Расстройство гиперактивности дефицита внимания: пора переоценить роль потребления сахара? (2011)

Комментарии: Обратите внимание, что снижение рецепторов D2 (дофамина), как полагают, связано с СДВГ. Многие люди, которые дают до порно увидеть улучшение концентрации и внимания. Известно, что зависимости вызывают снижение дофаминовых рецепторов D2 в схемах вознаграждения и гипофронтальности.

Ричард Дж. Джонсон, MD,1 Марк С. Золото, MD,2 Дэвид Р. Джонсон, Кандидат наук,3 Такудзи Ишимото, MD,1 Мигель А. Ланаспа, Кандидат наук,1 Нэнси Р. Захнисер, Кандидат наук,4 и Николь М. Авена, Кандидат наук2,5

Окончательная редакция этой статьи издателя доступна по адресу Postgrad Med

См. Другие статьи в PMC, которые цитата опубликованной статьи.

Перейти к:

Абстрактные

Синдром дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ) поражает почти 10% детей в Соединенных Штатах, и распространенность этого расстройства неуклонно возрастала в течение последних десятилетий. Причина СДВГ неизвестна, хотя недавние исследования предполагают, что это может быть связано с нарушением в передаче сигналов дофамина, в результате чего дофамин D2 рецепторы снижаются в областях мозга, связанных с вознаграждением. Такая же картина снижения передачи сигналов, опосредованного дофамином, наблюдается при различных синдромах дефицита вознаграждения, связанных с пищевой или лекарственной зависимостью, а также при ожирении. Хотя генетические механизмы, вероятно, способствуют возникновению СДВГ, отмеченная частота расстройства позволяет предположить, что в этиологии участвуют другие факторы. В этой статье мы вновь рассмотрим гипотезу о том, что чрезмерное потребление сахара может играть основную роль в СДВГ. Мы рассматриваем доклинические и клинические данные, указывающие на частичное совпадение СДВГ, сахарной и наркотической зависимости, а также ожирения. Кроме того, мы представляем гипотезу о том, что хронические последствия чрезмерного потребления сахара могут привести к изменениям в передаче сигналов мезолимбического дофамина, которые могут способствовать появлению симптомов, связанных с СДВГ. Мы рекомендуем дальнейшие исследования, чтобы изучить возможную связь между хроническим потреблением сахара и СДВГ.

Ключевые слова: СДВГ, сахароза, фруктоза, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, синдром дефицита вознаграждения, дофамин, D2 рецептор, ожирение

Введение

Центры по контролю и профилактике заболеваний недавно сообщили, что почти 1 у детей 10 в Соединенных Штатах в возрасте от 4 до 17 лет диагностировали у родителей синдром дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ), что представляет собой миллион детей 5.4, половина из которых активно получает лекарства ,1 Синдром дефицита внимания / гиперактивности диагностируется по определенным критериям (например, Американская психиатрическая ассоциация Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, четвертое издание, текстовая редакция [DSM-IV-TR]),2 включая гиперактивность и невнимательность, неспособность сосредоточиться, легко отвлекаться и совершать неосторожные ошибки. Другие особенности включают импульсивность, эмоциональную лабильность, беспокойство и чрезмерную речь.3,4 Синдром дефицита внимания / гиперактивности обычно связан с нарушениями обучения и ухудшением успеваемости в школе; оно также может влиять на социализацию и иметь психиатрические проявления (например, расстройства настроения, расстройства поведения и биполярные проявления).5 Кроме того, проявления СДВГ обычно продолжаются в зрелом возрасте,3 влияет на 3% до 5% взрослого населения.6 Взрослые с СДВГ по сравнению со взрослыми без СДВГ имеют повышенный риск злоупотребления психоактивными веществами (16% против 4% соответственно) и антиобщественного поведения (18% против 2% соответственно).7 Лечение состоит из программ изменения поведения и фармакотерапии стимулирующими препаратами (например, амфетамином или метилфенидатом), которые повышают внеклеточные уровни как дофамина и норадреналина, так и селективного ингибитора обратного захвата норэпинефрина атомоксетина.8 Хотя эти подходы к лечению часто улучшают симптомы, полное разрешение симптомов встречается редко, а излечение редко.3,5,9

Выявление этиологии СДВГ имеет первостепенное значение для разработки лучших способов профилактики и лечения расстройства. Ряд исследований предполагает, что СДВГ может иметь генетическую основу, и появляется все больше свидетельств того, что это может быть связано с полиморфизмом генов, участвующих в нейротрансмиссии дофамина.10 Действительно, появляется все больше свидетельств того, что СДВГ может включать изменения в передаче сигналов мезолимбического дофамина (Рисунок 1). Например, полиморфизм DRD2-TAQ-IA, что приводит к низкому полосатому D2 рецепторы, также приводит к увеличению риска алкогольной и опиоидной зависимости,11 ожирение,12,13 и СДВГ.14–16 Тем не менее, хотя важность генетики при СДВГ не оспаривается, немногие генетические связи, выявленные на сегодняшний день, могут составлять лишь небольшой процент случаев СДВГ.10 Таким образом, для нас важно рассмотреть другие возможные факторы, которые могут вызвать или предрасполагать людей к развитию СДВГ.

Рисунок 1  

Midsagittal вид человеческого мозга с допаминовых путей. Светло-серые линии показывают мезолимбический путь (вентральный сегментарный участок к префронтальной коре и прилежащему ядру). Темно-серые линии показывают нигростриатальный путь (черная субстанция ...

Одна из теорий среди мирян заключается в том, что потребление сахара может играть определенную роль при СДВГ, и родители часто считают, что острое потребление сахара может вызвать приступы гиперактивности у их детей, сопровождаемые седацией и бездеятельностью.17 Тем не менее, исследования, проведенные в 1980s, как представляется, исключают сахар как вероятную причину СДВГ. Однако, хотя предыдущие исследования потребления сахарозы и СДВГ были выдающимися по своему дизайну, они оценивали острое влияние сахара на симптомы СДВГ, а также в основном сравнивали эффекты сахарозы с эффектами некалорийного сладкого вкуса. Напротив, поскольку СДВГ является хроническим заболеванием, мы представляем гипотезу о том, что хронические последствия чрезмерного потребления сахара могут быть механизмом, связанным с СДВГ. Мы также выдвигаем гипотезу, что сладкого вкуса (предоставляемого сахаром или искусственными подсластителями) достаточно, чтобы воздействовать на мезолимбическую систему дофамина таким образом, чтобы это могло привести к поведению, характерному для СДВГ.

Ранние исследования сахара и СДВГ

Некоторые ранние исследования подтвердили концепцию, что увеличение потребления добавленных сахаров может играть роль в СДВГ. Например, исследование Prinz et al.18 сообщили, что гиперактивные дети, которые принимали больше сахарозы, показали большую гиперактивность. Тем не менее, элегантные исследования, проведенные Wolraich и другими, предоставили убедительные доказательства того, что потребление сахара (сахарозы) не связано с симптомами СДВГ.17,19–22 Например, прием сахара в течение недель 3 ничем не отличался от приема аспартама или сахарина при индукции признаков СДВГ у детей, считающихся чувствительными к сахарозе.20 В другом исследовании дети с «чувствительностью к сахару» были оценены по гиперактивности родителями, которым сказали, что их детям вводили аспартам или сахарозу. Родители оценили детей, которые получили сахарозу, как имеющие худшее поведение; однако на самом деле обе группы получали аспартам.22 В другом исследовании введение сахарозы приводило к поведению, сходному с введением аспартама у гиперактивных мальчиков.19 Невозможность документировать влияние добавленных сахаров на гиперактивность даже у детей, считающихся чувствительными к стимулирующему действию сахара (в основном по сравнению с другими сладкими вкусами, такими как аспартам), в значительной степени дискредитировала сахарную гипотезу СДВГ. Действительно, метаанализ клинических испытаний, проведенных 15 много лет назад, показал, что сахар не является причиной СДВГ.21

Гипотеза: хроническое потребление сахара может вызвать симптомы СДВГ

Наша основная гипотеза показана в Рисунок 2, По сути, мы предполагаем, что у некоторых субъектов инициирующий процесс, который приводит к развитию СДВГ, заключается в чрезмерном потреблении сахара (или подсластителя), что приводит к усиленному выделению дофамина. В течение недель или месяцев это приводит к снижению D2 рецепторы и D2 рецептор-опосредованная передача сигналов. В ответ потребление сахара увеличивается. Однако со временем реакция дофамина на сахар медленно снижается, и промежуточные периоды связаны со снижением уровня дофамина в стриате. Как следствие, чувствительность лобной доли к естественным вознаграждениям снижается, что приводит к развитию поведения, такого как переедание и СДВГ.

