Curr Opin Pharmacol. 2009 февраль; 9 (1): 53-8. Epub 2009 Янв 8.
Де Мей С, Рамос М, Иитака С, Боррелли Э.
Источник
Калифорнийский университет в Ирвине, кафедра микробиологии и молекулярной генетики, 3113 Gillespie NRF, Ирвин, Калифорния 92617 США.
Абстрактные
Передача сигналов допамина (DA) контролирует многие физиологические функции, начиная от локомоции до секреции гормонов, и играет критическую роль в зависимости. Повышение DA, например, в ответ на злоупотребление наркотиками, одновременно активирует нейроны, экспрессирующие разные рецепторы DA; Как ответы от различных нейронов / рецепторов организуются в генерации поведенческих и клеточных результатов, до сих пор полностью не определены. Сигнализация от рецепторов D2 (D2R) является хорошим примером, иллюстрирующим эту сложность. D2R имеют пресинаптическую и постсинаптическую локализацию и функции, которые совместно используются двумя изоформами in vivo. Недавние результаты, полученные от нокаутных мышей, проясняют роль специфических для изоформы D2 сайтов и тем самым усиливают наше понимание того, как DA модулирует физиологию нейронов.
Введение
Реакции на естественное вознаграждение (например, питание) и наркотики, вызывающие привыкание, имеют общие гедонистические свойства и повышают уровень дофамина (DA) в мезолимбической системе, в таких областях, как NAcc, который, как было показано, является предпочтительным анатомическим субстратом для вознаграждения [1 – 3] , Наркотики злоупотребления используют дофаминергическую систему, чтобы выявить их поведенческие и клеточные эффекты и, усиливая ответные реакции DA, облегчают изучение системы.
Эффекты DA вызываются взаимодействием с мембранными рецепторами, принадлежащими к семейству рецепторов, связанных с G-белком [4]. Таким образом, при приеме лекарств передача сигналов DA, контролируемая любым из пяти рецепторов DA, сильно активируется, что приводит к стимуляции или ингибированию путей, регулируемых D1-подобными (D1 и D5) и D2-подобными рецепторами семейства (D2, D3 и D4 ), что выражается в активации / ингибировании определенных нейронов и схем. В этой статье мы сосредоточимся на передаче сигналов и функций, опосредованных пре- и постсинаптическим DA D2 рецептором (D2R), in vivo.
D2R, широко экспрессируемые в головном мозге, локализуются как на пресинаптических дофаминергических нейронах, так и на нейронах, на которые воздействуют дофаминергические аффекты (Fig.1). Помимо двойной локализации, рецепторы D2 представляют собой гетерогенную популяцию, образованную двумя молекулярно отличными изоформами, называемыми D2S (S = short) и D2L (L = long), генерируемыми путем альтернативного сплайсинга того же гена [4]. Мыши с генной инженерией, удаленные или измененные [5-9] в экспрессии D2R, были критически важны для идентификации опосредованных D2R функций in vivo [10]. Мы обсудим относительный вклад механизмов, опосредованных D2R, в сравнении с постсинаптическими, в ответ на повышение DA, вызванное наркотиками или агонистами DA, путем сравнения результатов у мышей дикого типа (WT) и нокаутированных мышей.
Рисунок 1
Пре- и постсинаптическая передача сигналов, опосредованная D2L и D2S
Передача сигнала D2L и D2S по-разному влияет на пресинасные и постсинаптические реакции.
Наиболее характерным внутриклеточным эффектом DA является активация пути цАМФ [4]. Этот путь активируется через D1-подобные рецепторы и ингибируется D2-подобными рецепторами. В колючих нейронах стриатальной среды (MSNs) повышение уровня цАМФ приводит к активации протеинкиназы А (ПКА) [11] и, следовательно, к фосфорилированию большой серии клеточных мишеней и, что важно, DA- и цАМФ-регулируемых фосфопротеинов 32 кДа (DARPP-32), [12] (рис. 1). Блокада D2R стимулирует PKA-зависимое фосфорилирование DARPP-32. Этот эффект, скорее всего, обусловлен подавлением ингибирования, оказываемого D2R на аденилатциклазу. Фосфорилирование, катализируемое PKA на Thr34, превращает DARPP-32 в мощный ингибитор PP-1, тем самым усиливая ответы, вызванные активацией пути цАМФ / PKA. Важно отметить, что блокада передачи сигналов, опосредованной D2R, вызывает моторный депрессантный эффект, который ослабляется у нулевых мышей DARPP-32 [13]. Активация D1Rs увеличивает фосфорилирование Thr34 посредством стимуляции, опосредованной Golf [14]. И наоборот, активация D2R уменьшает фосфорилирование DARPP-32 в Thr34 посредством Gi-опосредованного ингибирования продукции цАМФ [11]. Кроме того, агонисты D2Rs стимулируют активность протеинфосфатазы-2B, тем самым увеличивая дефосфорилирование DARPP-32 в Thr34 [11].
