Дофамин D1-рецептор модулирует пластичность представления гиппокампа для пространственной новизны (2008)

J Neurosci. 2008 Dec 10; 28 (50):13390-400. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2680-08.2008.

Тран А.Х.1, Увано Т, Кимура Т, Хори Е, Кацуки М, Nishijo H, Оно Т.

Абстрактные

Человеческий гиппокамп имеет решающее значение для обучения и памяти. У грызунов гиппокампальные пирамидальные нейроны стреляют по определенному месту, формируя реляционные представления экологических сигналов. Показана важность глутаматергических систем в обучении и гиппокампальной нейронной синаптической пластичности. Однако роль допаминергических систем в реакции нейронной пластичности гиппокампа к новым и знакомым пространственным раздражителям остается неясной. Чтобы прояснить этот важный вопрос, мы записали гиппокампальные нейроны из мышей-дозамина D (1) -рецепторов (D1R-KO) и их однопометников дикого типа (WT) под манипуляцией различными пространственными признаками в знакомой и новой среде. Здесь мы сообщаем, что у мышей WT большинство клеток места быстро реагировали на манипуляции дистальными и проксимальными сигналами как в привычной, так и в новой среде. Напротив, влияние дистальных сигналов на пространственный обжиг у мышей D1R-KO было отменено. У мышей D1R-KO влияние проксимальных сигналов было облегчено в знакомой среде, и в новой среде большинство ячеек места были менее склонны реагировать на изменения пространственных сигналов. Наши результаты показывают, что нейроны гиппокампа у мышей могут быстро и гибко кодировать информацию о пространстве как с дистального, так и проксимального сигналов для шифрования новой среды. Эта способность необходима для многих типов обучения, и отсутствие D1R может радикально изменить эту связанную с обучением нервную деятельность. Мы предполагаем, что D1R имеет решающее значение для кодирования пространственной информации в новых средах и влияет на пластичность представлений гиппокампа, что важно для пространственного обучения и памяти.

Введение

Формирование гиппокампа (HF) у человека и других приматов имеет решающее значение для эпизодической памяти (Maguire и др., 1998; Eichenbaum et al., 1999; Rolls, 2005; Rolls and Xiang, 2005). Повреждения или манипуляции с HF у грызунов вызывают дефицит пространственного обучения (Гасбарри и др., 1996; Whishaw и др., 1997; Вилкерсон и Левин, 1999), а записи нейронов гиппокампа у грызунов показали, что они срабатывают в определенном месте (О'Киф и Достровский, 1971 г.; Wilson и McNaughton, 1993; О'Киф и Берджесс, 1996 г.) в сочетании с внешними и внутренними репликами (Мюллер и Куби, 1987; Wiener и др., 1989; Gothard и др., 1996; Хетерингтон и Шапиро, 1997; Shapiro et al., 1997; Knierim et al., 1998; Zinyuk et al., 2000; Lever и др., 2002; Leutgeb et al., 2005a,b) или контекстуальной информации (Джилл и Мизумори, 2006), указывая роль в пространственной памяти (Wilson и McNaughton, 1993; Leutgeb et al., 2005). Кроме того, HF, по-видимому, обеспечивает нейронное представление физического пространства, хотя также предлагаются более широкие функции (Maguire и др., 1998; Eichenbaum et al., 1999). Предполагается, что представление пространства-ячейки пространства лежит в основе определенных форм пространственного обучения (McHugh и др., 1996, 2007; Cho et al., 1998; Kentros et al., 1998; Eichenbaum et al., 1999; Rotenberg et al., 2000; Dragoi et al., 2003). Было обнаружено, что допамин D1 (D1R-KO) нарушали пространственное обучение и изменяли пространственную активность в ядре accumbens (El-Ghundi и др., 1999, Tran и др., 2005). Поскольку допамин модулирует синаптическую пластичность гиппокампа (Отмахова и Лисман, 1996; Matthies et al., 1997; Swanson-Park и др., 1999; Li et al., 2003), предполагается, что получение пространственных представлений в гиппокампе нарушается у мышей D1R-KO. В настоящем исследовании была проверена эта гипотеза путем сравнения активности клеток-ячеек у D1R-KO и мышей дикого типа (WT) в ответ на пространственные манипуляции в знакомых и новых средах.

Материалы и методы

Животные.

В настоящем эксперименте по регистрации нейронов были использованы десять самцов мышей WT (26-33 g) и мыши 7 D1R-KO (24-29 g). Мыши были воспроизведены в совместной лаборатории (Национальный институт базовой биологии, Национальный институт естественных наук).

Генерация мышей D1R-KO.

Допамин D мыши1 рецепторного гена был выделен из библиотеки геномной ДНК мыши (129 / Sv мыши) (Stratagene) путем гибридизации с ПЦР-продуктом 884 bp, парами праймеров которых являются 5'-TCC AAG GTG ACC AAC TTC TTT GT-3 'и 5'-CTA TAG CAT CCT AAG AGG GT CGA-3 '. Вектор нацеливания был сконструирован таким образом, чтобы удалить всю кодирующую последовательность, используя следующие фрагменты ДНК: фрагмент 1.2 kb MC1-промотор-дифтерийный токсин-A (DT-A) для отрицательного отбора, 2.8 kb BglI-АпрельII, содержащий верхнюю область мышиного гена D1R, промотор PGK 2.3 kb,Кишечная палочка ген ксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (gpt), ген 1.1 kb MC1-неомицин (нео), 6.5 kb АпрельII-БамHI, содержащий 3'-нетранслируемую область и фланкирующую область, и плазмиду pBluescript (Рис 1A). Культивируемые клетки E14TG2a IV ES (2.5 × 107 клетки) трансфицировали 50 мкг линеаризованного вектора нацеливания посредством электропорации 500 μF емкости, 270 V / 1.8 мм (ECM600, BTX Electro Cell Manipulator) с последующим выбором с обработкой G418 (250 мкг / мл) после трансфекции. В общей сложности были удалены лекарственно-устойчивые колонии 120, а геномная ДНК была подвергнута Саузерн-блот-анализу для подтверждения гомологичной рекомбинации. Мышей D1R-KO генерировали с использованием гомологичных рекомбинантных ES-клеток, как описано ранее (Yamaguchi et al., 1996; Koera et al., 1997). Мыши D1R-KO были обращены к штамму C57BL / 6J (B6 / J) для поколений 10 и поддерживались на генетическом фоне B6 / J. Хвостовую ДНК потомства анализировали с помощью ПЦР с использованием четырех праймеров: (праймер a) D1TET-1, 5 'CAG AAG ACA GGT GGA AAG CA 3', (праймер b) mD1Rexon2.seq, 5 'TCC ATG GTA GAA GTG TTA GGA GCC 3 ', (праймер c) neo10, 5' ATC AGA GCA GCC GAT TGT CTG TTG 3 'и (праймер d) D1R3'60R, 5' GTT GGA GAA GTT CTG TAA CTG TCC 3 '. Условие ПЦР было следующим: денатурация при 94 ° C для 4 мин, с последующим циклом 30 с 1 мин при 94 ° C, 1 мин при 60 ° C, 1 мин при 72 ° C, окончательное удлинение при 72 ° C для 5 мин и хранения при 4 ° C. Дикие и мутантные аллели соответствовали продуктам ПЦР 234 и 460 bp (Рис 1B), соответственно. Все эксперименты проводились в соответствии с руководящими принципами Университета Тоямы и Национального института базовой биологии.

Рисунок 1. 

Генерация мышей D1R-KO и экспрессия белка D1R в мозгах мышей WT и D1R-KO. A, Схематическое изображение аллели WT, вектора нацеливания и мутантного аллеля мышиного гена D1R. Кодирующие и нетранслируемые области показаны как закрытые и открытые коробки соответственно. Праймеры для генотипирования ПЦР (праймеры a, b, c и d) показаны как небольшие стрелки, обозначенные соответственно a, b, c и d. БамЕсли это необходимо, сайт HI указывается круглыми скобками. Субъединица дифтерийного токсина А (DT-A), E. палочки ксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (gpt) и неомицинорезистентные (нео) гены показаны как открытые ящики. B, Генотипирование ПЦР дикого типа (D1R + / +), гетерозиготных (D1R +/-) и гомозиготных (D1R - / -) мутантных мышей. Продукты ПЦР из аллеля WT и мутанта (KO) представляют собой 234 bp и 460 bp соответственно. C, Вестерн-блоттинг с использованием специфического D1R антитела показал, что белок D1R полностью отсутствовал у мышей D1R - / -.

