КОММЕНТАРИИ: Употребляемые мозги не только страдают от пониженной чувствительности к дофамину, но и меньше допамина, выделяемого в ответ на стимулы.
Нора Д. Волков, MD; Джоанна С. Фаулер, доктор философии; Gene-Jack Wang, MD; Джеймс М. Свансон, доктор философии; Фрэнк Теланг, MD
Arch Neurol. 2007;64(11):1575-1579.
АБСТРАКТ НАЯ
Исследования в области изображений дали новое представление о роли допамина (DA) в злоупотреблении наркотиками и наркомании в мозге человека. Эти исследования показали, что усиливающие эффекты лекарств от злоупотреблений у людей зависят не только от увеличения DA как такового в полосатом теле (включая ядро accumbens), но и в отношении увеличения DA. Чем быстрее рост, тем интенсивнее усиливающие эффекты. Они также показали, что повышенные уровни DA в дорсальном полосатом теле участвуют в мотивации к приобретению препарата, когда зависимый субъект подвергается воздействию раздражителей, связанных с лекарством (условные раздражители). Напротив, долгосрочное употребление наркотиков, по-видимому, связано с уменьшением функции DA, о чем свидетельствуют сокращения рецепторов D2 DA и высвобождение DA в полосатом теле у зависимых субъектов. Более того, снижение рецепторов D2 DA в полосатом теле связано с уменьшенной активностью орбитофронтальной коры (область, связанная с атрибуцией и мотивацией, а также с компульсивным поведением) и зубчатой извилины (область, связанная с ингибирующим контролем и импульсивностью), которая подразумевает дерегулирование лобных областей с помощью DA в потере контроля и компульсивном потреблении наркотиков, которое характеризует зависимость. Поскольку клетки DA стреляют в ответ на характерные стимулы и облегчают условное обучение, их активация лекарственными средствами будет ощущаться как очень выраженная, стимулируя побуждение принимать препарат и дополнительно укреплять условное обучение и производить автоматическое поведение (компульсии и привычки).
Цифры в этой статье
Допамин (DA) является нейротрансмиттером, который классически ассоциируется с усиливающими эффектами наркотических средств и может играть ключевую роль в инициировании нейробиологических изменений, связанных с наркоманией. Это понятие отражает тот факт, что все наркотики злоупотребляют увеличением внеклеточной концентрации DA в ядре accumbens. Повышение уровня DA играет важную роль в кодировании вознаграждения и предсказания вознаграждения, в мотивационном стремлении обеспечить вознаграждение и в содействии обучению.1 Считается также, что коды DA не только для вознаграждения, но и для значимости, которые, помимо награды, включают аверсивные, новые и неожиданные стимулы. Разнообразие эффектов DA, скорее всего, переводится на определенные области мозга (лимбический, кортикальный и полосатый), который он модулирует.
Здесь мы обобщаем результаты исследований изображений, в которых использовалась позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) для исследования роли ДА в усилении эффектов лекарств, долгосрочных изменений мозга у наркозависимых субъектов и уязвимости к наркомании. Хотя большинство исследований ПЭТ по наркомании сфокусированы на DA, ясно, что также участвуют индуцированные лекарством адаптации в других нейротрансмиттерах (например, глутамат, γ-аминомасляная кислота, опиоиды и каннабиноиды), но недостаток радиолигандов ограничен их расследование.
