Допамин регулирует подход к избеганию человеческого зрения (2015)

Int J Neuropsychopharmacol. 2015 апреля 9 года., pii: pyv041. doi: 10.1093 / ijnp / pyv041.

Норбери А1, Курт-Нельсон Z2, Winston JS2, Roiser JP2, Хусейн М2.

Абстрактные

Задний план: Сенсация - это признак, который представляет собой важный фактор уязвимости для различных психопатологий с высокими социальными издержками. Однако мало что понимают либо о механизмах, лежащих в основе мотивации для интенсивных сенсорных переживаний, либо их нейрофармакологической модуляции у людей.

Методы: Здесь мы сначала оцениваем новую парадигму, чтобы исследовать сенсацию у людей. Этот тест проверяет степень, в которой участники выбирают либо избегать, либо самостоятельно управлять интенсивным тактильным стимулом (мягкой электрической стимуляцией), ортогональным к производительности при простой экономической процедуре принятия решений. Далее мы исследуем в другом наборе участников, является ли это поведение чувствительным к манипулированию рецепторами дофамина D2 с использованием плацебо-контролируемого двойного слепого дизайна.

Результаты: В обоих образцах люди с более высоким самосознанием чувствовали, что выбирают большую долю стимулов, связанных с мягкой электрической стимуляцией, даже когда это связано с жертвой денежного выигрыша. Анализ компьютерного моделирования показал, что люди, которые назначили дополнительную положительную экономическую ценность для стимуляции мягкой электрической стимуляции, проявили ускорение ответов при выборе этих стимулов. Напротив, те, кто назначил отрицательное значение, проявили замедленные ответы. Эти результаты согласуются с привлечением низкоуровневых процессов предотвращения отказа. Кроме того, галоперидол галоперидола D2 избирательно уменьшал дополнительную экономическую ценность, назначаемую стимуляторам, связанным с мягкой электрической стимуляцией, у индивидуумов, которые проявляли реакции на эти раздражители в нормальных условиях (поведенческие искатели с высокой чувствительностью).

Выводы: Эти результаты дают первое прямое свидетельство поведения, связанного с чувством, которое определяется механизмом, избегающим подхода, который модулируется допамином у людей. Они обеспечивают основу для исследования психопатологий, для которых экстремальная сенсация представляет собой фактор уязвимости.

Ключевые слова:

  • в поисках сенсации
  • импульсивность
  • допамин
  • Антагонист D2
  • наркомания

Введение

Сенсация - это черта личности, связанная с мотивацией «интенсивных, необычных и непредсказуемых» чувственных переживаний (Цукерман, 1994), который представляет собой важную и хорошо концептуализированную индивидуальную разницу (Roberti, 2004). Участие в различных видах деятельности, связанных с ощущениями (например, потребление рекреационных наркотиков, рискованное вождение и сексуальное поведение), как взрослые, так и подростки (Carmody и др., 1985; King и др., 2012). Кроме того, на основе анкетных данных личности, чувствительных к сенсации, имеются высокие оценки наследуемости (40-60%; Koopmans и др., 1995; Stoel и др., 2006) с разбросом ранжирования в оценках, остающихся очень стабильными с течением времени (Terracciano et al., 2011).

Экстремальная сенсация связана с различными психопатологиями с высокими социальными издержками, включая зависимость от наркотических веществ и азартных игр (Цукерман, 1994; Roberti, 2004; Perry et al., 2011). Среди людей с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, более высокая оценка чувствительности связана с более ранним возрастом начала, повышенным использованием полисубстантности, более серьезными функциональными нарушениями и более плохим общим результатом лечения (Ball и др., 1994; Staiger et al., 2007; Lackner и др., 2013). Таким образом, идентификация механизмов, лежащих в основе поиска людей, может иметь высокую клиническую значимость.

Исследования животных моделей сенсации вызвали изменения в функции полового члена дофамина, особенно в дофаминовых рецепторах D2 (D2 / D3 / D4), опосредуя индивидуальные предпочтения для новых или сенсорных стимуляторов, способствующих выбору вариантов (Bardo et al., 1996; Blanchard и др., 2009; Shin et al., 2010). Поскольку считается, что эффективность полосатой дофаминергической передачи участвует в силе поведения подхода в ответ на выраженные раздражители (Икемото, 2007; Роббинс и Эверитт, 2007), в одном теоретическом счете предлагается, что основной основой для индивидуальных различий в восприятии сенсаций является дифференциальная активация механизмов допинанергического подхода-отмены в ответ на новые интенсивные стимулы (Цукерман, 1990).

В соответствии с этой точкой зрения, генетические и ПЭТ-доказательства связаны с различиями в функции рецепторов типа D2 в индивидуальных различиях в поиске людей (например, Hamidovic et al., 2009; Gjedde et al., 2010). Однако, тем не менее, отсутствие поведенческих парадигм, аналогичных тем, что были в доклинической литературе, означало, что не было возможности проверить гипотезу об избегании подхода непосредственно у людей. Ранее такой подход оказался весьма плодотворным в отношении других аспектов импульсивности (Winstanley, 2011; Jupp и Dalley, 2014).

Здесь мы впервые протестировали новую инструментальную задачу человеческого поведения, подобную ощущению, которая включала в себя возможность самостоятельно управлять мягкой (но неопрятной) электрической стимуляцией (MES) во время выполнения экономической задачи по принятию решений. Эта задача была разработана таким образом, чтобы она была аналогична недавней парадигме восприятия сперва, разработанной для грызунов (Олсен и Уиндер, 2009). Затем мы использовали дизайн внутри предметов для исследования эффектов галоперидола-антагониста рецептора дофаминового рецептора D2 на выполнение задачи в другом образце здоровых добровольцев. Мы предсказывали, что: (1) люди, обладающие высокой чувствительностью к ощущениям, придают положительную экономическую ценность возможность испытать такой «интенсивный и необычный» сенсорный стимул; (2), это предпочтение будет отражено в приближенном для них относительном времени отклика для этих стимулов; и (3) такой «поведенческий сенсационный поиск» был бы нарушен антагонизмом у рецепторов D2, в зависимости от базовой оценки чувствительности (Норбери и др., 2013).

Этюд 1

методы

Участниками

Сорок пять здоровых участников (женщина 28), средний возраст 24.3 (SD 3.55), были набраны через интернет-рекламу (для получения дополнительной демографической информации см. Таблица 1). Этот размер выборки был выбран для того, чтобы мы могли определить связь между работой и характеристикой сенсационной самооценки на основе предыдущих результатов, что корреляции между поведенческими и вопросными мерами других аспектов импульсивного поведения являются скромными по силе ( коэффициенты корреляции до 0.40, например, Helmers et al., 1995; Митчелл, 1999). При априорном вычислении мощности было определено, что размер выборки 44 необходим для обнаружения коэффициента корреляции 0.40 при обычной мощности 80% и альфа 0.05. Критерии исключения состояли из любых текущих или прошлых неврологических или психических заболеваний или травм головы. Все участники предоставили письменное информированное согласие, и исследование было одобрено Лондонским комитетом по этике университетского колледжа.

Таблица 1. 

Демографическая информация для участников

 Этюд 1Этюд 2
n (женщина)45 (28)28 (0)
Age (years)24.3 (3.55)22.3 (2.74)
Годы обучения16.1 (3.1) -
Оценка 12-APM от Raven -9.1 (2.5)
Общий балл SSS-VR (диапазон)261 (46) (162-352) -
Оценка UPPS SS (диапазон) -23.2 (5.8) (18-47)
Алкоголь (напитки в неделю)3.7 (4.5)5.9 (8.7)
Табак (сигареты в неделю)4.1 (10.2)8.4 (18.3)
Другое употребление наркотиков (n)
 Ничто3018
 Марихуана (когда-либо)85
 Марихуана (регулярно)51
 Использование стимуляторов (когда-либо)24
Поведение в азартных играх (n)
 Никогда3917
 Несколько раз в год53
 Несколько раз в месяц17
 Еженедельно или больше01

  • Аббревиатуры: 12-APM от Raven = Продвинутый прогрессивный матричный анализ Raven с невербальным IQ-критерием (версия 12-item); SSS-VR, версия поиска с учетом ощущения V (пересмотренная); UPPS SS, индекс чувствительности к импульсивному импульсу UPPS.