Рисунок 2  

Предполагаемый путь развития симптомов, связанных с СДВГ. Прием сахара или других подсластителей приводит к острому повышенному выбросу дофамина в стриатуме, связанному с вознаграждением. Это может привести к увеличению потребления сахара, что, ...

Хроническое потребление сахара и СДВГ показывают изменения в дофамине и D2 Сигнализация рецепторов, аналогичная наркомании

Повторная стимуляция дофамина в вентральном полосатом теле (прилежащее ядро) и дорсальном полосатом теле (хвостатое / путамен) лекарственными средствами, такими как кокаин или героин, может привести к поведению, подобному зависимости.23,24 Хотя сигнализация через оба D1 и D2 Подтипы рецепторов участвуют в зависимости, большинство исследований на людях основаны на анализе D2 рецепторы, так как они коррелируют с признаками зависимости и могут быть количественно оценены с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием raclopride C11 ([11C] raclopride), который избирательно связывается с D2 рецепторов.25 Такие исследования показали, что D2 рецепторы снижаются в связанных с вознаграждением областях мозга у кокаина и героиновых наркоманов.25,26 Сокращенное количество прилежащего ядра D2 рецепторы до воздействия лекарственного средства также предсказывают введение кокаина у крыс.27 В совокупности эти исследования предполагают, что повторное высвобождение дофамина может привести к подавлению стриатального D2 рецепторы, предрасполагающие этого человека к развитию наркомании. Концепция, которая меньше D2 рецепторы могут увеличить уязвимость к зависимости, также подтверждается выводом, что субъекты с DRD2-TAQ-IA полиморфизм уменьшил D2 плотность рецепторов и подвержены повышенному риску алкогольной и опиатной зависимости.11

Механизм, с помощью которого низкий стриатал D2 рецепторы приводят к зависимому поведению, которое может быть связано с известной взаимосвязью между передачей сигналов дофамина и механизмами коркового контроля. Дорсолатеральная префронтальная кора и медиальная префронтальная кора участвуют в управлении поведением и мотивацией и изменяются у пациентов с наркоманией.28 Наблюдение, что предметы с низким D2 рецепторы из-за полиморфизмов в DRD2-TAQ-IA изменили метаболизм префронтальной доли и показали неспособность к обучению, неспособность избежать действий с негативными последствиями, также поддерживает роль причинно-следственной связи между D2 плотность рецепторов и корковые механизмы управления поведением.12 Дополнительное наблюдение, что субъекты с патологическим ожирением также показывают измененный префронтальный метаболизм, который коррелирует с низким D2 рецепторы и аддиктивное поведение дополнительно поддерживают эту важную связь.29

Сахароза является мощным стимулом для высвобождения допамина. У крыс прием сахарозы приводит к немедленному увеличению внеклеточного дофамина в прилежащем ядре,30,31 и потребление сахарозы и внеклеточного дофамина увеличивается, если пресинаптический обратный захват дофамина заблокирован.32 Увеличение дофамина может увеличить поведенческие реакции, которые могут привести к дальнейшему потреблению сахарозы. Например, мыши с генетически высоким уровнем дофамина демонстрируют улучшенные стимулы для сахарозы, увеличивают потребление пищи и воды, быстрее учатся, противостоят отвлекающим факторам и более эффективно достигают своих целей.33 В то время как у них более выраженный «желательный» ответ на сахарозу, у них, похоже, нет более приятного (удовлетворяющего) ответа на сахарозу.33

Хотя острые эффекты дофамина могут повысить производительность, вопрос заключается в том, происходит ли десенсибилизация стимулированных дофамином ответов при повторном введении сахара. Большая часть наших знаний о влиянии сахарозы на поведение, подобное наркомании у лабораторных крыс, была получена в результате исследований, проведенных покойным Бартом Хебелем в Принстонском университете (Принстон, Нью-Джерси), который разработал модель переедания сахара у крыс, ограничивая их ежедневное воздействие сахарозы.34 В частности, крысы, получавшие сахарозу 12 в день в течение приблизительно 3 недель, увеличивали суточное потребление сахарозы и переедали сахарозу при ежедневном доступе. У этих крыс введение налоксона (опиоидного антагониста) приводило к появлению опиатоподобного синдрома отмены (например, трепетания зубов, тряски головы и тремора передних лап) и признаков тревоги.35 Признаки отмены также наблюдаются, если сахарозу и пищу удерживают.36 Кроме того, крысы, которые в прошлом употребляли сахарозу, проявляли повышенную чувствительность к наркотикам.37,38 Таким образом, многократное прерывистое воздействие сахара может привести к «сахарной зависимости», которая включает в себя поведение, подобное тому, которое наблюдается при классической зависимости от наркотиков.34,39

Влияние прерывистого потребления сахара на выделение дофамина в ядре accumbens отличается от того, что обычно происходит в ответ на прием вкусной пищи. В то время как вкусные продукты высвобождают допамин, этот эффект более тесно связан с новизной пищи, и высвобождение дофамина ослабляется с последующим воздействием пищи.40 Однако, когда крысы многократно переедают сахар (т.е. ежедневно в течение месяца 1), они продолжают высвобождать дофамин из ядра, прилежащего при приеме внутрь.30 или дегустация41 сахарозы. Тем не менее, наблюдение, что ответ на дофамин остается схожим с течением времени, несмотря на прогрессивно более высокое потребление сахарозы, предполагает некоторую десенсибилизацию.

В соответствии с десенсибилизацией, хроническое потребление сахарозы у крыс связано с уменьшением прилежащего ядра D2 экспрессия мРНК рецептора по сравнению с контрольными крысами.42 Также уменьшился D2 связывание рецептора в этой области,43 открытие, которое также было замечено в более строгой парадигме прерывистого воздействия сахарозы.44 Стриатал Д2 рецепторы также снижаются у крыс, употребляющих сахарозо-содержащую диету в кафетерийном стиле в течение дней 40, и эти крысы постепенно увеличивали потребление пищи и развивали ожирение.45 У этих крыс был более высокий порог вознаграждения в ответ на электрическую стимуляцию прилежащего ядра, что позволяет предположить, что для достижения сопоставимого вознаграждения им может потребоваться больше пищи, богатой сахарозой. Кроме того, эти крысы становились все более устойчивыми к наказанию (шоку) в сочетании с приемом пищи.45 Эти эффекты были усилены путем сбивания полосатого D2 рецепторы у крыс на диете, богатой сахарозой.45 В совокупности эти исследования предполагают, что повторное воздействие сахара может повлиять на мезолимбический дофаминергический ответ на вкусную пищу, возможно, частично из-за снижения D2 рецепторов.