Вестерн-блот-анализ.

Мозг гомогенизировали в буфере, содержащем 100 мм Tris-HCl, pH 6.7, 1% SDS, 143 мм 2-меркаптоэтанол и 1% ингибитора протеазы для клеток млекопитающих (Nacalai Tesque). Всего лизаты (200 мкг белка каждый) подвергали электрофорезу на геле 10% SDS-полиакриламида и переносили на мембрану Immobilon-P (Millipore). Мембрану блокировали в PBS, содержащем 10% обезжиренного молока (BD Biosciences) при комнатной температуре для 30 мин и последовательно инкубировали с моноклональным антителом крысы против D1R (Sigma, 1: 1000-разбавление) с последующей инкубацией с конъюгированным с коревым антителом против пероксидазы хрена против коры голени (Sigma, 1: 1000-разбавление) или с кроличьим антителом против актина (Sigma, 1: 1000-разбавление) с последующей инкубацией с конъюгированным с хрена пероксидазой хрена с кожным антителом против IgG кролика (Sigma, 1: 1000-разбавление). Иммунореактивные белковые полосы были обнаружены в соответствии с протоколом набора обнаружения ECL (GE Healthcare).

Имплантация электродов.

Мыши размещались индивидуально с помощью светового цикла 12 h (загорается на 8: 00 AM) и вволю доступ к продовольствию и воде. Мышам давали по крайней мере 1 неделю по прибытии, чтобы акклиматизироваться в лабораторной среде до экспериментальных процедур. В день операции мышей анестезировали (пентобарбитал, 40 мг / кг, ip) и имплантировали на двусторонней основе монополярные стимулирующие электроды (диаметр 100 мкм, нержавеющая сталь) для внутричерепной самостимуляции в медиальном пучке переднего мозга на уровне заднего бокового область гипоталамуса (Франклин и Паксинос, 1997) (передний, -2.3 мм, медиолатеральный, ± 0.70-0.75 мм и дорсовентральный, -5.3-5.4 мм). В дорсальную часть области CA2 гиппокампа имплантировали подвижную записывающую установку, состоящую из тетродов 17 из скрученной нитромированной проволоки 8 мкм (California Fine Wire Company) или пучка проводов 1 (Франклин и Паксинос, 1997) (1.8 мм кзади от брегмы, на 1.8 мм латеральнее от брегмы и на 1.4 мм ниже поверхности черепа) во время той же операции. Прикрепленный к черепу ювелирный винт служил заземляющим электродом у всех мышей. Микропривод был прикреплен к черепу с помощью ювелирных винтов и стоматологического цемента. Наконечники электродов были позолочены перед операцией для снижения импеданса до 100–300 кОм при 1 кГц.

Экспериментальный аппарат и обучение пространственной задаче.

Аппаратом для обучения пространственной задаче было круговое открытое поле (диаметр 80 см, высота стены 25 см); он был поднят на 80 см над полом на тележке с роликами, которые позволяли вращать и перемещать открытое поле вручную (Рис 2A). Открытое поле было выкрашено изнутри в черный цвет и закрыто черной занавеской (диаметр 180 см, высота 200 см). На потолке корпуса находились четыре небольших динамика, установленных по окружности, разнесенные на 90 ° друг от друга, 4 лампы накаливания, индивидуально установленные рядом с внутренним краем каждого динамика, и видеокамера в центре. Обычно лампочка зажигалась в позиции трех часов, а динамик непрерывно издавал белый шум в позиции девяти часов. Горящая лампочка и излучающий динамик служили дистальными сигналами. На голове мыши была установлена ​​небольшая лампочка на 6 В. Видеокамера (CinePlex, Plexon) преобразовывала реальный сигнал видеоизображения в двоичный сигнал и отслеживала горизонтальное движение маленькой лампочки. Лабораторный компьютер (Dell, Precision 380) получил x и y координаты положения головки мыши в кадрах XSUMX. Мышей обучали случайному заданию на добычу в открытом поле (Рис 2B). Для задачи кормопроизводства программа ограничивала круговые области (сайты вознаграждения) центрами, выбранными произвольно в квадрате, описанном вокруг открытого поля, и это вызывало доставку вознаграждений за стимуляцию мозга (BSR), когда мышь попала на сайт награды. После интервала 5 s место награды было перемещено в другое место и повторно активировано

Рисунок 2. 

Экспериментальная установка, пространственные задачи и экспериментальные манипуляции. A, Экспериментальная установка. Открытое поле, содержащее мышь, просматривалось сверху по центру камерой CCD, которая сигнализировала о положении мыши. В качестве дистальных сигналов электрические лампы накаливания и динамики для излучения белого шума были установлены на четырех периферийных позициях потолка. Компьютер построил след мыши и контролировал доставку вознаграждения от стимулятора. B, Случайная задача обработки: компьютерная программа случайным образом определяла круговое место награды (маленький толстый красный круг). Мышь была вознаграждена, когда она вошла в место награды, которая затем была сделана неактивной (небольшой тонкий красный круг). START, Расположение мыши в начале сеанса. Красные точки, места доставки вознаграждений. C, Манипуляции в привычном чистом поле. В стандартном сеансе (базовый уровень 1) лампочка была включена в позиции «3 часа», а динамик непрерывно издавал белый шум в позиции «9 часов». В сеансе дистальной ротации положение дистальных сигналов было повернуто на 180 ° с постоянной камерой. В сеансе проксимальной ротации камера открытого поля была повернута на 180 °, в то время как дистальные ориентиры остались неизменными. D, Манипуляции в новом открытом поле. Квадратная камера заменила круговое открытое поле. Все тесты на манипуляции были аналогичны тем, которые использовались в знакомом открытом поле. Шкала времени показывает продолжительность сеансов записи и интервалов между сеансами.

Изоляция и запись блока.

Узел регистрирующего электрода был увеличен в HF на ~20 мкм / d. Нейронные активности регистрировали с использованием обычной процедуры записи, когда мышей выполняли подкормку. Клетки комплексного шипа определяли с помощью критериев, описанных в предыдущих исследованиях (Ranck, 1973; Фостер и Уилсон, 2006). Сбор данных начался, когда отношение сигнал / шум превысило ~4 раз на одном из электродов. Усиление сигнала, фильтрация и оцифровка всплесков сигналов с использованием платформы анализа основных компонентов были выполнены с использованием системы Plexon. Записанные сигналы были усилены 10,000 раз, отфильтрованы между 0.6 и 3 кГц, оцифрованы с частотой дискретизации 40 кГц и сохранены на жестком диске компьютера для сортировки по шинам вне линии. Оцифрованные действия нейронов были изолированы в отдельные единицы по их компонентам формы сигнала с использованием автономной сортировочной программы (автономный режим, Plexon). Наложенные волновые формы изолированных единиц были нарисованы для проверки неизменности на всех сеансах записи. Затем каждый кластер был проверен вручную, чтобы гарантировать, что границы кластера были хорошо разделены и формы формы волны соответствовали потенциалам действия. Для каждого изолированного кластера была построена гистограмма интервального интервала, и для исключения подозрительных множественных единиц использовался абсолютный рефрактерный период не менее 1.0 ms. Пример записи тетрода показан в Рисунок 3.

Рисунок 3. 

Пример многоблочной записи с тетродом, изолированным автономным сортировщиком. A, Наложенные формы сигналов нейронов 4 (a, b, c, d), регистрируемых каждым электродом (E1-E4) из тетрода, соответствующего кластерному анализу в B. B, Кластерный анализ. x- а также y-axes представляют собой пиковые значения сигналов на электроде 2 и 1 четырех тетедровых электродов соответственно. Каждая точка представляет собой один нейронный всплеск, который превысил определенный порог. Были идентифицированы четыре окруженных кластера (a, b, c, d). Белые кластеры, рассеянные в центре, а в левом и правом углах представляют собой сигналы базового шума и стимуляции соответственно. Калибровка: 0.8 ms, 0.5 мВ.

