Am J Psychiatry. 2009 июнь; 166 (6): 702-10. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08081201. Epub 2009 Май 1.
Пиццагалли Д.А., Холмс А.Дж., Диллон Д.Г., Гетц Е.Л., Бирк JL, Богдан Р, Догерти Д.Д., Иосифеску Д.В., Rauch SL, Фава М.
Источник
Департамент психологии, Гарвардский университет, 1220 Уильям Джеймс Холл, 33 Kirkland St., Кембридж, MA 02138, США. [электронная почта защищена]
ЗАДАЧА:
Большое депрессивное расстройство характеризуется нарушенной обработкой вознаграждения, возможно, из-за дисфункции в базальных ганглиях. Тем не менее, в нескольких исследованиях депрессии, посвященных нейровизуализации, проводится различие между упреждающей и завершающей фазами обработки вознаграждения. Используя функциональную МРТ (ФМРТ) и задачу, которая разделяет упреждающую и непоследовательную фазы обработки вознаграждения, авторы проверили гипотезу о том, что люди с большой депрессией будут демонстрировать снижение связанных с вознаграждением ответов в структурах базальных ганглиев.
МЕТОД:
Задача денежного стимулирования была представлена лицам без медикаментов 30 с тяжелым депрессивным расстройством и здоровым субъектам сравнения 31 во время сканирования МРТ. Анализ всего мозга был сосредоточен на нейронных реакциях на предсказывающие награды сигналы и полезные результаты (т. Е. На денежную прибыль). Вторичный анализ сфокусирован на взаимосвязи между ангедоническими симптомами и объемами базальных ганглиев.
РЕЗУЛЬТАТЫ:
По сравнению с субъектами сравнения, участники с большой депрессией показали значительно более слабые ответы на увеличение в левом прилежащем ядре и хвостатой области с двух сторон. Различия в группах в этих регионах были специфичны для вознаграждения и не сводились к нейтральным или отрицательным результатам, хотя в других хвостатых регионах появились относительно уменьшенные ответы на денежные штрафы в основной группе депрессии. В отличие от этого, доказательства групповых различий во время ожидания вознаграждения были слабее, хотя участники с большой депрессией показали сниженную активацию до сигналов вознаграждения в небольшом секторе левого заднего путамена. В основной группе депрессии ангедонические симптомы и тяжесть депрессии были связаны с уменьшением объема хвостатого с обеих сторон.
ВЫВОДЫ:
Эти результаты предполагают, что дисфункция базальных ганглиев при большой депрессии может повлиять на завершающую фазу обработки вознаграждения. Кроме того, морфометрические результаты показывают, что ангедония при глубокой депрессии связана с хвостатым объемом.
Введение
Ангедония - отсутствие реактивности на приятные раздражители - является основным симптомом большого депрессивного расстройства (MDD) (1–2). Относительно здорового контроля у людей с депрессией наблюдаются пониженные положительные смещения внимания (3), более слабый положительный эффект в ответ на приятные раздражители (4) и сниженная отзывчивость5). Нейроизображение указывает на то, что эти дефициты могут отражать дисфункцию в базальных ганглиях, в том числе в полосатом теле (ядро прилежащее, хвостатое, путамен) и бледном глобусе (6–11). Тем не менее, функциональное значение дисфункции базальных ганглиев при MDD остается недостаточно понятным. В частности, неясно, является ли дисфункция более тесно связанной с недостатками в упреждающей или окончательной фазе обработки вознаграждения.
Разделение этих фаз важно по двум причинам (12). Во-первых, они отражают различные психологические состояния: предвосхищение характеризуется целенаправленным поведением, тогда как завершение подразумевает опыт удовольствия (13). Во-вторых, они вносят отдельный вклад в целенаправленное поведение (14). У приматов, не являющихся людьми, неожиданные награды вызывают фазные всплески в дофаминовых нейронах, выступающих из среднего мозга в базальные ганглии (14). Тем не менее, всплески в конечном итоге переходят от наград к прогнозирующим награды сигналам. Потому что базальные ганглии имеют решающее значение для управления двигателем (15), это представляет собой механизм, с помощью которого прогнозирующие награды сигналы могут вызывать мотивированное поведение. Учитывая аномалии допамина в MDD (16), депрессия может включать нарушения в упреждающих и / или непоследовательных компонентах этого механизма.
Чтобы решить эту проблему, недавнее исследование использовало задачу задержки денежного стимулирования, чтобы исследовать упреждающие и непоследовательные фазы обработки вознаграждения у участников 14 MDD и элементов управления 12 (17). Удивительно, но не было никаких групповых различий в ответах базальных ганглиев на сигналы вознаграждения. Кроме того, хотя субъекты с MDD продемонстрировали снижение двусторонних реакций путамена на прирост, в прилежащей или хвостатой областях не было выявлено различий, связанных с результатами, в регионах, вовлеченных в обработку отзывов о вознаграждении (18, 19), особенно когда награда за доставку непредсказуема (20). Тем не менее, также не было никаких групповых различий в поведении. Таким образом, эти нулевые результаты могут отражать неповрежденную обработку вознаграждения в этой конкретной выборке MDD и / или ограниченную статистическую мощность.