Передача сигналов с допамином в мозг также изменяется у пациентов с СДВГ. Взрослые с СДВГ показывают меньше D2-подобные рецепторы в левом вентральном стриатуме (участвуют в поощрительном поведении), левом среднем мозге и левом гипоталамусе (участвуют в памяти) по сравнению со здоровыми взрослыми, и снижение D2 рецепторы коррелировали со степенью невнимательности.46 Кроме того, снижается метаболизм глюкозы в префронтальной коре у взрослых с СДВГ, что согласуется с потерей механизмов фронтального контроля.47 Наконец, также наблюдается снижение метаболитов дофамина в образцах спинномозговой жидкости, полученных от детей с СДВГ.48 Таким образом, СДВГ имеет биосигнатуру дофамина, сходную с таковой, наблюдаемой при сахарозе или наркомании, причем обе демонстрируют подавление стриатального D2 рецепторы. Синдром дефицита внимания / гиперактивности также связан с уменьшением чувствительности лобной доли к естественным вознаграждениям и усилением симптомов невнимательности,46 и хотя это не было показано у животных с хронической пищей сахарозой, наблюдалось генетическое снижение уровня стриал D2 рецепторы связаны с измененными поведенческими механизмами лобной доли12 предполагает, что хроническое потребление сахара может иметь аналогичные последствия. Общая связь между допамином D2 рецепторы и механизмы контроля лобной доли привели Volkow et al.46 предположить, что периодическая стимуляция высвобождения дофамина может привести к десенсибилизации сигнальных путей постсинаптического дофамина, что, в свою очередь, уменьшает ингибирующие сигналы, генерируемые лобной корой, что приводит к импульсивному поведению и потере эмоционального контроля и симптомов СДВГ. Наш вклад заключается прежде всего в том, чтобы предположить, что эта связь может быть из-за хронического потребления сахара Если это правда, хроническое потребление сахара должно коррелировать с повышенной распространенностью СДВГ.

Распространенность хронического потребления сахара и СДВГ увеличились параллельно

Потребление сахара и СДВГ параллельно увеличивались в последние годы. Потребление добавленного сахара в Соединенном Королевстве и Соединенных Штатах значительно увеличилось за последние столетия 2 с заметным ускорением в последние годы 40 в связи с введением кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы (HFCS).49,50 Сегодня потребление добавленных сахаров составляет от 15% до 20% суточной калорийности взрослых; у 10% взрослых и 25% детей потребление добавленных сахаров может составлять> 25% от их рациона.51–53

Распространенность СДВГ трудно оценить, так как определения менялись на протяжении многих лет и потому что мало исследований большого населения. Тем не менее, исследования, опубликованные в начале XII века по психическим расстройствам у детей, были сфокусированы на афазии, дислексии и аутизме.54 Сообщения о гиперкинетическом ребенке или аномальной усталости у детей относительно ограничены в течение первой половины 20-го века.55,56 Начиная с поздних 1960 и 1970, можно наблюдать резкий рост публикаций о детях с СДВГ, которые в это время называли «минимальной дисфункцией мозга».4 Оценки, сделанные 1990, позволяют предположить, что приблизительно от 2% до 5% школьников США имеют синдром гиперактивности.47,57,58 Совсем недавно Национальное обследование здоровья детей состояло из рандомизированного национального и перекрестного обследования более 70 000 домохозяйств с детьми в возрасте от 4 до 17 лет, которое проводилось как в 2003, так и в 2007 году. В период с 20 по 2003 год количество случаев СДВГ, о которых сообщали родители, увеличилось на> 2007%, увеличившись с 7.8% до 9.5% у детей (включая рост с 11.0% до 13.2% у мальчиков и с 4.4% до 5.6% у девочек).1 Национальное обследование состояния здоровья также сообщило об увеличении СДВГ между 1997 и 2006 со скоростью 3% в год.59

Увеличение распространенности СДВГ совместимо с известным увеличением потребления сахара в Соединенных Штатах. Хотя, насколько нам известно, ни в одном исследовании не было прямой оценки того, существует ли корреляция между распространенностью СДВГ и потреблением сахара, есть несколько сообщений, связывающих СДВГ с потреблением сахара. Родители детей с СДВГ сообщают о нарушениях сна, связанных с повышенным потреблением сахара.60 Кроме того, дети дошкольного возраста, которые употребляли диету, богатую «нездоровой пищей» с высоким содержанием сахара, с большей вероятностью проявляли гиперактивность в возрасте 7 лет по сравнению с детьми, которые ели меньше вредной пищи.61

Хроническое потребление сахара и СДВГ связаны с ожирением

Заметное увеличение потребления сахара было эпидемиологически и физиологически связано с увеличением ожирения и метаболического синдрома.49,62 Синдром дефицита внимания / гиперактивности также связан с ожирением.63,64 В одном исследовании детей с СДВГ в возрасте от 1 до 3 лет у 18% был индекс массы тела (ИМТ)> 29-го процентиля, что вдвое превышает частоту, наблюдаемую в нормальной популяции.65 Другое исследование показало, что почти 20% мальчиков в возрасте от 5 до 14 лет с СДВГ имели ИМТ> 90-го процентиля.65 В исследовании китайских подростков (в возрасте 13 – 17 лет) с СДВГ частота ожирения была в 1.4 раз выше, чем частота худощавости.66

Взрослые с СДВГ также обычно страдают ожирением. В одном исследовании взрослых с СДВГ вероятность избыточного веса составляла 1.58 (отношение шансов [OR], 1.58; 95% доверительный интервал [CI], 1.05, 2.38), а при ожирении OR было 1.81 (95% CI, 1.14, 2.64).6 Другое исследование показало, что СДВГ и гиперактивность были связаны как с ожирением, так и с гипертонией у молодых людей.67 И наоборот, люди с ожирением также подвержены повышенному риску развития СДВГ. Среди детей, госпитализированных с ожирением, СДВГ был диагностирован более чем в 50% случаев.68 Кроме того, у взрослых с ожирением, перенесших бариатрическую операцию, СДВГ был обнаружен у 27% пациентов, а частота была еще выше (42%) у пациентов с морбидным ожирением (ИМТ> 40 кг / м XNUMX).2).69

Существует несколько возможных объяснений связи между СДВГ и ожирением. Во-первых, характеристики, связанные с СДВГ, такие как депрессия или переедание, могут привести к ожирению.6,63 Обратное также может быть правдой, что наличие СДВГ может повлиять на способность похудеть с помощью диетических программ или после бариатрической хирургии.69 Последнее объяснение, которое мы предлагаем в этой статье, может заключаться в том, что потребление сахара может быть движущей силой как СДВГ, так и риска ожирения. Дэвис63 также недавно повлияло на потребление жиров и сахаров с пищей в патогенезе СДВГ, особенно, если его проглотить во время беременности (которое она описала как расстройство спектра сахара в плодах).

Ожирение имеет биосигнатуру дофамина, сходную с таковой при СДВГ и хроническом проглатывании сахарозы

Стриатал Д2 Доступность рецептора у пациентов с ожирением хронически снижается, что определяется с помощью ПЭТ-сканирования с [11С] раклоприда.70 Тучные субъекты также имеют меньше стриатального D2 рецепторы, что коррелирует со снижением метаболизма глюкозы в лобной и соматосенсорной корках.29 Люди с ожирением также имеют снижение дорсального стриального ответа, измеренного с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии (МРТ), на приемлемое потребление пищи, что согласуется с более низким дофаминовым ответом и / или более низким D2 рецепторов.71 Таким образом, люди, страдающие ожирением, могут переедать, чтобы компенсировать нарушение реакции на вознаграждение. В то время как люди с ожирением, как правило, демонстрируют сниженный дофаминергический ответ на прием вкусной пищи, они могут демонстрировать усиленный ответ на вид пищи.71 Связывание [11C] raclopride до D2 рецепторы снижаются в дорсальном стриатуме, когда субъекты, предварительно получавшие метилфенидат, видят аппетитную пищу, и это выраженное желание пищи согласуется с острым выбросом дофамина и занятием (стимуляцией) D2 рецепторов.72 Кроме того, было обнаружено, что повышенный дофаминергический ответ на пищевые раздражители коррелирует с перееданием у лиц с ожирением.73 Таким образом, сниженный дофамин-стимулированный D2 Реакция, опосредованная рецепторами, на пищу может привести к необходимости есть больше вкусной пищи (для стимулирования реакций на дофамин) и к большему желанию и повышенной активации дофамина в ответ на зрение пищи (возможно, в результате ингибирования зависимого от лобной коры исполнительного контроля). ,

Животные с ожирением, вызванные диетой, демонстрируют низкие базальные уровни дофамина, которые увеличиваются в ответ на вкусную пищу, но не на стандартную пищу грызунов.74 Другие исследования показывают, что у крыс Otsuka Long Evans Tokushima Fatty (OLETF) с дефицитом холецистокинина наблюдается снижение веса D2 связывание рецептора в прилежащем ядре оболочки,75 и это D2 Активация рецептора способствует авидности сахарозы у тучных крыс OLETF.76

Как Хроническое, Чрезмерное Потребление Сахара Причиняет Нарушения в Дофамине и D2 Сигнал рецептора?