РОЛЬ ДА НА ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ЭФФЕКТОВ НАРКОТИКОВ В ЧЕЛОВЕЧЕСКОМ МОЗГЕ
Влияние краткосрочного воздействия лекарственного средства на внеклеточные концентрации DA в мозге человека может быть изучено с использованием радиоактивных лигандов рецепторов PET и D2 DA, которые чувствительны к конкуренции с эндогенными DA, такими как раклоприд, меченный углеродом 11 (11С). Взаимосвязь между эффектами лекарств на ДА и их усиливающими свойствами в мозге человека (оценивалась с помощью самоотчетов «высокой» и «эйфории») была изучена для препаратов-стимуляторов метилфенидата и амфетамина. Метилфенидат, как и кокаин, увеличивает DA, блокируя DA-транспортеры, тогда как амфетамин, такой как метамфетамин, увеличивает DA, высвобождая его из терминала через DA-транспортеры. Внутривенный метилфенидат (0.5 мг / кг) и амфетамин (0.3 мг / кг) увеличивали внеклеточную DA-концентрацию DA в полосатом теле, и эти увеличения были связаны с увеличением самоотчетов высокой и эйфории.2 Напротив, при пероральном введении метилфенидат (0.75-1 мг / кг) также увеличивал DA, но не воспринимался как усиление.3 Поскольку внутривенное введение приводит к быстрым изменениям DA, тогда как пероральное введение медленно увеличивает DA, неспособность наблюдать высокий уровень орального метилфенидата, вероятно, отражает его медленную фармакокинетику. Действительно, скорость, с которой наркотики злоупотребляют в мозг, признается как влияющая на их усиливающие эффекты.4 Эта ассоциация также была показана в исследованиях ПЭТ, которые оценивали фармакокинетику кокаина (с использованием [11C] кокаина) и MP (с использованием [11C] метилфенидат) в мозге человека, документируя, что это быстрое поглощение препарата в мозг, но не концентрация мозга как таковая, которая ассоциировалась с высокой.5 Зависимость усиливающих эффектов лекарств от фармакокинетических свойств мозга предполагает возможную связь с фазовой активацией DA-клеток (быстрое импульсное возбуждение на частотах> 30 Гц), что также приводит к быстрым изменениям концентрации DA и функция которого заключается в подчеркивании значимости стимулов.6 Это контрастирует с тонизирующим выстрелом DA-камеры (медленная стрельба на частотах вокруг 5 Гц), которая поддерживает базовые уровни стабильного уровня DA и чья функция заключается в том, чтобы установить общую отзывчивость системы DA. Это заставило нас предположить, что наркотики злоупотребляют индуцированными изменениями концентрации DA, которые имитируют, но превосходят те, которые производятся фациальным обжигами DA-клеток.
РОЛЬ ДА О ДОЛГОСРОЧНОМ ВОЗДЕЙСТВИИ НАРКОТИКОВ ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЯ В ЧЕЛОВЕЧЕСКОМ МОЗГЕ: УЧАСТИЕ В ПРИКЛЮЧЕНИИ
Синаптическое увеличение концентрации DA происходит во время наркотической интоксикации как у зависимых, так и у неквалифицированных субъектов. Однако, компульсивное стремление продолжать принимать наркотики при воздействии на препарат не срабатывает у всех испытуемых. Поскольку это потеря контроля и компульсивное употребление наркотиков, которое характеризует зависимость, краткосрочное повышение уровня DA, вызванное наркотиками, не может объяснить это условие. Поскольку наркомания требует долгосрочного введения лекарств, мы предлагаем, чтобы у уязвимых людей (из-за генетических факторов, факторов развития или окружающей среды) зависимость связана с повторным нарушением DA-регулируемых схем мозга, связанных с вознаграждением / целеустремленностью, мотивацией / движением , тормозная управляющая / исполнительная функция и память / кондиционирование. Здесь мы обсуждаем результаты исследований изображений о характере этих изменений.
Многие радиоактивные индикаторы были использованы для оценки изменений в мишенях, участвующих в нейротрансмиссии DA (Таблица 1). Использование 18-N-метилспироперидола или [11C] raclopride, мы и другие показали, что субъекты с широким спектром наркомании (кокаин, героин, алкоголь и метамфетамин) имеют значительное снижение доступности рецепторов D2 DA в полосатом теле (включая вентральный стриатум), которые сохраняются через несколько месяцев после затяжных детоксикации (рассмотрено в Volkow et al.2). Мы также выявили признаки снижения активности DA-клеток у лиц, злоупотребляющих кокаином. В частности, мы показали, что стриатальный рост уровня DA, вызванный внутривенным метилфенидатом (оценивается с помощью [11C] raclopride) у лиц, злоупотребляющих кокаином, были существенно притуплены по сравнению с увеличением уровня ДА у контрольных субъектов (50% ниже).7 Поскольку увеличение концентрации DA, вызванное метилфенидатом, зависит от высвобождения DA, функция обжига DA-клеток, мы предположили, что эта разница, вероятно, отражает снижение активности клеток DA у лиц, злоупотребляющих кокаином. Аналогичные результаты были зарегистрированы у лиц, злоупотребляющих алкоголем.8
Эти исследования изображений мозга предполагают отклонения 2 у лиц, страдающих зависимостью, что приведет к снижению выпуска схем DA, связанных с наградой; т. е. уменьшается в D2 DA-рецепторах и уменьшается высвобождение DA в полосатом теле (включая ядро accumbens). Каждый из них будет способствовать снижению чувствительности у зависимых субъектов к естественным усилителям. Поскольку препараты намного более эффективны в стимулировании схем вознаграждения, регулируемых DA, чем естественные усилители, мы предположили, что препараты все еще способны активировать эти регулируемые схемы вознаграждения. Сниженная чувствительность схем вознаграждения приведет к снижению интереса к ежедневным экологическим стимулам, возможно, предрасполагающим субъектам искать стимуляцию лекарств в качестве средства для временной активации этих схем вознаграждения, лежащих в основе перехода от приема лекарств, чтобы чувствовать себя высоко, чтобы заставить их чувствовать нормальный.