Интересно, что SKF81297, агонист D1R, вызывает десятикратное увеличение состояния фосфорилирования DARPP-32 у Thr34, у мышей WT, D2R - / - и D2L - / - мышей [15]. Quinpirole, D2-специфический агонист, противодействует увеличению фосфорилирования DARPP-32 в Thr34, продуцируемом агонистом допамина D1, в WT, но не в тканях D2R - / - или D2L - / - [15]. Это говорит о том, что изоформа D2L отвечает за D2-подобную рецептор-опосредованную регуляцию фосфорилирования DARPP-32 в MSN, тем самым демонстрируя специфическое участие этой изоформы рецептора в постсинаптической D2R-опосредованной передаче сигналов.
Наоборот, в дофаминергических нейронах черной субстанции (SN) и вентральной области (VTA) снижение фосфорилирования тирозингидроксилазы (TH) на Ser40, индуцированное специфическими агонистами D2 дофамина, теряется у мышей D2R - / -, но сохраняется в D2L - / - как в тканях WT [15]. Указывает на основной пресинаптический эффект, специфичный для D2S.
Специфичность изоформ-опосредованных пресинаптических и постсинаптических функций, скорее всего, проистекает из способности D2L и D2S взаимодействовать с различными G-белками и сигнальными путями [16,17] или через специфическую для изоформы, но не распутывать белок-белковые взаимодействия.
Совсем недавно сообщалось об участии серин / треонинкиназы AKT в передаче сигналов, опосредованной DA через D2-подобные рецепторы [18]. Активация этого пути не зависит от цАМФ и опосредуется образованием макромолекулярного комплекса, содержащего, по меньшей мере, три белка: каркасный белок β-аррестин 2, AKT и фосфатазу PP-2A [18]. Интересно, что активность психостимуляторов в полосатом теле вызывает быструю подавление фосфорилирования и активности AKT посредством активности D2-подобного рецептора [18]. Важно отметить, что фосфорилирование AKT не снижается после лечения психостимуляторами в D2R - / - и D2L - / - striata [19], иллюстрируя специфический D2R-опосредованный эффект, весьма вероятно зависящий от активации D2L.
Будущие анализы должны оценить, являются ли сообщенные эффекты передачи сигналов, опосредованных D2R, на пути AKT и PKA параллельными, и активируются ли они в одних и тех же нейронах.
D2R-опосредованные пресинаптические функции в постсинаптических нейронах
Нигростриатальные и мезолимбические аффекты, соответственно, от SN и VTA, сенсорная, моторная и воротная информация стриатума. В ответ на существенные события сигналы вознаграждения по глутамату, возникающие в орбитофронтальной коре и базолатеральной миндалине, достигают вентрального полосатого тела, где DA является привратником этих входов. Точно так же DA модулирует поступление глутамата в дорсальный стриатум из сенсорной и моторной кортикальных областей [1], где он фильтрует шум, усиливая воздействие значимых раздражителей, посредством механизма, опосредованного D2R [20].
В дополнение к MSN D2R также экспрессируются стриатальными интернейронами [21] с важными физиологическими последствиями [22,23]. Эти клетки представляют только 5% полосатых нейронов, однако их роль играет важную роль в физиологической обработке информации, передаваемой от кортикальных, таламических и мезэнцефальных поражений. Участие холинергических интернейронов в модуляции активности MSN посредством D2R-зависимой передачи сигналов было четко показано [22,23]. Пресинаптические D2R-опосредованные механизмы также участвуют в высвобождении ГАМК и глутамата [20,24,25] из полосатых и кортикальных нейронов. Таким образом, в дополнение к функции модуляции высвобождения DA на дофаминергических нейронах, D2Rs, выступающие в качестве гетерорецепторов, модулируют высвобождение нейротрансмиттеров из постсинаптических нейронов. Таким образом, роль D2R в модулировании пресинаптического высвобождения влияет не только на реакцию дофаминергических нейронов, но и на глубокую модификацию реакции клеток-мишеней.
Пресинаптическая D2R-опосредованная функция на дофаминергических нейронах
Исследования на мышах D2R - / - показали, что рецепторы D2 являются «добросовестными» авторецепторами, регулирующими синтез и высвобождение DA [26 – 29]. Интересно, что хотя средняя базовая концентрация DA в стриатальных диализатах одинакова у WT и D2R - / - братьев и сестер, высвобождение DA, вызванное инъекцией кокаина, значительно выше у мутантов D2R - / - по сравнению с животными WT и значительно выше диапазона увеличение DA обычно наблюдается у животных WT [27]. Аналогичные результаты были также получены в ответ на морфин [27].
Наблюдение о том, что D2R-опосредованное аутоингибирование играет основную роль в контроле высвобождения DA в условиях высоких уровней внеклеточного DA, может объяснить большое влияние D2R на изменения, вызванные лекарственными препаратами, в частности кокаином, через блокаду транспортера DA ( DAT). Таким образом, в нормальных условиях авторецепторы D2R, которые ингибируют стрельбу и высвобождение DA, являются единственным оставшимся фактором, способным противодействовать действию кокаина.
Важно отметить, что селективная абляция изоформы D2L у мышей D2L - / -, которые все еще экспрессируют рецепторы D2S, не нарушает D2R-опосредованных функций авторецепторов в поддержку специфической пресинаптической роли изоформы D2S in vivo [8].
Следовательно, дерегуляция функции авторецепторов D2R, опосредованная D2S, может играть важную роль в патофизиологии злоупотребления наркотиками, а также в обеспечении уязвимости к наркотикам. Эта гипотеза косвенно подтверждается наблюдениями за животными, спонтанно уязвимыми к злоупотреблению наркотиками. Эти животные характеризуются повышенным высвобождением DA в ответ на наркотики, вызывающие привыкание [30], а также меньшим количеством сайтов связывания D2R [31] и меньшим ингибированием активности разряда DA в результате снижения чувствительности к соматодендритным ауторецепторам [32].
Также сообщалось, что активация D2R регулирует перенос DAT в плазматическую мембрану посредством активации пути MAPK [33], и D2R физически взаимодействуют с DAT, модулирующим его активность [34]. Таким образом, D2R и, весьма вероятно, изоформа D2S, помимо регуляции синтеза DA, активно участвуют в управлении его высвобождением с помощью различных механизмов, среди которых взаимодействие с DAT, безусловно, очень важно.
Моторостимулирующее действие кокаина ухудшается отсутствием D2S
В значительной степени злоупотребляемый людьми кокаин вызывает свои психомоторные и клеточные эффекты, блокируя активность DAT на дофаминергических нейронах [35]. Глутаматные и дофаминергические антагонисты отменяют транскрипционную активацию непосредственных ранних генов (IEG), индуцированных кокаином [36,37]. В этом отношении активация D1R является абсолютным требованием для индукции клеточного и поведенческого ответа на кокаин, как показали исследования, проведенные на мышах D1R - / - [38]. Недавние исследования с использованием трансгенных мышей, у которых клетки, содержащие D1R и D2R, визуализируются посредством экспрессии флуоресцентных белков, дополнительно уточнили и подтвердили эти результаты, показав, что острый клеточный ответ на кокаин в основном вовлекает D1R-, но не D2R-экспрессирующие нейроны [ 39].
В этом сценарии можно было бы ожидать, что генетическая абляция D2R должна, во всяком случае, усиливать эффекты кокаина in vivo из-за сообщенной зависимой от D2R роли ингибирования в передаче сигналов DA. Однако это не то, что было замечено.
Влияние кокаина на мышей D2R - / - теперь оценивалось после острого и хронического лечения, а также в исследованиях по самостоятельному введению. Результаты показали, что у мышей D2R - / - реакция на препарат снижена. Важно отметить, что это не происходит из-за дефектной передачи сигналов, опосредованной D1R, поскольку присутствуют клеточные и поведенческие реакции мышей D2R - / - на прямую стимуляцию D1R [40,41]. В соответствии с опосредованной D1R передачей сигналов у мышей D2R - / - активация IEG c-fos специфичными к D1R агонистами при концентрациях лигандов D1R, которые неэффективны для индукции гена у мышей WT, привела к активации этого гена в стриатуме мышей D2R - / - [40].
Тем не менее, стимуляция двигательной активности кокаином у мышей D2R - / - значительно ослаблена по сравнению с контролем WT, и она не увеличивается в зависимости от дозы [40,42]. Удивительно, что введение кокаина у мышей D2R - / - не может индуцировать c-fos (Fig.2). Это приводит к гипотезе о том, что в отсутствие D2R будет обнародован ингибирующий контур, обычно контролируемый D2R, что приведет к подавлению индукции c-fos в MSN. ГАМК и ацетилхолин являются хорошими кандидатами в этом контексте, где потеря D2R-опосредованного контроля их высвобождения может привести к переполнению одного или обоих нейротрансмиттеров [25] на MSN, блокирующих индукцию c-fos (Fig.2). Альтернативно, потеря D2R нарушает образование макромолекулярных комплексов между D2R и другими белками, которые обычно контролируют клеточную и поведенческую чувствительность к кокаину [43].
Рисунок 2
Клеточное воздействие кокаина на полосатые нейроны.
Награждение и укрепление свойств наркотических средств в отсутствие D2R
Полезные свойства кокаина у мышей D2R - / -, оцениваемые по условному предпочтению места (CPP), ослабляются [40]. Однако исследования по самостоятельному введению показали, что мыши D2R - / - самостоятельно вводят больше кокаина, чем мыши WT [44]. Вклад других нейромодуляторов (то есть норадреналина, серотонина) [45] в экспрессию СРР и самостоятельное введение кокаина в D2R - / - нельзя исключать и ожидает дальнейшего анализа. Этот момент имеет особое значение в свете многочисленных данных, свидетельствующих об отсутствии полезных эффектов некоторых других лекарств от злоупотребления у мышей D2R - / -. В частности, мутанты D2R - / - не реагируют на полезные и усиливающие свойства морфина [46 – 48] и алкоголя [49,50]. Таким образом, указывает на то, что неповрежденная передача сигналов, опосредованная D2R, необходима для выявления выгодных и усиливающих эффектов большинства лекарств.
Важно отметить, что мыши D2L - / -, которые все еще экспрессируют D2S и поддерживают D2R-опосредованные функции авторецепторов [8,9,27], имеют двигательные и полезные ответы на кокаин, аналогичные таковым у животных WT [40]. Таким образом, подразумевается преобладающая роль D2S в поведенческом и клеточном ответе на наркотики злоупотребления.
Это говорит о том, что пресинаптические D2R-опосредованные эффекты, действующие не только на высвобождение DA, но также на ГАМК [25,51,52], глутамат [20] и ацетилхолин [22], могут играть роль в ответе на злоупотребление наркотиками.
Наконец, специфическое участие D2S и D2L соответственно в пре- и постсинаптической активности оставляет открытым вопрос о роли другой изоформы в любом месте, так как обе изоформы коэкспрессируются в нейронах, экспрессирующих D2R. Одна сложная гипотеза заключается в том, что перенос обеих изоформ на мембрану может не регулироваться одинаково [53]. Развитие технологии мыши и создание новых моделей животных и инструментов должны помочь прояснить этот момент.
Выводы
Результаты, полученные из анализа мутантов D2R, предоставили доказательства различного участия D2L и D2S в передаче сигналов, опосредованной D2R, вызванной наркотиками злоупотребления и прямыми агонистами. Отсутствие передачи сигналов, опосредованной D2L, нарушает регуляцию путей PKA и AKT с помощью D2R, но не влияет на моторную и полезную реакцию на кокаин. И наоборот, передача сигналов, опосредованная D2S, по-видимому, является абсолютным требованием для моторных и полезных эффектов кокаина и, весьма вероятно, других лекарств. Будущие анализы и модели необходимы для дальнейшего анализа того, какой пресинаптический компонент участвует в этих реакциях, независимо от того, присутствует ли он на дофаминергических или постсинаптических нейронах.
Благодарности
Работа в лаборатории Э. Боррелли, связанная с этим обзором, была поддержана средствами NIDA (DA024689) и Европейского сообщества (EC LSHM-CT-2004-005166).
Рекомендации
1. Мудрый РА. Передний мозг субстрат вознаграждения и мотивации. J Comp Neurol. 2005; 493: 115-121. [PMC бесплатная статья] [PubMed]
2. Ди Кьяра Дж., Бассарео В. Система вознаграждений и зависимость: что делает и чего не делает дофамин. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 69–76. [PubMed]
3. Кооб Г.Ф. Нейробиология наркомании: нейроадаптационный взгляд, актуальный для диагностики. Зависимость. 2006; 101 Suppl 1: 23 – 30. [PubMed]
4. Tan S, Hermann B, Borrelli E. Допаминергические мутанты мышей: исследование роли различных подтипов дофаминовых рецепторов и переносчика допамина. Int Rev Neurobiol. 2003; 54:. 145-197 [PubMed]
5. Baik JH, Picetti R, Saiardi A, Thiriet G, Dierich A, Depaulis A, Le Meur M, Borrelli E. Паркинсонически-подобные двигательные нарушения у мышей, у которых отсутствуют рецепторы D2 дофамина. Природа. 1995; 377:. 424-428 [PubMed]
6. Келли М.А., Р.М., Аса С.Л., Чжан Г., Саез С., Бунзов Д.Р., Аллен Р.Г., Хнаско Р., Бен-Джонатан Н., Гранди Д.К., Лоу МДж. Гиперплазия лактотрофов гипофиза и хроническая гиперпролактинемия у мышей с дефицитом дофаминовых рецепторов D2. Neuron. 1997; 19:. 103-113 [PubMed]
7. Юнг М.Ю., Скрябин Б.В., Арай М., Аббонданцо С., Фу Д., Брозиус Дж., Робакис Н. К., Политес Г. Г., Пинтар Д. Е., Шмаусс С. Потенцирование мутантного моторного фенотипа D2 у мышей, лишенных дофаминовых рецепторов D2 и D3. Neuroscience. 1999; 91:. 911-924 [PubMed]
8. Усилло А., Байк Дж. Х., Руж-Понт Ф., Пикетти Р., Дерих А., Лемер М., Пьяцца П. В., Боррелли Е. Разные функции двух изоформ дофаминовых D2-рецепторов. Природа. 2000; 408:. 199-203 [PubMed]
9. Wang Y, Xu R, Sasaoka T, Tonegawa S, Kung MP, Sankoorikal EB. У мышей с длинным рецептором дофамина D2 наблюдаются изменения в стриат-зависимых функциях. J Neurosci. 2000; 20:. 8305-8314 [PubMed]
10. Боцци Й., Боррелли Э. Дофамин в нейротоксичности и нейропротекции: какое отношение к этому имеют рецепторы D2? Тенденции Neurosci. 2006; 29:. 167-174 [PubMed]
11. Ниши А., Снайдер Г.Л., Грингард П. Двунаправленная регуляция фосфорилирования DARPP-32 дофамином. J Neurosci. 1997; 17:. 8147-8155 [PubMed]
12. Bateup HS, Svenningsson P, Kuroiwa M, Gong S, Nishi A, Heintz N, Greengard P. Тип-специфическая регуляция клеток фосфорилирования DARPP-32 психостимулирующими и антипсихотическими препаратами. Nat Neurosci. 2008; 11: 932-939. [PMC бесплатная статья] [PubMed]
13. Финберг А.А., Хирои Н., Мермельштейн П.Г., Сонг В., Снайдер Г.Л., Ниши А., Черами А., О'Каллаган Дж. П., Миллер Д. Б., Коул Д. Г. и др. DARPP-32: регулятор эффективности дофаминергической нейротрансмиссии. Наука. 1998; 281: 838–842. [PubMed]
14. Herve D, Le Moine C, Corvol JC, Belluscio L, Ledent C, Fienberg AA, Jaber M, Studler JM, Girault JA. Уровни Galpha (olf) регулируются использованием рецепторов и контролируют действие дофамина и аденозина в полосатом теле. J Neurosci. 2001; 21:. 4390-4399 [PubMed]
15. Линдгрен Н., Усилло А., Гойни М., Хейкок Д., Эрбс Е., Грингард П., Хокфельт Т., Боррелли Е., Физоне Г. Отличная роль изоформ рецептора допамина D2L и D2S в регуляции фосфорилирования белка в пресинаптических и постсинаптических участках. Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100: 4305 – 4309. [PMC бесплатная статья] [PubMed]
16. Senogles SE. Изоформы дофаминовых рецепторов D2 передают сигналы через отдельные альфа-белки Gi для ингибирования аденилатциклазы. Исследование с сайт-направленными мутантными белками Gi альфа. J Biol Chem. 1994; 269:. 23120-23127 [PubMed]
17. Guiramand J, Montmayeur JP, Ceraline J, Bhatia M, Borrelli E. Альтернативный сплайсинг дофаминового рецептора D2 направляет специфичность связывания с G-белками. J Biol Chem. 1995; 270:. 7354-7358 [PubMed]
18. Болье Ж.М., Сотникова Т.Д., Марион С., Лефковиц Р.Ю., Гайнетдинов Р.Р., Карон М.Г. Сигнальный комплекс Akt / бета-аррестин 2 / PP2A обеспечивает медиацию дофаминергической нейротрансмиссии и поведение. Cell. 2005; 122: 261 – 273. [PubMed] В этой статье описывается новый независимый от G-белка путь дофаминовой трансдукции, регулирующий активность AKT и опосредованный D2-подобными рецепторами. Передача сигналов на путь AKT индуцируется образованием макромолекулярного комплекса, содержащего AKT, β-аррестин 2 и протеинфосфатазу PP2A. Это первое исследование, показывающее связь между дофамином и AKT-опосредованной передачей сигналов.