Сахароза, вероятно, активирует высвобождение дофамина в мозге через несколько механизмов. Один из способов включает активацию сладких рецепторов (T1R2 и T1R3), присутствующих в языке и кишечнике.77 Сладкий вкус от сахарозы или сукралозы вызовет вкусовые предпочтения и допаминергический ответ в прилежащем ядре.78 Важность вкусовых рецепторов также была подтверждена использованием искусственного вскармливания, при котором желудочный свищ сводит к минимуму поглощение пищи. При этих обстоятельствах сахароза все еще может увеличивать количество внеклеточного дофамина в прилежащем ядре.31,41,79 Однако вкусовой рецептор не является единственным механизмом индукции высвобождения допамина у крыс, получавших сахарозу. Следовательно, у мышей отсутствуют функциональные рецепторы вкуса (trpm5- / - нокаутные мыши, у которых предотвращается передача сигналов через рецепторы сладкого вкуса), все еще демонстрируют ответ на дофамин и предпочтение сахарозе, тогда как ответ на дофамин на сукралозу устраняется.78 Аналогичным образом, мыши, генетически лишенные T1R3 в своих вкусовых рецепторах и кишечнике, продолжают демонстрировать предпочтение сахарозе, даже если она поступает в желудочную инфузию.80 Наблюдение, что искусственные сахара, такие как сукралоза, могут стимулировать дофамин в прилежащем ядре нормальных мышей, может дать одно объяснение того, почему более ранние исследования, сравнивающие сахарозу с аспартамом, не показали различий в симптомах СДВГ.

Наблюдение за тем, что мыши, лишенные сладких рецепторов, по-прежнему предпочитают сахарозу и проявляют повышенную реакцию дофамина на стриату, предполагает, что сахароза может оказывать влияние на передачу сигналов мезолимбического дофамина в результате ее метаболизма. Сахараза расщепляется с помощью сахарозы в кишечнике до фруктозы и глюкозы, которые затем абсорбируются и метаболизируются. Таким образом, эффекты сахарозы, а также HFCS, вероятно, связаны с метаболическими эффектами глюкозы и / или фруктозы. Исследования, проведенные в основном Акроффом и др.81,82 предположить, что крысы демонстрируют вкусовые предпочтения как к глюкозе (и ее полимерам [поликоза]), так и к фруктозе, даже если они получают эти сахара после перорального введения (что осуществляется путем сочетания введения с орально ароматизированным веществом). Прием как глюкозы83 и фруктоза84 может быть уменьшено путем введения антагонистов дофаминовых рецепторов в прилежащее ядро. Исследования, оценивающие «сахарную зависимость», проводились с использованием глюкозы, и результаты показывают, что, если глюкоза предоставляется периодически, она может вызывать синдром, подобный зависимости, с перееданием, синдромом отмены в ответ на налоксон и снижением уровня D2 рецепторов.35,43 Эти данные предполагают, что как глюкоза, так и фруктоза могут вызывать дофаминовые реакции, которые могут иметь отношение к пониманию СДВГ.

Хотя фруктоза и глюкоза проявляют некоторое сходство в своих эффектах, исследования показывают, что они могут опосредовать свое влияние на вкусовые предпочтения различными путями.85 Например, у крыс водная глюкоза предпочтительнее фруктозы из-за более сильных посторальных механизмов, тогда как фруктоза может вызывать более сильный оральный ответ.81,86 Фруктоза и глюкоза также заметно различаются по своему метаболизму (Рисунок 3). В отличие от глюкозы, фруктоза легко вызывает истощение внутриклеточного фосфата и аденозин-трифосфата (АТФ) во время метаболизма, так как первоначальное фосфорилирование фруктозы до фруктозо-1-фосфата фруктокиназой приводит к быстрому потреблению АТФ.87 Напротив, во время метаболизма глюкозы истощение АТФ никогда не происходит, поскольку существует система отрицательной обратной связи, которая предотвращает избыточное фосфорилирование. Снижение внутриклеточного фосфата, которое происходит во время метаболизма фруктозы, также приводит к стимуляции аденозинмонофосфат (АМФ) деаминазы, которая превращает АМФ в инозинмонофосфат (ИМФ) и, в конечном итоге, в мочевую кислоту. Мочевая кислота быстро образуется в печени с повышением уровня сывороточной мочевой кислоты, которая достигает максимума в течение 1 через час после приема фруктозы.88 Кроме того, некоторые исследования показывают, что фруктоза может метаболизироваться в гипоталамусе; если это так, то это также должно привести к образованию внутриклеточной мочевой кислоты на этом участке.89,90

Рисунок 3  

Различия между метаболизмом глюкозы и фруктозы. Глюкоза фосфорилируется глюкокиназой в глюкозо-6-фосфат, который изомеризуется в фруктозо-6-фосфат как часть гликолиза для продукции АТФ в митохондриях и накопления жира. ...

Сообщалось, что резкое увеличение мочевой кислоты у крыс увеличивает количество внеклеточного дофамина в черной субстанции.91 Теоретически это должно ингибировать дофаминовое возбуждение нейронов из-за стимуляции ингибирующего соматодендрита D2 Авторецепторы на дофаминовых нейронах. Однако резкое увеличение мочевой кислоты также стимулирует двигательную активность.92 Это наблюдение предполагает, что дофамин в терминальных полях также повышен и стимулирует постсинаптический D1 и D2 рецепторы вызывают локомоторную активацию. В свою очередь, постоянная активация рецепторов может привести к подавлению дофаминовых рецепторов в стриатуме. Мочевая кислота может увеличить дофамин, блокируя метаболизм дофамина до его конечного продукта окисления, дигидроксифенилуксусной кислоты.91,93

Дополнительные данные подтверждают возможную роль мочевой кислоты в СДВГ. Во-первых, у детей с СДВГ уровень мочевой кислоты в сыворотке выше, чем у контрольных. В частности, в исследовании девочек 40 и мальчиков 50 (в возрасте 3.5 – 4.5 лет) уровни мочевой кислоты в сыворотке коррелировали с гиперактивностью, коротким периодом внимания, импульсивностью и контролем гнева.94 Низкий уровень свинцовой интоксикации был связан с повышенным риском развития СДВГ,95 и свинцовая интоксикация является еще одним механизмом повышения уровня мочевой кислоты.96,97 Синдром дефицита внимания / гиперактивности также гораздо чаще встречается у мальчиков, чем у девочек, что согласуется с тем фактом, что у мальчиков уровень мочевой кислоты выше, чем у девочек.94

