работе или в школе, с меньшей вероятностью становятся зависимыми ( Shaffer & Eber 2002 ). Таким образом, толерантность к когнитивным нарушениям, вызванным острым употреблением кокаина у людей, имеющих опыт употребления кокаина, может способствовать поддержанию зависимости. В этом смысле индукция ΔFosB в орбитофронтальной коре может способствовать развитию состояния зависимости, подобно его действию в прилежащем ядре, где ΔFosB способствует развитию зависимости, усиливая вознаграждающие и мотивационные эффекты наркотика.
8. Эпигенетические механизмы действия ΔFosB
До недавнего времени все исследования регуляции транскрипции в головном мозге основывались на измерениях стабильных уровней мРНК. Например, поиск генов-мишеней для ΔFosB включал идентификацию мРНК, регулируемых в повышении или понижении при сверхэкспрессии ΔFosB или ΔcJun, как указывалось ранее. Этот уровень анализа был очень полезен при определении предполагаемых целей для ΔFosB; тем не менее, он по своей природе ограничен в понимании основных задействованных механизмов. Скорее, все исследования механизмов основывались на измерениях in vitro, таких как связывание ΔFosB с промоторными последовательностями гена в анализах сдвига геля или регуляция ΔFosB активности промотора гена в культуре клеток. Это неудовлетворительно, потому что механизмы регуляции транскрипции демонстрируют драматические различия от типа клетки к типу клетки, в результате чего практически полностью неизвестно, как наркотик, или ΔFosB, регулирует свои специфические гены в мозге in vivo.
Исследования эпигенетических механизмов впервые позволяют сделать шаг вперед и непосредственно изучить регуляцию транскрипции в мозге животных в процессе их поведения ( Цанкова и др., 2007 ). Исторически термин «эпигенетика» описывает механизмы, посредством которых клеточные признаки могут передаваться по наследству без изменения последовательности ДНК. Мы используем этот термин в более широком смысле, охватывая «структурную адаптацию хромосомных областей для регистрации, сигнализации или поддержания измененных состояний активности» ( Бёрд, 2007 ). Таким образом, теперь мы знаем, что активность генов контролируется ковалентной модификацией (например, ацетилированием, метилированием) гистонов вблизи генов и привлечением различных типов коактиваторов или корепрессоров транскрипции. Анализы хроматиновой иммунопреципитации (ChIP) позволяют использовать эти растущие знания о биологии хроматина для определения состояния активации гена в определенной области мозга животного, подвергнутого воздействию наркотических веществ.
Примеры того, как исследования регуляции хроматина могут помочь нам понять детальные молекулярные механизмы действия кокаина и ΔFosB, приведены на рисунке 3. Как указано выше, ΔFosB может функционировать как активатор или репрессор транскрипции в зависимости от задействованного целевого гена. Чтобы получить представление об этих действиях, мы проанализировали состояние хроматина двух репрезентативных целевых генов для ΔFosB: cdk5, который индуцируется ΔFosB, и c-fos, который подавляется в прилежащем ядре. Исследования хроматиновой иммунопреципитации показали, что кокаин активирует ген cdk5 в этой области мозга посредством следующего каскада: ΔFosB связывается с геном cdk5, а затем рекрутирует гистоновые ацетилтрансферазы (HAT; которые ацетилируют близлежащие гистоны) и факторы SWI–SNF; оба действия способствуют транскрипции гена ( Kumar et al. 2005 ; Levine et al. 2005 ). Хроническое употребление кокаина дополнительно усиливает ацетилирование гистонов за счет фосфорилирования и ингибирования гистоновых деацетилаз (HDAC; которые обычно деацетилируют и подавляют гены; Renthal et al. 2007 ). Напротив, кокаин подавляет ген c-fos: когда ΔFosB связывается с этим геном, он рекрутирует HDAC и, возможно, гистоновые метилтрансферазы (HMT; которые метилируют близлежащие гистоны) и тем самым ингибирует транскрипцию c-fos ( рисунок 3 ; Renthal et al. в печати ). Центральный вопрос: что определяет, активирует или подавляет ΔFosB ген, когда он связывается с промотором этого гена?
Рисунок 3
Эпигенетические механизмы действия ΔFosB. На рисунке показаны очень разные последствия, когда ΔFosB связывается с геном, который он активирует (например, cdk5) по сравнению с репрессиями (например, c-fos). (a) В промоторе cdk5 ΔFosB набирает факторы HAT и SWI-SNF, которые способствуют активации гена. Имеются также данные об исключении HDAC (см. Текст). (b) Напротив, у c-fos-промотора ΔFosB рекрутирует HDAC1, а также, возможно, HMT, которые подавляют экспрессию гена. A, P и M изображают ацетилирование гистонов, фосфорилирование и метилирование, соответственно.
