Устойчивость к стрессу может исходить от одного белка и его многочисленных эффектов на ядро ​​accumbens (2014)

Молекулярный путь лучшей устойчивости

Мы все испытываем стресс, но некоторые справляются с этим лучше, чем другие. Много исследований было сосредоточено на том, что делает животных и людей подверженными стрессу, и как это, в свою очередь, может вызвать депрессию. Имеет смысл изучить состояние, а не людей, которые его не испытывают. Депрессия и восприимчивость являются нарушенным состоянием. По сравнению с этим устойчивость кажется нормальной.

Но устойчивость - это не просто отсутствие восприимчивости. Оказывается, что белок под названием бета-катенин играет активную роль в устойчивости. Новое исследование, проведенное в лаборатории Эрика Нестлера в Медицинской школе Маунт-Синай в Нью-Йорке, также идентифицирует большое количество новых целей, которые могут помочь ученым понять, почему некоторые люди подвержены стрессу - и как их можно сделать более устойчивыми.

«Когда люди изучают стрессовые реакции, мы часто просто предполагаем, что у животного, которое находится в состоянии стресса, есть активный процесс, который создает такое депрессивное поведение», - говорит Андре Дер-Авакян, невролог из Калифорнийского университета в Сан-Диего. «Но это исследование и исследования других людей показали, что устойчивость также является активным процессом».

Ассоциация прилежащего ядра это область мозга, чаще всего связанная с вознаграждением и удовольствием от предметов, которые нам нравятся, таких как еда или наркотики. Но область также показывает изменения в люди с депрессией, «Это имеет смысл - вот регион, важный для реагирования на награды», объясняет Нестлер. «Один из симптомов людей с депрессией заключается в том, что они не получают удовольствия от вещей в жизни».

В исследованиях, направленных на поиск молекулярных мишеней для депрессии и стресса в прилежащем ядре, обычно появляются разные пути. Лаборатория Нестлера заметила, что некоторые из этих путей ведут к белку, называемому бета-катенином. Бета-катенин находится по всему организму, где он играет важную роль в том, как гены превращаются в белки. Но в мозге он выполняет двойную функцию, также регулируя связи между клетками мозга, которые помогают нашим нейронам общаться.

Многие функции бета-катенина затрудняют изучение. Сложно, скажем, повысить уровень бета-катенина по всему мозгу и определить, были ли какие-либо изменения вызваны воздействием на соединения клеток мозга или воздействием на ДНК в ядре клетки мозга.

Лаборатория Нестлера работала с вирусом, который вставляет гены в геномы мышей и повышает уровень бета-катенина. Но по счастливой случайности эта технология только усилила бета-катенин в клеточных ядрах, а не в связях между клетками. Таким образом, лаборатория может сузить функции ДНК бета-катенина в мозге.

Ученые вставили вирус в клетки в прилежащем ядре мышей, а затем подвергли мышей стрессу социального поражения. «Это очень актуальная и полезная модель», - говорит Оливье Бертон, нейробиолог из Медицинской школы Перлманского университета в Филадельфии. «Доминантная мышь используется в качестве хулигана, чтобы нанести поражение экспериментальному животному. Таким образом, подгруппа животных подвергается повторным издевательствам, и у них развиваются поведенческие изменения, напоминающие депрессию. Это стресс от социальных взаимодействий, который является наиболее распространенным типом человеческого стресса ». Мыши, подверженные социальному поражению, становятся антисоциальными, избегая других новых мышей, даже если эти новые мыши никогда не были агрессивными.

В то время как контрольные мыши демонстрировали симптомы социального поражения, мыши с повышенными уровнями бета-катенина в прилежащем ядре демонстрировали устойчивость. Блокирование бета-катенина, наоборот, делало мышей более восприимчивыми к стрессу социального поражения.

Лаборатория Нестлера также изучала человеческий мозг и обнаружила, что у людей, у которых диагностирована депрессия после смерти, уровень бета-катенина в прилежащем ядре был ниже, чем у тех, у кого не было депрессии.

В этой области мозга есть несколько типов клеток, но два из наиболее изученных - это клетки, которые экспрессируют рецепторы дофамина D1, и те, которые экспрессируют рецепторы дофамина D2. Рецепторы D1 и D2 являются белками, специфичными для химического посредника дофамина. Дофамин связывается с рецепторами, вызывая изменения сигнала. Но клетки с рецепторами D1 и клетки с рецепторами D2 имеют очень разные функции. «D1 - это прямой путь к черной субстанции, а D2 - косвенный», - объясняет Дер-Авакян. «Другие лаборатории показали, что D1 участвует в поощрительном поведении, в то время как путь D2 важен для отталкивающего и гибкого поведения».

Оказывается, что эффекты бета-катенина были ограничены только нейронами, имеющими рецепторы D2, что позволяет предположить, что бета-катенин был особенно важен для гибкости поведения. Внутри этих клеток бета-катенин рекрутирует белок Dicer. Dicer - это фермент, который расщепляет РНК на мелкие фрагменты, называемые микроРНК.

Эти микроРНК присоединяются к РНК-мессенджерам, коду, необходимому для получения белков, и отсекают их активность. Таким образом, бета-катенин обладает способностью привлекать множество молекул, которые изменяют белки, которые делает клетка, способствуя пути, который делает мышь более гибкой перед лицом поражения.

Таким образом, устойчивость к стрессу включает увеличение бета-катенина в прилежащем ядре, инициирование каскада других эффектов посредством регуляции микроРНК того, как образуются белки. Результаты показывают, что устойчивость требует изменений в сигнализации. Это не просто отсутствие реакции на стресс. Вместо этого устойчивость, как и восприимчивость, требует изменений.

Бертон говорит, что открытие открывает «библиотеку возможных путей, которые могут быть использованы другими в качестве отправной точки для дальнейших экспериментов».

Работа, возможно, показала ученым большое количество целей для будущих исследований, но не принесла немедленных новых идей для лечения. «Трудно сразу перевести это на клиническое лечение из-за различной роли бета-катенина в клетках других типов», - говорит Дер-Авакян. «Но он определяет новые молекулярные мишени для восприимчивости и устойчивости к стрессу».

Нестлер надеется, что новые молекулярные детали в этом исследовании могут помочь выявить новые лекарственные мишени для депрессии. «Современные антидепрессанты имеют тот же механизм, что и лекарства, разработанные несколько поколений назад», - говорит он. «Нам нужны новые подходы, чтобы найти лучшее лечение, и это исследование дает нам фундаментальную нейробиологию, с помощью которой можно найти такие улучшения».

ИССЛЕДОВАНИЕ

β-катенин обеспечивает устойчивость к стрессу посредством регуляции Dicer1 / микроРНК.

Природа. 2014 Ноя 12. doi: 10.1038 / nature13976. [Epub впереди печати]