  • Другие демографические оценки относятся к поведению в течение последних месяцев 12. Если не указано иное, цифры представляют собой среднее значение (SD) для каждой группы.

Сенсационная поисковая задача

Участники завершили новую задачу поиска ощущений, предназначенную для исследования точной экономической ценности (положительной или отрицательной), которую они назначили для возможности получить «интенсивный» сенсорный стимул (МЧС). В первой части задачи (фазе приобретения) они просто изучали значения точек, связанные с различными различными абстрактными визуальными стимулами (условные раздражители [CS]). Восемь различных фракталов использовались как CS, при этом 2 был присвоен каждому из возможных значений 4 (точки 25, 50, 75 или 100). В каждом испытании фракталы представлялись в виде пар, ограничиваясь либо смежными, либо равными точечными стимулами, что давало 10 различные типы испытаний (Рисунок 1).

Рисунок 1. 

Задача поиска. В первой части задачи (фазе приобретения) участникам была представлена ​​серия принудительных решений выбора между парами абстрактных фрактальных изображений. Были 8 различные фрактальные стимулы (условные раздражители [CSs]) с 2 различными CS, назначенными для каждого из возможных значений точки 4 (точки 25, 50, 75 или 100, с которым вариант выбора представлял собой фрактал, представленный случайным образом для каждого участника). Партии выбора были ограничены состоянием либо из смежных, либо с равными значениями стимулов, что давало типы испытаний 10. Фаза обнаружения задачи продолжалась как минимум для испытаний 80 до тех пор, пока участники не достигли критериального уровня производительности, ≥80% более высоких значений значения очков за последние испытания 10, где выбор значения более высоких точек был возможен. По завершении этого этапа обучения участники перешли во вторую часть задачи (этап тестирования). На этапе тестирования участникам было дано указание, что все стимулы были связаны с тем же значением точки, что и раньше, но что некоторые из стимулов были теперь связаны с возможностью получения мягкого электрического стимула (MES) для их неодолимой руки (величина MES была индивидуально откалибрована, чтобы быть «стимулирующей, но не болезненной» до начала выполнения задачи). В частности, половина стимулов обозначалась как CS + s (вероятность MES), а другая половина CS (без шансов MES) таким образом, что испытания попадали в 1 типов 3: те, где CS + вариант с более низкими точками, те, где CS + был опцией высших точек, и, что особенно важно, те, где CS + и CS-стимулы были равны. Чтобы повысить значимость тактильного стимула, получение электрической стимуляции было вероятным как в случае возникновения, так и в момент времени. Вероятность получения MES при выборе стимула CS + составляла 0.75, причем начало MES происходит случайным образом во время интерстимулятивного интервала 2500-ms (ISI), на протяжении которого участникам был представлен пустой экран.

Фаза приобретения продолжалась как минимум на испытаниях 80 до тех пор, пока участники не достигли критериального уровня производительности (выбор фрактала, связанного с более высоким значением баллов на 80% или более испытаний, где это было возможно, в течение последних десяти испытаний). По завершении этого этапа обучения участники перешли во вторую часть задачи (этап тестирования).

На тестовой фазе половина стимулов выбора дополнительно ассоциировалась с возможностью получения неопытного MES в руке. Эти фракталы отныне будут называться CS + s (подробности см. В Рисунок 1). Другие фракталы не были связаны с электрической стимуляцией и поэтому называются CS-. Для каждого значения очков один из связанных фракталов стал CS + (вероятность MES), а другая была CS- (нет шансов на MES). Это дало типы испытаний 3: те, где CS + был вариантом с более низкими точками, те, где CS + были опцией с более высокими точками, и, что особенно важно, те, где CS + и CS-стимулы были равны.

Таким образом, участники продолжали делать выбор между фрактальными парами, с той лишь разницей, что теперь половина вариантов выбора была связана с возможностью получения MES, в том числе, что важно, при испытаниях, где оба фрактала имели одно и то же значение. Главный экспериментальный вопрос заключался в том, будет ли выбор некоторых участников предрасположенным к выбору стимулов CS +, когда он имеет равные значения очков или даже меньше, чем CS-. Степень смещения в выборе участников по отношению к стимулам CS + в сторону или по сравнению с стимулами CS + относительно значения относительных точек опции CS + позволила точно определить экономическую ценность (положительную или отрицательную) каждого участника, назначенного на возможность получения дополнительного интенсивный сенсорный стимул (см. Анализ компьютерного моделирования).

Участники завершили испытания фазы испытаний 100 (10 за испытательный тип), и им было сказано, что в конце будет выплачен бонус наличными, который зависит от общего количества начисленных очков. Чтобы повысить значимость тактильного стимула, получение МЧС было вероятным как в случае возникновения, так и во времени. Вероятность получения MES при выборе стимула CS + составляла 0.75, причем начало MES происходит случайным образом во время интервизуального интервала 2500-ms.

Перед началом задания участники оценили свое предпочтение для каждого из фракталов, которые будут использоваться в парадигме, на компьютерной визуальной аналоговой шкале (VAS) (начиная от «like to« dislike »). Эта мера повторялась второй раз после завершения фазы сбора (т. Е. После изучения значения точек, связанных с каждой CS), и в третий раз в конце эксперимента (т. Е. После введения MES). Для получения подробной информации о параметрах устройства и стимуляции, используемых для доставки MES, см. Дополнительная информация.

Проект

Следуя соглашению и инструкциям, амплитуда электрической стимуляции была индивидуально калибрована для каждого участника с помощью стандартизованной процедуры обработки. В частности, участники получили серию одиночных импульсов стимуляции, начиная с очень низкой амплитуды (0.5 мА, как правило, сообщалось участниками как только только обнаруживаемое) и постепенно увеличивали силу тока до тех пор, пока стимуляция не была оценена как 6 из 10 на VAS начиная от 0 (только обнаруживается) до 10 (болезненного или неприятного), уровень, на котором участники одобрили описание ощущения как «стимулирующее, но не болезненное». Эта процедура повторялась дважды для каждого участника, чтобы обеспечить согласованность.

Участники также выполнили несколько мер по самоотчету: пересмотренный вариант версии V с учетом ощущений (Цукерман, 1994; Серый и Уилсон, 2007); мера гедонического тона, шкала Аннедонии Снаита-Гамильтона (Snaith и др., 1995); и шкалу признаков государственной инвентаризации тревожных состояний (Spielberger et al., 1970). Последние меры 2 были включены для проверки возможности того, что индивидуальные различия в предпочтениях MES могут быть связаны с чувством тревоги или текущим состоянием (а) гедонии, а не с помощью самочувствия, как самого себя. Также была собрана демографическая информация, касающаяся лет обучения, потребления сигарет и алкоголя, потребления рекреационных наркотиков и частоты участия в мероприятиях, связанных с азартными играми.

Анализ вычислительного моделирования

Для данных фазы испытаний предполагалось, что выбор между CSN 2, A и B (где A является стимулами CS +, а B - CS-), может быть представлен как:

VA= RA+ θ
VB= RB,

где RX - это точечное значение стимула X, θ - дополнительное значение (в точках), назначенное на возможность получения MES (положительного или отрицательного), а VX представляет общее значение каждого параметра.

Затем эта модель была привязана ко всем данным выбора фазы тестирования для каждого участника через функцию сигмоидального выбора (softmax):

P(укажите A) = 1 / (1 + ехр(-β*(VA-VB)))

Значения свободных параметров θ и β (параметр температуры мягкого макса, мера выборочной стохастичности) были привязаны к данным на основе субъекта, используя максимизацию логарифмического правдоподобия.

Итоги

Индивидуальные различия в предпочтении дополнительной интенсивной сенсорной стимуляции

В целом, участники выбрали MES-ассоциированный стимул (CS +) на 20.4% (SD 17.6) испытаний, где они представляли вариант нижних пунктов, 68.9% (24.8) испытаний, где они были опцией с более высокими точками, и 45.2% ( 19.9), где CS + и CS-стимулы были равны по значению точек. Существенный эффект пробного типа на пропорциональный выбор стимулов CS + (F 2,88= 157.29, P<0.001). Posthoc t тесты показали, что общие участники выбрали вариант CS + значительно реже в тестах с более низкой точкой, чем в тестах с равными точками, и значительно чаще при более высоких точечных испытаниях, чем в тестах с равными точками (t 44= -11.997, P<.001; t 44= -8.102, P<.001, соответственно).