Некоторые считают, что фруктоза является критическим компонентом сахарозы и ГФУ, которая вызывает ожирение и метаболический синдром.98–100 Фруктоза может вызывать ожирение с помощью нескольких механизмов, в том числе путем неспособности стимулировать секрецию лептина по сравнению с глюкозой101 и вызывая резистентность к инсулину и лептину, последний приводит к нарушению передачи сигналов лептина в гипоталамус.102 Поскольку инсулин и лептин ингибируют передачу сигналов дофамина, индукция устойчивости к этим гормонам может способствовать усилению передачи сигналов дофамина.23 Фруктоза также может вызывать истощение АТФ в печени,103–105 и истощение АТФ в печени, как было показано, стимулирует голод.106–108 Фруктоза также снижает АТФ в гипоталамусе, активирует АМР-киназу и ингибирует ацетил-КоА-карбоксилазу (фосфорилируя ее), что снижает уровень малонил-КоА, что приводит к увеличению POMC (проопиомеланокортина) и голода.89,90 Кроме того, недавнее исследование с использованием фМРТ показало, что глюкоза усиливает кортикальную активацию в областях контроля за вознаграждением, тогда как фруктоза оказывает противоположное действие.109 Таким образом, остается возможным, что фруктоза и глюкоза могут иметь различные механизмы, с помощью которых они изменяют передачу сигналов допамина.

Хотя эти последние исследования указывают на то, что фруктоза является ключевым фактором того, как сахароза может быть связана с ожирением и СДВГ, поведение переедания и передача сигналов допамина, которые могут быть вызваны периодическим воздействием глюкозы, также могут играть важную роль. Очевидно, что необходимы дополнительные исследования, чтобы определить роль этих сахаров 2 отдельно и в комбинации, поскольку они могут быть связаны с поведением, связанным с СДВГ.

Заключение

Мы постулируем, что сахар резко увеличивает дофамин, что со временем приводит к снижению количества D2 рецепторы и, возможно, сокращение самого внеклеточного дофамина, что приводит к десенсибилизации этой оси передачи сигналов дофамина. Эти эффекты не будут связаны с острыми эффектами сахара, а скорее будут происходить в течение недель или месяцев с хронически повышенным и прерывистым потреблением сахара (Рисунок 2). Если это так, то дети с СДВГ могут потреблять больше сахара, чем другие дети, пытаясь исправить состояние с дефицитом дофамина, что приводит к чрезмерному потреблению сахара, что может привести к «сахарной зависимости» и повысить риск ожирения. Эти дети будут проявлять немного более высокий уровень мочевой кислоты, что отражает увеличение потребления сахара. Лица, ухаживающие за больными, могут считать, что острые последствия сахара являются причиной СДВГ. Тем не менее, введение сахара в течение нескольких дней или недель вряд ли вызовет более выраженные симптомы СДВГ, особенно если сравнивать потребление сахарозы с искусственными подсластителями, которые также могут вызывать дофаминовую реакцию. Следовательно, потенциальная причинно-следственная связь между сахарозой и СДВГ могла быть пропущена в предыдущих исследованиях.

Наблюдение того, что СДВГ представляет собой состояние с дефицитом дофамина, может объяснить, почему методы лечения, которые повышают уровни дофамина в прилежащем ядре, такие как амфетамин и метилфенидат, улучшают симптомы, по крайней мере, резко.3 Тем не менее, на основе растущего количества доказательств для D2 десенсибилизация / подавление рецепторов как механизм, лежащий в основе СДВГ, можно ожидать, что эти препараты имеют повышенный потенциал вызывать зависимость. Действительно, эта проблема была поднята с модафинил, который увеличивает внеклеточный дофамин и используется для лечения нарколепсии.110 Также сообщалось, что агонисты допаминовых рецепторов приводят к азартным играм и аддиктивному поведению у пациентов с болезнью Паркинсона.111 Необходимы дальнейшие исследования, оценивающие роль агонистов дофаминовых рецепторов при СДВГ.

Мы рекомендуем конкретные экспериментальные и клинические исследования, чтобы проверить нашу гипотезу (Таблица 1). Если установлено, что СДВГ является следствием заметного увеличения потребления добавленных сахаров, то показаны меры общественного здравоохранения по снижению потребления сахара, особенно у маленьких детей (в возрасте <7 лет), которые наиболее предрасположены к развитию СДВГ. Поскольку СДВГ может быть связан с плохой успеваемостью в школе, антиобщественным поведением и наркозависимостью, важность такого подхода может быть очень большой.

Таблица 1  

Предлагаемые исследования для оценки потенциальной роли хронического потребления сахара в патогенезе СДВГ

Благодарности

Авторы получили поддержку от Национальных институтов здравоохранения (NIH), NIH HL-68607 (RJJ), K05 DA015050 (NRZ), K01 DA031230 и Национального фонда расстройств пищевого поведения (NMA). Авторы благодарят Мяоюань Ван за помощь в подготовке рисунков.

Сноски

 

Заявление о конфликте интересов

Ричард Дж. Джонсон, доктор медицины, и Такудзи Ишимото, доктор медицины, имеют патентную заявку на ингибирование фруктокиназы как механизма лечения тяги к сахару. Ричард Дж. Джонсон является автором Сахарное Исправление (Родейл, Саймон и Шустер, 2008 и 2009). Марк С. Голд, доктор медицины, Дэвид Р. Джонсон, доктор философии, Мигель А. Ланаспа, доктор философии, Нэнси Р. Захнисер, доктор философии, и Николь М. Авена, доктор философии, не раскрывают конфликта интересов.