Эти ранние исследования эпигенетических механизмов наркомании интересны, потому что они обещают выявить принципиально новую информацию о молекулярных механизмах, с помощью которых наркотики злоупотребляют регуляцией экспрессии генов в ядре и в других областях мозга. Объединение матриц экспрессии ДНК с так называемым ChIP на анализах чипов (где изменения структуры хроматина или связывания транскрипционного фактора могут быть проанализированы в широком спектре генома) приведет к идентификации генов-мишеней препарата и ΔFosB с гораздо более высоким уровнем достоверности и полноты. Кроме того, эпигенетические механизмы являются особенно привлекательными кандидатами для опосредования очень долгоживущих явлений, центральных в состоянии зависимости. Таким образом, индуцированные лекарством и ΔFosB изменения в модификациях гистонов и связанные с ними эпигенетические изменения обеспечивают потенциальные механизмы, благодаря которым транскрипционные изменения могут сохраняться долго после прекращения воздействия препарата и, возможно, даже после того, как ΔFosB ухудшится до нормального уровня.
9. Выводы
Характер индукции ΔFosB в прилежащем ядре при хроническом воздействии естественных вознаграждений, стресса или наркотических веществ поднимает интересную гипотезу относительно нормального функционирования этого белка в данной области мозга. Как показано на рисунке 2 , в нормальных условиях в прилежащем ядре наблюдается значительный уровень ΔFosB. Это уникально для стриатальных областей, поскольку ΔFosB практически не обнаруживается в других областях мозга в исходном состоянии. Мы предполагаем, что уровни ΔFosB в прилежащем ядре представляют собой результат воздействия на человека эмоциональных стимулов, как положительных, так и отрицательных, интегрированный за относительно длительные периоды времени, учитывая временные свойства белка. Частичные различия в клеточной специфичности индукции ΔFosB под воздействием вознаграждающих и аверсивных стимулов плохо изучены, и необходимы дальнейшие исследования для выяснения функциональных последствий этих различий. Мы также выдвигаем гипотезу, что по мере того, как более высокие уровни эмоциональной стимуляции вызывают увеличение ΔFosB в нейронах прилежащего ядра, функционирование этих нейронов изменяется, и они становятся более чувствительными к стимулам, приносящим вознаграждение. Таким образом, индукция ΔFosB будет способствовать формированию связанной с вознаграждением (т.е. эмоциональной) памяти посредством афферентных проекций прилежащего ядра. В нормальных условиях индукция умеренных уровней ΔFosB стимулами, приносящими вознаграждение или отвращение, будет адаптивной, усиливая приспособленность животного к воздействию окружающей среды. Однако чрезмерная индукция ΔFosB, наблюдаемая при патологических состояниях (например, хроническое воздействие наркотических веществ), приведет к чрезмерной сенсибилизации нейронных сетей прилежащего ядра и в конечном итоге будет способствовать патологическому поведению (например, компульсивному поиску и употреблению наркотиков), связанному с наркотической зависимостью. Предполагается, что индукция ΔFosB в других областях мозга может способствовать формированию различных аспектов состояния зависимости, как это было показано в недавних исследованиях действия ΔFosB в орбитофронтальной коре.
Если эта гипотеза верна, то возникает интересная возможность использования уровней ΔFosB в прилежащем ядре или, возможно, в других областях мозга в качестве биомаркера для оценки состояния активации системы вознаграждения человека, а также степени «зависимости» как на стадии развития зависимости, так и ее постепенного ослабления во время длительной абстиненции или лечения. Использование ΔFosB в качестве маркера состояния зависимости было продемонстрировано на животных моделях. У животных подросткового возраста наблюдается гораздо более выраженная индукция ΔFosB по сравнению с животными более старшего возраста, что согласуется с их большей уязвимостью к зависимости ( Ehrlich et al. 2002 ). Кроме того, ослабление вознаграждающих эффектов никотина с помощью положительного аллостерического модулятора рецептора GABA B связано с блокированием индукции ΔFosB никотином в прилежащем ядре ( Mombereau et al. 2007 ). Хотя это и весьма спекулятивно, вполне возможно, что низкомолекулярный ПЭТ-лиганд с высоким сродством к ΔFosB может быть использован для диагностики аддиктивных расстройств, а также для мониторинга прогресса в процессе лечения.
Наконец, сам ΔFosB или любой из многочисленных регулируемых им генов - идентифицированных с помощью массивов экспрессии ДНК или анализов на чипе ChIP - представляют собой потенциальные цели для разработки принципиально новых методов лечения наркозависимости. Мы считаем, что необходимо выйти за рамки традиционных мишеней лекарств (например, рецепторов и переносчиков нейромедиаторов) в поисках потенциальных средств лечения зависимости. Полногеномные карты транскрипции, пригодные для современных передовых технологий, являются многообещающим источником таких новых мишеней в наших усилиях по лучшему лечению и, в конечном итоге, излечению аддиктивных расстройств.
Благодарности
Раскрытие информации. Автор не представляет конфликта интересов при подготовке этого обзора.