Важно отметить, что предпочтение было связано с вариантом MES, связанным с MES, при испытаниях, где CS + и CS-опции были равны по значению точек. Средний пропорциональный выбор стимулов CS + варьировался от 7.5% до 92.5% (Рисунок 2A; относительное значение CS + 0). Оценка существенного предвзятого выбора в этих испытаниях может быть выполнена путем отбора биномиального распределения; для испытаний 40 и альфа 0.05 этот порог составляет приблизительно 26 / 40 (0.65) для значительно высокого выбора и 13 / 40 (0.35) для значительно низкого выбора. Основываясь на этих пороговых значениях, участники 8 / 45 (или 18%) выбрали значительно большую долю стимулов CS +, другими словами, значительно искали MES, а участники 13 / 45 (29%) значительно избежали опций CS +.

Рисунок 2. 

Межличностное изменение производительности задачи. (A) Индивидуальные психометрические функции для вероятности выбора мягкой электрической стимуляции (вариант MES, CS + или MES-ассоциированный) в зависимости от его относительной точки (денежной) стоимости, генерируемой для каждого участника из данных выбора по всем типам проб (черные круги указывают на фактические пропорциональный выбор для каждого типа испытания). Перемещение влево / вправо каждой функции представляет собой влияние значения MES (или θ) на выбор, с градиентом функции, определяемой параметром температуры softmax β (мерой стохастичности выбора участников). Сдвиг влево в функции отражает положительный эффект возможности интенсивной тактильной стимуляции по выбору, то есть более широкий выбор вариантов, связанных с MES, чем можно было бы ожидать от выбора по точкам в одиночку. (B) Значение, которое человек, назначенный для возможности приема MES (θ), сильно предсказал их разницу в времени реакции выбора (RT) до CS + против CS-стимулов (медиана RTCS + - медиана RTCS-; r = -0.690, P<.001). Возможность дополнительного сенсорного стимулирования замедлила выбор этих вариантов у участников, для которых он был отвратительным (низкий пропорциональный выбор CS +, нижний правый квадрант), но ускорил выбор участников, для которых он был аппетитным (высокий выбор CS +; левый квадрант, оранжевое затенение). Черные пунктирные линии указывают интервалы доверия 95%. п = 45.

Постоянно высокий выбор стимулов, связанных с MES, наблюдался в подгруппе участников даже по типам проб, где CS + был вариантом с более низкими значениями, т. Е. Жертвой экономической ценности (Рисунок 2A, относительное значение CS + 25).

Чтобы проверить, был ли выбор участников стимулов, связанных с MES, значительно варьировался во время выполнения задачи (т. Е. Изменилось ли предпочтение с уменьшением новизны стимула), тестовые фазовые испытания были разделены на разделы 4. Повторно измеренный ANOVA с фактором во времени (уровни 4) не нашел доказательств для основного эффекта времени в задаче на пропорциональный выбор стимулов CS + по всем предметам (p> .1). Общий выбор стимулов CS + также не был связан с количеством испытаний, предпринятых для достижения критериев эффективности, или долей правильных ответов (выбор с более высоким значением балла в испытаниях, где это было возможно) на этапе приобретения (P> .1), предполагая, что предпочтение стимулов, связанных с MES, не было связано с изучением значений баллов во время первой части задания. Предпочтение MES также не было связано с амплитудой тока (P> .1).

Анализ вычислительного моделирования, описывающий значение (в точках), которое участники назначили на возможность получения MES (θ), обеспечило хороший учет производительности задачи (подробнее см. Дополнительная информация). Рисунок 2B показывает индивидуальные психометрические кривые для вероятности выбора опции, связанной с MES (CS +), в зависимости от ее относительных точек (денежного) значения, генерируемого путем подгонки модели к выбору данных по всем типам проб для каждого участника.

Взаимосвязь между экономической стоимостью, назначенной на возможность получения интенсивной сенсорной стимуляции и времени реакции для MES против не связанных с MES стимулов

Отдельные значения θ сильно отрицательно коррелировали с разницей времени реакции выбора (RT) для CS + против CS-стимулов (r= -0.690, P<.001) (Рисунок 2B). В частности, участники, которые выбрали большую часть стимулов, связанных с MES, быстрее выбирали эти стимулы (называя условный подход). Напротив, участники, которые склонны избегать стимулов CS +, были медленнее выбирать их (наводящий на мысль о условном подавлении) (Pearce, 1997). Это не было результатом времени-задачи (например, из-за тенденции уменьшить как среднее значение RT, так и выбор CS + в ходе задачи), так как это соотношение оставалось очень значительным, если рассматривать исследования только с последней половины этап тестирования (первая половина испытаний r= -0.692, вторая половина испытаний r= -0.625, оба P<.001).

Взаимосвязь между работой задачи и мерами самоотчета

Индивидуальные значения θ были значительно положительно связаны с оценкой сенсационной информации с самооценкой, так что участники, сообщившие о более высокой чувствительности к ощущениям, придали большую ценность возможности получить МЧС (r= 0.325, P= .043) (Рисунок 3A).

Рисунок 3. 

Взаимосвязь между работой задачи и мерами самоотчета. (A) Общий показатель самооценки сенсационной достоверности был значительно положительно связан с участниками стоимости, назначенными на возможность получения мягкой электрической стимуляции (MES) (r= 0.325, P<.05). (B) Была положительная связь между величиной, назначенной для получения интенсивной сенсорной стимуляции (θ) и среднего изменения в визуальной аналоговой шкале (VAS) «симпатизирующей» оценки стимулов, связанных с MES (CS +), после введения дополнительной электрической стимуляции (r= 0.368, P<.05). Пунктирные линии указывают доверительные интервалы 95%. n = 45.

Значение тета не связано с чувством тревоги, самооценкой гедонического тона, текущей амплитуды или лет обучения (все P> .1). Непараметрические тесты использовались для того, чтобы связать выполнение задачи с самооценкой употребления алкоголя и табака, поскольку эти данные были существенно искажены. Медианные тесты независимых выборок показали, что люди, которые положительно оценили возможность получения MES (т. Е. Θ> 0, n = 17), курили значительно больше сигарет в неделю (показатель Фишера). P= .006) и показал незначительную тенденцию к потреблению алкогольных напитков в неделю (P= 098), чем люди, которые старались избегать MES (т.е. θ <0, n = 28) (среднее количество сигарет в неделю 6.7 ± 10.4 против 2.5 ± 9.9; среднее количество выпитых в неделю 4.2 ± 3.9 против 3.4 ± 4.9). Не было значительной разницы в среднем значении θ между людьми, которые делали или не сообщали (n = 15 против n = 30) о любом употреблении рекреационных веществ, кроме алкоголя или табака, в течение последних 12 месяцев (независимые выборки t тест P> .1) (Таблица 1). Не было различий в средней величине θ между участниками мужского и женского пола (независимые образцы t тест P> .1).

Значение MES (θ) также было значительно положительно связано со средним изменением рейтинга VAS «симпатия» для стимулов CS + после введения MES (т. Е. Между рейтинговыми сессиями 2 и 3; r= 0.368, P=.013) (Рисунок 3B). Участники, которые назначили положительные значения MES, как правило, повышали свой интерес к стимулам, связанным с MES, в то время как участники с отрицательными значениями, как правило, уменьшали свои рейтинги.

Значения стохастичности выбора индекса параметров модели (β; мера степени, в которой выбор участников зависит от разницы в стоимости между вариантами 2) не были связаны как с самоотчетными признаками ощущения, так и с величинами θ (P> .1), предполагая, что люди, стремящиеся к более сильному поиску сенсаций или ищущие MES, были не менее ориентированы на ценности в своем поведении выбора, чем их коллеги с более низким стремлением к ощущениям.