Рекомендации

1. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) Повышение распространенности случаев дефицита внимания и гиперактивности у детей, о которых сообщалось родителями - США, 2003 и 2007. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2010; 59 (44): 1439 – 1443. [PubMed]
2. Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и Статистическое Руководство по Психическим Расстройствам. 4. Вашингтон, округ Колумбия: Американская психиатрическая ассоциация; 2000. Редакция текста.
3. Волрайх М.Л. Синдром дефицита внимания и гиперактивности. Семин Педиатр Neurol. 2006; 13 (4): 279-285. [PubMed]
4. Lightfoot OB. Гиперактивность у детей. J Natl Med Assoc. 1973; 65 (1): 58-62. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
5. Гольдман Л.С., Генель М, Безман Р.Дж., Сланец П.Дж. Диагностика и лечение синдрома дефицита внимания / гиперактивности у детей и подростков. Совет по научным вопросам, Американская медицинская ассоциация. JAMA. 1998; 279 (14): 1100-1107. [PubMed]
6. Пагото С.Л., Кертин С., Лимон С.К. и др. Связь между взрослым дефицитом внимания / гиперактивностью и ожирением среди населения США. Ожирение (Серебряная весна) 2009; 17 (3): 539 – 544. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
7. Маннуцца С., Кляйн Р. Г., Бесслер А., Маллой П., ЛаПадула М. Взрослые гиперактивные мальчики. Образовательные достижения, профессиональное звание и психиатрический статус. Arch Gen Психиатрия. 1993; 50 (7): 565-576. [PubMed]
8. Kaplan G, Newcorn JH. Фармакотерапия для детей и подростков с дефицитом внимания и гиперактивностью. Педиатр Clin N Am. 2011; 58 (1): 99-120. [PubMed]
9. Баркли Р.А. Влияние метилфенидата на взаимодействие детей дошкольного возраста с СДВГ с их матерями. J Am Acad Child Adolesc Психиатрия. 1988; 27 (3): 336-341. [PubMed]
10. Банашевски Т., Беккер К., Шераг С., Франке Б., Когхилл Д. Молекулярная генетика синдрома дефицита внимания / гиперактивности: обзор. Eur Child Adolesc Психиатрия. 2010; 19 (3): 237-257. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
11. Невилл М.Дж., Джонстон Е.С., Уолтон Р.Т. Идентификация и характеристика ANKK1: новый ген киназы, тесно связанный с DRD2 на хромосомной полосе 11q23.1. Хум Мутат. 2004; 23 (6): 540-545. [PubMed]
12. Клейн Т.А., Нейман Дж., Рейтер М., Хенниг Дж., Фон Крамон Д.Ю., Уллспергер М. Генетически обусловленные различия в обучении на ошибках. Наука. 318 (5856): 1642-1645. [PubMed]
13. Stice E, Spoor S, Bohon C, Small DM. Связь между ожирением и притупленным стриатальным ответом на пищу замедляется аллелем TaqIA A1. Наука. 2008; 322 (5900): 449-452. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
14. Comings DE, Comings BG, Muhleman D, et al. Локус рецептора допамина D2 как модифицирующий ген при психоневрологических расстройствах. JAMA. 1991; 266 (13): 1793-1800. [PubMed]
15. Приходит DE, Wu S, Chiu C, и соавт. Полигенное наследование синдрома Туретта, заикания, гиперактивности с дефицитом внимания, поведения и оппозиционного вызывающего расстройства: аддитивный и субтрактивный эффект трех дофаминергических генов - DRD2, D beta H и DAT1. Am J Med Genet. 1996; 67 (3): 264-288. [PubMed]
16. Sery O, Drtílková I, Theiner P, et al. Полиморфизм гена DRD2 и СДВГ. Нейро-эндокринол латыш. 2006; 27 (1-2): 236-240. [PubMed]
17. White JW, Wolraich M. Влияние сахара на поведение и умственную работоспособность. Am J Clin Nutr. 1995; 62 (1 Suppl): 242S – 247S. обсуждение 247S – 249S. [PubMed]
18. Принц Р.Дж., Робертс В.А., Хантман Э. Диетические корреляты гиперактивного поведения у детей. J Проконсультируйтесь с Clin Psychol. 1980; 48 (6): 760-769. [PubMed]
19. Волрайх М., Милич Р., Стумбо П., Шульц Ф. Влияние приема сахарозы на поведение гиперактивных мальчиков. J педиатр. 1985; 106 (4): 675-682. [PubMed]
20. Волрайх М.Л., Линдгрен С.Д., Стамбо П.Я., Стегинк Л.Д., Аппельбаум М.И., Кирицы М.К. Влияние диеты с высоким содержанием сахарозы или аспартама на поведение и когнитивные способности детей. N Engl J Med. 1994; 330 (5): 301-307. [PubMed]
21. Wolraich ML, Wilson DB, White JW. Влияние сахара на поведение или познание у детей. Метаанализ. JAMA. 1995; 274 (20): 1617-1621. [PubMed]
22. Гувер Д.В., Милич Р. Влияние ожидаемой продолжительности приема сахара на взаимодействие между матерью и ребенком. J Abnorm Child Psychol. 1994; 22 (4): 501-515. [PubMed]
23. Palmiter RD. Является ли допамин физиологически значимым медиатором пищевого поведения? Тенденции Neurosci. 2007; 30 (8): 375-381. [PubMed]
24. Berridge KC, Robinson TE, Aldridge JW. Препарирование компонентов вознаграждения: «симпатия», «желание» и обучение. Curr Opin Pharmacol. 2009; 9 (1): 65-73. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
25. Ван Г.Дж., Волков Н.Д., Танос П.К., Фаулер Дж.С. Сходство между ожирением и наркоманией по оценке нейрофункциональной визуализации: обзор концепции. J наркоман дис. 2004; 23 (3): 39-53. [PubMed]
26. Dackis CA, Gold MS. Новые концепции кокаиновой зависимости: гипотеза истощения дофамина. Neurosci Biobehav Rev. 1985; 9 (3): 469-477. [PubMed]
27. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, et al. Nucleus accumbens D2 / 3 рецепторы предсказывают характерную импульсивность и усиление кокаина. Наука. 2007; 315 (5816): 1267-1270. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
28. Гольдштейн Р.З., Волков Н.Д. Наркомания и ее нейробиологическая основа: нейровизуальные доказательства вовлечения лобной коры. Я J Психиатрия. 2002; 159 (10): 1642-1652. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
29. Волков Н.Д., Ван Г.Дж., Теланг Ф. и др. D2 рецепторы с низким уровнем допамина в стриате связаны с префронтальным метаболизмом у лиц с ожирением: возможные способствующие факторы. Neuroimage. 2008; 42 (4): 1537-1543. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
30. Рада П, Авена Н.М., Хебель Б.Г. Ежедневный bingeing по сахару неоднократно высвобождает допамин в оболочке accumbens. Neuroscience. 2005; 134 (3): 737-744. [PubMed]
31. Хайнал А., Смит Г.П., Норгрен Р. Пероральная стимуляция сахарозой увеличивает количество дофамина в крови у крыс. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004; 286 (1): R31-R37. [PubMed]
32. Hajnal A, Norgren R. Accumbens механизмы допамина в потреблении сахарозы. Brain Res. 2001; 904 (1): 76-84. [PubMed]
33. Pecina S, Cagniard B, Berridge KC, Aldridge JW, Zhuang X. У мышей с гипердопаминергическими мутантами больше «желающих», но не «симпатий» к сладким наградам. J Neurosci. 2003; 23 (28): 9395-9402. [PubMed]
34. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Доказательства сахарной зависимости: поведенческие и нейрохимические эффекты прерывистого, чрезмерного потребления сахара. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32 (1): 20-39. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
35. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, et al. Доказательства того, что прерывистое, чрезмерное потребление сахара вызывает эндогенную опиоидную зависимость. Обес Рез. 2002; 10 (6): 478-488. [PubMed]
36. Avena NM, Bocarsly ME, Rada P, Kim A, Hoebel BG. После ежедневного купания на растворе сахарозы лишение пищи вызывает беспокойство и дисбаланс дофамина / ацетилхолина. Physiol Behav. 2008; 94 (3): 309-315. [PubMed]
37. Avena NM, Carrillo CA, Needham L, Leibowitz SF, Hoebel BG. Зависимые от сахара крысы показывают повышенное потребление несладкого этанола. Алкоголь. 2004; 34 (2-3): 203-209. [PubMed]
38. Avena NM, Hoebel BG. Диета, повышающая зависимость от сахара, вызывает поведенческую кросс-сенсибилизацию к низкой дозе амфетамина. Neuroscience. 2003; 122 (1): 17-20. [PubMed]