Сноски
· Один вклад 17 человек в дискуссионную встречу по теме «Нейробиология зависимости: новые перспективы».
· © 2008 Королевское общество
Референсы
1. ↵
1. Алибхай И.Н.,
2. Зеленая ТА,
3. Поташкин Ю.А.,
4. Нестлер Э.Дж.
2007 Регуляция экспрессии мРНК fosB и ΔfosB: исследования in vivo и in vitro. Brain Res. 1143, 22–33. doi:10.1016/j.brainres.2007.01.069.
CrossRef Medline Web of Science
2. ↵
1. Ang E,
2. Чен Дж.
3. Загурас П.,
4. Magna H,
5. Холланд Дж.,
6. Шеффер Э.,
7. Нестлер Э.Дж.
2001 Индукция NFκB в прилежащем ядре при хроническом введении кокаина. J. Neurochem. 79, 221–224. doi:10.1046/j.1471-4159.2001.00563.x.
CrossRef Medline Web of Science
3. ↵
1. Асанума М.,
2. Кадет Ю.Л.
1998. Индуцированное метамфетамином увеличение активности связывания ДНК NFκB в полосатом теле ослабляется у трансгенных мышей с супероксиддисмутазой. Mol. Brain Res. 60, 305–309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.
4. ↵
1. Бертон О.,
2. et al.
2007 Индукция ΔFosB в околоводопроводном сером веществе под воздействием стресса способствует активным механизмам преодоления стресса. Neuron. 55, 289–300. doi:10.1016/j.neuron.2007.06.033.
CrossRef Medline Web of Science
5. ↵
1. Бибб Дж. А.,
2. et al.
2001. Влияние хронического воздействия кокаина регулируется нейрональным белком Cdk5. Nature. 410, 376–380. doi:10.1038/35066591.
6. ↵
1. Птица А
2007 Восприятие эпигенетики. Nature. 447, 396–398. doi:10.1038/nature05913.
7. ↵
1. Карл Т.Л.,
2. Охниши Ю.Н.,
3. Охниши Ю.Х.,
4. Алибхай И.Н.,
5. Уилкинсон МБ,
6. Кумар А.,
7. Нестлер Э.Дж.
2007 Отсутствие консервативного С-концевого дегрона способствует уникальной стабильности ΔFosB. Eur. J. Neurosci. 25, 3009–3019. doi:10.1111/j.1460-9568.2007.05575.x.
CrossRef Medline Web of Science
8. ↵
1. Карлезон В.А., младший,
2. Думан Р.С.,
3. Нестлер Э.Дж.
2005 Многоликость CREB. Trends Neurosci. 28, 436–445. doi:10.1016/j.tins.2005.06.005.
CrossRef Medline Web of Science
9. ↵
1. Ченчи М.А.
2002 Факторы транскрипции, участвующие в патогенезе дискинезии, вызванной l-ДОФА, на крысиной модели болезни Паркинсона. Аминокислоты. 23, 105–109.
CrossRef Medline Web of Science
10. ↵
1. Чен Дж. С.,
2. Най Х.
3. Кельц М.Б.,
4. Хирои Н.,
5. Накабеппу Й.,
6. Надежда BT,
7. Нестлер Э.Дж.
Регуляция 1995 белков типа ΔFosB и FosB путем электросудорожного захвата (ECS) и лечения кокаином. Mol. Pharmacol. 48, 880-889.
11. ↵
1. Чен Дж.
2. Кельц М.Б.,
3. Надежда BT,
4. Накабеппу Й.,
5. Нестлер Э.Дж.
1997 Хронические ОЛР: стабильные варианты ΔFosB, индуцированные в мозге хроническим лечением. J. Neurosci. 17, 4933-4941.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
12. ↵
1. Чен Дж. С.,
2. Чжан Ю.Дж.,
3. Кельц М.Б.,
4. Штеффен С.,
5. Анг Э.С.,
6. Цзэн Л.,
7. Нестлер Э.Дж.
2000 Индукция циклинзависимой киназы 5 в гиппокампе при хронических электросудорожных судорогах: роль ΔFosB. J. Neurosci. 20, 8965-8971.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
13. ↵
1. Чен Дж.
2. Ньютон С.С.,
3. Цзэн Л.,
4. Адамс Д.Х.,
5. Доу А.Л.,
6. Madsen TM,
7. Нестлер Э.Дж.,
8. Думан Р.С.
2003 Снижение экспрессии бета-субстратного белка, связывающего CCAAT-энхансер, у трансгенных мышей ΔFosB и при электросудорожных припадках. Нейропсихофармакология. 29, 23–31. doi:10.1038/sj.npp.1300289.
14. ↵
1. Колби ЧР,
2. Уислер К.,
3. Штеффен С.,
4. Нестлер Э.Дж.,
5. Self DW
2003 ΔFosB усиливает стимулы для кокаина. J. Neurosci. 23, 2488-2493.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
15. ↵
1. Дерош-Гамоне V,
2. et al.