В настоящем исследовании мы использовали аналогичную задачу, чтобы исследовать упреждающие и непревзойденные фазы обработки вознаграждения в большей группе пациентов с медикаментозной депрессией (N = 30) и здоровых контролей (N = 31). Чтобы обеспечить сбалансированный дизайн, задача была изменена таким образом, чтобы 50% испытаний вознаграждений и убытков заканчивался денежными выигрышами и штрафами, соответственно (21). Учитывая роль дофамина и базальных ганглиев в ожидании награды (22), мы предсказали, что люди с депрессией будут проявлять притупленные реакции на сигналы вознаграждения, особенно в вентральном стриатуме. Тем не менее, на основании предыдущих выводов (17), а также потому, что выигрыши были получены только в 50% испытаний за вознаграждение (20), мы выдвинули гипотезу о том, что субъекты с МДД могут в первую очередь демонстрировать ослабленные полосатые реакции на полезные результаты. Наконец, в свете последних работ (23), мы предсказали, что более выраженные ангедонические симптомы будут связаны с меньшим хвостатым объемом.
методы
Участниками
Пациенты с депрессией были отобраны из исследования, в котором сравнивали эффективность биологически активной добавки S-аденозил-1-метионина и эсциталопрама. Предметы сравнения были набраны из сообщества. Участники MDD имели диагноз DSD-IV MDD (24) и балл ≥16 по шкале оценки депрессии Гамильтона по пункту 21 (HRSD; 25). Критерии исключения включали психотропные препараты в течение последних недель 2 (флуоксетин: недели 6; дофаминергические препараты или нейролептики: месяцы 6), текущую или прошлую историю MDD с психотическими признаками и наличие других диагнозов оси I (включая зависимость от вещества в течение всей жизни и употребление веществ). в прошлом году), за исключением тревожных расстройств. Субъекты сравнения не сообщили ни о каких медицинских или неврологических заболеваниях, ни о текущей или прошлой психопатологии (24) и никаких психотропных препаратов. Все предметы были правши.
Окончательный образец включал в себя 30 MDD и 31 демографически сопоставленные объекты сравнения (Таблица 1). Субъекты MDD были в умеренной депрессии, согласно оценке Инвентаризации депрессии Бека-II (BDI-II; 26) (27.48 ± 10.60) и XSUMX-элемент HRSD (17 ± 17.97) баллов. Одиннадцать пациентов с MDD имели текущее тревожное расстройство, а 4.19 имел подпороговые симптомы тревоги. Среди пациентов с MDD 3 (11%) никогда не получал антидепрессанты, а 37 (16%) сообщал о предыдущем применении антидепрессантов; информация о предшествующем лечении антидепрессантами была недоступна для лиц 53. Только три пациента сообщили о резистентности к предшествующему антидепрессанту. Все участники дали письменное информированное согласие на протокол, одобренный местными IRB.
Социодемографические и клинические данные по MDD (N = 30) и сравнительным (N = 31) субъектам
Задержка денежно-кредитного стимулирования
Задача была описана ранее (21). Испытания начались с визуальной подсказки (1.5), указывающей на потенциальный результат (награда: + $; потеря: - $; без стимула: 0 $). После переменного межстимульного интервала (3-7.5) кратко был представлен красный целевой квадрат, на который субъекты отвечали нажатием кнопки. После второй задержки (4.4-8.9) визуальная обратная связь (1.5) указывает на результат испытания (усиление, штраф, без изменений). Переменный интервал (3-12 s) разделял испытания. Задача включала в себя пять блоков с испытаниями 24 (8 / cue), в результате чего были проведены испытания 40 и 20 для анализа, связанного с репликами и результатами, соответственно.
Участники были проинструктированы, что быстрые ответы максимизировали их шансы на получение прибыли и избежание штрафов. Тем не менее, прибыли и штрафы были фактически доставлены в заранее определенной схеме, чтобы обеспечить сбалансированный дизайн. Для каждого блока половина испытаний с вознаграждением приносила денежную прибыль ($ 1.96-2.34; означает: $ 2.15), а половина заканчивалась обратной связью без изменений. Аналогичным образом, половина испытаний с потерями привела к денежному штрафу (диапазон: $ 1.81-2.19; среднее значение: $ 2.00), а половина - без изменений. Испытания без стимулов всегда заканчивались обратной связью без изменений. Чтобы максимизировать правдоподобие обратной связи, целевая продолжительность была больше для испытаний, запланированных на успех (например, выигрыш в испытаниях с наградой), чем для испытаний, намеченных на безуспешность (например, без изменений в испытаниях на вознаграждение). Кроме того, целевые длительности подбирались индивидуально на основе данных о времени реакции, собранных во время практического занятия (Дополнительный материал).
Процедура
Сбор данных произошел до начала лечения. После блоков два и четыре участники оценивали свои аффективные реакции на сигналы и результаты для валентности (1 = наиболее отрицательный, 5 = наиболее положительный) и возбуждения (1 = низкая интенсивность, 5 = высокая интенсивность). Участники получили компенсацию ($ 80) за свое время и «заработали» $ 20-22 за выполнение задания.
Сбор данных
Данные собирали на сканере 1.5T Symphony / Sonata (Siemens Medical Systems; Iselin, NJ) и состояли из T1-взвешенного сбора MPRAGE (TR / TE: 2730 / 3.39 мс; FOV: 256 мм; размеры вокселов: 1 × 1 × 1.33 мм; срезы 128) и градиентное эхо T2 * - взвешенные эхопланарные изображения, полученные с использованием оптимизированной последовательности импульсов (21) (TR / TE: 2500 / 35ms; FOV: 200 мм; воксел: 3.125 × 3.125 × 3 мм; чередующиеся срезы 35).
Сокращение данных и статистика
Время реакции и аффективные рейтинги
После удаления выбросов (ответы превышают среднее значение ± 3SD) данные о времени реакции были введены в группы x Кий x Заблокировать ANOVA. Для краткости, только эффекты с участием группы or Кий сообщается. Аффективные рейтинги были усреднены по двум оценкам и введены в группы x Кий or группы x Результат ANOVAs.