Этюд 2

методы

Участниками

Участниками были здоровые мужчины 30, средний возраст 22.3 (SD 2.74) (Таблица 1). Потенциальные эффекты галоперидола у женщин-добровольцев, которые могли бы быть беременными, препятствовали использованию препарата у женщин в этом исследовании. Размер выборки (n = 30) был основан на силе отношения эффекта MES / RT эффекта, которое мы наблюдали в исследовании 1. Было подсчитано, что образец участников 29 должен позволять нам реплицировать (и обнаруживать любые эффекты галоперидола) истинного размера эффекта r= 0.50 при мощности 80% и альфа 0.05. Критерии исключения включали любое текущее серьезное заболевание, текущий или исторический инцидент с психическими заболеваниями и / или историю травмы головы. Все испытуемые дали информированное письменное согласие, и исследование было одобрено Лондонским комитетом по этике университетского колледжа.

Проект

Исследование проводилось в соответствии с внутренним предметом, двойным слепым плацебо-контролируемым дизайном. На первом заседании участники дали информированное согласие и завершили задачу поиска сенсаций, чтобы уменьшить влияние любых эффектов практики на эффективность на последующих сессиях 2 (по плацебо или лекарству). Затем они заполнили опросник импульсивности UPPS (Whiteside и Lynam, 2001), который имеет подшкалы с точки зрения восприятия ощущений и 3 других факториальных импульсов. Эта мера была выбрана для оценки избирательности взаимосвязи между работой задачи и поиском сенсаций по сравнению с другими видами импульсивности. Чувствительная подшкала UPPS преимущественно выводится из элементов SSS-V, и поэтому оценки по измерениям 2 взаимосвязаны высоко (Whiteside и Lynam, 2001). Также была введена стандартизованная невербальная мера умственных способностей (Raven's 12-Advanced Advanced Progressive Matrices, Pearson Education, 2010).

На второй и третьей сессиях участники прибыли утром и получали либо 2.5mg галоперидол, либо плацебо (препарат и плацебо были неразличимы). Доза галоперидола 2.5mg была выбрана для того, чтобы быть больше, чем в предыдущем исследовании, где наблюдались противоречивые эффекты препарата (2mg; Фрэнк и О'Рейли, 2006), но меньше, чем в других поведенческих исследованиях, где были обнаружены значительные отрицательные эффекты галоперидола на настроение или аффект (3mg; Зак и Пулос, 2007; Liem-Moolenaar и др., 2010). Тестирование началось через 2.5 часов после приема таблетки, чтобы уровни концентрации лекарственной плазмы достигли максимальной концентрации (Midha et al., 1989; Nordström и др., 1992).

После этого периода восприятия участники завершили VAS измерения настроения, аффекта, потенциальных физических побочных эффектов и знания о манипуляции с наркотиками / плацебо. Центр исследований наркомании Инвентаризация эффектов психоактивных лекарств (ARCI; Martin et al., 1971) также вводили, поскольку это ранее было показано, что оно чувствительно к галоперидолу (Ramaekers et al., 1999). Участники дополнительно заполнили 1 эквивалентных форм 2 для теста замены буквенно-цифровых символов (LDST; van der Elst и др., 2006), простой карандаш-бумажный тест общей психомоторной и когнитивной деятельности. Артериальная частота сердечных сокращений и артериальное давление контролировались до и после введения препарата.

Задача поиска сенсаций была описана для исследования 1. Для этого исследования участники завершили дополнительный набор рейтингов VAS в конце задания для тестирования обучения CS + / CS- (связанных с MES и не связанных с MES) непредвиденных обстоятельств. Для каждой CS участники оценили, насколько сильно они полагали, что выбор стимула был связан с возможностью получения электрической стимуляции («отсутствие шансов шока» на «шанс шока»). Индивидуальная процедура обработки была повторена на каждой сессии, чтобы убедиться, что субъективная интенсивность (в отличие от фактической амплитуды тока) была сопоставлена ​​между сеансами. Наркотики / плацебо были уравновешены по всем предметам с минимальным периодом вымывания 1-недели между сеансами тестирования 2 (среднее время между посещениями составляло 18-дни).

Анализ

Анализ вычислительного моделирования задачи поиска сенсаций был описан для исследования 1. Для анализа ключевых зависимых переменных из данных тестового сеанса использовался повторный анализ ANOVA с фактором внутризадачности препарата (галоперидол против плацебо) и фактор между субъектами заказа препарата (первый и второй сеанс тестирования). В частности, это были амплитуда тока, определяемая участниками, параметры моделирования, описывающие значение MES (θ) и стохастичность выбора (β), средний выбор RT и индивидуальный RT-эффект (медиана RTCS + - медиана RTCS-). Все описанные простые анализы эффектов осуществляются через парное сравнение с корректировкой Bonferroni для нескольких сравнений.

Меры общего и субъективного воздействия лекарственных средств (оценки VAS, ARCI, LDST и сердечно-сосудистые меры) сравнивались между сеансами тестирования через парный образец t тесты. Один участник не смог принять участие в заключительной тестовой сессии, и поэтому его данные были исключены из анализа. Другой участник не смог достичь производительности уровня критерия на этапе приобретения задачи на обоих тестовых сеансах, поэтому его данные также были исключены, что дало окончательный n из 28.

Все статистические анализы были проведены в SPSS 19.0 (IBM Corp., Armonk, NY), за исключением анализа компьютерного моделирования, который был реализован в Matlab R2011b (Mathworks, Inc., Sherborn, MA).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Исходные зависимости галоперидола от поведенческих ощущений

Основные результаты исследования 1 были воспроизведены в базовых данных сеанса из нашей второй выборки участников (существенные отношения в ожидаемых направлениях между значениями θ и как индивидуальным эффектом RT, так и самооценкой)Дополнительный рисунок 1). Конкордансный анализ между данными из исходных и плацебо-сессий также указывал на достоверную достоверность оценок значения θ во время сеансов (см. Дополнительная информация), подтверждая справедливость нашего использования конструкции повторных измерений.

При рассмотрении данных с сеансов 2 (лекарство / плацебо) в целом участники снова чаще выбирали ударно-ассоциированный стимул (CS +) значительно чаще в более высоких точках, чем в тестах с равными точками, и на равных по сравнению с испытаниями в нижних точках как на плацебо и сеансы лекарств (основной эффект типа исследования; F 2,54= 138.54, ƞ p 2 = 0.837, P < .001; разница между типами всех P<.001; средний (± SD) выбор на плацебо был 0.806 ± 0.19, 0.398 ± 0.17 и 0.126 ± 0.13, соответственно, для этих типов проб, тогда как на галоперидоле это были 0.744 ± 0.19, 0.399 ± 0.15 и 0.158 ± 0.15.

Не было значительных общих эффектов лечения галоперидолом на амплитуду тока, значение точек, присвоенное MES (θ), стохастичность выбора (β), среднее значение RT или относительное RT для MES против не-MES-ассоциированных стимулов (все P> .1). Порядок приема лекарств (активная подготовка на первом и втором сеансе тестирования) не был значимым межгрупповым фактором ни для одной из зависимых переменных (P> .1), и не было общего взаимодействия лекарство * заказ лекарства (P> .1). Таким образом, заказ препарата был исключен из модели для последующих анализов, чтобы максимизировать чувствительность.

Сильная взаимосвязь между участниками значений очков, назначенными для приема MES и относительного выбора RT для MES-ассоциированных против не-MES-ассоциированных стимулов, наблюдаемых в исследовании 1, была повторена во втором образце в условиях плацебо (r= -0.602, P=.001), но, интригующе, не под галоперидолом (r= -0.199, P> .1) (Рисунок 4A).

Рисунок 4. 

Влияние галоперидола на значение, придаваемое интенсивной сенсорной стимуляции. (A) Во втором образце здоровых добровольцев значение, придаваемое интенсивной сенсорной стимуляции (мягкая электрическая стимуляция [MES]), было значительно связано с относительным временем реакции выбора (RT) для MES против не-MES-ассоциированных стимулов на плацебо (r= -0.602, P=.001), но не под галоперидолом (P> .1; значительное снижение коэффициента регрессии, P<.05). Пунктирные линии указывают доверительные интервалы 95%. (B) Если испытуемые были разделены на тех, кто приблизился (показали ускоренные относительные RT к, n = 8), а те, кто избегал (показывали замедленные относительные RT к, n = 20) возможность интенсивной сенсорной стимуляции при плацебо, наблюдалось значительное взаимодействие между группой, чувствительной к ощущению, и эффектом лекарственного средства (P<.01). Галоперидол уменьшал экономическую ценность, назначаемую МЧС только у тех участников, которые проявляли реакции подхода к стимуляторам, связанным с МЭС, в нормальных условиях (с высокой чувствительностью) [HSS]; cf искатели с низкой чувствительностью [LSS]). Полосы ошибок представляют собой SEM. **P=.01, нс P> 10, препарат против плацебо. п = 28.