Манипуляции в круговом открытом поле (знакомая среда).

Активность клетки-клетки контролировали в круговой цилиндрической камере в течение нескольких сеансов 10, в ходе которых мышь случайно искала BSR. Нейроны регистрировались в последовательных сеансах, чтобы определить стабильность полей места между сеансами и количество внемазального (дистального) и внутримозгового (проксимального) контроля. Рисунок 2C показана схема тестирования последовательных сессий. В стандартном сеансе (предварительное вращение, исходный уровень 1), нейронная активность отслеживалась, пока мышей кормили в круглом открытом поле с динамиком, непрерывно излучающим белый шум в положении на 9 часов, а электрическая лампочка накаливания включалась на 3 часа. положение часов. Затем нейроны регистрировались в сеансах вращения дистальной и проксимальной реплики. В сеансе вращения дистальной реплики положение дистальной реплики было повернуто на 180 °, в то время как камера оставалась постоянной. При вращении проксимального кия камера поворачивалась на 180 °, в то время как дистальные реплики оставались неизменными. После каждой манипуляции на дистальном или проксимальном сеансе записывался дополнительный сеанс, при этом дистальные и проксимальные сигналы возвращались к стандартным условиям. Поскольку несколько сеансов записывались последовательно, мышь обычно не отключалась от записывающего кабеля между сеансами. Никаких манипуляций, препятствующих пространственной ориентации животного, мы не проводили. До и после каждого сеанса записи мышь покоилась на коробке, помещенной на пьедестал за пределами записывающей камеры, в течение 5 минут.

Манипуляции в квадратном открытом поле (новая среда).

Затем ячейки ячейки записывались в новое открытое поле, в которое мышь впервые подвергалась воздействию. Новое открытое поле было квадратной камерой (размером 55 × 55 см, высота 25 см), которая заменила знакомое открытое поле. Альтернативно использовались две одинаковые квадратные камеры. Последовательности манипуляций в новой среде были похожи на последовательности, используемые в знакомой среде (Рис 2D). Перед каждой сессией в знакомой или новой среде пол был очищен с помощью решения 0.5% Hibitan (компания Sumitomo).

Разметка поля поля.

Разделение общего числа спайков на совокупное время ожидания в каждом пикселе для всего сеанса дало карту скорости стрельбы. Карта распределения скорости стрельбы пикселя была представлена ​​цветовой шкалой с размером пикселя 2.4 × 2.4 см. Пиксели, которые мышь не посещала в открытом поле, отображаются серым цветом, а те, где мышь посещает, но камера никогда не запускается, - это белые пиксели. Скорость стрельбы, превышающая ноль, оценивалась по возрастающей шкале, а цветовые шкалы были голубыми, синими, зелеными, желтыми и красными. Пиксели со скоростями стрельбы, более чем в два раза превышающие средние, отображаются как красные пиксели. Поля полей были обозначены как кластеры пикселей со скоростями стрельбы, превышающими в два раза средние скорости стрельбы в сеансах. Поле места можно было бы продолжить через любое ребро, разделенное двумя пикселями, отвечающими критерию, но не через углы. Если один или несколько соседних пикселей удовлетворяли критерию, поле было расширено, чтобы включить пиксели. Каждый добавленный пиксель затем тестировался на наличие соседнего пикселя, который соответствовал критерию. Когда соседние пиксели не удовлетворяли критерию, был определен предел поля. Минимальный размер поля ячейки, связанной с местом, был установлен в пикселях 9. Несмелые участки соседних пикселей, содержащие значительно увеличенную скорость стрельбы, определялись как «подполя», если они удовлетворяли указанному выше критерию полей места.

Стандартный анализ сеанса.

Для каждого нейрона, связанного с местом, график скорости стрельбы во время стандартного сеанса использовался для определения (1) размера поля места; (2) средняя общая скорость стрельбы; (3) средняя интенсивность укрывательства; (4) средняя скорость обстрела поля; (5) максимальная скорость обжига приусадебного участка; (6) разреженности; (7) пространственной настройки; (8) пространственной когерентности; и (9) содержимое пространственной информации (бит / шип). Эти анализы проводили с использованием ранее описанных способов (Wiener и др., 1989; Skaggs et al., 1993; Jung et al., 1994; Хетерингтон и Шапиро, 1997; Shapiro et al., 1997). Значения этих параметров сравнивали между двумя группами мышей с использованием критерия Стьюдента. t тестовое задание. Вкратце, размер поля места оценивался как процент площади места на посещаемой арене. Средняя общая скорость стрельбы рассчитывалась как общее количество всплесков, возбужденных в течение сеанса, разделенных на время сеанса. Средние значения притока и средней скорости полевых полетов определялись как усредненная скорость обжига ячейки внутри и вне поля места. Максимальная скорость стрельбы из приусадебного участка была максимальной скоростью стрельбы по всем пикселям с полем места. Пространственная настройка ячейки определялась как отношение средней скорости обжига поля места к средней скорости обстрела поля (Wiener и др., 1989). Пространственная когерентность была рассчитана путем выполнения z-преобразования для корреляции между скоростью в пикселе и средней скоростью в соседних пикселях. Пространственная информация (Inf), сигнализируемая каждым блоком (Skaggs et al., 1993) рассчитывали по следующему уравнению: Формула в котором R средняя средняя скорость стрельбы, ri это скорость в пикселях iкачества Pi вероятность того, что мышь была обнаружена в пикселях i.

Дистальное вращение, проксимальное вращение и повторный анализ.

Чтобы количественно оценить вращение полей мест между различными сеансами с манипуляциями с окружающей средой (вращение дистальных или проксимальных сигналов), для каждой ячейки места измеряли показатель корреляции вращения. Бункеры были сглажены путем пересчета скорости стрельбы каждого бункера как среднего значения для него самого и соседних бункеров. Для каждой ячейки была измерена (1) корреляция момента произведения Пирсона между массивом скоростей стрельбы в исходном сеансе и во втором сеансе с манипуляциями с окружающей средой, а затем (2) величина углового поворота карт скорости стрельбы была измерена. количественно между парой сеансов. Это последнее значение было определено путем поворота карты скорострельности второго сеанса с шагом вращения 5 °, чтобы определить положение, в котором повернутая карта скорости стрельбы была максимально коррелирована с картой скорострельности исходной сессии. Угол поворота, который произвел наивысшую корреляцию, был принят как величина, на которую поле места повернулось между двумя сеансами, и ячейка была оправдана в соответствии с сигналами, если ее поля места сдвинулись на> 50% угла поворота для данного поворота сигнала. сеанс по сравнению с предыдущим базовым сеансом. Также были рассчитаны меры по расхождению полей стрельбы (переназначение) в двух камерах. Считалось, что ячейка переназначена, если она соответствовала одному из следующих условий: (1) ячейка перестала стрелять после воздействия новой камеры, (2) ячейка стала более активной в новой камере, чем в знакомой камере, или (3) поле переместилось в место, не совпадающее по положению и направлению с предыдущим местом в знакомой камере.

Проверка остроты зрения.

Измененный визуальный тест утеса (Fox, 1965; Кроули, 2000) была использована для проверки остроты зрения наших мышей. Деревянный ящик (46 см × 46 см) с горизонтальной плоскостью, связанной с вертикальным падением (48 см), который, в свою очередь, соединен с нижней горизонтальной плоскостью на надире вертикального падения. Черная и белая бумага с рисунком на шахматной доске покрывала поверхность горизонтальных плоскостей и вертикальное падение. Лист прозрачного плексигласа покрыл скалу. На краю скалы был установлен хребет из алюминия (2.54 см шириной и толщиной 3.8 см). Обе стороны аппарата были очень освещены. Усы удаляли перед визуальным скалированием для устранения тактильной информации. Использовали две группы с каждым взрослым самцом 10 у мышей D1R-KO и WT. Мышь помещали на центральный гребень в начале каждого из последовательных испытаний 10 (после испытаний 5 аппарат был повернут 180 ° и 5 было проведено больше испытаний). Когда мышь решила спуститься на горизонтальную клетчатую поверхность, это было воспринято как «положительный» ответ, в то время как мышь, уходящая на сторону падения скалы, считалась «отрицательной» реакцией. Время, затраченное на то, чтобы мышь спустилась с центрального хребта, регистрировалась как латентность реакции.

