Подростки и андрогены, рецепторы и награды (2008)

Абстрактные

Обзор

Подростковый возраст пробуждает мозг как для удовольствия, так и для риска. В человеческих подростках это часто принимает форму экспериментов с наркотиками и сексом. В Соединенных Штатах средний возраст для первого полового акта у мужчин - 16.4 лет, а 65% имели половой акт 12th класса (Семейный фонд Kaiser, 2005). Аналогичным образом, эта популяция имеет самые высокие показатели употребления запрещенных наркотиков в Соединенных Штатах. Согласно Национальному опросу по использованию и здоровью 2004, 38% мужчин в возрасте 18-25 использовали незаконный наркотик в прошлом году (SAMHSA / OAS, 2005). Кроме того, 31% подростков-мальчиков употребляли наркотики или алкоголь во время их последней сексуальной встречи (Семейный фонд Kaiser, 2005). Кроме того, подростковый возраст является ключевым моментом в этиологии некоторых психопатологий, таких как депрессия, тревога, нарушение питания и расстройство поведения. Мы полагаем, что половая секреция гонадальных гормонов, их активация стероидных рецепторов в головном мозге и взаимодействие между гормоном и опытом развития подросткового мозга способствуют поведенческим изменениям, наблюдаемым в подростковом возрасте.

Наша цель здесь - проанализировать доказательства того, что гонадальные андрогены опосредуют подростковое созревание и взрослое поведение мотивированного поведения, а также полезные свойства этого поведения. Мы также представляем доказательства того, что сам тестостерон является полезным, что, вероятно, способствует соматическим изменениям мотивированного поведения в подростковом возрасте, когда уровень тестостерона парит. Основное внимание в этой статье уделяется изучению нейронных схем, лежащих в основе мужского сексуального поведения, особенно у сирийского хомячка, с особым упором на взаимодействие между тестостероном и дофамином (ДА). Мы предлагаем, чтобы пубертатные андрогены имели как временные, так и долгосрочные последствия для схем вознаграждения и мотивированного поведения. Далее мы предполагаем, что добавление экзогенными андрогенами в виде анаболических андрогенных стероидов (AAS) увеличивает нормальное влияние половых андрогенов, тем самым отрицательно влияя на развитие подростка мозга и поведения.

Подростковый возраст как чувствительный период развития мозга

В конечном итоге мозг является одновременно пусковым механизмом и мишенью для действия андрогенов в подростковом возрасте. У мальчиков (<12 лет) и молодых хомяков (<28 дней) циркулирующие андрогены и гонадотропины находятся на базовом уровне. По мере того как секреция лютеинизирующего гормона передней долей гипофиза повышается в ответ на гипоталамический гонадотропин-рилизинг-гормон, концентрация циркулирующего тестостерона значительно увеличивается. Это происходит на стадии II / III по Таннеру (14 лет) у мальчиков и к 28-дневному возрасту у хомяков. К тому времени, когда мальчики достигают стадии IV / V по Таннеру (примерно 16 лет) или когда хомяки достигают возраста 50–60 дней, уровень эндогенного тестостерона находится в пределах диапазона взрослых мужчин. Пубертатная секреция гормонов совпадает с периодом подросткового возраста, который у людей приходится примерно с 12 до 20 лет. Пубертатные гормоны действуют не только на периферические ткани, вызывая появление вторичных половых признаков, которые являются явными признаками полового созревания, но они также действуют центрально, влияя как на ремоделирование мозга подростка, так и на поведенческое созревание. Кроме того, физиологические и неврологические изменения, вызванные пубертатными гормонами, приводят к значительным изменениям в опыте человека, что само по себе может существенно изменить ход развития мозга. Таким образом, пубертатное повышение уровня половых стероидных гормонов, вызванное созреванием репродуктивной нейроэндокринной оси во времени, в свою очередь, формирует поведенческое развитие подростков посредством как прямого, так и косвенного влияния на нервную систему.

Подростковый возраст в настоящее время признан в качестве основного и динамичного периода развития нервной системы, в ходе которого перестраиваются и уточняются поведенческие схемы. Хотя мозг 5-летнего ребенка уже 90% от его взрослого размера (Dekaban, 1978), значительное ремоделирование еще впереди. Эта концепция была зажжена исследованиями как у людей, так и у животных, которые подтверждают, что многие из основных процессов развития, возникающих во время развития перинатального мозга, повторяются в подростковом возрасте. Эти процессы включают нейрогенез (Eckenhoff и Rakic, 1988; Он и Экипажи, 2007; Пинос, Колладо, Родригес-Зафра, Родригес, Сеговия и Гильямон, 2001; Ранкин, Партоу, МакКерди, Джайлс и Фишер, 2003), запрограммированная гибель клеток (Нунез, Лаушке и Юраска, 2001; Нунез, Содхи и Юраска, 2002), разработка и обрезка дендритных арборизаций и синапсов (Андерсен, Рутштейн, Бензо, Хостеттер и Тейхер, 1997; Huttenlocher и Dabholkar, 1997; Lenroot и Giedd, 2006; Соуэлл, Томпсон, Леонард, Добро пожаловать, Кан и Тога, 2004), миелинизация (Бенеш, Черепаха, Хан и Фарол, 1994; Паус, Коллинз, Эванс, Леонард, Пайк и Зийденбос, 2001; Соуэлл, Томпсон, Тесснер и Тога, 2001) и сексуальной дифференциации (Chung, De Vries и Swaab, 2002; Дэвис, Шрин и Горски, 1996; Nunez и др., 2001). Таким образом, траектория развития постнатального мозга не является линейной, но вместо этого характеризуется подростковым всплеском быстрых изменений и включает как прогрессивные, так и регрессивные события. Как известно любому биологу развития, периоды быстрого изменения изменения сигнала повышают чувствительность и уязвимость как к зависимым от опыта изменению, так и к неблагоприятным последствиям возмущений и оскорблений, и нет оснований полагать, что развитие человеческого подросткового мозга является любым исключением (Андерсен, 2003; Копье, 2000). Таким образом, предсказания, связанные с временным периодом воздействия пубертатного гормона на мозг подростка, будут иметь долгосрочные последствия для поведения взрослых.