Функциональная и структурная МРТ
Анализы проводились с использованием FS-FAST (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) и FreeSurfer (27). Предварительная обработка включала коррекцию времени среза и движения, удаление медленных линейных трендов, нормализацию интенсивности и пространственное сглаживание (6 мм FWHM); фильтр временного отбеливания использовался для коррекции автокорреляции шума. Данные для четырех пациентов с БДР были потеряны из-за чрезмерного движения (> 5 мм), в результате чего 31 объект сравнения и 26 субъектов с БДР остались для анализа с помощью фМРТ. Перед групповым анализом данные были повторно взяты в пространство MNI305 (2 мм3 воксели).
Функциональные данные были проанализированы с использованием общей линейной модели. Гемодинамический ответ был смоделирован как гамма-функция и свернут с появлением стимула; параметры движения были включены в качестве вредных регрессоров. Межгрупповые сравнения случайных эффектов всего мозга были рассчитаны для Вознаграждение Предвидение (награда кий против без стимула кий) и Результат вознаграждения (выигрыш против обратной связи без изменений в испытаниях без стимулов) контрасты. Обратите внимание, что из-за двойного вычитания кластеры, превышающие статистический порог, показывают значительный группы x состояние взаимодействие. Вторичный анализ контрастов, связанных с потерями, приведен в дополнительном материале. Из-за априорный гипотезы о базальных ганглиях, карты активации были определены с использованием критерия пика вокселей p <0.005 с минимальной протяженностью кластера 12 вокселей; Моделирование методом Монте-Карло было выполнено, чтобы подтвердить, что основные результаты сохраняются после поправки на множественные сравнения (дополнительный материал). Результаты, появляющиеся за пределами базальных ганглиев, следует рассматривать как предварительные. Чтобы оценить, насколько выводы в априорный регионы были характерны для вознаграждения, последующие мероприятия группы x состояние ANOVA проводились на усредненных бета-весах (в том числе для штрафов), извлеченных из кластеров, показывающих групповые различия.
Структурная МРТ
Морфометрический анализ использовал метод автоматической парцелляции FreeSurfer (27, 28; Дополнительный материал, Таблица S1) и сосредоточены на базальных ганглиях. Чтобы учесть различия в размере черепа, объемы были разделены на внутричерепной объем и введены в группы x Полушарие x Регион (Прилежащее ядро, хвостатый, путамен, бледный шар) ANOVA. Значительные эффекты сопровождались специальными t-тестами. Для участников MDD, корреляции Пирсона и иерархические регрессии (с учетом возраста и пола) проводились для изучения взаимосвязей между объемами и ангедоническими симптомами или тяжестью депрессии. Как и в предыдущей работе (29) ангедония была оценена путем вычисления «ангедонического» подкорка BDI-II (потеря удовольствия, интереса, энергии и либидо; коэффициент надежности: α = 0.85).
Итоги
Время реакции (RT)
Основной эффект Кий возникла (F = 30.15, df = 2,118, p <0.0001), что отражает мотивированную реакцию (более короткое время ожидания) на испытания с вознаграждением и проигрышем по сравнению с испытаниями без стимулов. Главный эффект от группы не было значимым (F = 0.17, df = 1,59, p> 0.68), что указывает на то, что сравнение (350.38 ± 68.91) и пациенты с тяжелым депрессивным расстройством (357.01 ± 75.60) показали сходную общую RT (дополнительный материал). Эти эффекты были квалифицированы значительным группы x Кий взаимодействие (F = 3.98, df = 2,118, p <0.045). Как видно из Рисунок 1A, взаимодействие отражало меньшие различия RT в исследованиях по стимулированию и без стимулов у пациентов с БДР. По сравнению с субъектами сравнения, группа MDD показала более слабую модуляцию RT, связанную с вознаграждением (RT без стимула - вознаграждение RT; t = -2.09, df = 59, p <0.047), с аналогичной тенденцией для модуляции RT, связанной с потерями (t = -1.97, df = 59, p = 0.053) (Рисунок 1B). Однако никаких групповых различий в RT не выявлено для испытаний с вознаграждением, проигрышем или отсутствием стимулов (ps> 0.21). Более того, обе группы показали самое короткое время ожидания для поощрения реплик, за которым следовали проигрышные и бесполезные реплики (ps <0.002).
Поведенческие находки во время задачи задержки денежного стимулирования у пациентов с MDD (N = 30) и сравнения (N = 31).
Зеркальное отражение отсутствия группы Эффект в RT, собранных во время сканирования, группы не отличались по целевым длительностям, связанным с успешными или неудачными исходами, которые были выбраны на основе RT во время практики (Дополнительный материал). Также не было никаких групповых различий в проценте испытаний вознаграждения, заканчивающихся в испытаниях прибыли или убытков, заканчивающихся штрафами, или в общей сумме заработанных денег (Дополнительный материал, Таблица S2). Таким образом, результаты МРТ не были смешаны с групповыми различиями в сложности задачи.
Аффективные рейтинги
Данные рейтингов показали, что сигналы и результаты вызвали предполагаемые ответы (дополнительный материал, Рисунок S1). Критически, по сравнению с субъектами сравнения, группа MDD сообщила об общем уменьшении положительного эффекта в ответ на оба сигнала (группы: F = 5.62, df = 1,58, p <0.021) и обратной связи (группы: F = 12.26, df = 1,59, p <0.001) стимулов, а также снижение возбуждения в ответ на усиление (p <0.045), но не штрафы или обратная связь без изменений (ps> 0.42), группы x Результат взаимодействие, F = 3.20, df = 2,118, p <0.045.