Гистологии.

По оценкам, после того, как регистрирующие электроды были продвинуты ниже уровня пирамидальной клетки гиппокампа CA1, места регистрации электродов были проверены гистологически. Мышам глубоко анестезировали пентобарбитал натрия (40 мг / кг ф). Электрохимическое поражение (отрицательный ток 30 μA для 15 s) применяли через регистрирующие электроды. Мышь была перфузирована солевым раствором 0.9%, за которым следует буферный формальный солевой раствор 10%. Мозг удаляли и фиксировали в формальном солевом растворе 30% в течение недели. Мозги секвенировали коронально (50 мкм) на замораживающем микротоме и окрашивали крезил-фиолетовым.

Итоги

Генерация и характеристика мышей D1R-KO

Чтобы разрушить ген D1R в ES-клетках мыши путем гомологичной рекомбинации, мы сконструировали вектор нацеливания, чтобы удалить всю кодирующую последовательность (Рис 1A). Четыре клона с разрушенным геном D1R из 120 G418-устойчивых колоний были получены путем трансфекции клеток E14TG2a IV ES вектором ориентации по Саузерн-блот-анализу (данные не показаны), а химеры, полученные из клонов, передавали мутацию через зародышевую линию. Гетерозиготные потомки перекрестно скрещивались с образованием гомозиготных мутантных мышей. Рисунок 1B показывает ПЦР-анализ генотипов потомств от гетерозиготных спариваний. Всего лизаты взрослого мозга мыши анализировали с помощью Вестерн-блот-анализа. Экспрессия D1R полностью отсутствовала у мышей D1R-KO по сравнению с экспрессией у мышей WT (Рис 1C). Напротив, β-актин обычно экспрессируется в полосатом теле как мышей D1R-KO, так и WT (Рис 1C).

гистология

Позиции регистрирующих электродов проверяли микроскопически и отображали на соответствующие участки ткани, и секции сравнивали с атласом мозга мыши Франклин и Паксинос (1997), Все места записи были расположены в области CA1 для обоих типов мышей (Рис 4).

Рисунок 4. 

Проверка мест размещения электродов. Расположение наконечников электродов (черных заполненных кругов) для мышей WT (A) и D1R-KO (B), используемого для экспериментальной записи. Пластины были модифицированы так, чтобы они напоминали Франклин и Паксинос (1997), Числа рядом с каждой частью соответствуют миллиметрам от брегмы.

Гиппокампальные клетки у мышей D1R-KO и WT в знакомой среде

Мы зарегистрировали активность нейронов из области CA1 в D1R-KO и их однопометниках WT. Сто восемьдесят три клетки были зарегистрированы у мышей WT и клеток 82 у мышей D1R-KO. Из этих клеток 99 от мышей WT отображали активность, связанную с местом (по тетродам, 77 / 99, 77.8%, одиночными электродами, 22 / 99, 22.2%) и 52 от мышей D1R-KO отображали активность, связанную с местом (по тетроды, 42 / 52, 80.8%, одним электродом, 10 / 52, 19.2%). Не было различий в количестве записанных ячеек, отображающих активность, связанную с местом, между двумя группами мышей (WT, 99 / 183, 54.1% против KO, 52 / 82, 63.4%, p = 0.156, χ2 тестовое задание). Таким образом, нокаут D1R не уменьшает количество ячеек места. Для ячеек места мы охарактеризовали основные свойства обжига в стандартном сеансе в знакомой среде (Таблица 1). Не было существенных различий в параметрах пространственной стрельбы между двумя группами мышей (во всех сравнениях, p > 0.05), указывая на то, что отсутствие D1R не ставит под угрозу основные свойства активации клеток места в стабильной и хорошо изученной среде.

Просмотрите эту таблицу: 

Таблица 1. 

Сравнение свойств обжига клеток гиппокампа у мышей WT и D1R-KO в знакомой среде

D1R-KO уменьшает количество клеток, реагирующих на дистальные сигналы в знакомой среде

Поэтому мы исследовали нейронную пластичность клеток гиппокампа под действием вращения дистальных и проксимальных сигналов в знакомой круглой записывающей камере. Ответы клеток места на манипуляции с экологическими сигналами были классифицированы как контролируемые дистальными репликами, проксимальными репликами, как типами кий, так и типом типа метки (Таблица 2). У мышей WT эффекты дистальных реплик преобладали над проксимальными киями (Таблица 2), поскольку большинство ячеек места (52 / 91, 57.1%) следовало за вращением дистальных реплик (Рис 5A, 1-5), меньше клеток места (15 / 91, 16.5%) после вращения проксимальных реплик (Рис 5B, 1-5) и пятый (18 / 91, 19.8%) после вращения как дистальных, так и проксимальных сигналов (Рис 5C, 1-5). Поразительно, у мышей D1R-KO (Таблица 2), ни одна клетка места (0 / 50, 0%) не следовала за вращением дистальных реплик, но большая часть записанных клеток места (40 / 50, 80%) следовала за вращением проксимальных реплик (Рис 6A,B, 1-5). Число нейронов, которые были подвергнуты влиянию вращения метки (после дистального + проксимального + обоих сигналов) у мышей D1R-KO, было меньше, чем у мышей WT (KO, 40 / 50, 80% против WT, 85 / 91, 93.4% , p <0.05). Эти результаты показывают, что, хотя количество нейронов, которые изменили свою активность в ответ на проксимальные сигналы, увеличилось у мышей D1R-KO, это увеличение все же не компенсировало все ответы, как это наблюдалось у мышей WT.

Просмотрите эту таблицу: 

Таблица 2. 

Числа клеток гиппокампа у мышей WT и D1R-KO тестировались на их ответы на изменения дистальных и проксимальных сигналов в привычных и новых средах

Рисунок 5. 

Влияние изменений пространственных отношений между дистальным и проксимальным репликами на активность, связанную с гиппокампом, у мышей WT в знакомой (1-5) и новых средах (6-10). A, В знакомой среде ячейка места имела поле стрельбы по месту примерно в позиции 9 часов (1) в стандартном сеансе, а ее поле места было смещено в положение 3 часа (2) в сеансе дистального вращения. , вернулся в то же положение (3), что и в стандартном сеансе в сеансе базовой линии 2, без сдвига (4) в сеансе проксимального вращения и без изменений (5) в сеансе возврата, в котором записывающая камера была возвращена в нормальное положение. В новой среде специфическое для местоположения возбуждение этой клетки также следует за дистальными сигналами (6-7), но не за проксимальными сигналами (8-9). B, Ячейка места имела поле места, которое не соответствовало вращению дистальных сигналов (1-2), но следовало за проксимальными сигналами (3-4) в знакомой среде. Поле места этой ячейки было переназначено в новой среде, когда ее поле места появилось напротив того, что было в знакомой среде, но все же следовало за вращением проксимальных реплик (8-9). C, Ячейка места имела поле места, которое следовало за изменением как дистальных сигналов (1-2), так и проксимальных сигналов (3-4) в знакомой среде. Интересно отметить, что в новой среде поле места этой ячейки сопровождалось только дистальными репликами (5-6), а не проксимальными репликами. Фотографии лампочек и динамиков рядом с картами стрельбы указывают на их расположение в условиях манипуляции дистальных и проксимальных реплик. Стрелки поворота указывают вращение камеры записи в сеансе вращения проксимальной метки. Таблицы цветовой шкалы справа от карточек обжига указывают калибровку скорости стрельбы. Цифры, выделенные жирным шрифтом и в скобках справа от карт скоростей стрельбы, указывают на скорость полетов и полетов, соответственно. Зеленые открытые квадраты включают карты скорости стрельбы, чтобы подчеркнуть сеансы, в которых поле места ячейки повернулось.