Андрогены и нейронные цепи для мотивированного поведения

Поскольку подростковый возраст является переходной и динамичной фазой развития, было бы трудно оценить изолированный мозг и поведение подростка. Вместо этого, чтобы оценить уникальный характер подросткового возраста, полезно противопоставить его мозгу и поведению взрослых взрослых. Таким образом, в центре внимания этой статьи о сексуальном поведении и вознаграждении мужчин здесь важно ввести нейронные схемы для совокупления и сексуальной мотивации у взрослых мужчин, в том числе роль гонадальных стероидных гормонов в поведенческой активации и распределение рецепторов андрогенов (AR) и эстрогенами (ER).

AR присутствуют в клеточных группах, которые образуют нейронные цепи, опосредующие полезные социальные формы, такие как пол. Кроме того, мозг AR выражается до полового созревания у хомячков и повышается у андрогенов у мальчиков и взрослых мужчин (Kashon, Hayes, Shek и Sisk, 1995; Meek, Romeo, Novak и Sisk, 1997). В мозге грызунов существует существенное перекрытие в распределении AR и ER (Дерево и Ньюман, 1995) и ароматазы (Celotti, Negri-Cesi и Poletti, 1997), включая как α, так и β-формы рецептора эстрогена (Shughrue, Lane и Merchenthaler, 1997). При связывании с лигандом «классические» AR и ER функционируют как факторы транскрипции для индукции транскрипции и синтеза новых белков. Неудивительно, что эти эффекты следуют относительно медленному курсу с задержкой начала действия. Стероидная стимуляция полового поведения мужчин-хомяков (Noble и Alsum, 1975) согласуется с действиями через классические геномные действия. Например, для восстановления спаривания в длительных кастратах требуется неделя стероидов 2. Более поздние исследования у крыс также продемонстрировали быстрые клеточные эффекты андрогенов в областях мозга, которые обладают несколькими классическими рецепторами (Mermelstein, Becker и Surmeier, 1996). Считается, что эти стероидные действия опосредуются негеномными рецепторами. В то время как распределение классических AR и ER в мозге хомяка относительно ограничено (Wood and Swann, 1999), потенциальные мозговые мишени для негеномного андрогенного действия намного шире.

Медиальная преоптическая область (MPOA) играет центральную роль в копуляции у мужчин от золотых рыбок до людей (см. Халл, Вуд и МакКенна, 2006). Кроме того, хомяк MPOA трансформирует гонадальные стероидные гормоны через обильные AR и ER, а имплантаты тестостерона в MPOA достаточны для восстановления сексуальной активности в долгосрочных кастритах (Wood and Swann, 1999). У самцов крыс гонадальные стероиды действуют в MPOA для регулирования базального выделения DA (Путнам, Сато и Халл, 2003) и стимулируют спаривание (Халл, Ду, Лоррен и Матушевич, 1995). Первоначально наблюдается умеренное увеличение DA, когда женщина представлена ​​за экраном. Во время спаривания MPOA DA увеличивается (+ 50% от базовой линии), и для этого эффекта требуются андрогены (Халл и др., 1995; Putnam et al., 2003). Неудивительно, что у кастрированных самцов, которые не спариваются, MPOA DA не увеличивается (Халл и др., 1995). Трудно интерпретировать этот результат, поскольку отсутствие освобождения от ДА смешивается с отсутствием сексуальной активности. Однако высвобождение DA в MPOA коррелирует с потерей спаривания в кратковременных кастратах (Халл и др., 1995), а также вызванное тестостероном восстановление половой активности в долгосрочных кастратах (Du, Lorrain и Hull, 1998; Путнам, Дю, Сато и Халл, 2001).

Внутри грызуна MPOA андрогенные и эстрогенные метаболиты тестостерона играют определенную роль в регуляции спаривания (Putnam et al., 2003; Путнам, Сато, Риоло и Халл, 2005). Задержка для начала совокупления (монтирование или интромит) является одной из мер сексуальной мотивации. Латентность к сексуальной активности чувствительна к эстрогенам, благодаря поддержанию синтазы оксида азота MPOA, которая, в свою очередь, поддерживает базовые уровни DA. Обработанные эстрогеном касты показывают высокие базальные уровни DA, которые сильно коррелируют со способностью инициировать совокупление. Тем не менее, они не могут показать увеличение дозы DA, вызванное женской и копуляционной терапией, что сильно коррелирует с сексуальной эффективностью. Следовательно, их сексуальная активность ниже неповрежденных. С другой стороны, кастраты, обработанные неароматизируемыми андрогенами, не показывают повышенных базальных уровней DA, и они не могут инициировать совокупление. Поэтому для нормальной сексуальной активности необходимы как эстрогены, так и андрогены. Сексуальная характеристика обычно выражается в виде частотных показателей монтирования, интродукции и эякуляции. Только когда заменяются оба эстрогена и андрогена, у кастрированных самцов наблюдаются повышенные уровни DA (и более короткие показатели латентности), а DA-увеличение, связанное с женскими и копулятивными эффектами (и увеличение частоты). Таким образом, эстрогены в MPOA способствуют сексуальной мотивации, и как эстрогены, так и андрогены к сексуальной активности.

Хотя тестостерон необходим для высвобождения MPOA DA во время мужского копулятивного поведения и для спаривания, ни тестостерон, ни спаривание в одиночку не могут вызвать ДА в MPOA. Вместо этого хемосенсорные сигналы от конспецифических самок также необходимы для высвобождения DA в MPOA. У грызунов хемосенсорные стимулы являются основной сенсорной способностью инициировать мужское сексуальное поведение (Рис 1). Хемосенсорные сигналы передаются от обонятельных луковиц до МПОА через медиальное амигдалоидное ядро ​​и ядро ​​ложа стриевых островка, структуры с обильным AR и ER (Wood and Swann, 1999). Чтобы определить роль хемосенсорных сигналов в индуцированном сопряжением DA, мы измерили MPOA DA во время спаривания у гонад-интактных мужских хомячков с односторонней обонятельной бульбэктомией (UBx, Триемстра, Нагатани и Вуд, 2005). Хотя двустороннее удаление обонятельных луковиц устраняет сексуальную активность и освобождение MPOA DA, односторонняя bulbectomy не мешает спариванию. В этом исследовании копуляция индуцировала высвобождение MPOA DA при измерении контралатеральной к пораженной обонятельной луковице, но не в ипсилатеральном полушарии (Рис 2). Аналогичные результаты наблюдались у самцов крыс с поражениями медиальной миндалины (Домингес, Риоло, Сюй и Халл, 2001). В связанном исследовании химическая стимуляция медиальной амигдали у крыс индуцировала высвобождение MPOA DA, эквивалентное высвобождению во время копуляции (Домингес и Халл, 2001). В совокупности эти данные показывают, что тестостерон создает разрешающую среду, которая позволяет внешним сенсорным стимулам достигать MPOA и индуцировать высвобождение DA во время копуляции.

   

Рис 2

DA, измеренная от диализатов MPOA во время и после спаривания у самцов хомяков, выраженная в процентах от исходного уровня. TOP: среднее значение ± SEM DA в контроле (черный, n = 11) и двустороннее DA, измеренное от диализатов MPOA во время и после спаривания у самцов хомяков, выраженное в процентах от исходного уровня. TOP: среднее значение ± SEM DA высвобождается в контроле (черный, n = 11) и bibaterally bulbectomized (белый, n = 6) самцы. НИЖНИЕ: среднее значение ± SEM DA у мужчин с односторонней обонятельной бульбэктомией контралатерально (черный, n = 8) или ипсилатеральный (белый, n = 9) на диализный зонд. Затенение представляет собой образцы, собранные во время спаривания. Asterisk указывает на значительную разницу по сравнению с базовой линией. (От Triemstra, JL, Nagatani, S. и Wood, RI, 2005).

В конечном счете, сексуальное поведение и другие природные награды активируют пути нейронной награды. Мезокортиколимбическая цепь DA состоит из брюшной тегментальной области (VTA), ядра accumbens (Acb) и префронтальной коры (Pfc). Допаминовые клетки, находящиеся в проекте VTA, рострально к Acb и Pfc (Koob и Nestler, 1997). У крыс DA выпускается в Acb во время секса (Pfaus, Damsma, Nomikos, Wenkstern, Blaha, Phillips и Fibiger, 1990). Многие лекарственные средства злоупотребления также действуют в мезолимбической системе DA для увеличения выделения DA (амфетамины) или ингибируют обратный захват DA (кокаин, Ди Чиара и Императо, 1988), тем самым усиливая их захватывающие свойства. Таким образом, тестостерон может влиять на высвобождение DA в Acb как посредством улучшения сексуального поведения, так и посредством его действий в качестве наркотического средства (см. Ниже).

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что мезокортиколибденовая DA система созревает в подростковом возрасте. Плотность волокон Acb DA резко возрастает в подростковом возрасте у песчанок, указывая на то, что значительное созревание дофаминергических прогнозов VTA для Acb происходит в подростковый период (Lesting, Neddens и Teuchert-Noodt, 2005). Кроме того, дофаминергический вход в GABA (γ-аминомасляная кислота) -эргические клетки в префронтальной коре головного мозга обогащается и модулируется серотонинергическими системами во время пубертатного развития (Бенеш, Тейлор и Каннингем, 2000), а манипуляция андрогенами у взрослых крыс приводит к изменениям плотности дофаминергических аксонов в префронтальной коре (Kritzer, 2003). Pfc, Acb и VTA имеют несколько AR или ER, хотя ERβ присутствует в VTA (Shughrue et al., 1997). Поэтому представляется вероятным, что андрогены влияют на мезокортиколибденовую систему DA через андроген-чувствительные афференты или через ERβ в VTA, как в гипоталамусе (Handa et al., This issue). Наши данные показывают, что чувствительные к андрогену клетки у самцов хомяков проецируются на VTA из структур, связанных со стероид-чувствительным поведением. Например, как MPOA, так и ядро ​​кровати stria terminalis (BST) содержат большое количество AR-позитивных клеток, выступающих в VTA (Сато и дерево, 2006). Вентральный паллидум, основная акцептивная мишень Acb (Zahm и Heimer, 1990), также содержит много AR-позитивных клеток, выступающих в VTA. Эти прогнозы дают возможность андрогенам модифицировать активность мезокортиколибденовой DA-системы.

Стероид-зависимая организация поведения в подростковом возрасте

Традиционный взгляд на гормональное действие на поведение подростков основан на активирующих эффектах стероидных гормонов, которые относятся к способности стероидов способствовать поведению в конкретных социальных контекстах посредством действия в клетках-мишенях в нейронных цепях, лежащих в основе поведения. Активационные эффекты преходящи в том смысле, что они приходят и уходят с наличием и отсутствием гормона, и они, как правило, связаны с выражением взрослого поведения. Напротив, организационные эффекты относятся к способности стероидов лепить структуру нервной системы во время развития. Структурная организация является постоянной, сохраняется за пределами периода воздействия гормона и определяет нейронные и поведенческие реакции на стероиды в зрелом возрасте. Наше понимание взаимосвязи между организационными и активирующими эффектами стероидных гормонов развилось за последние 50 лет. Феникс и его коллеги впервые предложили, чтобы взрослые поведенческие (активационные) ответы на стероидные гормоны программировались (организовывались) стероидными гормонами в течение максимально чувствительного периода перинатального развития (Phoenix, Goy, Gerall и Young, 1959). Позднее Скотт и его коллеги заложили теоретическую основу для существования множества чувствительных периодов для прогрессивной организации нервной системы и отметили, что чувствительные периоды, скорее всего, будут возникать в периоды быстрого изменения развития (1974). Впоследствии Арнольд и Бридлоу отмечали, что стероидзависимая организация мозга может возникать вне чувствительных периодов развития (Арнольд и Бридлоу, 1985). За прошедшие 15 годы исследования, в которых использовались различные модели животных и поведенческие системы, дают понять, что мозг подростка чувствителен к активационным и организационным эффектам гонадальных стероидов (см. Sisk и Zehr, 2005). И, как и другие периоды быстрого изменения развития, подростковый возраст представляет собой определенное окно возможностей для стероидозависимого ремоделирования мозга.