39. Blumenthal DM, Gold MS. Нейробиология пищевой зависимости. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010; 13 (4): 359-365. [PubMed]
40. Bassareo V, Di Chiara G. Дифференциальная чувствительность передачи дофамина к пищевым стимулам в ядро ​​/ прилежащие оболочки / ядра компартментов. Neuroscience. 1999; 89 (3): 637-641. [PubMed]
41. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Подгузник сахарозы, питающийся расписанием выпивки, регулярно высвобождает дофамин и устраняет реакцию насыщения ацетилхолина. Neuroscience. 2006; 139 (3): 813-820. [PubMed]
42. Спанглер Р., Витковский К.М., Годдард Н.Л., Авена Н.М., Хебель Б.Г., Лейбовиц С.Ф. Опиатоподобные эффекты сахара на экспрессию генов в областях вознаграждения мозга крысы. Мозг Рез Мол Мозг Рез. 2004; 124 (2): 134-142. [PubMed]
43. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, et al. Чрезмерное потребление сахара изменяет связывание с дофаминовыми и мю-опиоидными рецепторами в мозге. Neuroreport. 2001; 12 (16): 3549-3552. [PubMed]
44. Белло Н.Т., Лукас Л.Р., Хайнал А. Повторный доступ сахарозы влияет на плотность дофаминовых рецепторов D2 в полосатом теле. Neuroreport. 2002; 13 (12): 1575-1578. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
45. Джонсон П.М., Кенни П.Ю. Дофаминовые D2-рецепторы в зависимости от наркомании, а также компульсивное питание у тучных крыс. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 635-641. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
46. Волков Н.Д., Ван Г.Дж., Коллинз С.Х. и соавт. Оценка пути вознаграждения дофамина при СДВГ: клиническое значение. JAMA. 2009; 302 (10): 1084-1091. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
47. Заметкин А.Я., Нордаль Т.Е., Гросс М. и др. Церебральный метаболизм глюкозы у взрослых с гиперактивностью детского начала. N Engl J Med. 1990; 323 (20): 1361-1366. [PubMed]
48. Шайвиц Б.А., Коэн Д.Ю., Бауэрс М.Б., Младший метаболитов моноаминов CSF у детей с минимальной дисфункцией головного мозга: свидетельство изменения дофамина мозга. Предварительный отчет. J педиатр. 1977; 90 (1): 67-71. [PubMed]
49. Johnson RJ, Segal MS, Sautin Y, et al. Потенциальная роль сахара (фруктозы) в эпидемии гипертонии, ожирения и метаболического синдрома, диабета, заболеваний почек и сердечно-сосудистых заболеваний. Am J Clin Nutr. 2007; 86 (4): 899-906. [PubMed]
50. Брей Г.А., Нильсен С.Ю., Попкин Б.М. Потребление кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы в напитках может играть роль в эпидемии ожирения. Am J Clin Nutr. 2004; 79 (4): 537-543. [PubMed]
51. Брей Г.А. Насколько плоха фруктоза? Am J Clin Nutr. 2007; 86 (4): 895-896. [PubMed]
52. Вос М.Б., Киммонс Дж. Э., Гиллеспи С., Уэлш Дж., Бланк Х.М. Потребление фруктозы среди детей и взрослых в США: Третье национальное исследование здоровья и питания. Medscape J Med. 2008; 10 (7): 160. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
53. Marriott BP, Cole N, Lee E. Национальные оценки потребления фруктозы с пищей увеличились с 1977 до 2004 в Соединенных Штатах. J Nutr. 2009; 139 (6): 1228S-1235S. [PubMed]
54. Стротер кр. Минимальная мозговая дисфункция: исторический обзор. Ann NY Acad Sci. 1973; 205: 6-17. [PubMed]
55. Бейкер С. Усталость у школьников. Образовательные обзоры. 1898; 15: 34-39.
56. Рэндольф Т.Г. Аллергия как причинный фактор усталости, раздражительности и проблем поведения у детей. J педиатр. 1947; 31: 560-572. [PubMed]
57. Вейсс Г. Гиперактивность в детстве. N Engl J Med. 1990; 323 (20): 1413-1415. [PubMed]
58. Анастопулос А.Д., Баркли Р.А. Биологические факторы при синдроме дефицита внимания и гиперактивности. Поведенческий терапевт. 1988; 11: 47-53.
59. Пастор П.Н., Рувим К.А. Диагностированный синдром дефицита внимания и гиперактивности и неспособность к обучению: Соединенные Штаты, 2004 – 2006. Vital Health Stat. 2008; 10 (237): 1-14. [PubMed]
60. Blunden SL, Milte CM, Sinn N. Диета и сон у детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности: предварительные данные у австралийских детей. J Уход за здоровьем детей. 2011; 15 (1): 14-24. [PubMed]
61. Wiles NJ, Northstone K, Emmett P, Lewis G. Диета «нездоровая пища» и проблемы с поведением в детстве: результаты когорты ALSPAC. Eur J Clin Nutr. 2009; 63 (4): 491-498. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
62. Харрисон Д.Г., Вин А, Лоб Н, Мадхур М.С. Роль адаптивной иммунной системы при гипертонии. Curr Opin Pharmacol. 2010; 10 (2): 203-207. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
63. Дэвис С. Дефицит внимания / гиперактивность: ассоциации с перееданием и ожирением. Curr Psychiatry Rep. 2010; 12 (5): 389 – 395. [PubMed]
64. Стримас Р., Дэвис С., Патте К., Кертис С., Рейд С., МакКул С. Симптомы синдрома дефицита внимания / гиперактивности, переедания и индекса массы тела у мужчин. Ешьте Бихав. 2008; 9 (4): 516-518. [PubMed]
65. Holtkamp K, Konrad K, Müller B, et al. Избыточный вес и ожирение у детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности. Int J Obes Relat Metab Disord. 2004; 28 (5): 685-689. [PubMed]
66. Лам Л.Т., Ян Л. Тенденция к избыточному весу / ожирению и дефициту внимания и гиперактивности среди подростков в Китае. Int J Obes (Lond) 2007; 31 (4): 584 – 590. [PubMed]
67. Fuemmeler BF, Ostbye T, Yang C, McClernon FJ, Kollins SH. Связь между симптомами синдрома дефицита внимания / гиперактивности и ожирением и гипертонией в раннем взрослом возрасте: популяционное исследование. Int J Obes (Lond) 2011; 35 (6): 852 – 862. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
68. Агранат-Мегед А.Н., Дейчер С., Лейбенсон Л., Стейн М., Галили-Вайсстуб Е. Детское ожирение и синдром дефицита внимания и гиперактивности: недавно описанная коморбидность у детей с ожирением, госпитализированных. Int J Eat Disord. 2005; 37 (4): 357-359. [PubMed]
69. Альтфас JR. Распространенность синдрома дефицита внимания / гиперактивности среди взрослых при лечении ожирения. BMC Психиатрия. 2002; 2: 9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
70. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, et al. Мозг допамина и ожирения. Ланцет. 2001; 357 (9253): 354-357. [PubMed]
71. Stice E, Yokum S, Blum K, Bohon C. Увеличение веса связано с уменьшением полосатой реакции на вкусную пищу. J Neurosci. 2010; 30 (39): 13105-13109. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
72. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. «Нехедоническая» мотивация пищи у людей включает допамин в дорсальном полосатом теле, и метилфенидат усиливает этот эффект. Synapse. 2002; 44 (3): 175-180. [PubMed]
73. Ван Г.Дж., Гелибтер А., Волков Н.Д. и др. Повышенное высвобождение дофамина в стриатуля во время пищевой стимуляции при расстройстве переедания [опубликовано в Интернете перед публикацией в феврале 24, 2011] Ожирение (Серебряная весна) [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
74. Гейгер Б.М., Хабуркак М., Авена Н.М., Мойер М.К., Хобель Б.Г., Потос Е.Н. Дефицит мезолимбической дофаминовой нейротрансмиссии при диетическом ожирении крыс. Neuroscience. 2009; 159 (4): 1193-1199. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
75. Хайнал А., Маргас В.М., Коваса М. Измененная функция рецептора допамина D2 и связывание у тучных крыс OLETF. Brain Res Bull. 2008; 75 (1): 70-76. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
76. Hajnal A, De Jonghe BC, Covasa M. Dopamine D2 рецепторы способствуют увеличению авидности к сахарозе у тучных крыс, не имеющих рецепторов CCK-1. Neuroscience. 2007; 148 (2): 584-592. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