Доклинические исследования продемонстрировали заметную роль DA в мотивации, которая, по-видимому, частично опосредована через DA-регулируемую схему, включающую орбитофронтальную кору (OFC) и переднюю зубчатую извилину (CG).9 В исследованиях изображений у людей с использованием радиоактивной метки fludoxyglucose F 18 мы и другие показали снижение активности в OFC и CG в разных классах зависимых субъектов (см. Volkow et al.2). Более того, у пациентов, зависимых от кокаина и метамфетамина, мы показали, что снижение активности в ОФК и ЦГ связано с уменьшением доступности рецепторов D2 DA в полосатом теле (обзор в Volkow et al.7) (фигура). Поскольку OFC и CG участвуют в присвоении ценности усилителям в зависимости от контекста, их нарушение в злоупотреблении может помешать их способности изменять значимость препарата в зависимости от альтернативных подкреплений, становясь основным мотивирующим действием на диске , В отличие от схемы снижения активности ОФК и ЦГ при отсутствии лекарств, зависимые субъекты проявляют повышенную активацию в этих регионах при представлении лекарств или связанных с ними стимулов, что согласуется с повышенными значениями значимости лекарств или усилителей лекарственного средства у этих субъектов. Более того, усиленная активация OFC и CG была связана с интенсивностью желания препарата. Это привело нас к предположению, что гиперметаболизм в OFC и CG, вызванный лекарствами или рецептами лекарств, лежит в основе компульсивного потребления лекарственного средства, так же как он лежит в основе компульсивного поведения у пациентов с обсессивно-компульсивными расстройствами.10 Этот двойной эффект нарушения мозговой цепи OFC-CG согласуется с поведением наркомана, чье принуждение принимать препарат отменяет конкурирующие когнитивные тенденции, чтобы не принимать препарат; как и у пациентов с обсессивно-компульсивными расстройствами, принуждение сохраняется, несмотря на когнитивные попытки остановить поведение.
A, изображения дофаминовых рецепторов D2 (раклоприд с меченым углеродом 11) и метаболизма глюкозы в мозге (fludeoxyglucose), который используется как индикатор функции мозга у контрольного субъекта и лица, злоупотребляющего кокаином. Нарушители кокаина имеют более низкую доступность дофаминовых рецепторов D2 в полосатом теле и более низком метаболизме в ортофронтальной коре (OFC), чем контрольные субъекты. B, корреляции между рецепторами D2 допамина (DA) и метаболизмом ортофронтальной коры (OFC) у детоксифицированных лиц, злоупотребляющих кокаином, и детоксифицированных лиц, злоупотребляющих метамфетамином. Обратите внимание, что субъекты с самыми низкими показателями доступности D2 DA рецепторов имеют самый низкий метаболизм в OFC.
CG и OFC также вовлечены в ингибирующий контроль, который заставил нас постулировать, что нарушенная модуляция DA OFC и CG также способствует снижению контроля над потреблением наркотиков наркоманами.10 Ингибирующий контроль также зависит от дорсолатеральной префронтальной коры, которая также зависит от зависимости (рассмотрен в Volkow et al.2). Ожидается, что аномалии в дорсолатеральной префронтальной коре будут влиять на процессы, связанные с контрольным контролем, включая нарушения самоконтроля и контроля над поведением, которые играют важную роль в когнитивных изменениях, которые увековечивают самолечение наркотиков.10
Цепи, лежащие в основе памяти и обучения, в том числе условно-стимулирующее обучение, привычное обучение и декларативная память (обзор в Вандершурене и Эверитте11), было предложено участвовать в наркомании. Эффекты лекарств на системах памяти указывают на то, как нейтральные стимулы могут приобретать усиливающие свойства и мотивационную значимость, то есть посредством обучения с условным стимулом. В исследованиях по поводу рецидива важно понять, почему субъекты, употребляющие наркотики, испытывают сильное желание лекарственного средства при воздействии на места, где они принимали этот препарат, лицам, с которыми имело место предыдущее употребление наркотиков, и принадлежностям, используемым для наркотиков. Это клинически актуально, поскольку воздействие условных сигналов (стимулов, связанных с лекарственным средством) является ключевым фактором рецидива. Поскольку DA участвует в предсказании вознаграждения (обзор в Шульце9), мы предположили, что DA может лежать в условных реакциях, которые вызывают тягу. Исследования в лабораторных животных подтверждают эту гипотезу: когда нейтральные раздражители соединены с лекарством, они будут, с повторными ассоциациями, приобретать способность увеличивать DA в ядре accumbens и дорсальном полосатом теле, становясь обусловленными сигналами. Кроме того, эти нейрохимические реакции связаны с поведением, связанным с наркотиками (см. Vanderschuren and Everitt11). В людях исследования ПЭТ с [11C] raclopride недавно подтвердил эту гипотезу, показав, что у лиц, злоупотребляющих кокаином, сигнальные сигналы (кокаино-кий видео сцен предметов, принимающих кокаин) существенно увеличили DA в дорсальном полосатом теле, и что эти увеличения были связаны с тягой кокаина.12– 13 Поскольку дорсальная стриатума связана с привычным обучением, эта ассоциация, вероятно, отражает усиление привычек, так как хроника развития наркомании. Это говорит о том, что основным нейробиологическим нарушением зависимости может быть вызванный ДС условный отклик, который приводит к привычкам, приводящим к компульсивному потреблению наркотиков. Вполне вероятно, что эти условные реакции отражают адаптацию в кортикостриальных глутаматергических путях, которые регулируют высвобождение DA (рассмотрено в Vanderschuren and Everitt11).