Рисунок 6. 

Влияние изменений пространственных отношений между дистальным и проксимальным репликами на активность, связанную с гиппокампом, у мышей D1R-KO в знакомой (1-5) и новых средах (6-10). A, В ячейке с обычным местом было поле места, которое не соответствовало вращению дистальных сигналов (1-2), но последовало за вращением проксимальных сигналов (3-4) в знакомой среде. В новой среде поле места этой ячейки не изменялось ни с помощью дистальных, ни с проксимальных манипуляций. BДругой пример ячейки-места, чья деятельность, связанная с местом, не последовала за вращением дистальных сигналов (1-2), но последовала за поворотом проксимальных сигналов (3-4) в знакомой среде, и эта ячейка ответила аналогично в новой среде (6-10). Обратите внимание, что клетки ячеек у мышей D1R-KO не следовали за изменением дистальных сигналов. Другие описания такие, как для Рисунок 2.

Измененные ответы клеток-ячеек у мышей D1R-KO в новой среде

Мы провели дальнейшие эксперименты, чтобы выяснить гибкость клеток гиппокампа в обработке экологических стимулов в новых средах и определить, вовлечена ли система D1R в этот процесс. При первоначальной экспозиции к новой квадратной камере, клеток 86, протестированных на мышах WT, клетки 38 показали переназначение, при этом клетки 7 отключили их обжиг, а клетки 31 меняли свои огневые поля. Из клеток 26, протестированных на мышах D1R-KO, клетки 8 были переназначены, при этом клетки 3 отключили их обжиг, а клетки 5 изменили свои огневые поля. Не было обнаружено заметных различий в количестве перебранных клеток в новой среде между двумя группами мышей (WT, 37 / 86, 44.2% против KO, 8 / 26, 30.8%, p = 0.223), хотя больше ячеек изменило свои поля обжига у мышей WT (WT, 31 / 86, 36.1% против KO, 5 / 26, 19.2%, p = 0.107). Эти результаты показывают, что воздействие новой среды влияет на количество клеток как у мышей WT, так и на D1R-KO. Чтобы протестировать реакции нейронов клеток места как в знакомых, так и в новых камерах, животные должны были выполнять более последовательные сеансы 10. У мышей D1R-KO для нескольких ячеек производительность мышей во время записи ухудшалась после сеансов 4-5, так как они начали часто останавливаться и бегать менее случайным образом, как в кругах (Tran и др., 2005), и их траектории охватывали лишь небольшую область записи, что было недостаточно для анализа полей полей. Чтобы сохранить достоверность данных о представлениях нейронов как в привычной, так и в средах, в настоящем исследовании мы включили только клетки, записанные в течение сеансов 10 с достаточной поведенческой эффективностью, а это означает, что ограниченное количество клеток у мышей D1R-KO было проверено в романе среда.

У мышей WT тенденция к ячейкам места предпочтительно использовать дистальные сигналы для определения местоположения их полей места (Рис 5A, 6-10) над проксимальными ребрами (Рис 5B, 6-10) был более выражен в новой среде (Рис 7E,G; Таблица 2). Интересно, что небольшая часть нейронов ранее реагировала как на дистальные, так и на проксимальные сигналы в знакомой среде (Рис 5C, 1-5); в новой обстановке, однако, их местная стрельба была привязана к дистальным, но не проксимальным репликам (Рис 5C, 6-10). Кроме того, общее количество ячеек, которые реагировали на экологические сигналы, не отличалось от привычной и новой среды (Таблица 2). Эти результаты свидетельствуют о том, что клетки клеток гиппокампа у мышей WT могут использовать экологическую информацию для представления своего местоположения в окружающей среде. Тот факт, что кодирование информации из дистальных реплик преобладает над проксимальными сигналами в привычных и новых условиях у мышей WT, предполагает, что использование этой информации эффективно, позволяя животному иметь дело с постоянно меняющейся средой. Кроме того, некоторые из тестируемых ячеек сначала следовали за дистальными репликами в новой среде, а затем настраивались на проксимальную информацию в знакомой среде или наоборот. Этот результат согласуется с известной идеей о том, что существуют различные контрольные системы для гиппокампальных нейронов и что они могут быть гибко взаимозаменяемыми или частично перекрываться при определенных условиях (Gothard и др., 1996; Knierim et al., 1998; Zinyuk et al., 2000).

Рисунок 7. 

Разброс значений пространственной корреляции по сравнению с углами поворота, которые генерировали максимальные значения корреляции между парами сеансов для клеток гиппокампа в клетках WT и D1R-KO. На оси абсцисс представлены углы поворота, а по ординате представлены значения пространственной корреляции между парами сеансов; голубые заполненные бриллианты для мышей WT и красные открытые квадраты для мышей D1R-KO. ОБЪЯВЛЕНИЕ, В знакомой среде были две субпопуляции клеток места у мышей WT, в которых на поля места влияли дистальные сигналы (распределенные вокруг 180 °, стандартная сессия против дистального сеанса вращения) (A) и проксимальные реплики (распределены вокруг 180 °, базовый сеанс 2 и сеанс проксимального вращения) (C), причем влияние дистальных реплик преобладает над проксимальными киями. Для мышей D1R-K никакие клетки места не сдвигали свои поля места путем вращения дистальных сигналов (вокруг 0 °) (A), и большинство клеток смещали свои поля места путем вращения проксимальных реплик (C). Е-Н, В новой среде преобладающий эффект дистальных реплик (E) над проксимальными репликами (G) все еще был замечен и был более выражен у мышей WT. У мышей D1R-KO только несколько клеток реагировали на вращение дистальных сигналов (E) и проксимальные реплики (G), и многие клетки не следовали за дистальными или проксимальными изменениями кий в новой среде.

У мышей D1R-KO не было клеток, на которые влияли дистальные сигналы в новой среде (Рис 6A,B, 6-10; Рис 7E; Таблица 2). Этот результат может быть вызван некоторыми изменениями когнитивных функций по отношению к внешней среде, вызванными отсутствием D1R (Kentros et al., 2004). Интересно отметить, что у мышей D1R-KO меньшая доля клеток-ячеек следовала за вращением проксимальных сигналов в новой среде, хотя большая часть клеток места следовала за вращением проксимальных сигналов в знакомой среде. Примечательно, что число ячеек, не отвечающих ни на кий в новой среде, увеличилось (Таблица 2). Эти результаты свидетельствуют о том, что клетки клеток у мышей D1R-KO кажутся менее вероятными, реагируя на манипуляции с дистальными киями, и что для достаточного кодирования проксимальных сигналов может потребоваться более продолжительное воздействие окружающей среды на адаптацию этой информации к гиппокампальной активности.

Ранее сообщалось о существовании дофаминовых рецепторов в сетчатке (Djamgoz и др., 1997; Nguyen-Legros et al., 1999; Courtière et al., 2003). Их присутствие вызывает обеспокоенность в отношении остроты зрения мышей D1R-KO. Поэтому мы провели тест на остроту зрения для мышей (Fox, 1965; Кроули, 2000). Не было обнаружено различий в количестве положительных ответов и задержек в ответ между двумя типами мышей (Таблица 3) (положительный ответ: WT, 90 / 100 против KO, 87 / 100, p = 0.51; латентность: WT, 170.1 ± 12.8 против KO, 181.8 ± 11.8 s, p = 0.49), показав, что визуальная восприимчивость у мышей D1R-KO не была заметно недостаточной по сравнению с мышами WT.

Просмотрите эту таблицу: 

Таблица 3. 