Функциональные данные МРТ
Вознаграждение Предвидение (Вознаграждение без подсказки)
Полный список регионов, показывающих групповые различия, приведен в дополнительном материале (Таблица S3). Удивительно, но обе группы показали сильные реакции базальных ганглиев на сигналы вознаграждения (Рисунок 2A). Тем не менее, группа MDD показала относительно более слабую активацию в левом заднем путамене (Рисунок 2B / C).
Связанная с вознаграждением упреждающая активация у пациентов с MDD (N = 26) и сравнения (N = 31).
Результат вознаграждения (обратная связь без изменений)
По сравнению с субъектами сравнения, группа MDD продемонстрировала значительно более слабые ответы на усиление по сравнению с обратной связью без изменений в прилежащем левом ядре и двусторонней дорсальной хвостатой части, включая два субрегиона в правом хвостатом и два в левом хвостатом (Рисунок 3A / B). Оба кластера в правом хвостатом и один в левом хвосте оставались значительными после коррекции для множественных сравнений (Дополнительный материал, Таблица S4); соответственно, различия в прилежащем ядре следует считать предварительными. Чтобы проверить, были ли различия в группах специфичны для результатов вознаграждения, средние бета-веса были извлечены из каждого кластера и введены в группы x состояние (выигрыши, штрафы, обратная связь без изменений) ANOVAs; для хвостатых ROI, фактор субрегион был добавлен. Для краткости, только эффекты с участием группы сообщается.
Связанная с вознаграждением окончательная активация у пациентов с MDD (N = 26) и сравнения (N = 31).
В прихожей (Рисунок 3C), основной эффект состояние (F = 3.46, df = 2,110, p <0.040) был квалифицирован по тренду для группы x состояние взаимодействие (F = 2.94, df = 2,110 p = 0.063); основной эффект группы не было значимым (p> 0.085). Из-за априорный гипотезы относительно прилежащих, и учитывая значительный группы x состояние взаимодействия в анализе всего мозга, были проведены последующие тесты для выяснения источника взаимодействия. По сравнению с субъектами сравнения, субъекты с MDD показали значительно более слабую реакцию на достижения (p <0.005), но не на штрафы или обратную связь без изменений (ps> 0.57). Кроме того, внутригрупповые тесты показали, что, хотя субъекты сравнения сильнее реагировали на выигрыш по сравнению с обоими штрафами (p <0.004) и обратной связью без изменений (p <0.001), у субъектов с MDD активация левой прилегающей мышцы не модулировалась условиями (ps> 0.39. ).
В хвате (Рисунок 3D), ANOVA выявил значительные основные эффекты Субрегион, Состояниекачества группы (ps <0.013), значительный состояние x субрегион взаимодействие, и, самое главное, значительный группы x состояние взаимодействие (F = 7.89, df = 2,110, p <0.002). Это взаимодействие было связано со значительно большей активацией для сравнения по сравнению с субъектами с тяжелым депрессивным расстройством в ответ на положительную (p <0.0002), но не на штрафную (p> 0.11) или не стимулирующую (p> 0.45) обратную связь. Более того, в то время как субъекты сравнения показали повышенную двустороннюю активацию хвостатого ствола в ответ как на прирост, так и на потерю (ps <0.0002) по сравнению с обратной связью без изменений, субъекты с MDD не смогли показать какой-либо зависимой от обратной связи модуляции хвостатого ствола (ps> 0.17). Не было выявлено корреляций между левой скорлупой, левым прилежащим участком или активацией хвостатого ядра и ангедоническими симптомами в обеих группах.
Морфометрические данные
Ассоциация группы x Полушарие x Регион ANOVA не выявил групповых различий (ps> 0.18; дополнительный материал, Таблица S5). Среди участников с БДР были выявлены корреляции между (i) пропорциональными объемами прилежащей левой прилегающей кости и двусторонним хвостатым хвостом и (ii) ангедоническими симптомами и степенью депрессии. Для левой прилежащей зоны значительных эффектов не наблюдалось. Для левого и правого хвостатого отростка объем был обратно пропорционален общему BDI (слева: r = -0.489, p <0.015; справа: r = -0.579, p <0.002) и ангедоническому BDI (слева: r = -0.553, p < 0.004; справа: r = -0.635, p <0.0001) индексы (Рисунок 4). Критически, объемы как левого, так и правого хвостового спрогнозировали общие баллы BDI и подсчет баллов ангедонического BDI после поправки на возраст и пол (общий балл BDI: левый хвостатый ΔR2= 0.203; правый хвостатый ΔR2= 0.309; подкорка ангедонического BDI: левый хвостатый ΔR2= 0.281; правый хвостатый ΔR2= 0.387; все ΔF> 6.09, пс <0.025).
Связь между клиническими симптомами и хвостатым объемом у пациентов с MDD (N = 26).
Контрольные анализы (дополнительный материал)
В свете групповых различий в рейтингах валентности для сигналов вознаграждения, а также в оценках валентности и возбуждения для выигрышей, в контрольном анализе оценивали, сохранялись ли групповые различия в ответах на сигналы вознаграждения в левой путамене и ответах на прирост левого призмбена и двусторонних хвостатых после контроля аффективных оценок. Регрессионный анализ подтвердил, что это так. Более того, групповые различия в ответах прилежащего и хвостатого усиления сохранялись после контроля объемов этих структур и групповых различий в относительной модуляции RT, связанной с вознаграждением. Кроме того, не было выявлено существенной корреляции между прилежащими наградами и хвостатой активацией и объемом этих регионов. Наконец, не было никаких различий в активации базальных ганглиев для пациентов с MDD с (N = 14) по сравнению с (N = 16) сопутствующей тревогой.