Послеоперационный анализ показал, что действительно было существенное ослабление этой связи при галоперидоле (Fisher rКZ трансформированный тест Пирсона-Филона для снижения коэффициента корреляции; Z= -1.735, P=.041, 1-хвост; Raghunathan и др., 1996). Таким образом, лечение галоперидолом, по-видимому, отменило эффект избегания подхода в отношении относительного предпочтения интенсивного сенсорного раздражителя. Точно так же, несмотря на то, что оценка достоверности с самооценкой достоверно и выборочно положительно коррелировала с величиной MES (θ) на плацебо (r= 0.391, P=.040; все другие оценки подталкивания импульсивности UPPS, не связанные с предпочтением MES, P> .1), этого не было при применении галоперидола (r= -0.127, P> .1; Штейгера Z для значительной разницы в коэффициенте корреляции между лекарственными средствами = 2.25, P=.024; Штайгер, 1980).

Исходя из вышесказанного, в сочетании с нашим предыдущим наблюдением, что эффекты D2-эргического препарата могут зависеть от базового сенсационного поиска (Норбери и др., 2013), дальнейший анализ был проведен для проверки исходно-зависимых эффектов лекарств, которые могли быть замаскированы при анализе на уровне группы. Чтобы выяснить, что способствовало ослаблению эффекта RT под действием препарата, участники были сгруппированы в зависимости от того, демонстрировали ли они условный подход (ускоренное RT до CS + против CS- стимулов, т. Е. Индивидуальный эффект RT <0, N = 8) или условное подавление ( замедление ОТ до CS + против CS- стимулов, т.е. индивидуальный эффект ОТ> 0, n = 20) их ответов на интенсивную сенсорную стимуляцию в условиях плацебо.

Когда этот подход или исключение группировки был добавлен к модели в качестве фактора между субъектами, было значительное взаимодействие между лекарственным средством и группой по значению, присвоенному MES (значительное взаимодействие группы препаратов * по значению θ; F 1,26= 10.64, ƞ p 2= 0.290, P=.003; взаимодействие по β-значению P> .1). Простой анализ эффектов выявил значительное снижение значения MES в группе доступа галоперидола по сравнению с плацебо (F 1,26= 7.97, ƞ p 2 = 0.235, P=.009). В отличие от этого, в группе избегания не оказывалось влияние препарата на значение MES (P> .1) (Рисунок 4B). Таким образом, галоперидол, по-видимому, избирательно ослаблял значение MES у индивидуумов, которые проявляли подход к интенсивному сенсорному раздражителю в исходных условиях.

Подход и избегание групп не отличались по возрасту, весу, оценке IQ или самоопределяемой интенсивности тока (независимые образцы t тесты, все P> .1), но различались по шкале UPPS с точки зрения поиска ощущений (t 26= 2.261, P=.032, значительно более высокий средний балл в группе подходов; 40.9 ± 8.1 против 32.9 ± 8.5). Аналогично исследованию 1, медианные тесты независимых образцов показали, что люди в группе подходов курили значительно больше сигарет в неделю, чем группа избегания (Fisher's P=.022) и показал незначительную тенденцию к увеличению еженедельного потребления алкоголя (P=.096; средние сигареты в неделю 20 ± 25 против 3.9 ± 13; средние напитки в неделю 12 ± 13 против 3.5 ± 3.9).

Эффект галоперидола на величину θ (разница в стоимости между сеансами препарата и плацебо) не зависел от возраста, веса, предполагаемого IQ, эффекта препарата от общего настроения или бдительности оценок VAS, воздействия препарата на седативный или дисфорический шкалы ARCI или влияние препарата на общую психомоторную функцию (оценка LDST; все P> .1). Не было также значимой связи между влиянием препарата на значение θ и количеством выпитых алкогольных напитков или выкуриваемых сигарет в среднем за неделю (коэффициент Спирмена ρ <0.25, P> .1). Субъекты, у которых не было / не было (n = 10 против n = 18) (Таблица 1), занимающиеся любым рекреационным употреблением наркотиков, кроме алкоголя или табака в течение последних месяцев 12, не отличались влиянием галоперидола на значение θ (независимые образцы t тест P> .1).

Субъективные и общие психомоторные эффекты

Вышеприведенные выводы не могут быть объяснены родовыми эффектами лечения наркотиками. В целом, не было никаких значительных эффектов галоперидола на рейтинги ВАС в отношении настроения, аффекта или потенциальных физических побочных эффектов (шкалы 16, все P> .1) (подробнее см. Дополнительный стол 1). Также не было эффекта галоперидола на любой подсчет шкалы ARCI (эйфория MBG, седация PCAG, дисфорические и психотимометрические эффекты ЛСД, шкалы эффектов, подобные стимуляторам, и все они P> .1) или показатели сердечно-сосудистой системы (артериальное давление и частота сердечных сокращений, P> .1). Не было никакого влияния лекарственного лечения на оценку участников, считали ли они, что они принимали лекарство или сеанс плацебо (P> .1). Наконец, не было никакого влияния галоперидола на общую психомоторную функцию, определяемую показателями LDST (P> .1).

Влияние наркотиков на обучение

Наконец, мы рассмотрели гипотезу о том, что наблюдаемые эффекты галоперидола могут быть связаны с различиями в обучении между сеансами наркотиков и плацебо. Мы не обнаружили влияния галоперидола на количество испытаний, необходимых для достижения характеристик критерия на первом этапе задачи (P> .1). Средние оценки участников «знания шока» для стимулов CS + и CS- (оценки по ВАШ в диапазоне от вероятности шока [+300] до отсутствия шока шока [-300]) были введены в модель повторных измерений с внутри- факторы лекарственного средства (галоперидол против плацебо) и типа CS (CS + против CS-), выявляя значительный основной эффект типа CS (F1,27= 74.56, ƞ p 2= 0.734, P<.001; (± SEM) рейтинг CS + стимулов 146 ± 18.2, средний рейтинг CS-стимулов -150 ± 19.1), но никакого эффекта лечения наркотиками (P> .1) или взаимодействие наркотиков * типа CS (P> .1) о явном знании ассоциаций MES. Когда в модель добавляли группу подхода и избегания в качестве фактора между субъектами, не было различий между группами во влиянии препарата на рейтинги знаний о шоке (группа наркотиков *, P> .1), либо действие препарата в зависимости от типа CS (препарат * тип CS * группа, P=.09).

Обсуждение

Мы рассмотрели, как возможность испытать интенсивный сенсорный стимул (MES) повлияла на поведение во время простой экономической задачи принятия решений, а впоследствии, как этот поведенческий индекс чувствительности к ощущениям был затронут галоперидолом рецептора дофаминового рецептора D2. Вероятность выбора стимулов, связанных с интенсивной тактильной стимуляцией, достоверно проявлялась у некоторых участников, даже когда этот выбор включал жертву денежной выгоды. Это открытие согласуется с тем, что интенсивная сенсорная стимуляция считается аппетитной у этих людей. В поддержку этой интерпретации участники, которые выбрали большую часть стимулов, связанных с МЗС, имели более высокие показатели самочувствия, полученные с помощью самооценки, увеличили их «симпатий» к рейтингам этих стимулов после введения МЧС и дали положительную экономическую ценность для возможность получить дополнительную сенсорную стимуляцию в хорошо продуманной вычислительной модели исполнения задачи.

Важно отметить, что между предпочтениями интенсивного сенсорного стимула и выбора РТ была очень важная связь, согласующаяся с понятием, что МЧС имеет мотивационное значение для участников. В обоих образцах участники, которые выбрали большую долю связанных с МЭС стимулов, показали относительное ускорение их ответов при выборе этих стимулов, причем противоположный эффект наблюдался у людей, которые, как правило, избегали их. В сочетании с предыдущими наблюдениями люди обычно показывают ускоренное время отклика для аппетитных стимулов, но медленнее подходят к аверсивным стимулам (Crockett и др., 2009; Райт и др., 2012), это говорит о том, что возможность интенсивной сенсорной стимуляции повлияла на выбор участников с помощью механизма, подобного избеганию подхода.