Результаты визуального теста на утес у мышей WT и D1R-KO

Обсуждение

Чтобы проверить гипотезу о том, что D1R модулирует пространственные представления в гиппокампе в ответ на изменения окружающей среды, мы записали клетки гиппокампа в клетках D1R-KO и WT с манипуляциями с экологическими сигналами. Мыши D1R-KO могут иметь ряд клеток гиппокампа с интактными основными свойствами обжига в стандартном сеансе, сопоставимом с таковым у мышей WT. Ранее мы обнаружили уменьшение среднего размера поля места в зависимости от места в ядре accumbens (NAc) у мышей D1R-KO (Tran и др., 2005). Таким образом, хотя HF и NAc взаимосвязаны и оба являются новаторами допаминергических систем, эффекты модуляции D1R на пространственные представления в этих двух структурах могут обрабатываться отчетливо. Фармакологические манипуляции системы D1R (Джилл и Мизумори, 2006) продемонстрировали, что надежность и специфичность клеток клеток гиппокампа крысы нарушаются только путем объединения D1 антагонист с изменением контекста. В стандартном сеансе в нашем эксперименте произошло удаление D1R, но контекст был стабильным, в результате чего основные свойства обжига HF-нейронов у мышей D1R-KO остались неизменными, что согласуется с этим нахождением у крыс. В привычной среде у мышей был значительный опыт, который стабилизировал надежность ячеек, и это может быть более важным для пространственной навигации, чем размер полей места как таковой. Однако, когда манипулировали экологическими сигналами, мы обнаружили интригующие изменения в зависимости от контекста пластичности у мышей D1R-KO, как описано.

Представление гиппокампа может быть изменено путем модификации долгосрочного потенцирования (LTP) (Rotenberg et al., 2000; Dragoi et al., 2003), и эта синаптическая пластичность может быть модулирована допамином (Отмахова и Лисман, 1996; Matthies et al., 1997; Swanson-Park и др., 1999; Li et al., 2003) и пространственной новизны (Li et al., 2003). Всестороннее кодирование пространственных сигналов может иметь решающее значение для того, чтобы ячейки места быстро распознавали компоновку среды, что, в свою очередь, могло бы способствовать интеграции с идиотической информацией. Эта способность может быть важна для пространственного обучения, особенно в новых условиях. Отсутствие D1R препятствовало интеграции потока пространственной информационной информации, что приводило к уменьшению количества ячеек ячейки, реагирующих на изменения пространственных сигналов в новой среде. Однако представление окружающей среды клетками клеток гиппокампа все же может быть стабилизировано другими информационными потоками, полученными из других источников, такими как идиотские сигналы (Gothard и др., 1996; Whishaw и др., 1997; Knierim et al., 1998; Zinyuk et al., 2000; Stuchlik et al., 2001), используемые при интеграции пути (Gothard и др., 1996; Whishaw и др., 1997; McNaughton и др., 2006), с участием других нейромедиаторных систем, таких как глутаматергические системы (McHugh и др., 1996; Cho et al., 1998; Kentros et al., 1998; McHugh и др., 2007). Эта нейронная пластичность может потребовать более длительного воздействия окружающей среды. При отсутствии D1 модуляции, эта нейронная пластичность у мышей D1R-KO может быть предпочтительно привязана к идиотским сигналам (например, интегратор пути) по сравнению с дистальными сигналами из окружающей среды. Ячейки клеток гиппокампа являются частью более широкой схемы для динамического представления самоопределения (Мозер и др., 2008), и теперь известно, что они взаимодействуют с клетками сетки в энторинальной коре (Brun и др., 2002; Hafting и др., 2005; Sargolini и др., 2006; Fyhn et al., 2007). Ячейки сетки могут предоставлять элементы нейронной карты, основанной на интеграции на основе пути (McNaughton и др., 2006; Мозер и др., 2008). Возможно, без D1R ячейки вернутся к «карте» по умолчанию, основанной главным образом на интеграции пути, в результате чего число ячеек ячейки, следующих за проксимальными сигналами, будет преобладать в знакомой среде.

Пространственная кодировка новизны нейронов гиппокампа, явление, которое соответствует тому, что многие другие авторы называют «переназначением» (Leutgeb et al., 2005b) и считается, что это зависит от D1R (Li et al., 2003), могут влиять на синаптически-зависимую пластичность (Li et al., 2003) не только прямым эффектом истощения D1R, но и влиянием этого на другие нейромодуляционные системы (Levine и др., 1996; Mele et al., 1996; Swanson-Park и др., 1999). Такие изменения компрометируют представление нейронов гиппокампа, что приводит к изменению пространственного познания (Kentros et al., 2004; Стухлик и Вале, 2006) или нарушения в пространственном обучении, требующие использования пространственных сигналов и памяти мест (El-Ghundi и др., 1999; Tran и др., 2005). Более того, Kentros et al. (2004) также обнаружил, что применение D1/D5 агонистов рецепторов и антагонистов у мышей дикого типа увеличилась или уменьшилась стабильность поля поля. Вместе с результатами Джилл и Мизумори (2006) и данные настоящего исследования, эти данные влияют на роль дофаминергической нейромодуляции в формировании представления гиппокампа. Некоторые другие исследования показали меньшие нарушения в пространственном обучении у крыс, которым управляют D1R (Вилкерсон и Левин, 1999), а манипуляции с другими нейромодулирующими системами, такими как NMDA-рецепторы, могут вызывать нарушения в пространственных задачах и нестабильность клеток места (McHugh и др., 1996, 2007; Cho et al., 1998; Kentros et al., 1998; Rotenberg et al., 2000) в неизмененной среде, что также указывает на то, что функции гиппокампа могут опираться не только на систему D1R в знакомой среде. Результаты равных положительных ответов и латентности в тесте на остроту зрения показали, что изменения в пространственном представлении в настоящем исследовании могут возникать из когнитивных функций, а не из-за дефицита зрительного восприятия.

Наши результаты подтверждают представление о том, что интеграция информации с пространственных ориентиров и идиотских сигнальных ячеек может включать взаимное взаимодействие дофаминергических и других нейромодуляционных систем, включая глутаматергические системы (McHugh и др., 1996, 2007; Mele et al., 1996; Kentros et al., 1998) в гиппокампе и среди систем обработки информации (Савагути и Голдман-Ракич, 1991; Вилкерсон и Левин, 1999; Durstewitz и др., 2000; Tran и др., 2005), поскольку допамин может модулировать ток NMDA (Mele et al., 1996; Durstewitz и др., 2000) и гиппокампальной пластичности, и эта модуляция связана с устойчивостью рабочей памяти (Савагути и Голдман-Ракич, 1991; Durstewitz и др., 2000). В этом контексте мы пришли к выводу, что D1R играет важную роль в обнаружении пространственной новизны, кодируемой пространственными представлениями клеток ячейки гиппокампа, предпосылкой для пространственного обучения. Настоящая работа вместе с другими недавними исследованиями (Гасбарри и др., 1996; Matthies et al., 1997; Отмахова и Лисман, 1996; El-Ghundi и др., 1999; Swanson-Park и др., 1999; Вилкерсон и Левин, 1999; Tran и др., 2002, 2005; Li et al., 2003; Kentros et al., 2004; Джилл и Мизумори, 2006; Стухлик и Вале, 2006) должны значительно помочь в выявлении механизмов, лежащих в основе участия допамина в учебе и памяти, от молекулярного, до нейрона до уровня поведения.

Сноски

  • Получено июнь 12, 2008.
  • Редакция получена в октябре 10, 2008.
  • Принимается октябрь 10, 2008.

  • Эта работа была поддержана Министерством образования, культуры, спорта, науки и технологий Японии в области научных исследований (грант 18700312 для AHT), Основными исследованиями в области эволюционной науки и техники, Японской науки и техники и Canon Фонд в Европе. Мы благодарим доктора Эдмунда Т. Роллса (Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания) за ценные замечания по этой рукописи и доктор Тошикуни Сасаока (Национальный институт базовой биологии, Окадзаки, Япония) за техническую помощь.

  • Корреспонденцию следует направлять в Taketoshi Ono, System Emotional Science, University of Toyama, Sugitani 2630, Toyama 930-0194, Япония. [электронная почта защищена]

Рекомендации

  1. ↵
    1. Брун В.Х.,
    2. Otnass MK,
    3. Молден S,
    4. Steffenach HA,
    5. Witter MP,
    6. Мозер М.Б.,
    7. Мозер Э.И.

    (2002) Поместите ячейки и распознавание места, поддерживаемые прямой схемой энторинально-гиппокампа. Наука 296: 2243-2246.