2003 Глюкокортикоидный рецептор как потенциальная цель для снижения злоупотребления кокаином. J. Neurosci. 23, 4785-4790.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
16. ↵
1. Добразанский П.,
2. Ногучи Т.,
3. Ковары К.,
4. Риццо К.А.,
5. Лазо П.С.,
6. Браво Р.
1991 Оба продукта гена fosB, FosB и его короткая форма, FosB / SF, являются транскрипционными активаторами в фибробластах. Mol. Cell Biol. 11, 5470-5478.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
17. ↵
1. Эрлих М.Э.,
2. Соммер Дж.,
3. Канас Э,
4. Унтервальд Е.М.
2002 Периодорегулярные мыши демонстрируют повышенную регуляцию ΔFosB в ответ на кокаин и амфетамин. J. Neurosci. 22, 9155-9159.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
18. ↵
1. Грейбил А.М.,
2. Мораталла Р.,
3. Робертсон Х.А.
1990 Амфетамин и кокаин вызывают специфическую для препарата активацию гена c-fos в стриосомно-матриксных компартментах и лимбических подразделениях стриатума. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 87, 6912–6916. doi:10.1073/pnas.87.17.6912.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
19. ↵
1. Зеленая ТА,
2. Алибхай И.Н.,
3. Хоммель Дж. Д.,
4. ДиЛеоне Р.Дж.,
5. Кумар А.,
6. Теобальд Д.Э.,
7. Неве Р.Л.,
8. Нестлер Э.Дж.
2006 Индукция экспрессии ICER в ядре accumbens стрессом или амфетамином повышает поведенческие реакции на эмоциональные раздражители. J. Neurosci. 26, 8235-8242.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
20. ↵
1. Зеленая ТА,
2. Алибхай И.Н.,
3. Унтерберг С.,
4. Неве Р.Л.,
5. Гхош С.,
6. Тамминга, Калифорния,
7. Нестлер Э.Дж.
2008 Индукция активирующих транскрипционных факторов (АТФ) ATF2, ATF3 и ATF4 в прилежащем ядре и их регуляция эмоционального поведения. J. Neurosci. 28, 2025–2032. doi:10.1523/JNEUROSCI.5273-07.2008.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
21. ↵
1. Хирои Н.,
2. Браун Дж.,
3. Хайле С.,
4. Е Х,
5. Гринберг М.Э.,
6. Нестлер Э.Дж.
1997 Мутантные мыши FosB: потеря хронической кокаиновой индукции белков, связанных с Fos, и повышенная чувствительность к психомоторным и вознаграждающим эффектам кокаина. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 94, 10 397–10 402. doi:10.1073/pnas.94.19.10397.
22. ↵
1. Хирои Н.,
2. Браун Дж.,
3. Е Х,
4. Сауду Ф.,
5. Вайдья В.А.,
6. Думан Р.С.,
7. Гринберг М.Э.,
8. Нестлер Э.Дж.
1998 Существенная роль гена fosB в молекулярных, клеточных и поведенческих действиях электросудорожных судорог. J. Neurosci. 18, 6952-6962.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
23. ↵
1. Надежда Б,
2. Кософский Б.,
3. Хайман С.Е.,
4. Нестлер Э.Дж.
1992 Регуляция экспрессии IEG и связывания AP-1 хроническим воздействием кокаина в прилежащем ядре крысы. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 89, 5764–5768. doi:10.1073/pnas.89.13.5764.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
24. ↵
1. Надежда BT,
2. Най Х.
3. Кельц М.Б.,
4. Самостоятельная DW,
5. Ядарола М.Дж.,
6. Накабеппу Й.,
7. Думан Р.С.,
8. Нестлер Э.Дж.
1994 Индукция долговременного комплекса AP-1, состоящего из измененных Fos-подобных белков, в головном мозге при хроническом употреблении кокаина и других хронических методах лечения. Neuron. 13, 1235–1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.
CrossRef Medline Web of Science
25. ↵
1. Йориссен Х.,
2. Улери П.,
3. Генри Л.,
4. Гурнени С.,
5. Нестлер Э.Дж.,
6. Руденко Г.
2007 Димеризация и свойства связывания ДНК транскрипционного фактора ΔFosB. Биохимия. 46, 8360–8372. doi:10.1021/bi700494v.
CrossRef Medline Web of Science
26. ↵
1. Каливас П.В.,
2. Волков Н.Д.
2005 Нейронная основа зависимости: патология мотивации и выбора. Am. J. Psychiatry. 162, 1403–1413. doi:10.1176/appi.ajp.162.8.1403.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
27. ↵
1. Кауэр Дж. А.,
2. ЖК "Маленка"
2007 Синаптическая пластичность и зависимость. Nat. Rev. Neurosci. 8, 844–858. doi:10.1038/nrn2234.
CrossRef Medline Web of Science
28. ↵
1. Кельц М.Б.,
2. et al.