Критически этот эффект не проявлялся под влиянием антагониста рецептора D2. Это было связано с выборочным снижением экономической ценности, назначенной на получение интенсивного сенсорного стимула у участников, у которых наблюдались уменьшенные относительные ОТ к (или показанные реакции наступления) МЭС в условиях плацебо (поведенческие искатели с высокой чувствительностью).

Представленные здесь результаты соответствуют более широкому опыту людей и животных, которые связывают сенсацию ощущения от изменения дофаминергической нейротрансмиссии, особенно в полосатых областях (Hamidovic et al., 2009; Олсен и Уиндер, 2009; Shin et al., 2010; Gjedde et al., 2010; Норбери и др., 2013). Сочетание данных исследований генетического и ПЭТ-радиолигандного смещения позволяет предположить, что у лиц с более высокой чувствительностью и чувствительностью у человека могут быть как более высокие эндогенные уровни дофамина, так и более высокие дофаминергические реакции на сигналы предстоящей награды в полосатом теле (Riccardi et al., 2006; Gjedde et al., 2010; O'Sullivan и др., 2011). Согласно одной влиятельной модели роли допамина в полосатой функции (Фрэнк, 2005), в нормальном состоянии это может способствовать увеличению ингибирования нейронов пути «NoGo» (действия ингибирования) путем усиления стимуляции ингибирующих постсинаптических рецепторов D2. Это, в свою очередь, приведет к большему общему таламусному растормаживанию или смещению «Go» (благоприятствующему выражению действия) у лиц с высокой чувствительностью, особенно в присутствии поощрительных сигналов.

Галоперидол является тихим антагонистом рецептора D2 (блокирует передачу эндогенных дофаминов через D2-рецепторы; Cosi et al., 2006) и антагонисты D2, как было показано ранее, преимущественно влияют на полосатую функцию (Kuroki et al., 1999; Honey и др., 2003). Таким образом, возможно, что при галоперидоле ответы высших сенсационных искателей могут быть нормализованы (увеличение сходства с более низкими искателями ощущений), позволяя увеличить выход пути NoGo. Это объясняло бы наше обнаружение селективного снижения аппетитных реакций на интенсивную сенсорную стимуляцию у лиц с более высокой чувствительностью (группа подходов).

Наше обнаружение значительного эффекта галоперидола на выбор, при отсутствии какого-либо влияния на обучение, согласуется с недавней работой, предполагающей, что антагонисты D2 могут оказывать сильное влияние на выбор поощрительно-прогнозирующих стимулов, оставляя обучение неизменным (Eisenegger et al., 2014). Тем не менее, важно отметить, что предполагаемый механизм, предложенный выше, предполагает преимущественно постсинаптический эффект галоперидола (Фрэнк и О'Рейли, 2006). Несмотря на нашу попытку обеспечить значительное связывание постсинаптического рецептора с использованием большей дозы, чем ранее цитированное исследование (когда считалось, что наблюдались смешанные пред- и постсинаптические эффекты D2-эргических клеток), мы не можем прямо указывать на это. Кроме того, выводы в отношении областей мозга, участвующих в наших выводах, являются умозрительными и нуждаются в тестировании в дальнейшей работе, например, при использовании функциональной визуализации.

Представленные здесь исследования имеют некоторые ограничения. Во-первых, поскольку сенсационное поведение в реальном мире может принимать разные формы, может показаться удивительным, что использование единого тактильного сенсорного стимула (MES) способно в достаточной степени улавливать поведение, вызванное ощущением, у всех людей. Однако наши результаты согласуются с предыдущим исследованием, в котором сообщается о различных физиологических характеристиках ответа для поражения электрическим током у лиц с низким и высоким уровнем самооценки,De Pascalis и др., 2007). Мы не стремились бы утверждать, что выполнение нашей задачи отражает всю личность сенсационной точки зрения, поскольку это сложная многомерная черта, но она может реагировать на поведение, напоминающее сенсационное поведение, по крайней мере, подмножеством людей с высокой чувствительностью , что позволяет нам исследовать основные нейронные механизмы в лаборатории (например, с помощью фармакологических манипуляций). Аналогичным образом, есть некоторые свидетельства того, что, по-видимому, разнородные операции в животноводстве при поиске чувствительности могут касаться, по меньшей мере, частично перекрывающихся нейронных схем (например, Parkitna et al., 2013).

Существенно, что в обоих наших исследованиях было обнаружено, что выбор связанных с MES стимулов коррелирует выборочно с суммарными оцененными сенсацией сенсацией, которые исследуют множественные типы поведения типа сенсационного типа. Хотя эти отношения имели лишь умеренную силу, следует отметить, что эти результаты находятся на верхнем пределе диапазона, который обычно находится между поведенческими и вопросными мерами импульсивного поведения (Helmers et al., 1995; Митчелл, 1999). Мы также обнаружили некоторые свидетельства более значительного потребления рекреационных веществ среди людей, которые положительно оценили возможность испытать МЧС, что указывает на то, что выполнение задачи может относиться к реальному участию в сентиментальных поведении.

Во-вторых, поскольку наш поиск лекарств основан на значительном снижении стоимости в одной (ранее более высокой средней) подгруппе, альтернативное объяснение наших результатов исследования 2 заключается в том, что это просто представляет собой регрессию к среднему эффекту. Однако, против этой интерпретации, мы обнаружили доказательства достоверной достоверности значений θ, полученных от одних и тех же участников на нескольких сеансах нашей новой парадигмы (Дополнительная информация).

Кроме того, подгруппа для исследования 2 основана на индивидуальной разности относительных выборок RT, а не на значениях θ (хотя 2 значительно коррелирует). Мы также использовали нашу оценку эффекта RT со второго или третьего сеанса тестирования (сеанс плацебо) для участников группы, стратегия, которая ранее утверждалась, чтобы помочь защитить от регрессии средние эффекты (Barnett et al., 2005). Взятые вместе, мы будем утверждать, что эти факторы противоречат чисто тривиальному эффекту галоперидола на значение MES в подходах или людей с высокой чувствительностью.

В-третьих, хотя галоперидол считается селективным антагонистом рецептора D2 (он связывается с D15 в> 2 раз сильнее, чем с рецепторами D1 в клонированных клетках крысы и человека; Арнт и Скарсфельдт, 1998), также было показано, что оно имеет небольшое сродство к α-1 адренорецептор и рецептор серотонина 2A в посмертном человеческом мозге (Richelson and Souder, 2000). Поэтому мы не можем быть полностью уверены в механизме, лежащем в основе нашего лекарственного эффекта. Как сообщалось ранее, галоперидол вызывал высокие уровни активности рецептора D2 головного мозга при относительно низких устных дозах (60-70% при 3mg и 53-74% при 2mg; Nordström и др., 1992; Kapur et al., 1997), мы уверены, что доза, используемая в нашем исследовании (2.5mg), достаточна для антагонизма центральных рецепторов D2 у наших участников. Другим потенциальным ограничением является возможность того, что поведенческие эффекты, которые мы наблюдали, обусловлены некоторым общим эффектом лечения галоперидолом, например, повышенным негативным воздействием у некоторых участников. Однако влияние препарата на значение MES не было связано с различиями в настроениях, аффектах, седативных или дисфорийных оценках, или нашей мерой общей психомоторной функции между сеансами наркотиков и плацебо.

Таким образом, новая парадигма, представленная здесь, как представляется, затрагивает измерение готовности к самоуправлению интенсивной и необычной сенсорной стимуляции, а также связанное с этим поведенческое оживление. Для участников, которые предпочитают приближаться, а не избегают такого рода стимуляции, мы предлагаем, чтобы он был неотъемлемо полезным и что, подобно аналогичным выводам из животной литературы, этот аппетитный ответ включает в себя систему дофамина D2-рецептора. Эти результаты могут помочь в исследовании различных психопатологий, для которых более экстремальные оценки сенсаций представляют собой фактор уязвимости.

Проценты

JPR является консультантом для Кембриджского Познания и участвовала в качестве платного оратора в консультативном совете СМИ для Лундбека. Все остальные авторы не имеют финансовых интересов для раскрытия.