  2. ↵
    1. Cho YH,
    2. Giese KP,
    3. Tanila H,
    4. Сильва А.Ю.,
    5. Eichenbaum H

    (1998) Аномальные пространственные представления гиппокампа в alphaCaMKIIT286A и CREBalphaDelta-mice. Наука 279: 867-869.

  3. ↵
    1. Courtière A,
    2. Hardouin J,
    3. Goujon A,
    4. Vidal F,
    5. Hasbroucq T

    (2003) Селективные эффекты антагонистов рецепторов дофамина D1 и D2 с низкой дозой при обработке информации о крысе. Behav Pharmacol 14: 589-598.

  4. ↵
    1. Crawley JN

    (2000) Что не так с моей мышью? Поведенческое фенотипирование трансгенных и нокаутных мышей (Wiley, New York).

  5. ↵
    1. Djamgoz MB,
    2. Hankins MW,
    3. Хирано Дж,
    4. Арчер С.Н.

    (1997) Нейробиология дофамина сетчатки в отношении дегенеративных состояний ткани. Vision Res 37: 3509-3529.

  6. ↵
    1. Драгой Г,
    2. Харрис К. Д.,
    3. Buzsáki G

    (2003). Представление места в сетях гиппокампа модифицировано долгосрочным потенцированием. Нейрон 39: 843-853.

  7. ↵
    1. Durstewitz D,
    2. Seamans JK,
    3. Sejnowski TJ

    (2000) Допамин-опосредованная стабилизация активности задержки-периода в сетевой модели префронтальной коры. J Neurophysiol 83: 1733-1750.

  8. ↵
    1. Eichenbaum H,
    2. Дудченко П.,
    3. Дерево E,
    4. Шапиро М,
    5. Tanila H

    (1999) Ячейки гиппокампа, памяти и места: это пространственная память или пространство памяти? Нейрон 23: 209-226.

  9. ↵
    1. Эль-Гунди М,
    2. Флетчер П. Дж.
    3. Драго Дж,
    4. Sibley DR,
    5. О'Дауд Б.Ф.,
    6. George SR

    (1999) Дефицит пространственного обучения у мышей с нокаутом дофамина D1. Eur J Pharmacol 383: 95-106.

  10. ↵
    1. Foster DJ,
    2. Wilson MA

    (2006) Обратное воспроизведение поведенческих последовательностей в клетках клетки гиппокампа во время пробуждения. природа 440: 680-683.

  11. ↵
    1. Fox MW

    (1965) Визуальный тест утеса для изучения восприятия визуальной глубины в мышке. Анимация 13: 232-233.

  12. ↵
    1. Франклин КБЖ,
    2. Paxinos G

    (1997) Мышь мозга в стереотаксических координатах (Academic, San Diego).

  13. ↵
    1. Fyhn M,
    2. Hafting T,
    3. Treves A,
    4. Мозер М.Б.,
    5. Мозер Э.И.

    (2007) Перегруппировка гиппокампа и перегруппировка сетки в энторинальной коре. природа 446: 190-194.

  14. ↵
    1. Гасбарри А,
    2. Сулли А,
    3. Innocenzi R,
    4. Pacitti C,
    5. Brioni JD

    (1996) Нарушение пространственной памяти, вызванное поражением мезохиппокампальной допаминергической системы у крысы. неврология 74: 1037-1044.

  15. ↵
    1. Гилл К.М.,
    2. Mizumori SJY

    (2006) Контекстно-зависимая модуляция рецепторов D1: дифференциальные эффекты в гиппокампе и полосатом теле. Behav Neurosci 120: 377-392.

  16. ↵
    1. Gothard KM,
    2. Skaggs WE,
    3. McNaughton BL

    (1996) Динамика коррекции несоответствия в коде ансамбля гиппокампа для пространства: взаимодействие между интеграцией пути и экологическими репликами. J Neurosci 16: 8027-8040.

  17. ↵
    1. Hafting T,
    2. Fyhn M,
    3. Молден S,
    4. Мозер М.Б.,
    5. Мозер Э.И.

    (2005) Микроструктура пространственной карты в энторинальной коре. природа 436: 801-806.

  18. ↵
    1. Hetherington PA,
    2. Шапиро М.Л.

    (1997) Поля места гиппокампа изменяются путем удаления отдельных визуальных сигналов в зависимости от расстояния. Behav Neurosci 111: 20-34.

  19. ↵
    1. Юнг М.В.,
    2. Wiener SI,
    3. McNaughton BL

    (1994) Сравнение пространственных характеристик обжига единиц в дорсальном и вентральном гиппокампе у крысы. J Neurosci 14: 7347-7356.

  20. ↵
    1. Kentros C,
    2. Харгривз E,
    3. Hawkins RD,
    4. Kandel ER,
    5. Шапиро М,
    6. Мюллер Р.В.

    (1998) Отмена долгосрочной стабильности новых карт клеток гиппокампа с помощью блокады NMDA-рецепторов. Наука 280: 2121-2126.

  21. ↵
    1. Kentros CG,
    2. Agnihotri NT,
    3. Streater S,
    4. Hawkins RD,
    5. Kandel ER

    (2004) Повышенное внимание к пространственному контексту увеличивает как стабильность поля, так и пространственную память. Нейрон 42: 283-295.

  22. ↵
    1. Knierim JJ,
    2. Kudrimoti HS,
    3. McNaughton BL

    (1998) Взаимодействие между идиотскими сигналами и внешними ориентирами в контроле клеток ячеек и клеток направления головы. J Neurophysiol 80: 425-446.

  23. ↵
    1. Koera K,
    2. Накамура К.,
    3. Накао К,
    4. Миёши Дж,
    5. Toyoshima K,
    6. Хатта Т,
    7. Отани Х,
    8. Aiba A,
    9. Кацуки М

    (1997) K-ras необходим для развития эмбриона мыши. онкоген 15: 1151-1159.

  24. ↵
    1. Leutgeb S,
    2. Leutgeb JK,
    3. Barnes CA,
    4. Мозер Э.И.,
    5. McNaughton BL,
    6. Мозер М.Б.

    (2005a) Независимые коды пространственной и эпизодической памяти в ансамблях нейронов гиппокампа. Наука 309: 619-923.

  25. ↵
    1. Leutgeb S,
    2. Leutgeb JK,
    3. Мозер М.Б.,
    4. Мозер Э.И.

    (2005b) Поместите ячейки, пространственные карты и код популяции для памяти. Curr Opin Neurobiol 15: 738-746.

  26. ↵
    1. Рычаг C,
    2. Завещания Т,
    3. Cacucci F,
    4. Burgess N,
    5. О'Киф Дж.

    (2002) Долгосрочная пластичность в гиппокампальном представлении геометрии окружающей среды. природа 416: 90-94.

  27. ↵
    1. Levine MS,
    2. Altemus KL,
    3. Cepeda C,
    4. Cromwell HC,
    5. Кроуфорд C,
    6. Ариано М.А.,
    7. Драго Дж,
    8. Sibley DR,
    9. Вестфаль Х

    (1996) Модуляторные действия допамина на рецепторы, опосредованные NMDA-рецепторами, уменьшаются в D1A-определенные мутантные мыши. J Neurosci 16: 5870-5882.

  28. ↵
    1. Li S,
    2. Каллен В.К.,
    3. Anwyl R,
    4. Rowan MJ

    (2003) Допамин-зависимое облегчение индукции LTP в гиппокампе CA1 путем воздействия пространственной новизны. Nat Neurosci 6: 526-531.

  29. ↵
    1. Maguire EA,
    2. Burgess N,
    3. Donnett JG,
    4. Frackowiak RS,
    5. Frith CD,
    6. О'Киф Дж.

    (1998) Зная, где и куда попасть: человеческая навигационная сеть. Наука 280: 921-924.

  30. ↵
    1. Matthies H,
    2. Беккер А,
    3. Schröeder H,
    4. Краус Дж,
    5. Höllt V,
    6. Круг M

    (1997) Dopamine D1-дефицитные мутантные мыши не выражают позднюю фазу долгосрочного потенцирования гиппокампа. Neuroreport 8: 3533-3535.