19. Болье Ю.М., Тиротта Е., Сотникова Т.Д., Масри Б., Салахпур А., Гайнетдинов Р.Р., Боррелли Е., Карон М.Г. Регуляция передачи сигналов Akt с помощью рецепторов допамина D2 и D3 in vivo. J Neurosci. 2007; 27: 881 – 885. [PubMed] Используя мутанты дофаминовых рецепторов, эти авторы идентифицируют D2R в качестве основных действующих лиц в регуляции пути AKT.
20. Бамфорд Н.С., Чжан Х., Шмитц Ю., У Н.П., Сепеда С., Левин М.С., Шмаусс С., Захаренко С.С., Заблов Л., Зульцер Д. Гетеросинаптическая дофаминовая нейротрансмиссия выбирает наборы кортикостриатальных терминалов. Neuron. 2004; 42: 653 – 663. [PubMed] Используя оптический, электрохимический и электрофизиологический подходы, эти авторы демонстрируют, что допамин через пресинаптический D2R-опосредованный механизм регулирует высвобождение глутамата из кортикостриатальных терминалов. Предполагается, что этот механизм будет действовать как фильтр для уменьшения шума, вызванного менее активными терминалами.
21. Делле Донн К.Т., Сесак С.Р., Пиккель В.М. Ультраструктурная иммуноцитохимическая локализация дофаминового рецептора D2 в ГАМКергических нейронах стриатума крысы. Brain Res. 1997; 746:. 239-255 [PubMed]
22. Ван З, Кай Л, Дэй М, Ронези Дж, Инь ХХ, Дин Дж, Ткатч Т, Ловингер Д.М., Сурмейер DJ. Дофаминергический контроль кортикостриатальной длительной синаптической депрессии в средних колючих нейронах опосредуется холинергическими интернейронами. Neuron. 2006; 50:. 443-452 [PubMed]
23. Surmeier DJ, Ding J, Day M, Wang Z, Shen W. D1 и D2 модуляция дофаминовых рецепторов стриатальной глутаматергической передачи сигналов в стриальных срединных колючих нейронах. Тенденции Neurosci. 2007; 30:. 228-235 [PubMed]
24. Centonze D, Gubellini P, Usiello A, Росси S, Tscherter A, Bracci E, Erbs E, Tognazzi N, Бернарди G, Pisani A, et al. Дифференциальный вклад дофаминовых рецепторов D2S и D2L в модуляцию передачи глутамата и ГАМК в стриатуме. Neuroscience. 2004; 129:. 157-166 [PubMed]
25. Centonze D, Picconi B, Baunez C, Borrelli E, Pisani A, Bernardi G, Calabresi P. Кокаин и амфетамин угнетают стриальную ГАМКергическую синаптическую передачу через дофаминовые рецепторы D2. Neuropsychopharmacology. 2002; 26:. 164-175 [PubMed]
26. Дикинсон С.Д., Сабети Дж., Ларсон Г.А., Джардина К., Рубинштейн М., Келли М.А., Гранди Д.К., Лоу М.Дж., Герхардт Г.А., Захнисер Н.Р. У мышей с дефицитом рецептора дофамина D2 наблюдается пониженная функция транспортера дофамина, но нет изменений в высвобождении дофамина в дорсальном стриатуме. J Neurochem. 1999; 72:. 148-156 [PubMed]
27. Rouge-Pont F, Usiello A, Benoit-Marand M, Gonon F, Piazza PV, Borrelli E. Изменения внеклеточного дофамина, вызванные морфином и кокаином: решающий контроль рецепторов D2. J Neurosci. 2002; 22:. 3293-3301 [PubMed]
28. Бенуа-Маранд М., Боррелли Е., Гонон Ф. Ингибирование высвобождения дофамина через пресинаптические рецепторы D2: время и функциональные характеристики in vivo. J Neurosci. 2001; 21:. 9134-9141 [PubMed]
29. Schmitz Y, Schmauss C, Sulzer D. Измененная кинетика высвобождения и поглощения дофамина у мышей, не имеющих рецепторов D2. J Neurosci. 2002; 22:. 8002-8009 [PubMed]
30. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Повышенное и продолжительное вызванное стрессом повышение концентрации дофамина в прилежащем ядре животных, предрасположенных к самостоятельному введению амфетамина. Микродиализное исследование. Brain Res. 1993; 602:. 169-174 [PubMed]
31. Хукс М.С., Джонс Г.Х., Джункос Дж.Л., Нил Д.Б., Джастис Дж.Б. Индивидуальные различия в графике и обусловленных поведениях. Behav Brain Res. 1994; 60:. 199-209 [PubMed]
32. Маринелли М, Белый FJ. Повышенная уязвимость к самостоятельному введению кокаина связана с повышенной импульсной активностью дофаминовых нейронов среднего мозга. J. Neurosci. 2000; 20:. 8876-8885 [PubMed]
33. Болан Э.А., Кивелл Б., Джалигам В., Оз М., Джаянти Л.Д., Хан Й., Сен Н., Уризар Е., Гомес I, Деви Л.А. и др. Рецепторы D2 регулируют функцию транспортера допамина через внеклеточный сигнал-регулируемые киназы 1 и 2-зависимый и фосфоинозитид-3 киназо-независимый механизм. Мол Фармакол. 2007; 71:. 1222-1232 [PubMed]
34. Lee FJ, Pei L, Moszczynska A, Vukusic B, Fletcher PJ, Liu F Локализация поверхности переносчика дофамина облегчается прямым взаимодействием с рецептором допамина D2. Embo J. 2007; 26: 2127 – 2136. [PubMed] В этой статье впервые сообщается об ассоциации между D2R и DAT, которая модулирует активность DAT и концентрацию дофамина в синапсе.
35. Гайнетдинов Р.Р., Карон М.Г. Транспортеры моноаминов: от генов к поведению. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003; 43:. 261-284 [PubMed]
36. Конради С. Молекулярные основы взаимодействия дофамина и глутамата в полосатом теле. Adv Pharmacol. 1998; 42:. 729-733 [PubMed]
37. Вальджент Э., Пасколи В., Свеннингссон П., Пол С., Энслен Х., Корвол Й.С., Стипанович А., Кабоше Дж., Ломброзо П.Дж., Нэрн А.С. и др. Регуляция каскада протеинфосфатазы позволяет конвергентным сигналам допамина и глутамата активировать ERK в стриатуме. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102: 491 – 496. [PMC бесплатная статья] [PubMed]
38. Xu M, Hu XT, Купер DC, Мораталла Р., Грейбиль А.М., Уайт Ф.Дж., Тонегава С. Устранение кокаин-индуцированной гиперактивности и допамин-опосредованного нейрофизиологического эффекта у мышей-мутантов дофаминового рецептора D1. Cell. 1994; 79:. 945-955 [PubMed]
39. Бертран-Гонсалес J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA Противоположные паттерны сигнальной активации в экспрессирующих рецептор дофамина D1 и D2 полосатых нейронах в ответ на кокаин и галоперидол. J Neurosci. 2008; 28: 5671 – 5685. [PubMed] Используя недавно сгенерированных мышей, экспрессирующих флуоресцентные белки под контролем промоторов дофамина D1R или D2R, эти авторы проводят элегантный анализ молекулярного ответа на кокаин и галоперидол in vivo. Результаты показывают, что острый кокаин активирует в основном экспрессирующие D1R MSN, щадящие экспрессирующие D2R клетки.
40. Welter M, Vallone D, Samad TA, Meziane H, Usiello A, Borrelli E Отсутствие дофаминовых рецепторов D2 снимает тормозящий контроль над цепями мозга, активируемыми кокаином. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 6840 – 6845. [PubMed] Используя мышей D2R - / - и D2L - / -, эти авторы показывают, что моторные и клеточные ответы на кокаин сильно нарушены в отсутствие обеих изоформ D2R. Эти неожиданные результаты позволяют предположить, что передача сигналов, опосредованная D2R, оказывает ингибирующий эффект на определение цепей мозга. Важно отметить, что присутствие только D2S, как и у мышей D2L - / -, способно восстановить нормальный ответ, весьма вероятно, благодаря сохраненным пресинаптическим функциям.
41. Келли М.А., Рубинштейн М., Филлипс Т.Дж., Лессов С.Н., Буркхарт-Каш С., Чжан Г., Бунзов Д.Р., Фанг Й., Герхардт Г.А., Гранди Д.К. и др. Локомоторная активность у мышей с дефицитом дофаминовых рецепторов D2 определяется дозой гена, генетическим фоном и адаптацией развития. J Neurosci. 1998; 18:. 3470-3479 [PubMed]
42. Чосмер А.Л., Элмер Г.И., Рубинштейн М., Лоу М.Дж., Гранди Д.К., Кац Ю.Л. Индуцированная кокаином двигательная активность и дискриминация кокаина у мышей-мутантов дофаминового рецептора D2. Психофармакология (Берл) 2002; 163: 54 – 61. [PubMed]
43. Лю XY, Чу XP, Мао Л.М., Ван М., Лан Н.Х., Ли М.Х., Чжан Г.С., Парелкар Н.К., Фибух Е.Е., Хейнс М. и др. Модуляция взаимодействий D2R-NR2B в ответ на кокаин. Neuron. 2006; 52:. 897-909 [PubMed]
44. Каин С.Б., Негус С.С., Мелло Н.К., Патель С., Бристоу Л., Кулаговски Дж., Валлоне Д., Сайарди А., Боррелли Е. Роль дофаминовых D2-подобных рецепторов в самостоятельном введении кокаина: исследования с использованием мутантных по рецептору D2 мышей и нового рецептора D2 антагонисты. J Neurosci. 2002; 22:. 2977-2988 [PubMed]
45. Роча Б.А., Фумагалли Ф., Гайнетдинов Р.Р., Джонс С.Р., Атор Р., Гирос Б., Миллер Г.В., Карон М.Г. Самостоятельное введение кокаина у мышей, нокаутированных по дофамину. Nat Neurosci. 1998; 1:. 132-137 [PubMed]
46. Мальдонадо Р., Сайарди А., Вальверде О., Самад Т. А., Рокес Б. П., Боррелли Е. Отсутствие полезных эффектов опиатов у мышей, лишенных дофаминовых рецепторов D2. Природа. 1997; 388:. 586-589 [PubMed]
47. Элмер Г.И., Пипер Ю.О., Рубинштейн М., Лоу М.Дж., Гранди Д.К., Мудрый Р.А. Неспособность внутривенного введения морфина служить эффективным инструментальным усилителем у мышей, нокаутированных по рецептору дофамина D2. J Neurosci. 2002; 22: RC224 [PubMed].
48. Элмер Г.И., Пипер Д.О., Леви Дж., Рубинштейн М., Лоу М.Дж., Гранди Д.К., Мудрый Р.А. Стимуляция мозга и дефицит морфина у мышей с дефицитом рецептора допамина D2. Психофармакология (Берл) 2005; 182: 33 – 44. [PubMed]
49. Филлипс Т.Дж., Браун К.Дж., Буркхарт-Каш С., Венгер К.Д., Келли М.А., Рубинштейн М., Гранди Д.К., Лоу М.Дж. Предпочтение и чувствительность к алкоголю заметно снижаются у мышей, у которых отсутствуют рецепторы допамина D2. Nat Neurosci. 1998; 1:. 610-615 [PubMed]
50. Ризингер Ф.О., Фриман П.А., Рубинштейн М., Лоу М.Дж., Гранди Д.К. Отсутствие самостоятельного введения этанола у мышей, нокаутированных по рецептору допамина D2. Психофармакология (Берл) 2000; 152: 343 – 350. [PubMed]
51. Cepeda C, Hurst RS, Altemus KL, Flores-Hernandez J, Calvert CR, Jokel ES, Grandy DK, Low MJ, Рубинштейн М., Ariano MA и др. Облегченная глутаматергическая передача в полосатом теле у мышей с дефицитом дофаминовых рецепторов D2. J Neurophysiol. 2001; 85:. 659-670 [PubMed]
52. Чесселе М.Ф., Плоткин Ю.Л., Ву Н, Левин М.С. Разработка полосатого быстродействующего ГАМКергического интернейрона. Prog Brain Res. 2007; 160:. 261-272 [PubMed]
53. Тиротта Е., Фонтейн В., Пикетти Р., Ломбарди М., Самад Т. А., Оулад-Абдельгани М., Эдвардс Р., Боррелли Е. Сигнализация дофамином регулирует доставку рецепторов D2 через мембрану. Клеточный цикл. 2008; 7:. 2241-2248 [PubMed]
;