Благодарности

Эта работа была поддержана Wellcome Trust (награда 098282 до MH) и Британским советом медицинских исследований.

Это статья открытого доступа, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), который допускает неограниченное повторное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинальная работа была должным образом указана.

Рекомендации

  1. ↵
    1.  
    2. Arnt J
    3. Скарсфельдт Т

    (1998) Имеют ли новые антипсихотические препараты сходные фармакологические характеристики? Обзор доказательств. Нейропсихофармакологии 18: 63-101.

  2. ↵
    1.  
    2. Ball SA
    3. Кэрролл К.М.
    4. Rounsaville BJ

    (1994) Поиск ощущений, злоупотребление психоактивными веществами и психопатология у лиц, ищущих лечение, и лиц, злоупотребляющих кокаином. J Consult 62: 1053-1057.

  3. ↵
    1.  
    2. Бардо МТ
    3. Донохью Р.Л.
    4. Harrington NG

    (1996) Психобиология поиска новизны и поиска наркотиков. Behav Brain Res 77: 23-43.

  4. ↵
    1.  
    2. Barnett AG
    3. Pols JC
    4. ван дер, Добсон А.Ю.

    (2005) Регрессия к среднему: что это такое и как с этим бороться. Int J Epidemiol 34: 215-220.

  5. ↵
    1.  
    2. Бланшар М.М.
    3. Мендельсон Д.
    4. Штамп JA

    (2009) Модель HR / LR: дальнейшее доказательство как животная модель поиска ощущений. Neurosci Biobehav Rev 33: 1145-1154.

  6. ↵
    1.  
    2. Кармоди ТП
    3. Брискетто CS
    4. Матараццо Д.Д.
    5. О'Доннелл РП
    6. Коннор МЫ

    (1985) Совместное использование сигарет, алкоголя и кофе у здоровых мужчин и женщин, живущих в сообществе. Здоровье Психолог 4: 323-335.

  7. ↵
    1.  
    2. Cosi C
    3. Карилла-Дюран Е
    4. Ассие МБ
    5. Ормир А.М.
    6. Маравал М
    7. Ледук Н
    8. Newman-Tancredi A

    (2006) Частичные агонистические свойства антипсихотиков SSR181507, арипипразол и бифепрунокс у дофамина D2-рецепторы: активация белка G и выделение пролактина. Eur J Pharmacol 535: 135-144.

  8. ↵
    1.  
    2. Крокетт М.Дж.
    3. Clark L
    4. Robbins TW

    (2009) Согласование роли серотонина в поведенческом торможении и отвращении: острое истощение триптофана отменяет индуцированное наказанием торможение у людей. J Neurosci 29: 11993-11999.

  9. ↵
    1.  
    2. Де Паскалис V
    3. Валерио Е
    4. Санторо М
    5. Какаса I

    (2007) Невротизм - тревога, импульсивная чувствительность и автономные реакции на соматосенсорные стимулы. Int J Psychophysiol 63: 16-24.

  10. ↵
    1.  
    2. Айзенеггер С
    3. Наиф М
    4. Линссен А
    5. Clark L
    6. Гандамани ПК
    7. Мюллер У
    8. Robbins TW

    (2014) Роль дофамина D2 рецепторов в обучении подкрепления человека. Нейропсихофармакологии 39: 2366-2375.

  11. ↵
    1.  
    2. Фрэнк МЮ

    (2005) Динамическая модуляция допамина в базальных ганглиях: нейрокомпьютационный отчет о когнитивных дефицитах в медикаментозном и немедицинском паркинсонизме. J Cogn Neurosci 17: 51-72.

  12. ↵
    1.  
    2. Фрэнк МЮ
    3. O'Reilly RC

    (2006) Механическое описание функции полосатого дофамина в познании человека: психофармакологические исследования с каберголином и галоперидолом. Behav Neurosci 120: 497-517.

  13. ↵
    1.  
    2. Gjedde A
    3. Кумакура Y
    4. Камминг П
    5. Linnet J
    6. Møller A

    (2010) Инвертированная U-образная корреляция между наличием дофаминовых рецепторов в полосатом теле и ощущении. Proc Natl Acad Sci 107: 3870-3875.

  14. ↵
    1.  
    2. Серый JM
    3. Wilson MA

    (2007) Подробный анализ надежности и достоверности шкалы поиска ощущений в образце Великобритании. Индивидуальный индивидуальный дифференциал 42: 641-651.

  15. ↵
    1.  
    2. Хамидович А
    3. Длугос А
    4. Скол А
    5. Палмер А.А.
    6. де Вит Х

    (2009) Оценка генетической изменчивости в дофаминовых рецепторах D2 по отношению к поведенческому ингибированию и импульсивности / сенсации: исследование с d-амфетамином у здоровых участников. Exp Clin Psychopharmacol 17: 374-383.

  16. ↵
    1.  
    2. Хелмеры KF
    3. Молодой С.Н.
    4. Pihl RO

    (1995) Оценка показателей импульсивности у здоровых добровольцев-мужчин. Индивидуальный индивидуальный дифференциал 19: 927-935.

  17. ↵
    1.  
    2. Мед GD
    3. Сосание J
    4. Зелая F
    5. Длинные C
    6. Routledge C
    7. Джексон С
    8. Ng V
    9. Fletcher PC
    10. Уильямс SCR
    11. Браун J
    12. Bullmore ET

    (2003) Влияние дофаминергического лекарственного средства на физиологическую связь в кортико-стриато-таламической системе человека. Мозг 126: 1767-1781.

  18. ↵
    1.  
    2. Икемото С

    (2007) Цепочка вознаграждения допамина: две проекционные системы от вентрального среднего мозга до ядра-обонятельного туберкулезного комплекса. Brain Res Rev 56: 27-78.

  19. ↵
    1.  
    2. Jupp B
    3. Dalley JW

    (2014) Поведенческие эндофенотипы наркомании: этиологические данные исследований нейровизуализации. Нейрофармакология 76, часть B: 487-497.

  20. ↵
    1.  
    2. Kapur S
    3. Зипурский Р.
    4. Рой П
    5. Джонс С
    6. Remington G
    7. Рид К
    8. Houle S

    (1997). Отношение между потреблением рецептора D2 и уровнями плазмы на галоперидоле с низкой дозой: исследование ПЭТ. Психофармакология (Berl) 131: 148-152.

  21. ↵
    1.  
    2. Король KM
    3. Нгуен Х.В.
    4. Костерман R
    5. Бейли Дж. А.
    6. Хокинс Д.Д.

    (2012) Совместное появление сексуального рискованного поведения и употребления психоактивных веществ во взрослом возрасте: доказательства ассоциаций на уровне штатов и признаков. Наркомания 107: 1288-1296.

  22. ↵
    1.  
    2. Купманс JR
    3. Boomsma DI
    4. Хит AC
    5. Doornen LJP

    (1995) Многомерный генетический анализ поиска ощущений. Behav Genet 25: 349-356.

  23. ↵
    1.  
    2. Куроки Т
    3. Мельцер HY
    4. Ичикава J

    (1999). Эффекты антипсихотических препаратов на внеклеточном уровне допамина в медиальной префронтальной коре головного мозга и прилежащих ядрах. J Pharmacol Exp Ther 288: 774-781.

  24. ↵
    1.  
    2. Лакнер Н
    3. Unterrainer HF
    4. Neubauer AC

    (2013). Различия между пятью личностными чертами между алкоголиками и злоупотребляющими полиуламинами: последствия для лечения в терапевтическом сообществе. Int J Ment Health Addict 11: 682-692.

  25. ↵
    1.  
    2. Лием-Муленаар М
    3. Серый FA
    4. де Виссер SJ
    5. Франсон К.Л.
    6. Schoemaker RC
    7. Schmitt J a. J
    8. Коэн А.Ф.
    9. Ван Гервен JMA

    (2010) Психомотор и когнитивные эффекты одной пероральной дозы talnetant (SB223412) у здоровых добровольцев по сравнению с плацебо или галоперидолом. J Psychopharmacol (Oxf) 24: 73-82.