Задача, связанная с нейробиологией злоупотребления наркотиками, заключается в том, что некоторые люди более уязвимы, чем другие, к наркомании. Исследования в области изображения показывают, что существующие расхождения в схемах DA могут быть одним из механизмов, лежащих в основе изменчивости реагирования на наркотики. В частности, было показано, что базовые показатели стриатальных рецепторов D2 DA у неадресных субъектов предсказывают субъективные ответы на усиливающие эффекты внутривенного метилфенидата; индивиды, описывающие этот опыт как приятный, имели значительно более низкие уровни рецепторов D2 DA по сравнению с теми, которые описывали метилфенидат как неприятные (рассмотрен в Volkow et al.7). Это говорит о том, что связь между уровнями ДА и усиливающими ответами соответствует перевернутой U-образной кривой: слишком малое не оптимально для подкрепления, но слишком много отвратительно. Таким образом, высокий уровень рецепторов D2 DA может защищать от самолечения лекарств. Поддержка этого была обеспечена доклиническими исследованиями, которые показали, что повышенная регуляция D2 DA-рецепторов в ядре accumbens резко снижает потребление алкоголя у животных, ранее обученных для самостоятельного применения алкоголя14 и клиническими исследованиями, показывающими, что субъекты, которые, несмотря на плотную семейную историю алкоголизма, не были алкоголиками, имели значительно более высокие рецепторы D2 DA в полосатом теле, по сравнению с людьми без таких семейных историй.15 У этих субъектов, чем выше рецепторы D2 DA, тем выше метаболизм в OFC и CG. Таким образом, мы постулируем, что высокие уровни D2 DA-рецепторов могут защищать от алкоголизма путем модуляции фронтальных цепей, участвующих в атрибуции и ингибировании значимости.
Исследования в области изображений подтвердили роль DA в усилении воздействия наркотиков, связанных с насилием в отношении людей, и распространили традиционные взгляды на участие DA в наркомании. Эти результаты свидетельствуют о многокомпонентных стратегиях лечения наркомании, которые включают стратегии (1), снижают ценность лекарственного средства и повышают ценность вознаграждения недуговых артерий, (2) ослабляют условное лекарственное поведение (3), ослабляют мотивационные (4) усиливают лобовое тормозное и исполнительное управление (Таблица 2).
Переписка: Нора Д. Волков, доктор медицинских наук, Национальный институт по злоупотреблению наркотиками, 6001 Executive Blvd, комната 5274-MSC 9581, Bethesda, MD 20892 ([электронная почта защищена]).
Принято для публикации: Январь 17, 2007.
Авторские вклады:Концепция исследования и дизайн: Волков. Приобретение данных: Волков, Ван, Свансон и Теланг. Анализ и интерпретация данных: Волков, Фаулер, Ван и Теланг. Составление рукописи: Волков и Свансон. Критический пересмотр рукописи для важного интеллектуального контента: Волков, Фаулер, Ван, Свансон и Теланг. статистический анализ: Волков. Получено финансирование: Волков, Фаулер и Ван. Административная, техническая и материальная поддержка: Волков, Фаулер, Ван и Теланг. Учебный надзор: Волков, Ван и Теланг.
Финансовая открытость: Ничего не сообщалось.
Финансирование / поддержка: Это исследование частично поддержало внутренняя программа Национального института по злоупотреблению алкоголем и алкоголизму; гранты DA 06891, DA 09490, DA 06278 и AA 09481 из Национального института здоровья; и Министерство энергетики США, Управление по биологическим и экологическим исследованиям.
Ссылки
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed