Обнаружение новинки опирается на дофаминергические сигналы: данные о влиянии апоморфина на новинку N2 (2013)

Маурисио Рангел-Гомес,^1,* Клейтон Хикки,¹ Тереза ​​ван Амельсворт,² Пьер Бет,³ и Martijn Meeter¹

Информация об авторе ► Примечания к статьям ► Информация об авторских правах и лицензии ►

Перейти к:

Абстрактные

Введение

Способность точно и быстро реагировать на новые стимулы опирается на каскад неврологических механизмов, которые лежат в основе восприятия, внимания, обучения и памяти [1], Несмотря на то, что новизна стимула получила много исследований, все еще не известно, как происходит обнаружение новизны, какие структуры задействованы и какие нейромедиаторные системы вмешиваются.

Маркеры, связанные с событиями (ERP), идеально подходят для понимания механизмов нейромодуляции обработки новизны. Новые стимулы обычно вызывают два компонента ERP подряд: передняя новинка N2 (N2b в Причарде и коллеги [2] деление N2) и P3, связанные с выделением внимания новому стимулу [3], [4], N2, как правило, отражает реакцию, связанную с автоматическим обнаружением и распознаванием новых стимулов [5], [6], и компонент значительно уменьшается после единственного повторения нового стимула [7], Он был разбит на три подкомпонента: N2a, N2b и N2c [2], Они соответствуют негативному рассогласованию (N2a), переднему N2 или новинке N2 (N2b) и последующему N2 (N2c; [8]). Отрицательность N2a / несоответствия имеет фронто-центральное распределение максимума и, как полагают, отражает автоматический нейронный ответ на слуховой выброс [9], [10], тогда как N2b обычно предшествует компоненту P3a и обычно вызывается в визуальной задаче с нечеткой [11], [12], Последний компонент считается полуавтоматическим, поскольку он вызван нечетными стимулами независимо от актуальности задачи [5], [6], N2c, который обычно предшествует компоненту P3b, связан с задачами классификации [13].

Компонент P3 также был разделен на два подкомпонента: фронто-центральный P3a (или новинка P3) и центро-париетальный P3b. P3a был связан с оценкой новых стимулов для последующего поведенческого действия и постулируется как маркер сознательного механизма переключения внимания [14] и, возможно, показатель отвлекаемости [15], P3b скорее всего индексирует процессы, связанные с распознаванием смысла и значимости стимула [4], [7], В соответствии с этим, P3b усиливается для стимулов, связанных с более поздними решениями или ответами [16].

Несколько фармакологических исследований использовали N2 и P3 для изучения молекулярной основы обнаружения новизны, в основном с препаратами, которые влияют на широкий спектр нейротрансмиттеров. Солтани и Рыцарь [17], в обширном обзоре литературы, позволяют предположить, что амплитуда P3, вызванного нечетным ударом, зависит от работы нескольких моноаминов, особенно допамина и норэпинефрина. В соответствии с этим, Габбаи и его коллеги [18] обнаружили, что d-амфетамин, неселективный дофамин и агонист норадреналина, изменяет P3a, N100 и переориентирует отрицательность (RON) на новые стимулы. Участники, предпочитающие d-амфетамин, представляли большую амплитуду P3a, уменьшенную амплитуду N100 и уменьшенную амплитуду RON после d-амфетамина по сравнению с участниками, не предпочитающими препарат.

Более конкретные фармакологические вмешательства были использованы при исследованиях с животными или в исследованиях, в которых пациенты проходят тестирование в условиях приема и выключения лекарств. При шизофрении, которая связана с дисфункциями в системе допамина, отрицательная реакция несоответствия (MMN) снижается, когда пациенты получают нейролептическое лечение, которое блокирует допаминергические пути [19], В исследовании пациентов с болезнью Паркинсона (PD) администрация L-Dopa или дофаминергических агонистов не изменяла предпочтений новизны, как оценивается трехруким бандитским заданием. Однако этот вывод трудно интерпретировать из-за коморбидности в образце, который включал пациентов с импульсивным компульсивным поведением [20].

В других исследованиях использовался корреляционный подход, при котором активация в определенных областях и полиморфизм гена нейротрансмиттера были связаны с индексами обработки новизны. Данные функциональной магнитно-резонансной томографии (fMRI) показывают активность, вызванную новизной в богатых дофамином мезолимбических областях, таких как субстанция нигра и вентральная тегментальная область [21], Было обнаружено, что полиморфизмы генов, связанных с наличием допамина (COMT) и плотностью D2-рецепторов (ANKK1), модулируют обработку новизны, так что более высокая амплитуда P3a связана с балансом этих двух переменных [22], Гены, кодирующие дофаминергические транспортеры (DAT1), также подразумевались при обнаружении новизны задачи [23], Эти исследования показывают, что более высокая допаминергическая доступность улучшает обнаружение и дальнейшую обработку новых стимулов. Кроме того, амплитуда P3a снижается, когда уровни допамина низки, как показывают исследования с пациентами с болезнью Паркинсона [24], [25].

Тем не менее, в недавнем обзоре Kenemans и Kähkönen [26] предполагают, что эффект манипуляции дофамином на компоненты, связанные с новизной, такие как MMN и P3, является слабым и что основной эффект допамина скорее связан с подкорковой обработкой, связанной с мониторингом конфликтов. Эти авторы также предполагают, что эффект допамина зависит от рецептора и что агонизм рецепторов D1 / D2 связан с ускорением процессов восприятия.

Хотя приведенные выше данные свидетельствуют о функции допамина в обработке новизны, точный характер этой роли остается неясным. Возможно, что допамин действует для создания нейронных чувствительность к новым стимулам, тем самым играя решающую роль в обнаружении новизны [27], Альтернативно, активность, вызванная новизной в дофаминергических областях мозга, может отражать последующую реакция к новым стимулам, индексируя когнитивный ответ на экологические события, которые могут быть поведенческими [28].

В настоящем исследовании мы манипулировали системой допамина путем введения апоморфина агониста D1 / D2 и измеряли компоненты ERP, связанные с новизной. Такой подход позволяет нам распутать роль допамина в обработке новизны [29], [30], Участники завершили две экспериментальные сессии, одно из которых - введение апоморфина и одно следующее назначение солевого плацебо. Чтобы определить участие D1 / D2-рецептора в обработке новизны, у нас участники завершили задачу фон-реставра на каждом сеансе, в то время как электроэнцефалограмма была записана. В этой задаче участники изучают список слов, некоторые из которых выделяются из-за уникального шрифта и цвета. Впоследствии они лучше запоминаются [31] из-за их относительной новизны [32].

Существующие в настоящее время исследования ERP обработки новинок, как правило, используют парадигмы «чудаков», а не задачу фон Ресторфа. В стандартном необычном задании оценивается физиологический ответ на редкие нестандартные раздражители. Это задание требует, чтобы участники реагировали на конкретную цель, которая представлена ​​в виде последовательности стимулов, которая также содержит нечастые, не относящиеся к задаче новые стимулы. Мы использовали менее распространенную задачу фон Ресторфа по двум причинам. Во-первых, он обеспечивает поведенческий индекс обработки новизны, а именно частоту повторения новых стимулов. Во-вторых, изменения воспоминаний, вызванные новизной, являются мерой воздействия новизны на память и обучение. Как отмечалось выше, текущее исследование было мотивировано идеей, что дофамин может влиять на обучение благодаря своей роли в обнаружении новизны, и наш фундаментальный интерес заключается в том, как новизна влияет на обучение и память. Поэтому мы выбрали задачу, которая позволяет увидеть, как новизна влияет на эти последующие когнитивные процессы (см. Также [33], [34].).

Если активация рецептора дофамина D1 / D2 повышает чувствительность мозга к новизне, мы ожидали, что стимуляция рецепторов допамина, вызванных апоморфином, создаст более новую новинку N2 для новых шрифтовых слов. Если допамин скорее участвует в последующей когнитивной реакции, это должно отразиться на более поздних компонентах, таких как P3a, но N2 не должен быть затронут.

Итоги

Поведенческие данные

Рисунок 1 представляет точность отзыва в зависимости от новизны шрифта (роман / стандарт) и состояния лекарственного средства (апоморфин / плацебо). Средняя точность в отношении лекарств для новых слов составляла 30.2%, а для стандартных слов 27.3%. Статистический анализ проводился в форме повторного анализа дисперсии (RM ANOVA) с факторами для новизны и состояния лекарств. Это не выявило главного эффекта состояния лекарственного средства (F_1,25 = 2.27, p = 0.143), нет основного эффекта новизны (F_1,25 = 2.02, P = 0.174), но, что критично, взаимодействие между факторами (F_1,25  = 4.32, p = 0.048). Последующие контрасты показали, что производительность для слов с новым шрифтом была лучше, чем для слов со стандартным шрифтом в состоянии апоморфина (t₂₅ = 2.61, p = 0.015), но что не было разницы в запоминании между новым шрифтом и стандартными словами в условиях плацебо (t₂₅ = 0.12, P = 0.913). Обратите внимание, что статистические значения для этих запланированных контрастов отражают необработанные нескорректированные значения.

 

Рисунок 1

Поведенческие данные. Точность (%) представлена ​​по оси y, а штрихи построены для новых и стандартных стимулов, как при апоморфине, так и в плацебо.

Данные ERP

Поскольку стандартные шрифтовые слова не вызывали ясного N2 (см. Правую панель рис. 2) мы определили компонент N2 на основе ответа на новые стимулы шрифтов (см. левую панель рис. 2). В соответствии с существующей литературой [6], N2 был максимальным на фронто-центральных участках электрода, примерно соответствующих Fz и FCz в соглашении об именах электродов 10-10. Участки, представленные в Рисунок 2 отражают потенциалы, зарегистрированные на средних электродах, приблизительно эквивалентные электродам Fz и Cz системы электродов 10-10.

 

Рисунок 2

ERP, вызванные новыми и стандартными стимулами после введения апоморфина и плацебо, на электродах Fz и Cz.

Как показано в верхней левой панели Рисунок 2, N2, наблюдаемый в состоянии апоморфина, был и более ранним, и более крупным, когда его вызывали новые шрифтовые слова. N2 перекрывается с параллельным положительным компонентом, P2, который сам достигает максимума 180 ms. Однако топографическое распределение и наблюдаемые различия в задержках между условиями препарата и плацебо указывают на специфическую модуляцию N2.

Мы начали статистический анализ, проверяя надежность сдвига латентности N2. Это было достигнуто за счет использования процедуры загрузочного бутстрапа, в которой латентность начала N2 определялась как момент, когда этот компонент достиг 50% от его максимальной амплитуды (см. [35].) Этот анализ показал, что начало N2 ранее в состоянии апоморфина (166 мс), чем в состоянии плацебо (176 мс; t₂₅ = 2.19, p = 0.041).

Учитывая этот шаблон, наш анализ амплитуды N2 основан на разных интервалах латентности для условий апоморфина и плацебо. Для каждого условия мы рассчитали среднюю амплитуду, наблюдаемую на интервале 20 ms, центрированном на пике N2 [36], Таким образом, N2 для условия апоморфина определяли как среднюю амплитуду между 156 и 176 мс, а для условия плацебо между 166 и 186 ms. Результаты показали достоверно больший N2 в ответ на новые стимулы шрифта в апоморфине, чем в состоянии плацебо (t₂₅ = 2.88, p = 0.008). Увидеть Таблица 1.

 

Таблица 1

Описание контрольного эксперимента, предназначенного для проверки влияния размера на выражение компонентов ERP, представленных в этом документе.

Мы не наблюдали различий, вызванных лекарственными средствами, в амплитуде P3a (~250-350 ms post-stimulus). Напротив, P3b, вызванный новыми шрифтными словами, оказывается меньше в состоянии апоморфина (верхняя левая панель Рисунок 2). Пиковая амплитуда P3b наблюдалась на задних участках электродов, и, следовательно, статистический анализ основывался на среднем потенциале, наблюдаемом от постстимулята 350-450 ms на электроде, расположенном в позиции, соответствующей метке Cz в монтаже 10-10. Этот анализ показал достоверное уменьшение амплитуды P3b, вызванное новыми шрифтными словами в состоянии апоморфина, по сравнению с условием плацебо (t₂₅ = 2.37, p = 0.026).

Обсуждение

Мы исследовали роль активации рецептора дофамина D1 / D2 при обработке новых стимулов. После введения агониста апоморфина D1 / D2 у нас были участники, выполняющие задачу памяти, включающую презентацию стимулов слова «романа». ЭЭГ была записана, когда участники выполнили эту задачу, и мы выделили элементы, связанные с новизной переднего N2 и P3a ERP.

Учитывая, что передний N2 был связан с обнаружением новизны стимула [5], [6], и, как полагают, индексирует действие сети обнаружения новизны, расположенной в основном в лобной коре [37], [38], его можно использовать как показатель обнаружения новизны в контексте фармакологического вмешательства, которое влияет на систему допамина. Существующая работа предполагает, что допамин участвует в выявлении новизны [23], и, в частности, со скоростью процессов восприятия [26], Если активация рецептора D1 / D2 играет критическую роль в обнаружении новизны, наше ожидание заключалось в том, что апоморфин должен оказывать заметное влияние на передний N2. В соответствии с этим этот компонент был достоверно больше и раньше в состоянии апоморфина.

Важно отметить, что воздействие апоморфина на передний N2, идентифицированный в нашем исследовании, контрастирует с эффектами апоморфина, наблюдаемыми в более ранних работах. Например, в Ruzicka et al. [29] Введение апоморфина пациентам с болезнью Паркинсона привело к тому, что N2 и P3, вызванные слуховыми целевыми стимулами, были меньше и позже, чем те, которые вызываются в условиях отсутствия лекарств. Ruzicka et al. пришли к выводу, что апоморфин замедляет когнитивные процессы, лежащие в основе дискриминации и категоризации (см. также [29], [39], [40]), примерно так же, как это наблюдается после введения леводопы пациентам с болезнью Паркинсона (например, [41)]. В этом контексте поразительно ускорение и усиление N2, очевидные в наших результатах: апоморфин, по-видимому, оказывает влияние именно на индуцированный новизной N2, что прямо противоположно общему замедлению, наблюдаемому в компонентах N2 и P3 в более ранних исследованиях.

В соответствии с этой предыдущей работой, демонстрирующей в целом разрушительный эффект апоморфина, мы обнаружили значительное снижение амплитуды P3, особенно в P3b, когда участники находились под влиянием препарата (см. Рисунок 2). Эти результаты несовместимы с предыдущими генетическими данными, которые связывают повышенную дофаминергическую активность с увеличенной амплитудой P3a [42], На первый взгляд это может указывать на негативное воздействие препарата на внимательные и мнемонические механизмы, индексированные P3. Однако, в соответствии с другими выводами в литературе [40], наши результаты не показали никакой связи между изменчивостью P3, вызванной катехоломином, и поведенческими характеристиками. Апоморфин на самом деле надежно полезный влияние на запоминание слов нового шрифта.

Этот паттерн предполагает, что вариативность в запоминании слов с новым шрифтом - эффект фон Рестоффа - отражается в переднем N2, а не в P3, и, таким образом, отражает изменение нервной чувствительности к новизне, а не последующим когнитивным процессам. Это согласуется с совокупностью результатов нашей лаборатории, показывающих диссоциацию между амплитудой P3 и вероятностью того, что слово нового шрифта будет вызвано. [43], Очевидное отсутствие какого-либо лекарственного эффекта на P3a может альтернативно отражать комбинированное воздействие двух одновременных влияний лекарств: с одной стороны, апоморфин может действовать, чтобы увеличить амплитуду P3a, повышая чувствительность к новизне (как это было предложено текущими результатами N2), на другой ручной апоморфин может действовать для уменьшения амплитуды P3a за счет более широкого отрицательного воздействия на амплитуду компонентов ERP.

Как отмечалось выше, существующая работа предполагает, что апоморфин оказывает в целом разрушительное воздействие на познание, но наши результаты наглядно демонстрируют, что он облегчает механизмы обнаружения новизны, индексированные передним N2. Это соответствует идеям Редгрейва и Герни [27], которые утверждают, что новые неожиданные раздражители вызывают быстрое автоматическое высвобождение дофамина. Роль этого релиза будет заключаться в том, чтобы повысить чувствительность других областей мозга к возникновению новой конфигурации окружающей среды и облегчить изучение как этих стимулов, так и реакций, которые могли вызвать их появление. Таким образом, новизна становится ключом к поведенческой пластичности - с помощью дофамина закладывает основу для обучения.

Как видно из Рисунок 2, компонент N2, наблюдаемый в этом исследовании, перекрывается с компонентом P2 ERP, и наши результаты могут соответственно отражать комбинацию эффектов на эти два компонента. И N2, и P2 происходят во многом одинаковом интервале латентности и их трудно отличить (кроме полярности), поскольку они в значительной степени чувствительны к тем же экспериментальным манипуляциям и имеют одинаковую топографию. Они, по-видимому, отражают активность в физически близких генераторах, если не в тех же структурах мозга (что было бы возможно, если разность полярности была обусловлена ​​сглаживанием коры).

Однако очень маловероятно, что изменения в P2 могут исключительно учитывать наши результаты. Во-первых, амплитуда P2, вызванная стандартными шрифтами, не подвержена влиянию апоморфина, что согласуется с существующими результатами, предполагающими, что P2 восприимчив к важности задачи, а не к новинке [44], Во-вторых, маловероятно, что наблюдаемый сдвиг латентности N2 может быть создан путем изменения P2. N2 является относительно высокочастотным компонентом в этом наборе данных, тогда как P2 имеет более низкую частоту (и суммируется с P3a). Изменение этого низкочастотного комплекса с положительной полярностью вряд ли создаст сдвиг в высокочастотном пике N2.

Мы предполагаем, что текущие результаты отражают вариации в переднем N2, но альтернативная интерпретация может заключаться в том, что наша экспериментальная манипуляция влияет на отрицательность несоответствия [45], [46], Однако предыдущие исследования показывают, что допамин не влияет на генерацию или модуляцию MMN [47], Более того, генераторы визуальной MMN, по-видимому, расположены в задней коре, причем максимальная площадь затылочной области [48] а не в передних местах, очевидных в наших результатах.

Поэтому мы заключаем, что апоморфин влияет на обработку новизны как индексированный в переднем N2. По-видимому, апоморфин имеет агонистическое влияние на рецепторы D1 / D2, что согласуется с идеей о том, что повышенная активность в дофаминовой системе может быть связана с повышенной чувствительностью к новым стимулам. Однако к этой идее должны быть приложены два оговорки. Во-первых, остается неясным, действует ли апоморфин при низких дозах как агонист или, скорее, как эффективный антагонист через его воздействие на ауторецепторы [49], [50], Этот потенциальный антагонистический эффект был предложен как объяснение пагубных когнитивных эффектов у пациентов с паркинсонизмом [51], [52], но еще предстоит окончательно продемонстрировать. В нашем исследовании апоморфин не влиял на базовую память, а селективно улучшал память для новых стимулов. Идея о том, что антагонист допамина создаст этот образец, трудно примирить с любой текущей теоретической учетной записью. Напротив, если этот апоморфин выступал в качестве агониста, это поведенческое улучшение сильно согласуется с идеей, что допамин участвует в обнаружении новизны.

Во-вторых, наша интерпретация основана на идее, что центральная экспериментальная манипуляция является стимуляционной новизной. Новые слова шрифта также отличались от стандартных слов шрифта в физических особенностях цвета, размера и типа шрифта, что теоретически могло бы также играть роль в генерации анализируемых ответов. Однако маловероятно, что эти физические функции будут вызывать ответы, такие как N2 и P3a, и это контролировалось в случае размера в контрольном эксперименте. Более того, вариация в этих типах стимула не показывает корреляции с изменениями активности богатых дофамином ядер среднего мозга [53].

В заключение наши результаты показывают, что введение апоморфина агониста D1 / D2 привело к усиленному обнаружению стимулов с новым цветом, шрифтом и размером, что отражено в раннем начале и увеличенной амплитуде переднего компонента N2 ERP. Насколько нам известно, это первое исследование, показывающее, что активация рецепторов D1 / D2 избирательно повышает чувствительность мозга к новизне. Роль этой повышенной чувствительности может заключаться в том, чтобы облегчить изучение новых конфигураций стимулов и связанных с ними ответов. В соответствии с этим мы обнаружили, что новые объекты лучше напомнить после активации D1 / D2.

Экспериментальная процедура

Процедура и стимулы

Рисунок 3 показывает схематическое представление сеанса тестирования. Поскольку апоморфин имеет минутное увеличение 40 до 50, поэтому тестирование началось через сорок минут после инъекции [52], [55], Мы использовали модифицированную функцию речевого обучения von Restorff, в которой слова, представленные в стандартном шрифте и словах, представленных в новом шрифте, изучаются, а затем вспоминаются. Новые слова шрифта, как правило, запоминаются лучше, чем стандартные шрифтовые слова [31], Схематическое представление задачи показано в Рисунок 3, Он состоял из фазы исследования, фазы повторного вызова и фазы окончательного распознавания, но результаты на этапе окончательного распознавания были на потолке, и только результаты этапа повторного вызова обсуждались ниже.

 

Рисунок 3

Схематическое представление сеанса тестирования и задачи (вырезания).

На этапе исследования участникам был представлен список конкретных существительных 80 на английском языке с длиной слова, изменяющейся между символами 5 и 10. Использовались два отдельных списка, по одному на каждый сеанс тестирования, причем порядок этих списков уравновешивался по предметам. Это были слова, сделанные Ван Овершельдом и его коллегами [56], дополненный с помощью словаря.

Слова в каждом списке были представлены либо в стандартном шрифте (Courier New, экземпляры 60), либо в новом шрифте (экземпляры 20). Новые слова шрифта имели переменный цвет (один из десяти возможных цветов, каждый из которых повторялся дважды в списке), переменная шрифт (уникальный для каждого нового слова в списке) и больший размер.

Каждый список показывался дважды в каждом тестовом сеансе без изменения порядка, шрифта или цвета, а участники после короткой паузы после короткой паузы прерывались. Слова были представлены посередине серого экрана (размер 21), расположенного на 80 см перед объектом, так что стандартные слова (размер шрифта 17) привязывали 2.5 к 5 степеням визуального угла, в зависимости от длины слова и романа слова (размер шрифта 30) 5.7 до 9.6 градусов визуального угла.

Каждое исследование начиналось с представления креста фиксации для случайного интервала 400 до 500 ms (равномерное распределение). Затем слово было представлено в середине экрана и оставалось видимым для 3500 ms.

На этапе исследования участникам было предложено изучить эти слова. На этапе повторного вызова участникам были предоставлены сигналы для 40 ранее выученных слов (новые слова 20 и случайный 20 стандартных слов - не все стандартные слова были приведены для уменьшения продолжительности задачи). Ключи состояли из первых двух букв каждого слова, представленных по одному в случайном порядке, и участники заполнили изученное слово, набрав оставшиеся буквы. Каждое из изученных слов имело уникальную комбинацию первых двух букв.

В дополнение к визуальным стимулам слова, во время фазы исследования слуховой стимул был представлен после визуального начала каждого слова после интервала. Интервал между визуальным и слуховым началом был случайным образом выбран из равномерного распределения 817 в 1797 ms. Звуки были двух типов; либо стандартный звуковой сигнал (2.2 KHz, 300 ms), который был представлен в 58 из испытаний 80, или пробный уникальный звуковой клип (300 ms), который был представлен в 22 из испытаний 80. Между слуховыми стимулами и визуальными словами не было никакой связи, и участникам было поручено игнорировать звуки. Слуховые стимулы были включены в экспериментальный проект, чтобы дать независимую меру обработки новизны, но, в соответствии с другими последующими результатами нашей лаборатории, не было никаких данных в данных дифференциальной обработки стандартных тонов и уникальных звуковых клипов, и эта манипуляция не обсуждается далее.

Заявление о финансировании

MM финансово поддерживается грантом VIDI 452-09-007 от NWO. CH финансово поддерживается грантом VENI 016-125-283 от NWO. Финансисты не играли никакой роли в разработке исследований, сборе и анализе данных, решении опубликовать или подготовить рукопись.

Рекомендации