Обсуждение
В этом исследовании изучались упреждающие и завершающие фазы обработки вознаграждения при депрессии. Поведенчески, группа MDD показала признаки ангедонии, сообщая в целом о сниженном положительном влиянии на поощрительные стимулы и меньшем возбуждении после достижений. Эти результаты были отражены групповыми различиями в ответах базальных ганглиев на полезные результаты, так как участники MDD продемонстрировали более слабые ответы на увеличение двустороннего хвостатого и левого прилежащего ядра. Напротив, было меньше свидетельств различий во время ожидания вознаграждения. Обе группы продемонстрировали устойчивые реакции базальных ганглиев на сигналы вознаграждения, и хотя субъекты сравнения активировали левый задний путамен сильнее, чем субъекты с MDD, размер скопления был относительно небольшим. Кроме того, группы не различались по времени реакции в зависимости от сигнала, хотя у пациентов с MDD наблюдалась относительно более слабая модуляция по вознаграждению (см. Оценки различий). Наконец, отрицательные корреляции между ангедоническими симптомами (и тяжестью депрессии) и хвостатым объемом возникли у пациентов с MDD. Эти данные расширяют предыдущие сообщения о дисфункции базальных ганглиев при MDD (6–11, 30), предполагают, что эта дисфункция более тесно связана с преждевременным, а не упреждающим дефицитом, и подчеркивают роль уменьшения объема хвостатого хвоста при ангедонии.
Снижение реакции базальных ганглиев на положительные результаты в MDD
Сильный хвостатый ответ на успехи в сравнении предметов подходит человеку (18, 20, 31) и животных (32) исследования, демонстрирующие чувствительность этой структуры к информации, связанной с вознаграждением. Важно отметить, что хвостатый реагирует максимально, когда награды непредсказуемы (например, при выполнении 50% испытаний вознаграждения, как здесь сделано), и субъекты считают, что результаты зависят от их действий (31). Соответственно, разница между хвостатыми между группами предполагает более слабую воспринимаемую связь между действием и результатом и / или более слабые реакции на непредсказуемые выгоды при депрессии.
Доказательства для первой интерпретации неоднозначны. Хотя группы различались по модуляции времени реакции, связанной с вознаграждением (оценки разницы во времени реакции), в реакциях вознаграждения не было никакой разницы в группах, и обе группы отвечали быстрее в испытаниях вознаграждения, чем в испытаниях с потерей или без стимула. Таким образом, обе группы вели себя так, как будто их ответы повлияли на вероятность получения прибыли. В качестве альтернативы, влияние достижений может быть слабее у субъектов MDD. Это согласуется с тем фактом, что пациенты с MDD сообщали об общих притупленных аффективных реакциях и уменьшении возбуждения к успехам. Кроме того, групповые различия также наблюдались в прилежащем левом ядре, области, которая сильно реагирует на полезные стимулы (33). Важно отметить, что активность в прилежащем статусе, кажется, отслеживает гедонистическую ценность результатов (31, 34). Таким образом, в то время как групповое различие в хвостатых ответах предполагает связанный с депрессией дефицит в выражении целенаправленного поведения, обнаружение в accumbens указывает на более первичный дефицит в гедоническом кодировании. Эти результаты согласуются с данными, указывающими, что глубокая стимуляция мозга для прилежащих (35) и вентральная капсула / вентральный стриатум (36) значительно уменьшили тяжесть симптомов и ангедонию у пациентов с устойчивой к лечению MDD. В совокупности эти данные указывают на то, что дисфункция в регионах, опосредующих гедонистическое воздействие (accumbens) и усиление действий (хвостатая), играет важную роль в патофизиологии MDD.
Групповые различия в характеристиках усиления являются интригующими в свете сообщений о сниженной способности модулировать поведение как функцию прерывистого вознаграждения при MDD (5). Используя задачу вероятностного вознаграждения, мы обнаружили, что пациенты с депрессией, особенно те, которые сообщают о ангедонических симптомах, демонстрировали пониженный уклон реакции к более часто поощряемому стимулу относительно контроля. Кроме того, здоровые контроли с притупленным смещением ответа в вероятностной задаче также генерировали слабые реакции базальных ганглиев на выигрыш в задаче фМРТ, использованной здесь (37). Эти соображения позволяют предположить, что слабые реакции базальных ганглиев на непредсказуемые награды могут способствовать плохому усвоению непредвиденных обстоятельств в МДД.
Интактные базальные ганглии реагируют на награды в MDD
Удивительно, но обе группы показали сильные реакции базальных ганглиев на сигналы вознаграждения. Однако, в отличие от предыдущего исследования (17), текущая группа MDD показала более слабую модуляцию времени реакции, связанную с вознаграждением, и аффективные реакции на стимулы, связанные с вознаграждением, по сравнению с субъектами сравнения. Таким образом, поведенческие доказательства дефицита обработки вознаграждения могут сосуществовать со значительными ответами базальных ганглиев на сигналы прогнозирования вознаграждения.
Природа интактного ответа базальных ганглиев на сигналы вознаграждения у пациентов с MDD неясна. В задачах с задержкой стимулирования упреждающая активность вентрального стрита обычно рассматривается как связанная с допаминовым сигналом, наблюдаемым в ответ на сигналы вознаграждения в электрофизиологических исследованиях (38). У приматов, не являющихся людьми, этот сигнал сначала вызывается непредсказуемым вознаграждением и возвращается к сигналам только тогда, когда выясняется непредвиденный случай-результат (14). В нашем исследовании субъекты сравнения продемонстрировали значительно более сильный ответ базальных ганглиев на прирост, чем субъекты с MDD, однако в двух группах было мало различий в ответах на сигналы вознаграждения. Это предполагает две возможности: (i) маловероятная вероятность того, что сигнал допамина быстрее проходил от усиления (завершающая фаза) к сигналам (ожидающая фаза) у субъектов с МДД, или (ii) более вероятная вероятность того, что сигналы вознаграждения вызвали Вентральный стриатальный ответ сам по себе был одинаковым в разных группах и, возможно, не зависел от передачи дофаминового сигнала, вызванного усилением. Эта возможность редко рассматривается в исследованиях, использующих задачи стимулирующей задержки, но, поскольку участники знают, что сигналы вознаграждения могут привести к выигрышу, возможно, что сигналы могут вызывать активацию вентрального стриталя с самого начала. Однако, даже если это так, можно ожидать групповой разницы в вентральном стриатальном ответе на сигналы вознаграждения (8). Для изучения этой проблемы необходимы будущие исследования, в которых участники узнают ассоциации со временем.