  26. ↵
    1.  
    2. Мартин В.Р.
    3. Sloan JW
    4. Sapira JD
    5. Jasinski DR

    (1971) Физиологические, субъективные и поведенческие эффекты амфетамина, метамфетамина, эфедрина, фенметразина и метилфенидата у человека. Clin Pharmacol Ther 12: 245-258.

  27. ↵
    1.  
    2. Midha KK
    3. Chakraborty BS
    4. Ganes DA
    5. Hawes EM
    6. Hubbard JW
    7. Keegan DL
    8. Корчинский Э.Д.
    9. McKay G

    (1989) Интерсубъектное изменение фармакокинетики галоперидола и уменьшенного галоперидола. J Clin Психофармакол 9: 98-104.

  28. ↵
    1.  
    2. Митчелл SH

    (1999) Меры импульсивности у курильщиков и некурящих. Психофармакология (Berl) 146: 455-464.

  29. ↵
    1.  
    2. Норбери А
    3. Манохар S
    4. Роджерс Р.Д.
    5. Хусейн М

    (2013) Допамин модулирует риск-риск в зависимости от базовой чувствительности к ощущениям. J Neurosci 33: 12982-12986.

  30. ↵
    1.  
    2. Nordström AL
    3. Farde L
    4. Halldin C

    (1992). Продолжительность пребывания D2-дофаминового рецептора, изучаемого ПЭТ после однократных доз галоперидола. Психофармакология (Berl) 106: 433-438.

  31. ↵
    1.  
    2. Olsen CM
    3. Winder DG

    (2009). Сенсация оператора связана с аналогичными нейронными субстратами для оперативного поиска лекарств у мышей C57. Нейропсихофармакологии 34: 1685-1694.

  32. ↵
    1.  
    2. О'Салливан СС
    3. Wu K
    4. Политис М
    5. Лоуренс А.Д.
    6. Эванс А.Х.
    7. Bose SK
    8. Джамшидиан А
    9. Lees AJ
    10. Piccini P

    (2011) Синдром индуцированного стриатального дофамина в связанном с болезнью Паркинсоне импульсивном компульсивном поведении. Мозг 134: 969-978.

  33. ↵
    1.  
    2. Parkitna JR
    3. Сикора М
    4. Gołda S
    5. Gołembiowska K
    6. Быстровская B
    7. Engblom D
    8. Бильбао А
    9. Przewlocki R

    (2013). Новизовое поведение и эскалация алкоголя после абстиненции у мышей контролируются метаботропным глутаматным рецептором 5 на нейронах, экспрессирующих рецепторы дофамина D1. Biol психиатрии 73: 263-270.

  34. ↵
    1.  
    2. Pearce JM

    (1997) Инструментальное кондиционирование. В: Изучение животных и познание: введение. 2nd edition. Хоув, Восточный Сассекс: Психологическая пресса.

  35. ↵
    1.  
    2. Perry JL
    3. Джозеф Дж.
    4. Цзян Ю
    5. Циммерман Р.С.
    6. Kelly TH
    7. Darna M
    8. Huettl P
    9. Dwoskin LP
    10. Бардо МТ

    (2011) Префронтальная кору и уязвимость злоупотребления наркотиками: перевод на профилактические и лечебные вмешательства. Brain Res Rev 65: 124-149.

  36. ↵
    1.  
    2. Raghunathan TE
    3. Rosenthal R
    4. Rubin DB

    (1996) Сравнение коррелированных, но неперекрывающихся корреляций. Психологические методы 1: 178-183.

  37. ↵
    1.  
    2. Ramaekers JG
    3. Louwerens JW
    4. Muntjewerff ND
    5. Milius H
    6. de Bie A
    7. Rosenzweig P
    8. Патат А
    9. O'Hanlon JF

    (1999) Психомоторные, когнитивные, экстрапирамидные и аффективные функции здоровых добровольцев во время лечения атипичным (амисульпридом) и классическим (галоперидолом) антипсихотиком. J Clin Психофармакол 19: 209-221.

  38. ↵
    1.  
    2. Риккарди Р
    3. Zald D
    4. Li R
    5. Парк S
    6. Ansari MS
    7. Давант Б
    8. Андерсон S
    9. Woodward N
    10. Schmidt D
    11. Болдуин Р.
    12. Кесслер Р.

    (2006) Различия между полами в амфетаминовом индуцированном перемещении [18F] Fallypride в полосатом и экстратриатальном регионах: исследование ПЭТ. Am J Psychiatry 163: 1639-1641.

  39. ↵
    1.  
    2. Richelson E
    3. Souder T

    (2000) Связывание антипсихотических препаратов с рецепторами человеческого мозга: сосредоточиться на соединениях нового поколения. Life Sci 68: 29-39.

  40. ↵
    1.  
    2. Роббинс Т
    3. Эверитт Б

    (2007) Роль мезенцефального дофамина в активации: комментарий к Berridge (2006). Психофармакология (Berl) 191: 433-437.

  41. ↵
    1.  
    2. Roberti JW

    (2004) Обзор поведенческих и биологических коррелятов поиска ощущений. J Res Personal 38: 256-279.

  42. ↵
    1.  
    2. Shin R
    3. Цао J
    4. Webb SM
    5. Икемото С

    (2010) Введение амфетамина в брюшную полосатую полость способствует поведенческому взаимодействию с безусловными визуальными сигналами у крыс. PLoS ONE 5: e8741.

  43. ↵
    1.  
    2. Snaith RP
    3. Гамильтон М
    4. Морли С
    5. Хумайан А
    6. Hargreaves D
    7. Trigwell P

    (1995) Шкала для оценки гедонического тона Шкалы удовольствия Снайта-Гамильтона. Br J Психиатрия 167: 99-103.

  44. ↵
    1.  
    2. Spielberger CD
    3. Gorsuch RL
    4. Lushene RE

    (1970). Запасы тревожности состояния: руководство по тестированию формы X. Пало Альто, Калифорния: Консалтинг психологов.

  45. ↵
    1.  
    2. Staiger PK
    3. Kambouropoulos N
    4. Dawe S

    (2007) Следует ли учитывать особенности личности при разработке программ лечения злоупотребления психоактивными веществами? Препарат против алкоголя 26: 17-23.

  46. ↵
    1.  
    2. Steiger JH

    (1980) Тесты для сравнения элементов корреляционной матрицы. Психол Булл 87: 245-251.

  47. ↵
    1.  
    2. Stoel RD
    3. Geus EJC
    4. Boomsma DI

    (2006) Генетический анализ сенсации с расширенной двойной конструкцией. Behav Genet 36: 229-237.

  48. ↵
    1.  
    2. Terracciano A et al.

    (2011). Мета-анализ исследований ассоциаций генома идентифицирует общие варианты в CTNNA2, связанные с поиском возбуждения. Перевод психиатрии 1: e49.

  49. ↵
    1.  
    2. Van der Elst W
    3. van Boxtel MPJ
    4. ван Брейкелен GJP
    5. Jolles J

    (2006). J Clin Exp Neuropsychol 28: 998-1009.

  50. ↵
    1.  
    2. Whiteside SP
    3. Lynam DR

    (2001) Пятифакторная модель и импульсивность: используя структурную модель личности, чтобы понять импульсивность. Индивидуальный индивидуальный дифференциал 30: 669-689.

  51. ↵
    1.  
    2. Winstanley CA

    (2011) Полезность моделей импульсов импульсов при разработке фармакотерапии для расстройств импульсного контроля. Br J Pharmacol 164: 1301-1321.

  52. ↵
    1.  
    2. Райт Н.Д.
    3. Symmonds M
    4. Ходжсон К
    5. Fitzgerald THB
    6. Кроуфорд Б
    7. Долан РЖ

    (2012) Процессы уклонения от подхода способствуют диссоциируемому воздействию риска и потерь на выбор. J Neurosci 32: 7009-7020.

  53. ↵
    1.  
    2. Зак М
    3. Poulos CX

    (2007) Антагонист D2 усиливает полезный и грубый эффект эпизода азартных игр у патологических игроков. Нейропсихофармакологии 32: 1678-1686.

  54. ↵
    1.  
    2. Цукерман М

    (1990) Психофизиология поиска ощущений. J Pers 58: 313-345.

  55. ↵
    1.  
    2. Цукерман М

    (1994) Поведенческие выражения и биосоциальные основы поиска ощущений. Пресса Кембриджского университета.

Просмотр Аннотация