Наша работа с использованием хомяка как модели для животных свидетельствует о том, что мужское социальное поведение модифицируется стероидами в подростковом возрасте (Шульц, Менард, Смит, Альберс и Сиск, 2006; Шульц и Сиск, 2006). До полового созревания лечение тестостероном не может активировать сексуальное поведение у хомячков, указывая на то, что процессы созревания, которые оказывают нейронные цепи, восприимчивые к активации или организации стероидными гормонами, еще не произошли (Meek и др., 1997; Ромео, Ричардсон и Сиск, 2002a). И наоборот, в то время как открытое проявление мужского репродуктивного поведения во взрослом возрасте не требует абсолютного присутствия гонадных стероидов в подростковом возрасте, максимальное выражение поведения требует. При сравнении мужского репродуктивного поведения у самцов, кастрированных либо в препубертатном (NoT@P), либо в постпубертатном (T@P) и затем получавших тестостерон во взрослом возрасте, у кастратов препубертатного NoT@P наблюдается по крайней мере 50% дефицит мужского поведения по сравнению с самцами, кастрированными после подросткового возраста. (Рис 3, Шульц, Ричардсон, Зар, ​​Осетек, Менар и Сиск, 2004). Более того, дефицит репродуктивного поведения длительный и не может быть преодолен длительным лечением тестостероном или сексуальным опытом во взрослую жизнь (Schulz et al., 2004). Точно так же после лечения эстрогеном и прогестероном у самцов NoT@P наблюдается более короткая латентность лордоза и более длительная продолжительность лордоза, чем у самцов, кастрированных во взрослом возрасте.Schulz et al., 2004), предполагая, что препубертатные кастриты менее дефеминизированы, чем самцы, подвергшиеся воздействию полового тестостерона.

   

Рис 3

Количество интромиссий у самцов хомячков, подвергшихся гонадэктомии до полового созревания (NoT@P) или после полового созревания (T@P). Всем самцам вводили тестостерон во взрослом возрасте, через 7 недель после гонадэктомии и за неделю до первого поведенческого теста. Мужчины T@P демонстрировали значительно больше интромиссий, чем мужчины NoT@P, даже после трех сексуальных опытов с восприимчивой женщиной. (Неопубликованные данные о животных в Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA и Sisk, CL, 2004)

Возможно, у мужчин NoT@P снижена сексуальная мотивация. Один из способов ответить на этот вопрос — сравнить латентные периоды для участия как в аногенитальном исследовании (AGI), так и в монтаже у мужчин, подвергшихся гонадэктомии до (NoT@P) и после полового созревания (T@P). Если сексуальная мотивация зависит от воздействия гонадных гормонов в подростковом возрасте, мы можем предсказать более длительные латентные периоды сексуального поведения у мужчин без Т@П. Действительно, при повторном воздействии эстральных самок самцам NoT@P требуется больше времени, чтобы начать AGI и подняться, по сравнению с самцами T@P (Рис 4). Таким образом, оказывается, что в дополнение к организации аспектов сексуального поведения пубертатные гормоны также организуют аспекты вознаграждения сексуального поведения. В поддержку этой возможности центральное введение агониста дофамина апоморфина во взрослом возрасте восстанавливает поведение мужчин NoT@P до типичного для взрослых уровня, предполагая, что тестостерон в подростковом возрасте обычно организует дофаминергические нейронные цепи (Salas-Ramirez, Montalto, and Sisk, 2006). ). Тем не менее, остается много интересных вопросов. Будет ли самец NoT@P давить на эстральную самку или развивать обусловленное предпочтение места для места спаривания? Будущие исследования будут изучать роль гормонов полового созревания в организации сексуальной мотивации и сексуальной активности.

   

Рис 4

Задержка и продолжительность аногенитального исследования (AGI) у самцов хомяков, подвергнутых гонадэктомии до полового созревания (NoT@P) или после полового созревания (T@P). Всем самцам вводили тестостерон во взрослом возрасте через 7 недель после гонадэктомии и за неделю до первого поведенческого теста. A. Самцы T@P показали одинаковые латентные периоды AGI в трех тестах с эстральной самкой, тогда как самцы NoT@P увеличили латентный период AGI во время третьего теста с эстральной самкой. B. У самцов T@P уменьшилась задержка подъема в трех поведенческих тестах с эстральной самкой, тогда как у самцов без T@P не было изменений в задержке подъема в трех поведенческих тестах. Эти данные свидетельствуют о том, что пубертатные гонадные гормоны оказывают длительное стимулирующее воздействие на мотивацию взрослых мужчин к сексуальному поведению с женщинами. (Неопубликованные данные о животных в Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA и Sisk, CL, 2004).

Препубертатные поведенческие реакции на стероиды

Одна из длительных головоломок поведенческого развития подростков заключается в том, что активация репродуктивного поведения в ответ на воздействие стероидов ослабляется у препубертатных мужских хомяков. Если низкие уровни андрогенов до полового созревания ограничивают экспрессию мужского сексуального поведения у препубертатных мужчин, то добавление эндогенных андрогенов у препубертатных мужчин должно вызывать спаривание. Это оказывается не так (Meek и др., 1997; Ромео, Кук-Винес, Ричардсон и Сиск, 2001; Ромео, Вагнер, Янсен, Дидрих и Сиск, 2002b), несмотря на то, что количество и распределение AR и ER во всем спаривающем контуре сходны у обработанных гормонами препубертатных и взрослых кастритов (Meek и др., 1997; Ромео, Дидрих и Сиск, 1999; Romeo и др., 2002a). Поэтому представляется, что андрогены и AR необходимы, но недостаточно для выражения мужского сексуального поведения.

Усилия по выявлению факторов, которые ограничивают сексуальную активность до полового созревания, до сих пор были неоднозначными. Ответы Fos на хемосенсорные сигналы у эстральных женщин сходны у препубертатных и взрослых мужских хомячков (Ромео, Парфитт, Ричардсон и Сиск, 1998). Эти данные показывают, что сенсорные механизмы трансдукции созревают до полового созревания. Таким образом, несовершеннолетние мужчины способны обнаруживать хемосенсорные сигналы у самок; где они отличаются от взрослых, заключается в том, как они реагируют на эти сигналы. Одним из возможных объяснений является то, что препубертатные самцы не мотивированы заниматься сексуальным поведением. Мы обнаружили, что препубертатные мужские хомяки не проявляют повышенных дофаминергических реакций в MPOA в ответ на женские феромоны, тогда как у сексуальных наивных взрослых мужчин демонстрируются устойчивые дофаминергические реакции MPOA на одни и те же стимулы (Рис 5, Шульц, Ричардсон, Ромео, Моррис, Глядя и Сиск, 2003). Аналогичным образом, препубертатные самцы не могут продемонстрировать взрослого типичного увеличения циркулирующего тестостерона после воздействия феромонов у женщин (Парфитт, Томпсон, Ричардсон, Ромео и Сиск, 1999). Таким образом, женские феромоны, по-видимому, являются безусловным стимулом для нейрохимических и нейроэндокринных реакций у взрослых, но не препубертатных мужчин, что указывает на то, что значимость этих социально значимых сенсорных стимулов изменяется в течение пубертатного развития, возможно, связанных с приобретением полезных свойств и сексуальной мотивации. Кроме того, несмотря на то, что тестостерон облегчает AGI у самки у препубертатных самцов, этот эффект зависит от того, имел ли сам мужчина предыдущий контакт с эстральной самкой. Возможно, удивительно, что терапия тестостероном снижает латентность и увеличивает продолжительность AGI только у сексуально наивных препубертатных мужчин (Рис 6). Кроме того, препубертатные самцы, у которых был один предыдущий опыт работы с женщиной, демонстрировали гораздо более длительные задержки AGI и более короткие продолжительности AGI, чем мужчины, впервые взаимодействующие с восприимчивыми самками (Рис 6). Эти данные свидетельствуют о том, что взаимодействия с эстральной женщиной являются отвратительными, а не полезными до полового созревания, тем самым устраняя любые облегчающие эффекты тестостерона на AGI во время последующих взаимодействий с женщиной. Было бы интересно узнать, сохраняются ли негативные поведенческие последствия раннего воздействия на эстрадную женщину в подростковом и взрослом возрасте, особенно учитывая, что многократное воздействие эстральных женщин в течение подростковый возраст в целом способствует выражению мужского репродуктивного поведения (Моленда-Фигейра, Салас-Рамирес, Шульц, Цер, Монтальто и Сиск, 2007).

   

Рис 5

Предпубертатная и взрослая медиальная преоптическая область (MPOA) допаминергические реакции на женские феромоны, содержащиеся во влагалищных выделениях. Взрослые самцы показывают увеличение дофаминергической активности MPOA с воздействием женских вагинальных секретов, тогда как препубертатные самцы не проявляют повышенных дофаминергических ответов MPOA на женские феромоны. (Переустановлено из Schulz, KM, Richardson, HN, Romeo, RD, Morris, JA, Lookland, KJ и Sisk, CL, 2003).

 

   

Рис 6

Латентность препубертатных мужских хомячков для участия в аногенитальном исследовании (AGI) эстральной женщины и общая продолжительность исследования женского пола во время минутного взаимодействия 15. A. У сексуальных наивных тестостеронов-препубертатных мужчин наблюдаются более короткие задержки AGI, чем у обработанных лечением препубертатных самцов, но сексуальный опыт устраняет облегчающие эффекты тестостерона на латентность AGI. B. У сексуально-наивных пациентов, получавших тестостерон, наблюдались более длительные продолжительности AGI, чем у мужчин, прошедших чистку, но тестостерон мало влиял на продолжительность AGI у мужчин с сексуальным опытом. Эти данные свидетельствуют о том, что предыдущий сексуальный опыт снижает мотивацию для исследования женщины. (Неопубликованные данные животных Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA и Sisk, CL, 2004)

 

Хотя препубертатное лечение андрогенами не может вызвать копуляцию, недавняя работа из нашей лаборатории показывает, что нервная система хомяка чувствительна к организующим действиям тестостерона на репродуктивное поведение до подросткового возраста (Шульц, Зар, ​​Салас-Рамирес и Сиск, 2007). Кастрация и 19 дней воздействия тестостерона до или во время, но не после подросткового возраста, способствовали установлению поведения при замене тестостерона во взрослой жизни. Самцы, подвергнутые тестостерону препубертатно, также проявляли больше интромиссий во взрослом возрасте, чем мужчины, подвергшиеся воздействию тестостерона во время или после полового созревания (Schulz et al., 2007). Эти данные свидетельствуют о том, что способность тестостерона к организации поведенческих нейронных цепей снижается с возрастом, и что подростковый возраст обозначает конец длительного послеродового чувствительного периода для воздействия тестостерона.

Фармакологические андрогены

Предыдущие данные свидетельствуют о том, что эндогенные гонадальные стероиды усиливают мотивированное поведение в подростковом возрасте. Теперь, что произойдет, если один самоконтролирует андрогены на уровнях до 100x нормальных физиологических концентраций? Это проблема злоупотребления анаболически-андрогенным стероидом (AAS) (см. Браузер, 2002; Кларк и Хендерсон, 2003). Здесь уместно краткое отступление: все AAS являются производными тестостерона, все AAS имеют углеродный скелет с конденсированными кольцами 4, большинство из которых имеют углеводы 19. AAS используются главным образом для их анаболических (мышечных) эффектов. Однако, как следует из их названия, AAS также обладает андрогенными свойствами. Тестостерон является логичным выбором в исследованиях на животных для изучения фундаментальных механизмов награды андрогенов. Он остается популярным выбором для пользователей-людей, а чаще всего в виде сложных эфиров тестостерона длительного действия, таких как пропионат тестостерона. В 2006 тестостерон был единственным наиболее распространенным запрещенным веществом, обнаруженным при анализе мочи в аккредитованных WADA лабораториях (WADA, 2006). Тестостерон составлял наибольшую долю (34%) AAS-положительных анализов мочи на Олимпийских играх 2000 в Сиднее (Van Eenoo и Delbeke, 2003). Аналогичным образом, при анализе мочи пользователей AAS, 41% показал положительный результат теста на тестостерон (Brower, Catlin, Blow, Eliopulos, Beresford, 1991). При высоких дозах ААС вызывает значительные поведенческие изменения. В частности, из-за их тесной связи с тестостероном использование ААС в подростковые годы, по-видимому, нарушает нормальную стероидную среду развивающейся человеческой подростковой нервной системы, включая количество, время и тип воздействия стероидов.

Как и в случае с другими незаконными наркотиками, злоупотребление ААС людьми является проблемой подросткового возраста. Согласно Национальному обследованию домашних хозяйств по потреблению наркотиков 1994 (SAMHSA / OAS, 1996), пики стероидного использования в позднем подростковом возрасте в возрасте 18. Кроме того, в обзоре «Мониторинг будущего» (Джонстон, О'Мэлли и Бахман, 2003), частотность использования стероидов среди старшеклассников (2.7%) была сопоставима с продолжительностью жизни для кокаина (3.5%) или героина (1.4%). Использование стероидов также возрастает в более раннем возрасте: 2.5% учащихся 8th классов (13-14 лет) использовали стероиды, аналогичные заболеваемости трещинами (2.5%) и потреблением героина (1.6%). Эта тенденция к использованию ААС в раннем подростковом возрасте вызывает особую обеспокоенность в связи с опасениями 1), что подростки могут быть особенно уязвимы для злоупотребления AAS и 2), что подверженность подростков воздействию ААС на фармакологических уровнях может существенно изменить нормальное созревание мозга и поведение, чтобы произвести преувеличенные морфологические и поведенческие реакции, остро и хронически.

Несоответствующая агрессия - это поведенческая реакция, чаще всего связанная с злоупотреблением AAS человека. В опубликованных сообщениях о случаях употребления стероидов были замешаны в нескольких насильственных убийствах (Конайер и рабочий, 1989; Папа и Кац, 1990; Папа, Коури, Пауэлл, Кэмпбелл и Кац, 1996; Шульте, Холл и Бойер, 1993). В опросах современных пользователей AAS повышенная агрессивность и раздражительность были наиболее распространенными поведенческими побочными эффектами использования AAS (Бонд, Чой и Папа, 1995; Галлигани, Ренк и Хансен, 1996; Мидгли, Хизер и Дэвис, 2001; Парротт, Чой и Дэвис, 1994; Перри, Кучер, Лунд, Йетс, Холмен и Демерс, 2003). Однако, учитывая диапазон андрогенных воздействий, разнообразие психических симптомов и потенциал ранее существовавшей психиатрической дисфункции, трудно определить точную роль AAS в этих случаях человеческой агрессии. Результаты проспективных исследований добровольцев-добровольцев, получающих инъекции ААС, были неоднозначными: Tricker et al (1996) и O'Connor и др. (2004) не сообщал об увеличении сердитого поведения, в то время как в других исследованиях наблюдалась повышенная агрессия (Дали, Су, Шмидт, Пикар, Мерфи и Рубиноу, 2001; Ханнан, Фридль, Золд, Кеттлер и Плимате, 1991; Кури, Лукас, Папа и Олива, 1995; Папа и Кац, 1994; Su, Pagliaro, Schmidt, Pickar, Wolkowitz и Rubinow, 1993). Тем не менее, важно иметь в виду, что дозы, вводимые добровольцам для человека, намного ниже, чем дозы, рекомендованные на веб-сайтах по созданию тела, и продолжительность лечения обычно коротка. Таким образом, в целом, справедливо заключить, что AAS может повысить агонистическое поведение, по крайней мере, у восприимчивых людей. Pope et al (1994) обнаружили, что AAS вызывают психические симптомы у уязвимых лиц.

Исследования на животных также предоставили убедительные доказательства агрессии, вызванной ААС. Подростковые хомячки-подростки, которые хронически обрабатываются высокодозными стероидами, имеют более короткие латентные атаки и большее количество атак и укусов к нарушителю-мужчине по сравнению с необработанными самцами (Харрисон, Коннор, Новак, Нэш и Меллони, 2000; Меллони, Коннор, Ханг, Харрисон и Феррис, 1997). Аналогичным образом, мягкая провокация (хвостовой пинч) вызывает постоянное увеличение агрессивности у самцов крыс-самцов, включая агрессию по отношению к самкам (Каннингем и Макгиннис, 2006). Еще большее беспокойство вызывает то, что подростковое воздействие ААС у хомяков вызывает длительное увеличение агонистического поведения, которое сохраняется после прекращения использования стероидов (Граймс и Меллони, 2006). Эти поведенческие изменения сопровождаются длительным ремоделированием нейронных схем в переднем гипоталамусе. В частности, подростковое воздействие ААС у хомячков усиливает аргониновый вазопрессин (AVP, Граймс и Меллони, 2006) и подавляет серотонин и серотонинергические рецепторы 5HT1A и 5HT1B (Риччи, Расахан, Граймс и Меллони, 2006). Неудивительно, что AAS также изменяет уровни мозга в AR. Хроническое воздействие либо тестостерона, либо нандролона усиливает клеточную ядерную АР у самцов крыс (Менар и Харлан, 1993; Вессон и Макгиннис, 2006). Таким образом, существует вероятность того, что ААС улучшит андрогензависимое поведение как путем дополнения эндогенных андрогенов, так и путем увеличения андрогенной реакции путем увеличения экспрессии АР.

По сравнению с агонистическим поведением AAS оказывают менее заметное влияние на поведение при поведении у мужских грызунов, и ответ зависит от конкретного используемого стероида (см. Кларк и Хендерсон, 2003). У мужских хомяков, потребляющих тестостерон в пероральных растворах, эякуляция увеличивалась дозозависимым образом (Wood, 2002). Однако ни тестостерон, ни нандролон не улучшали спаривание у самцов крыс-самцов. Станозолол, относительно менее мощный ААС с минимальной андрогенной активностью, фактически ингибировал как спаривание, так и агрессию (Фаррелл и Макгиннис, 2003), по-видимому, путем снижения уровня эндогенных андрогенов.

Особенно важно отметить, что подростковые и взрослые хомяки могут демонстрировать различные поведенческие реакции на воздействие ААС. В то время как AAS заметно улучшало агонистическое поведение у подростков-подростков, такое же лечение во взрослую жизнь приводило к лишь незначительному увеличению агрессивного поведения и значительному снижению сексуального поведения (Салас-Рамирес, Монтальдо и Сиск, 2008). Это согласуется с концепцией подросткового возраста как чувствительного периода действия андрогенов. Кроме того, так же, как взрослые мужчины-хомяки приобретают толерантность к экзогенному тестостерону (Peters and Wood, 2005), мы считаем, что развитие самцов приобретает толерантность к тестостерону по мере созревания. Таким образом, последствия изменения ААС в развитии подростков, а также подверженность подростков ААС могут вызывать чрезмерные агрессивные и сексуальные модели поведения, которые могут сохраняться во взрослую жизнь.

Усиливающие эффекты андрогенов

Спаривание и борьба - все это полезно (по крайней мере, если вы выиграете бой). Самцы крыс многократно нажимают на рычаг, чтобы совокупляться с самкой (Эверитт и Стейси, 1987). Аналогичным образом, самцы-мыши и самки-хомяки формируют предпочтение условного места (CPP) для мест, где они ранее выигрывали бои (Мартинес, Гильен-Салазар, Сальвадор и Саймон, 1995; Мейсел и Джоппа, 1994). Если ААС может повысить эффективность социального поведения выше уровней, обычно наблюдаемых у мужчин без половых органов, логично ожидать, что сам тестостерон может быть полезным. Это было проверено с использованием двух устоявшихся моделей животных для вознаграждения и подкрепления: CPP и самоуправление. Результаты этих исследований показывают, что тестостерон усиливается в экспериментальном контексте, когда анаболические эффекты и спортивные результаты не имеют значения. При использовании CPP испытуемое вещество повторно соединяется с уникальной средой (например, определенной камерой в испытательном аппарате). Как только животное связывает усиливающее тестовое вещество с этой средой, он будет искать окружающую среду даже в отсутствие вознаграждения. Первые сообщения о награде андрогена у лабораторных животных использовали системные инъекции тестостерона для индукции CPP у мышей-самцов (Арнедо, Сальвадор, Мартинес-Санчис и Гонсалес-Боно, 2000; Арнедо, Сальвадор, Мартинес-Санчис и Пеллицер, 2002) и крыс (Александр, Паккард и Хайнс, 1994; де Бун, Янсен, Сленгэн и Ван де Опрос, 1992). Впоследствии наша лаборатория использовала самолечение тестостерона для демонстрации андрогенной подкрепления (Джонсон и Вуд, 2001). Мы обнаружили, что мужские хомяки добровольно потребляют оральные растворы тестостерона, используя как тесты выбора 2-бутылок, так и пищу, вызванную пищевыми продуктами. В более поздних исследованиях мы продемонстрировали iv самоуправление у самцов крыс и хомячков (Вуд, Джонсон, Чу, Шад и Я, 2004). Внутривенная доставка устраняет потенциальные смешающие эффекты вкуса или наполнения кишечника при приеме андрогенов.

В контексте злоупотребления ААС важно различать центральные и периферические эффекты андрогенов. Поскольку тестостерон имеет широко распространенные эффекты во всем теле, можно утверждать, что вознаграждение и усиление системными инъекциями тестостерона являются вторичными по отношению к системным анаболическим и андрогенным действиям тестостерона. Другими словами, возможно, тестостерон уменьшает мышечную усталость и улучшает совместную функцию, так что животные просто чувствовать лучше. Действительно, это объяснение было использовано в клинической литературе (хотя и без экспериментальных доказательств), чтобы спорить с потенциалом зависимости и зависимости от AAS (DiPasquale, 1998). Однако Packard et al (Паккард, Корнелл и Александр, 1997) показали, что инъекции тестостерона непосредственно в мозг крысы могут индуцировать CPP. Аналогичным образом, наша лаборатория продемонстрировала внутрисосудисторикулярное (icv) самоконтроль тестостерона у мужских хомячков (Wood et al., 2004). Внутримозговое СРП и самолечение icv с тестостероном утверждают, что центральные мишени опосредуют андрогенную армирование.