1999 Экспрессия транскрипционного фактора ΔFosB в головном мозге контролирует чувствительность к кокаину. Nature. 401, 272–276. doi:10.1038/45790.
29. ↵
1. Кумар А.,
2. et al.
2005. Ремоделирование хроматина — ключевой механизм, лежащий в основе вызванной кокаином пластичности в полосатом теле. Neuron. 48, 303–314. doi:10.1016/j.neuron.2005.09.023.
CrossRef Medline Web of Science
30. ↵
1. Ли К.В.,
2. Ким И,
3. Ким А.М.,
4. Гельмин К.,
5. Нэрн А.С.,
6. Грингард П.
2006. Образование дендритных шипиков, индуцированное кокаином, в средних шиповатых нейронах, содержащих дофаминовые рецепторы D1 и D2, в прилежащем ядре. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 103, 3399–3404. doi:10.1073/pnas.0511244103.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
31. ↵
1. Левин А.,
2. Гуань З.,
3. Barco A,
4. Сюй С,
5. Кандел Э.,
6. Шварц Дж.
2005 CREB-связывающий белок контролирует реакцию на кокаин путем ацетилирования гистонов в промоторе fosB в полосатом теле мыши. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 102, 19 186–19 191. doi:10.1073/pnas.0509735102.
32. ↵
1. Лю Х.Ф.,
2. Чжоу WH,
3. Штаб-квартира Чжу,
4. Лай MJ,
5. Чен В.С.
2007 Микроинъекция антисмыслового олигонуклеотида мускаринового рецептора M(5) в VTA ингибирует экспрессию FosB в NAc и гиппокампе крыс, сенсибилизированных героином. Neurosci. Bull. 23, 1–8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.
33. ↵
1. Mackler SA,
2. Корутла Л.,
3. Ча XY,
4. Кеббе М.Дж.,
5. Fournier KM,
6. Бауэрс М.С.,
7. Каливас П.В.
2000 NAC-1 - это мозговой POZ / BTB-белок, который может предотвратить сенсибилизацию кокаина у крысы. J. Neurosci. 20, 6210-6217.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
34. ↵
1. McClung CA,
2. Нестлер Э.Дж.
2003 Регуляция экспрессии генов и вознаграждения от кокаина с помощью CREB и ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208–1215. doi:10.1038/nn1143.
35. ↵
1. McClung CA,
2. Улери П.Г.,
3. Перротти Л.И.,
4. Захариу В.,
5. Бертон О.,
6. Нестлер Э.Дж.
2004 ΔFosB: молекулярный переключатель для долговременной адаптации в мозге. Mol. Brain Res. 132, 146–154. doi:10.1016/j.molbrainres.2004.05.014.
36. ↵
1. МакДэйд Дж.,
2. Даллимор Дж. Э.,
3. Маки А.Р.,
4. Napier TC
Изменения в accumbal и pallidal pCREB и ΔFosB у сенсибилизированных морфинами крыс: корреляции с электрофизиологическими мерами, вызванными рецепторами, в брюшном паллиде. Neuropsychopharmacology. 31, 2006a 1212-1226.
37. ↵
1. МакДэйд Дж.,
2. Грэм М.П.,
3. Napier TC
Вызванная метамфетамином сенсибилизация по-разному изменяет уровни pCREB и ΔFosB в лимбической системе головного мозга млекопитающих. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064–2074. doi:10.1124/mol.106.023051.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
38. ↵
1. Mombereau C,
2. Lhuillier L,
3. Каупманн К.,
4. Крайан Дж. Ф.
Блокада вознаграждающих свойств никотина, вызванная положительной модуляцией рецептора GABAB, в 2007 году была связана со снижением накопления ΔFosB в прилежащем ядре. J. Pharmacol. Exp. Therapy. 321, 172–177. doi:10.1124/jpet.106.116228.
39. ↵
1. Мораталла Р.,
2. Элибол Р,
3. Вальехо М.,
4. Грейбил А.М.
1996 Изменения на сетевом уровне в экспрессии индуцируемых белков Fos–Jun в полосатом теле во время хронического лечения кокаином и синдрома отмены. Neuron. 17, 147–156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.
CrossRef Medline Web of Science
40. ↵
1. Морган Джи,
2. Курран Т.
1995. Гены раннего ответа: десять лет спустя. Trends Neurosci. 18, 66–67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.
CrossRef Medline Web of Science
41. ↵
1. Мюллер Д.Л.,
2. Унтервальд Е.М.
2005 D1 дофаминовые рецепторы модулируют индукцию ΔFosB в полосатом теле крысы после прерывистого введения морфина. J. Pharmacol. Exp. Therapy. 314, 148–155. doi:10.1124/jpet.105.083410.
42. ↵
1. Накабеппу Й.,
2. Натанс Д.
1991. Естественно встречающаяся усеченная форма FosB, которая ингибирует транскрипционную активность Fos/Jun. Cell. 64, 751–759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.
CrossRef Medline Web of Science
43. ↵
1. Нестлер Э.Дж.
2001 Молекулярные основы долговременной пластичности, лежащей в основе зависимости. Nat. Rev. Neurosci. 2, 119–128. doi:10.1038/35053570.
CrossRef Medline Web of Science
44. ↵
1. Нестлер Э.Дж.,
2. Барро М.,
3. Self DW
2001 ΔFosB: устойчивый молекулярный переключатель для лечения зависимости. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 98, 11 042–11 046. doi:10.1073/pnas.191352698.
45. ↵
1. Норрхольм С.Д.,
2. Бибб Дж. А.,
3. Нестлер Э.Дж.,
4. Ouimet CC,
5. Тейлор-младший,
6. Грингард П.
2003 Кокаин-индуцированная пролиферация дендритных шипиков в прилежащем ядре зависит от активности циклин-зависимой киназы-5. Нейробиология. 116, 19–22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.
CrossRef Medline Web of Science
46. ↵
1. Най Х.
2. Нестлер Э.Дж.
1996 Индукция хронических Fras (связанных с Fos антигенов) в мозге крысы путем хронического введения морфина. Mol. Pharmacol. 49, 636-645.
47. ↵
1. Най Х,
2. Надежда BT,
3. Кельц М.,
4. Ядарола М.,
5. Нестлер Э.Дж.
1995 Фармакологические исследования регуляции кокаином хронической Fra (Fos-родственного антигена) индукции в стриатуме и ядре accumbens. J. Pharmacol. Exp. Терапия. 275, 1671-1680.
48. ↵
1. О'Донован К.Дж.,
2. Tourtellotte WG,
3. Миллбрандт Дж.,
4. Барабан Дж. М.
1999 Семейство факторов транскрипции-регуляции EGR: прогресс на стыке молекулярной и системной нейронауки. Trends Neurosci. 22, 167–173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.
CrossRef Medline Web of Science
49. ↵
1. Олауссон П.,
2. Jentsch JD,
3. Тронсон Н.,
4. Неве Р.,
5. Нестлер Э.Дж.,
6. Тейлор-младший
2006 ΔFosB в прилежащем ядре регулирует инструментальное поведение и мотивацию, подкрепляемые пищей. J. Neurosci. 26, 9196–9204. doi:10.1523/JNEUROSCI.1124-06.2006.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
50. ↵
1. Пикман М.-К,
2. et al.
2003 Индуцируемая, специфичная для области мозга экспрессия доминантного негативного мутанта c-Jun у трансгенных мышей снижает чувствительность к кокаину. Brain Res. 970, 73–86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.
CrossRef Medline Web of Science
51. ↵
1. Перес-Отано I,
2. Мандельжис А,
3. Морган Джи
1998 MPTP-паркинсонизм сопровождается стойкой экспрессией Δ-FosB-подобного белка в дофаминергических путях. Mol. Brain Res. 53, 41–52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.
52. ↵
1. Перротти Л.И.,
2. Хадейши Ю.,
3. Улери П.,
4. Барро М.,
5. Монтеджиа Л.,
6. Думан Р.С.,
7. Нестлер Э.Дж.
2004 Индукция ΔFosB в областях мозга, связанных с системой вознаграждения, после хронического стресса. J. Neurosci. 24, 10 594–10 602. doi:10.1523/JNEUROSCI.2542-04.2004.
53. ↵
1. Перротти Л.И.,
2. et al.
2005 ΔFosB накапливается в популяции ГАМКергических клеток в задней части хвоста вентральной тегментальной области после лечения психостимуляторами. Eur. J. Neurosci. 21, 2817–2824. doi:10.1111/j.1460-9568.2005.04110.x.
CrossRef Medline Web of Science
54. ↵
1. Перротти Л.И.,
2. et al.
2008 Различные закономерности индукции ΔFosB в головном мозге под воздействием наркотических веществ. Synapse. 62, 358–369. doi:10.1002/syn.20500.
CrossRef Medline Web of Science
55. ↵
Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Эффекты этанола у трансгенных мышей ΔFosB. Soc. Neurosci. Абс. 745.16.
56. ↵
1. Пич Е.М.,
2. Паглюси С.Р.,
3. Тессари М.,
4. Талабот-Айер Д.,
5. Хоофт ван Хейсдуйнен Р.,
6. Кьямулера К.
1997 Общие нейронные субстраты для аддиктивных свойств никотина и кокаина. Science. 275, 83–86. doi:10.1126/science.275.5296.83.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
57. ↵
1. Renthal W,
2. et al.
2007. Гистоновая деацетилаза 5 эпигенетически контролирует поведенческие адаптации к хроническим эмоциональным стимулам. Neuron. 56, 517–529. doi:10.1016/j.neuron.2007.09.032.
CrossRef Medline Web of Science
58. ↵
Рентал, В., Карл, Т.Л., Мейз, И., Ковингтон III, Х.Э., Труонг, Х.-Т., Алибхай, И., Кумар, А., Олсон, Э.Н. и Нестлер, Э.Дж., в печати. ΔFosB опосредует эпигенетическую десенсибилизацию гена c-fos после хронического приема амфетамина. J. Neurosci.
59. ↵
1. Робинсон Т.Е.,
2. Кольб Б.
2004 Структурная пластичность, связанная с воздействием наркотических веществ. Нейрофармакология. 47, S33–S46. doi:10.1016/j.neuropharm.2004.06.025.
60. ↵
Russo, SJ et al. Передача сигналов 2007 NFκB регулирует кокаин-индуцированную поведенческую и клеточную пластичность. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.
61. ↵
1. Шаффер Х. Дж.,
2. Эбер ГБ
2002. Временная динамика симптомов кокаиновой зависимости в Национальном исследовании сопутствующих заболеваний США. Наркотическая зависимость. 97, 543–554. doi:10.1046/j.1360-0443.2002.00114.x.
CrossRef Medline Web of Science
62. ↵
1. Шиппенберг Т.С.,
2. Ри В
1997. Сенсибилизация к поведенческим эффектам кокаина: модуляция динорфином и агонистами каппа-опиоидных рецепторов. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449–455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.
CrossRef Medline Web of Science
63. ↵
1. Тейлор-младший,
2. Линч WJ,
3. Санчес Х.,
4. Олауссон П.,
5. Нестлер Э.Дж.,
6. Бибб Дж. А.
2007 Ингибирование Cdk5 в прилежащем ядре усиливает локомоторные активирующие и мотивационные эффекты кокаина. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 104, 4147–4152. doi:10.1073/pnas.0610288104.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
64. ↵
1. Teegarden SL,
2. Бейл TL
2007 Снижение пищевых предпочтений приводит к повышению эмоциональности и риску рецидива расстройства пищевого поведения. Биология. Психиатрия. 61, 1021–1029. doi:10.1016/j.biopsych.2006.09.032.
CrossRef Medline Web of Science
65. ↵
Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL В печати. ΔFosB-опосредованные изменения в передаче сигналов дофамина нормализуются с помощью вкусной диеты с высоким содержанием жиров. Биол. Психиатрия.
66. ↵
1. Цанкова Н.,
2. Renthal W,
3. Кумар А.,
4. Нестлер Э.Дж.
2007 Эпигенетическая регуляция при психических расстройствах. Nat. Rev. Neurosci. 8, 355–367. doi:10.1038/nrn2132.
CrossRef Medline Web of Science
67. ↵
1. Улери П.Г.,
2. Руденко Г.,
3. Нестлер Э.Дж.
2006 Регуляция стабильности ΔFosB посредством фосфорилирования. J. Neurosci. 26, 5131–5142. doi:10.1523/JNEUROSCI.4970-05.2006.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
68. ↵
Виалоу, В.Ф., Штайнер, М.А., Кришнан, В., Бертон, О. и Нестлер, Э.Дж. 2007 Роль ΔFosB в прилежащем ядре при хроническом социальном поражении. Soc. Neurosci. Abs., 98.3.
69. ↵
Уоллес, Д., Риос, Л., Карл-Флоренс, Т.Л., Чакраварти, С., Кумар, А., Грэм, Д.Л., Перротти, Л.И., Боланьос, Калифорния, и Нестлер, Э.Дж. 2007 Влияние ΔFosB на прилежащее ядро на естественном поведении за вознаграждение. Soc. Neurosci. Abs., 310.19.
70. ↵
1. Werme M,
2. Мессер С,
3. Олсон Л.,
4. Гилден Л.,
5. Торен П.,
6. Нестлер Э.Дж.,
7. Брене С.
2002 ΔFosB регулирует работу колеса. J. Neurosci. 22, 8133-8138.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
71. ↵
1. Уинстенли, Калифорния,
2. et al.
2007 Индукция ΔFosB в орбитофронтальной коре головного мозга опосредует толерантность к когнитивной дисфункции, вызванной кокаином. J. Neurosci. 27, 10 497–10 507. doi:10.1523/JNEUROSCI.2566-07.2007.
72. ↵
1. Йена Дж,
2. Мудрость Р.М.,
3. Тратнер I,
4. Верма И.М.
1991 Альтернативная сплайсированная форма FosB является негативным регулятором активации транскрипции и трансформации белками Fos. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 5077–5081. doi:10.1073/pnas.88.12.5077.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
73. ↵
1. Молодой СТ,
2. Поррино ЖЖ,
3. Ядарола М.Дж.
1991 Кокаин индуцирует образование иммунореактивных белков c-fos в полосатом теле через дофаминергические рецепторы D1. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 1291–1295. doi:10.1073/pnas.88.4.1291.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
74. ↵
1. Захариу В.,
2. et al.
2006. Важная роль ΔFosB в ядре прилежащего тела в действии морфина. Nat. Neurosci. 9, 205–211. doi:10.1038/nn1636.
CrossRef Medline Web of Science
· Изучить
· Connotea
· Вкусный
· Digg
· Твиттер
Статьи, ссылающиеся на эту статью
o EW Klee,
o Джо Эбберт,
o Х. Шнайдер,
о RD Hurt,
о и СК Эккер
Зебраид для изучения биологических эффектов никотинаNicotine Tob Res May 1, 2011 13: 301-312
Полный текст (PDF)
o Л.А. Бриан,
o Ф. М. Вассолер,
o Р. К. Пирс,
o Р. Дж. Валентино,
о и Дж. А. Бленди
Вентральные тегментарные афференты при стресс-индуцированном восстановлении: роль элемента, связывающего элемент цАМФ-связывания. Neurosci. Декабрь 1, 2010 30: 16149-16159
Полный текст (PDF)
o В. Виалу,
o I. Лабиринт,
o В. Ренталь,
o QC LaPlant,
o EL Ватт,
o Е. Музон,
o С. Гхош,
o Калифорния Тамминга,
о и Э. Дж. Нестлер
Фактор реакции сыворотки повышает устойчивость к хроническому социальному стрессу посредством индукции {Delta} FosBJ. Neurosci. Октябрь 27, 2010 30: 14585-14592
Полный текст (PDF)
o Ф. Касанец,
o В. Дерош-Гамоне,
o Н. Берсон,
o Э. Баладо,
o М. Лафуркад,
o О. Мандзони,
o и PV Piazza
Переход к наркомании связан с постоянным ухудшением в синаптической пластичности. Научные исследования Июнь 25, 2010 328: 1709-1712
Полный текст (PDF)
o Ю. Лю,
o Би Джей Арагона,
о К.А. Янг,
o Д. М. Дитц,
o М. Каббай,
o М. Мазей-Робисон,
o Э. Дж. Нестлер,
о и З. Ван
Nucleus accumbens dopamine опосредует индуцированное амфетамином нарушение социальной связи в моногамном виде грызуновProc. Natl. Акад. Sci. США Январь 19, 2010 107: 1217-1222
Полный текст (PDF)
o I. Лабиринт,
o Е.П. Ковингтон,
o Д. М. Дитц,
o Q. LaPlant,
o В. Ренталь,
о С.Дж. Руссо,
o М. Механик,
o Е. Музон,
о Р.Л. Неве,
о SJ Haggarty,
o Ю. Рен,
o SC Sampath,
о Ю.Л. Херд,
o П. Грингард,
o А. Тараховский,
o А. Шефер,
о и Э. Дж. Нестлер
Существенная роль гистоновой метилтрансферазы G9a в индуцированной кокаином пластичности Наука Январь 8, 2010 327: 213-216
Полный текст (PDF)
о С.Дж. Руссо,
o М.Б. Уилкинсон,
o М.С. Мазей-Робисон,
o Д. М. Дитц,
o I. Лабиринт,
o В. Кришнан,
o В. Ренталь,
o А. Грэм,
o С. Г. Бирнбаум,
o TA Green,
o Б. Робисон,
o А. Лессельонг,
o Л.И. Перротти,
o Калифорния Боланос,
o А. Кумар,
o М.С. Кларк,
o JF Neumaier,
о Р.Л. Неве,
о Аль Бхакар,
o П.А. Баркер,
о и Э. Дж. Нестлер
Ядерный фактор {kappa} B Сигнализация регулирует нейронную морфологию и вознаграждение кокаина. Neurosci. Март 18, 2009 29: 3529-3537
Полный текст (PDF)
o Ю. Ким,
o М.А. Тейлан,
o М. Барон,
o А. Сэндс,
o AC Nairn,
о и П. Грингард
Метилфенидат-индуцированное образование дендритного позвоночника и {Delta} FosB-экспрессия в ядре accumbensProc. Natl. Акад. Sci. США Февраль 24, 2009 106: 2915-2920
Полный текст (PDF)
o Р.К. Чендлер,
o Б.В. Флетчер,
о и Н. Д. Волков
Лечение наркомании и наркомании в системе уголовного правосудия: улучшение общественного здоровья и безопасностиJAMA Январь 14, 2009 301: 183-190
Полный текст (PDF)
o Д. Л. Уоллес,
o В. Виалу,
о Л. Риос,
o TL Carle-Florence,
o С. Чакраварти,
o А. Кумар,
o DL Graham,
o TA Green,
o А. Кирк,
o SD Iniguez,
o Л.И. Перротти,
o М. Барро,
o Р.Дж. ДиЛеоне,
o Э. Дж. Нестлер,
o и CA Боланос-Гусман
Влияние {Delta} FosB в ядрах на естественное вознаграждение. Neurosci. Октябрь 8, 2008 28: 10272-10277
Полный текст (PDF)