77. Zukerman S, Glendinning JI, Margolskee RF, Sclafani A. T1R3 вкусовой рецептор является критическим для сахарозы, но не для вкуса Поликозы. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009; 296 (4): R866-R876. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
78. де Араужо И.Е., Оливейра-Майя А.Ю., Сотникова Т.Д. и др. Пищевое вознаграждение при отсутствии сигнализации рецептора вкуса. Neuron. 2008; 57 (6): 930-941. [PubMed]
79. Geary N, Smith GP. Пимозид уменьшает положительное усиливающее действие искусственной сахарозы у крыс. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 22 (5): 787-790. [PubMed]
80. Склафани А., Гласс Д.С., Маргольское Р.Ф., Глендиннинг Д.И. Кишечные рецепторы сладкого вкуса T1R3 не опосредуют обусловленные сахарозой вкусовые предпочтения у мышей. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2010; 299 (6): R1643-R1650. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
81. Акрофф К., Склафани А. Вкус вкуса, обусловленный сахарами: крысы учатся предпочитать глюкозу фруктозе. Physiol Behav. 1991; 50 (4): 815-824. [PubMed]
82. Акрофф К., Тоузани К., Питс Т.К., Склафани А. Ароматические предпочтения, обусловленные внутрижелудочной фруктозой и глюкозой: различия в усилении потенции. Physiol Behav. 2001; 72 (5): 691-703. [PubMed]
83. Тузани К., Боднар Р., Склафани А. Активация дофаминовых D1-подобных рецепторов в ядерном прикусе является критической для приобретения, но не экспрессии обусловленных питательными веществами вкусовых предпочтений у крыс. Eur J Neurosci. 2008; 27 (6): 1525-1533. [PubMed]
84. Бернал С.Ю., Достова И., Кест А. и др. Роль дофаминовых рецепторов D1 и D2 в оболочке accumbens в приобретении и выражении обусловленных фруктозой вкусовых предпочтений у крыс. Behav Brain Res. 2008; 190 (1): 59-66. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
85. Nissenbaum JW, Sclafani A. Качественные различия вкусов полисахаридов и сахара у крыс: двухуглеводная вкусовая модель. Neurosci Biobehav Rev. 1987 Лето; 11 (2): 187 – 196. [PubMed]
86. Sclafani A, Ackroff K. Глюкозо-фруктозо-обусловленные вкусовые предпочтения у крыс: вкус против пост-праздничного кондиционирования. Physiol Behav. 1994; 56 (2): 399-405. [PubMed]
87. Ван ден Берге Г. Фруктоза: метаболизм и кратковременное влияние на метаболические пути углеводов и пуринов. Прогресс в биохимической фармакологии. 1986; 21: 1-32. [PubMed]
88. Perheentupa J, Райвио К. Фруктоза-индуцированная гиперурикемия. Ланцет. 1967; 2 (7515): 528-531. [PubMed]
89. Ча Ш.Х., Вольфганг М, Токутакэ Й., Чохнан С., Лейн М.Д. Дифференциальное влияние центральной фруктозы и глюкозы на гипоталамический малонил-КоА и потребление пищи. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105 (44): 16871-1685. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
90. Лейн MD, Cha SH. Влияние глюкозы и фруктозы на потребление пищи посредством передачи сигналов малонил-КоА в мозге. Biochem Biophys Res Commun. 2009; 382 (1): 1-5. [PubMed]
91. Church WH, Rappolt G. Нигростриатальный метаболизм катехоламинов у морских свинок изменяется при ингибировании фермента пурина. Exp Brain Res. 1999; 127 (2): 147-150. [PubMed]
92. Barrera CM, Hunter RE, Dunlap WP. Гиперурикемия и двигательная активность у развивающихся крыс. Pharmacol Biochem Behav. 1989; 33 (2): 367-369. [PubMed]
93. Церковь WH, Ward VL. Мочевая кислота уменьшается в черной субстанции при болезни Паркинсона: влияние на окисление дофамина. Brain Res Bul. 1994; 33 (4): 419-425. [PubMed]
94. Баррера С.М., Руис З.Р., Данлэп В.П. Мочевая кислота: участвующий фактор в симптомах гиперактивности. Биол Психиатрия. 1988; 24 (3): 344-347. [PubMed]
95. Дэвид О, Кларк Дж, Воеллер К. Свинец и гиперактивность. Ланцет. 1972; 2 (7783): 900-903. [PubMed]
96. Эммерсон Б.Т. Хроническая нефропатия свинца: диагностическое использование ЭДТА кальция и связь с подагрой. Australas Ann Med. 1963; 12: 310-324. [PubMed]
97. Эконг Э.Б., Яар Б.Г., Уивер В.М. Свинцовая нефротоксичность: обзор эпидемиологических данных. Kidney Int. 2006; 70 (12): 2074-2084. [PubMed]
98. Stanhope KL, Schwarz JM, Keim NL и др. Потребление подслащенных фруктозой, не подслащенных глюкозой, напитков увеличивает висцеральное ожирение и липиды и снижает чувствительность к инсулину у людей с избыточным весом / ожирением. J Clin Invest. 2009; 119 (5): 1322-1334. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
99. Teff KL, Grudziak J, Townsend RR, et al. Эндокринные и метаболические эффекты потребления фруктозо- и глюкозосодержащих напитков во время еды у мужчин и женщин с ожирением: влияние инсулинорезистентности на реакцию триглицеридов в плазме. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94 (5): 1562-1569. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
100. Джонсон Р.Дж., Перес-Позо С.Е., Саутин Ю.Ю. и соавт. Гипотеза: может ли чрезмерное потребление фруктозы и мочевой кислоты вызывать диабет типа 2? Endocr Rev. 2009; 30 (1): 96 – 116. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
101. Teff KL, Elliott SS, Tschop M, et al. Пищевая фруктоза снижает циркулирующий инсулин и лептин, ослабляет постпрандиальное подавление грелина и повышает уровень триглицеридов у женщин. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89 (6): 2963-2972. [PubMed]
102. Шапиро А, Му У, Ронкал С, Ченг К.Ю., Джонсон Р.Дж., Скарпэйс П.Дж. Индуцированная фруктозой резистентность к лептину усиливает увеличение веса в ответ на последующее кормление с высоким содержанием жира. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008; 295 (5): R1370-R1375. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
103. Кортез-Пинто H, Чатем J, Chacko VP, Арнольд C, Rashid A, Diehl AM. Изменения гомеостаза АТФ в печени при неалкогольном стеатогепатите человека: пилотное исследование. JAMA. 1999; 282 (17): 1659-1664. [PubMed]
104. Наир С, Чако В.П., Арнольд С, Дил А.М. Запас АТФ в печени и эффективность пополнения: сравнение между тучными и безбирными нормальными особями. Am J Gastroenterol. 2003; 98 (2): 466-470. [PubMed]
105. Bode JC, Zelder O, Rumpelt HJ, Wittkamp U. Истощение аденозинфосфатов в печени и метаболические эффекты внутривенного введения фруктозы или сорбита у человека и у крысы. Eur J Clin Invest. 1973; 3 (5): 436-441. [PubMed]
106. Ji H, Graczyk-Milbrandt G, Friedman MI. Метаболические ингибиторы синергетически снижают энергетический статус печени и увеличивают потребление пищи. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2000; 278 (6): R1579-R1582. [PubMed]
107. Фридман М.И., Харрис Р.Б., Джи Х., Рамирес I, Тордофф М.Г. Окисление жирных кислот влияет на потребление пищи, изменяя энергетический статус печени. Am J Physiol. 1999; 276 (4 pt 2): R1046 – R1053. [PubMed]
108. Кох JE, Ji H, Osbakken MD, Фридман М.И. Временные отношения между пищевым поведением и адениновыми нуклеотидами печени у крыс, получавших 2,5-AM. Am J Physiol. 1998; 274 (3 pt 2): R610 – R617. [PubMed]
109. Purnell JQ, Klopfenstein BA, Stevens AA, et al. Реакция функциональной магнитно-резонансной томографии мозга на инфузии глюкозы и фруктозы у человека. Диабет Обез Metab. 2011; 13 (3): 229-234. [PubMed]
110. Волков Н.Д., Фаулер Дж.С., Логан Дж. И др. Влияние модафинила на переносчики дофамина и дофамина в мозге мужчины: клинические последствия. JAMA. 2009; 301 (11): 1148-1154. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
111. Дагер А, Роббинс Т.В. Личность, зависимость, дофамин: понимание болезни Паркинсона. Neuron. 2009; 61 (4): 502-510. [PubMed]