Уменьшенный хвостатый объем и ангедония
Копирование результатов с неклиническими субъектами (23), Пациенты с MDD с повышенными ангедоническими симптомами показали уменьшение двустороннего хвостатого объема. Эта связь дает импульс для продолжения исследования депрессивных эндофенотипов (1, 2), потому что неясно, предрасполагает ли уменьшенный объем хвостатых особей к ангедонической или более тяжелой депрессии, или вместо этого представляет связанный с состоянием коррелят этих симптомов.
Ограничения
Следует подчеркнуть несколько ограничений. Во-первых, несмотря на ясность априорный гипотезы о прилежащем ядре (8, 10, 11) группы x состояние взаимодействие в этой области проявлялось при p <0.005, и эта разница не была значимой после поправки на множественные сравнения из-за небольшого размера кластера (дополнительный материал). Более того, не выявлено корреляции между активацией полосатого тела и симптомами ангедонии. Следовательно, необходимы будущие исследования, чтобы подтвердить роль прилежащего ядра в дисфункции вознаграждения при БДР. Учитывая растущий интерес к роли accumbens в патофизиологии БДР, что подтверждается недавними исследованиями глубокой стимуляции мозга, нацеленными на эту область (35, 36), текущий вывод о снижении призовых ответов, связанных с вознаграждением, тем не менее интригует. Во-вторых, корреляции между хвостатым объемом и тяжестью депрессии появились для BDI, но не для HRSD. Хотя причина этого несоответствия неясна, возможно, что несколько пунктов BDI, затрагивающих ангедонию, возможно, способствовали этому открытию. Несмотря на эти ограничения, это исследование указывает на то, что ангедония - основной компонент MDD - может отражать слабые сопутствующие реакции вознаграждения в базальных ганглиях, особенно в прилежащем и хвостатом ядрах, и связана с уменьшением размера хвостатых.
Дополнительный материал
дополнение
Нажмите здесь, чтобы посмотреть.(1.0M, док)
Благодарности
Раскрытие и признание. Доктор Пиццагалли получил исследовательскую поддержку от GlaxoSmithKline и Merck & Co., Inc. Доктор Догерти получил исследовательскую поддержку от Forest, Eli Lilly, Medtronic, Cyberonics, Northstar Neuroscience, Cephalon и McNeil. Он получал гонорары от Cyberonics, Medtronic, Northstar Neuroscience и McNeil и работал консультантом в Jazz Pharmaceuticals и Transcept Pharmaceuticals. Доктор Иосифеску получил поддержку в исследованиях от Aspect Medical Systems, Forest Laboratories, Janssen Pharmaceutica и гонорары от Aspect Medical Systems, Cephalon, Gerson Lehrman Group, Eli Lilly & Co., Forest Laboratories и Pfizer, Inc. Доктор Раух получил исследования поддержка со стороны Medtronics, Cyberonics и Cephalon, а также гонорары от Novartis, Neurogen, Sepracor, Primedia и Medtronics, Inc. Доктор Фава получил исследовательскую поддержку от Abbott Laboratories, Alkermes, Aspect Medical Systems, Astra-Zeneca, Bristol-Myers Squibb Company, Cephalon, Eli Lilly & Company, Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, J&J Pharmaceuticals, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex Pharmaceuticals, Novartis, Organon Inc., PamLab, LLC, Pfizer Inc, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Solvay Pharmaceuticals, Inc., Synthelabo и Wyeth-Ayerst Laboratories. Он получал консультационные услуги от Abbott Laboratories, Amarin, Aspect Medical Systems, Astra-Zeneca, Auspex Pharmaceuticals, Bayer AG, Best Practice Project Management, Inc., Biovail Pharmaceuticals, Inc., BrainCells, Inc., Bristol-Myers Squibb Company. , Cephalon, CNS Response, Compellis, Cypress Pharmaceuticals, Dov Pharmaceuticals, Eli Lilly & Company, EPIX Pharmaceuticals, Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc., Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, Grunenthal GmBH, Janssen Pharmaceutica, Jazz Pharmaceuticals, J & J Pharmaceuticals , Knoll Pharmaceutical Company, Lorex Pharmaceuticals, Lundbeck, MedAvante, Inc., Merck, Neuronetics, Novartis, Nutrition 21, Organon Inc., PamLab, LLC, Pfizer Inc, PharmaStar, Pharmavite, Precision Human Biolaboratory, Roche, Sanofi-Aventis, Sepracor , Solvay Pharmaceuticals, Inc., Somaxon, Somerset Pharmaceuticals, Synthelabo, Takeda, Tetragenex, Transcept Pharmaceuticals, Vanda Pharmaceuticals Inc. и Wyeth-Ayerst Laboratories. Кроме того, доктор Фава получил гонорары за выступления от компаний Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb Company, Cephalon, Eli Lilly & Company, Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithkline, Novartis, Organon Inc., Pfizer Inc, PharmaStar, Primedia, Reed-Elsevier и Wyeth-Ayerst Laboratories. Наконец, доктор Фава владеет долями в Compellis и MedAvante, имеет заявки на патенты на SPCD и комбинацию азапиронов и бупропиона в MDD, а также получает авторские гонорары на MGH CPFQ, DESS и SAFER. Г-н Холмс, д-р Диллон, г-жа Гетц, г-н Бирк и г-н Богдан не сообщают о конкурирующих интересах.