  31. ↵
    1. McHugh TJ,
    2. Блюм К.И.,
    3. Tsien JZ,
    4. Tonegawa S,
    5. Wilson MA

    (1996) Ослабленное представление гиппокампа пространства в CA1-специфичных мышах NMDAR1. Нейрон 87: 1339-1349.

  32. ↵
    1. McHugh TJ,
    2. Jones MW,
    3. Quinn JJ,
    4. Balthasar N,
    5. Coppari R,
    6. Elmquist JK,
    7. Lowell BB,
    8. Fanselow MS,
    9. Wilson MA,
    10. Tonegawa S

    (2007) NMDA-рецепторы зубчатой ​​извилины опосредуют быстрое разделение образцов в сети гиппокампа. Наука 317: 94-99.

  33. ↵
    1. McNaughton BL,
    2. Battaglia FP,
    3. Дженсен О,
    4. Мозер Э.И.,
    5. Мозер М.Б.

    (2006) Интеграция путей и нейронная основа «когнитивной карты» Nat Rev Neurosci 7: 663-678.

  34. ↵
    1. Меле А,
    2. Castellano C,
    3. Фелиси А,
    4. Cabib S,
    5. Caccia S,
    6. Оливерио А

    (1996) Допамин-N-метил-d-аспартата в модуляции двигательной активности и консолидации памяти у мышей. Eur J Pharmacol 308: 1-12.

  35. ↵
    1. Мозер Э.И.,
    2. Kropff E,
    3. Мозер М.Б.

    (2008) Разместите ячейки, ячейки сетки и систему пространственного представления мозга. Annu Rev Neurosci 31: 69-89.

  36. ↵
    1. Muller RU,
    2. Kubie JL

    (1987). Влияние изменений в окружающей среде на пространственное обжига клеток комплекса гиппокампа. J Neurosci 7: 1951-1968.

  37. ↵
    1. Nguyen-Legros J,
    2. Versaux-Botteri C,
    3. Вернье П

    (1999) Локализация рецептора допамина в сетчатке сетчатки млекопитающих. Mol Neurobiol 19: 181-204.

  38. ↵
    1. О'Киф Дж,
    2. Burgess N

    (1996) Геометрические детерминанты полевых полей нейронов гиппокампа. природа 381: 425-428.

  39. ↵
    1. О'Киф Дж,
    2. Достровский J

    (1971) Гиппокамп как пространственная карта. Предварительные данные об удельной активности в свободно движущейся крысе. Brain Res 34: 171-175.

  40. ↵
    1. Отмахова Н.А.,
    2. Lisman JE

    (1996) D1/D5 активация рецептора допамина увеличивает величину раннего долгосрочного потенцирования в синапсах гиппокампа CA1. J Neurosci 16: 7478-7486.

  41. ↵
    1. Ranck JB Jr.

    (1973) Исследования одиночных нейронов в дорзальном гиппокампальном образовании и перегородке у безудержных крыс. I. Поведенческие корреляты и стрельба по репертуарам. Опыт Neurol 41: 461-531.

  42. ↵
    1. Rolls ET

    (2005) Эмоция объяснила (Oxford UP, Нью-Йорк).

  43. ↵
    1. Rolls ET,
    2. Xiang JZ

    (2005) Вознаграждение-пространственное представление представлений и обучение в гиппокампе приматов. J Neurosci 25: 6167-6174.

  44. ↵
    1. Rotenberg A,
    2. Ремень,
    3. Hawkins RD,
    4. Kandel ER,
    5. Muller RU

    (2000) Параллельные неустойчивости долгосрочного потенцирования, клетки места и обучения, вызванные сниженной активностью протеинкиназы А. J Neurosci 20: 8096-8102.

  45. ↵
    1. Сарголини F,
    2. Fyhn M,
    3. Hafting T,
    4. McNaughton BL,
    5. Witter MP,
    6. Мозер М.Б.,
    7. Мозер Э.И.

    (2006) Конъюнктивное представление положения, направления и скорости в энторинальной коре. Наука 312: 758-762.

  46. ↵
    1. Савагути Т,
    2. Goldman-Rakic ​​PS

    (1991) D1 дофаминовых рецепторов в префронтальной коре: вовлечение в рабочую память. Наука 251: 947-950.

  47. ↵
  • ↵
    1. Skaggs WE,
    2. McNaughton BL,
    3. Gothard KM,
    4. Маркус EJ

    (1993) в области усовершенствований в системах обработки нейронной информации, теоретико-информационный подход к расшифровке кода гиппокампа, eds Hanson SJ, Cowan JD, Giles CL (Morgan Kaufmann, San Mateo, CA), Vol 5, pp 1030-1037.

  • ↵
    1. Stuchlik A,
    2. Vales K

    (2006) Эффект антагониста рецептора дофамина D1 SCH23390 и агониста D1 A77636 на активное предотвращение аллотетического положения, задача пространственного познания. Behav Brain Res 172: 250-255.

  • ↵
    1. Stuchlik A,
    2. Фентон А.А.,
    3. Bures J

    (2001) Подстрадальная идиотская навигация крыс нарушается путем удаления или девальвации внемазальных и интрамазивных сигналов. Proc Natl Изд-во АН США 98: 3537-3542.

  • ↵
    1. Swanson-Park JL,
    2. Coussens CM,
    3. Mason-Parker SE,
    4. Raymond CR,
    5. Hargreaves EL,
    6. Драгунов М,
    7. Cohen AS,
    8. Абрахам WC

    (1999). Двойная диссоциация в гиппокампе дофамина D1 / D5 рецептора и бета-адренергических рецепторных вкладах в сохранение долговременного потенцирования. неврология 92: 485-497.

  • ↵
    1. Tran AH,
    2. Tamura R,
    3. Uwano T,
    4. Кобаяши Т,
    5. Кацуки М,
    6. Мацумото Г,
    7. Оно Т

    (2002) Измененный нейронный ответ accumbens на предсказание вознаграждения, связанного с местом у мышей с нокаутом рецептора D2 дофамина. Proc Natl Изд-во АН США 99: 8986-8991.

  • ↵
    1. Tran AH,
    2. Tamura R,
    3. Uwano T,
    4. Кобаяши Т,
    5. Кацуки М,
    6. Оно Т

    (2005) рецепторы Dopamine D1, участвующие в двигательной активности и принимающие нейронные реакции на прогнозирование вознаграждения, связанного с местом. Proc Natl Изд-во АН США 102: 2117-2122.

  • ↵
    1. Whishaw IQ,
    2. McKenna JE,
    3. Maaswinkel H

    (1997) Гипокампальные поражения и интеграция пути. Curr Opin Neurobiol 7: 228-234.

  • ↵
    1. Wiener SI,
    2. Пол ЦА,
    3. Eichenbaum H

    (1989) Пространственные и поведенческие корреляции активности нейронов гиппокампа. J Neurosci 9: 2737-2763.

  • ↵
    1. Wilkerson A,
    2. Левин ЭД

    (1999) Вентральные гиппокампальные дофаминовые системы D1 и D2 и пространственная рабочая память у крыс. неврология 89: 743-749.

  • ↵
    1. Wilson MA,
    2. McNaughton BL

    (1993) Динамика кода ансамбля гиппокампа для пространства. Наука 261: 1055-1058.

  • ↵
    1. Ямагучи H,
    2. Aiba A,
    3. Накамура К.,
    4. Накао К,
    5. Сакагами Х,
    6. Goto K,
    7. Кондо Х,
    8. Кацуки М

    (1996) Dopamine D2 рецептор играет критическую роль в клеточной пролиферации и экспрессии проопиомеланокортина в гипофизе. Гены клеток 1: 253-268.

  • ↵
    1. Зинюк Л.,
    2. Кубик С.,
    3. Каминский Ю.,
    4. Фентон А.А.,
    5. Bures J

    (2000). Понимание гиппокампальной активности с использованием целенаправленного поведения: перемещение места размещения приводит к разрядке ячейки ячейки как в задачах, так и в задачах нерелевантных пространственных систем отсчета. Proc Natl Изд-во АН США 97: 3771-3776.

    •