Этот проект был поддержан грантом R01 MH68376 (DAP) из Национального института психического здоровья (NIMH) и грантами R21 AT002974 (DAP) и R01 AT1638 (MF) из Национального центра комплементарной и альтернативной медицины (NCCAM). Его содержание является исключительной ответственностью авторов и не обязательно отражает официальные взгляды NIMH, NCCAM или национальных институтов здравоохранения. Авторы благодарны Эллисон Ян и Кайл Ратнер за помощь на ранних этапах этого проекта, Джеймсу О'Ши и Деклину Фостеру за квалифицированную техническую помощь, а также Нэнси Брукс, Кристен Девени, Деборе Шир, Джудит Кац, Адриенне Ван Ниувенхуизен , Кэрри Бринц, Санни Дутра и Марико Джеймсон за помощь в подборе предметов.
ClinicalTrials.gov номер: NCT00183755
Сноски
Предыдущая презентация
Данные в этом документе были представлены в предварительном виде на 22nd ежегодном собрании Общества исследований в области психопатологии, Питтсбург, штат Пенсильвания, США, сентябрь 25-28, 2008.
Рекомендации
1. Hasler G, Drevets WC, Manji HK, Charney DS. Открытие эндофенотипов для большой депрессии. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 1765-1781. [PubMed]
2. Пиццагалли Д.А., Ян А.Л., О'Ши Дж.П. На пути к объективной характеристике ангедонического фенотипа: подход обнаружения сигнала. Биол Психиатрия. 2005; 57: 319-327. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
3. Joormann J, Gotlib IH. Выборочное внимание к эмоциональным лицам после выздоровления от депрессии. J Abnorm Psychol. 2007; 116: 80-85. [PubMed]
4. Беренбаум Н, Олтманнс Т.Ф. Эмоциональный опыт и выражение при шизофрении и депрессии. J Abnorm Psychol. 1992; 101: 37-44. [PubMed]
5. Пиццагалли Д.А., Иосифеску Д., Халлетт Л.А., Ратнер К.Г., Фава М. Снижение гедонической способности при главном депрессивном расстройстве: данные вероятностной задачи вознаграждения. J Psychiatr Res. 2009; 43: 76-87. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
6. Древец В.К., Виден Т.О., Цена Ю.Л., Прескорн С.Х., Кармайкл С.Т., Райхле М.Е. Функциональное анатомическое исследование униполярной депрессии. J Neurosci. 1992; 12: 3628-3641. [PubMed]
7. Эллиотт Р., Саакян Б.Д., Майкл А., Пайкель Е.С., Долан Р.Дж. Аномальный нейронный ответ на обратную связь о планировании и угадывании у пациентов с униполярной депрессией. Психол Мед. 1998; 28: 559-571. [PubMed]
8. Эпштейн Дж, Пан Х, Кочиш Дж, Ян Й, Батлер Т, Хусид, Хохберг Х, Мурро Дж, Штромайер Э, Стерн Э, Зильберсвейг Д.А. Отсутствие вентрального стриального ответа на положительные стимулы у пациентов с депрессией по сравнению с нормой. Я J Психиатрия. 2006; 163: 1784-1790. [PubMed]
9. Кидуэлл П.А., Эндрю С., Уильямс SCR, Браммер М.Дж., Филлипс М.Л. Нервные корреляты ангедонии при большом депрессивном расстройстве. Биол Психиатрия. 2005; 58: 843-853. [PubMed]
10. Кумар П, Официант Г, Ахерн Т, Милдерс М, Рейд I, Стил Дж. Д. Аномальные временные различия в обучающих сигналах при большой депрессии. Мозг. в прессе.
11. Стил Д.Д., Кумар П., Эбмейер К.П. Тупой ответ на информацию обратной связи при депрессивной болезни. Мозг. 2007; 130: 2367-2374. [PubMed]
12. Berridge KC, Robinson TE. Какова роль допамина в вознаграждении: гедонистическое воздействие, обучение вознаграждению или стимул? Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309 – 369. [PubMed]
13. Gard DE, немцы Gard M, Kring AM, John OP. Упреждающие и совокупные составляющие опыта удовольствия: исследование масштабного развития. J Res Персона. 2006; 40: 1086-1102.
14. Шульц В. Несколько сигналов вознаграждения в мозге. Nat Rev Neurosci. 2000; 1: 199-207. [PubMed]
15. Александр Г.Е., Делонг М.Р., Стрик П.Л. Параллельная организация функционально разделенных цепей, связывающих базальные ганглии и кору. Annu Rev Neurosci. 1986; 9: 357-381. [PubMed]
16. Dunlop BW, Nemeroff CB. Роль дофамина в патофизиологии депрессии. Arch Gen Психиатрия. 2007; 64: 327-337. [PubMed]
17. Кнутсон Б., Бханджи Дж.П., Куни Р.Э., Атлас Л.Ю., Готлиб И.Х. Нейронные ответы на денежные стимулы при большой депрессии. Биол Психиатрия. 2008; 63: 686-692. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
18. Delgado MR, Nystrom LE, Fissell C, Noll DC, Fiez JA. Отслеживание гемодинамических реакций на вознаграждение и наказание в стриатуме. J Neurophysiol. 2000; 84: 3072-3077. [PubMed]
19. Дельгадо М.Р., Локк Х.М., Стенгер В.А., Фиез Я.А. Реакция дорсального полосатого тела на вознаграждение и наказание: последствия манипуляций с валентностью и величиной. Cognit Affect Behav Neurosci. 2003; 3: 27-38. [PubMed]
20. Дельгадо М.Р., Миллер М.М., Инати С., Фелпс Е.А. Исследование МРТ вероятностного обучения, связанного с вознаграждением. NeuroImage. 2005; 24: 862-873. [PubMed]
21. Диллон Д.Г., Холмс А.Я., Ян А.Л., Богдан Р., Вальд Л.Л., Пиццагалли Д.А. Диссоциация нейронных областей связана с опережающими и завершающими стадиями обработки стимулов. Психофизиология. 2008; 45: 36-49. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
22. Кнутсон Б, Купер Джей Си. Функциональная магнитно-резонансная томография прогнозирования вознаграждения. Курр Опин Нейрол. 2005; 18: 411-417. [PubMed]
23. Харви П.О., Прусснер Дж., Чеховска Й., Лепаж М. Индивидуальные различия в чертах ангедонии: исследование структурной и функциональной магнитно-резонансной томографии у неклинических субъектов. Мол Психиатрия. 2007; 12: 767-775. [PubMed]
24. Первый MB, Spitzer RL, Гиббон М, Уильямс JBW. Структурированное клиническое интервью для расстройств оси I DSM-IV-TR, исследовательская версия, издание для пациентов. (SCID-I / P) Биометрические исследования, Психиатрический институт штата Нью-Йорк; Нью-Йорк, Нью-Йорк: 2002.
25. Гамильтон М. Шкала оценки депрессии. J Neurol Neurosurg Психиатрия. 1960; 23: 56-62. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
26. Бек А.Т., Стир Р.А., Браун Г.К. Руководство по инвентаризации депрессии Бека. 2 и ред. Психологическая Корпорация; Сан-Антонио, Техас: 1996.
27. Фишл Б., Салат Д.Х., Буса Е., Альберт М., Дитрих М., Хазельгров С., Ван дер Куве А., Киллиани Р., Кеннеди Д., Клавенесс С., Монтильо А., Макрис Н., Розен Б., Дейл А. М. Сегментация всего мозга: автоматическая маркировка нейроанатомических структур в мозге человека. Neuron. 2002; 33: 341-355. [PubMed]
28. Tae WS, Kim SS, Lee KU, Nam EC, Kim KW. Валидация объемов гиппокампа, измеренных с помощью ручного метода и двух автоматических методов (FreeSurfer и IBASPM) при хроническом тяжелом депрессивном расстройстве. Нейрорадиология. 2008; 50: 569-581. [PubMed]
29. Пиццагалли Д.А., Гетц Е., Остахер М., Иосифеску Д., Перлис Р.Х. У пациентов, страдающих эутизмом, с биполярным расстройством наблюдается снижение вознаграждения за обучение в вероятностной задаче вознаграждения Биол Психиатрия. 2008; 64: 162-168. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
30. Тремблей Л.К., Наранхо С.А., Грэм С.Дж., Херрманн Н., Майберг Х.С., Хевенор С., Бусто У.Е. Функциональные нейроанатомические субстраты измененной обработки вознаграждения при большом депрессивном расстройстве, выявленном дофаминергическим зондом. Arch Gen Психиатрия. 2005; 62: 1228-1236. [PubMed]
31. Tricomi EM, Delgado MR, Fiez JA. Модуляция каудатной активности по случайным действиям. Neuron. 2004; 41: 281-292. [PubMed]
32. Kawagoe R, Takikawa Y, Hikosaka O. Ожидание вознаграждения модулирует когнитивные сигналы в базальных ганглиях. Nat Neurosci. 1998; 1: 411-416. [PubMed]
33. Бернс Г.С., МакКлюр С.М., Пагнони Г., Монтегю П.Р. Предсказуемость модулирует реакцию человеческого мозга на вознаграждение. J Neurosci. 2001; 21: 2793-2798. [PubMed]
34. O'Doherty J, Dayan P, Schultz J, Deichmann R, Friston K, Dolan RJ. Диссоциативные роли вентрального и дорзального стриатума в инструментальном обучении. Наука. 2004; 304: 452-454. [PubMed]
35. Шлапфер Т.Е., Коэн М.Х., Фрик С., Козел М., Бродессер Д., Аксмахер Н., Джо А.Ю., Крефт М., Ленарц Д., Штурм В. Глубокая стимуляция мозга для поощрения схемотехники облегчает ангедонию при рефрактерной крупной депрессии. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 368-377. [PubMed]
36. Малоне Д.А., младший, Догерти Д.Д., Резаи А.Р., Карпентер Л.Л., Фрихс Г.М., Эскандар Е.Н., Раух С.Л., Расмуссен С.А., Мачадо А.Г., Кубу К.С., Тырка А.Р., Цена Л.Х. Саллоуэй С.П., Гринберг Б.Д. Глубокая стимуляция мозга вентральной капсулы / вентрального полосатого тела для лечения резистентной депрессии. Биол Психиатрия. 2008 Oct 6; Эпуб впереди печати.
37. Сантессо Д.Л., Диллон Д.Г., Бирк Д.Л., Холмс А.Дж., Гетц Е., Богдан Р., Пиццагалли Д.А. Индивидуальные различия в обучении с подкреплением: поведенческие, электрофизиологические и нейровизуальные корреляты. NeuroImage. 2008; 42: 807-816. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
38. Кнутсон Б., Гиббс С.Е. Связывание прилежащего ядра допамина и оксигенации крови. Психофармакологии. 2007; 191: 813-822. [PubMed]
;