Примечательно, что усиление тестостерона не обязательно должно следовать тем же механизмам, которые ранее были установлены для стероидных эффектов на сексуальное поведение. Как обсуждалось ранее, MPOA является ключевым сайтом для организации сексуального поведения мужчин-грызунов (Hull, Meisel и Sachs, 2002). В хомяках МПОА имеет обильные стероидные рецепторы, а имплантаты тестостерона в МПОА восстанавливают половую активность в длительных кастратах (Wood and Swann, 1999). Временной ход этих стероидных эффектов медленный: поведение при посадке сохраняется в течение недель после орхидэктомии, а расширенное стероидное воздействие необходимо для восстановления спаривания в длительных кастратах (Noble и Alsum, 1975). Однако инъекции тестостерона в MPOA самцов крыс не могут вызвать CPP (Король, Паккард и Александр, 1999). Это говорит о том, что другие области мозга важны для усиления андрогенов.

Напротив, самцы крыс образуют CPP для инъекций тестостерона в Acb (Packard et al., 1997). Как и в случае с другими препаратами злоупотребления, DA, вероятно, будет ключевым нейротрансмиттером для усиления тестостерона: CPP, вызванный системной инъекцией тестостерона, блокируется антагонистами D1 и D2 дофаминовых рецепторов (Шредер и Паккард, 2000). Однако, в отличие от других наркотических средств, наши исследования у хомячков показывают, что тестостерон не вызывает выброс Acb DA (Триемстра, Сато и Вуд, в прессе). Аналогично, исследования крыс-самцов показывают, что андрогены не влияют на базальные уровни DA или стимулированный амфетамином DA-релиз (Биргнер, Киндллунд-Хогберг, Ниберг и Бергстром, 2006; но также см. Кларк, Линденфельд и Гиббонс, 1996). Кроме того, тестостерон оказывает относительно незначительное влияние на уровни ткани Acb DA (Тиблин, Финн, Росс и Стенфорс, 1999). Вместе эти данные свидетельствуют о том, что хотя усиление тестостерона может в конечном счете изменить активность DA в Acb, механизмы могут отличаться от механизмов кокаина или других стимуляторов. В связи с этим недавние данные свидетельствуют о том, что хроническое воздействие ААС может изменить чувствительность к ДА, изменив метаболизм ДА (Курлинг, Канкаанпаа, Эллерма, Карила и Сеппала, 2005), уровни DA-рецепторов (Киндлунд, Линдблом, Бергстром, Викберг и Нюберг, 2001; Киндлунд, Линдблом и Ниберг, 2003) или транспортер DA (Киндлунд, Бергстром, Моназам, Халлберг, Бломквист, Лангстром и Ниберг, 2002).

В настоящее время неизвестные специфические стероидные сигналы, рецепторы и участки мозга для действия подкрепления тестостерона неизвестны. Основываясь на недавнем исследовании хомяков из нашей лаборатории, усиливающие эффекты тестостерона, по-видимому, опосредуются как андрогенами, так и эстрогенами (DiMeo и Wood, 2006). Общеупорядоченные AAS включают как ароматизируемые, так и неароматизируемые андрогены (Gallaway, 1997; WADA, 2006). Это означает, что как AR, так и ER могут трансформировать стероидные стимулы для вознаграждения. Существует дополнительная возможность того, что усиление тестостерона может быть опосредовано комбинацией классических и негеномных рецепторов.

Несколько линий доказательств указывают на действия негеномных рецепторов в усиливающих эффектах ААС. В дополнение к редкому распределению AR в Acb и VTA, время подкрепления андрогеном быстрое (<30 мин), и обработка сигнала через классический AR может быть недостаточно быстрой для подкрепления. Соответственно, чтобы проверить роль негеномной AR в усилении AAS, мы использовали два дополнительных метода (Рис 7). В одном эксперименте (Сато, Йохансен, Иордания и Вуд, 2006), мы разрешили крысам с мутацией феминизации яичка (Tfm, см. эту проблему), чтобы самостоятельно управлять дигидротестостероном (DHT), неароматизируемым андрогеном. Мутация Tfm значительно уменьшает связывание лиганда при AR. Тем не менее, крысы Tfm и их родные братья дикого типа самостоятельно вводили примерно такое же количество DHT. Это говорит о негеномных эффектах DHT. В последующем исследовании мы определили, будут ли мужские хомячки самостоятельно управлять DHT, конъюгированные с бычьим сывороточным альбумином (BSA, Рис 8, Сато и дерево, 2007). Конъюгаты DHT-BSA являются мембранонепроницаемыми; поэтому их эффекты ограничены поверхностью клетки. Хомяки самостоятельно управляют ДГТ, как было продемонстрировано ранее (DiMeo и Wood, 2006). Они показали аналогичное предпочтение конъюгатам DHT-BSA, но не смогли самостоятельно управлять BSA.

    

Рис 7

Средние носовые сосуды при самодействии дигидротестостерона (DHT) у крыс дикого типа (WT, слева, n = 17) и яичной феминизации (Tfm) (справа, n = 13). Nosepokes для активного отверстия (связанные с инфузией DHT) показаны как черные полосы, а носовые пики (Больше …)

    

Рис 8

Среднее и индивидуальное соотношение активных / неактивных носовых количеств в сирийских хомяках, самоустанавливающих DHT, BSA, DHT, связанных с BSA через молекулы-линкера [DHT-3-карбоксиметилоксим-BSA (DCB), DHT-17-Hemisuccinate-BSA (DHB)], а также как DHT только с молекулами-линкерами (Больше …)

Эти данные указывают на центральную роль AR для клеточной поверхности в андрогенном усилении. В настоящее время точная природа таких рецепторов неизвестна. Было высказано предположение, что андрогены могут воздействовать на клеточную поверхность посредством связывания с выделенной мембраной AR (Томас, Одевание, Панг, Берг, Таббс, Беннингхофф и Даути, 2006, также см. этот вопрос). Это может быть в виде внеядерного классического AR, как сообщается в гиппокампе (Sarkey et al., В этом выпуске). Альтернативно, в предыдущих исследованиях также описаны сайты, связывающие стероиды, на других нейромедиаторных системах. В частности, различные стероидные гормоны, включая AAS, могут аллостерически модулировать рецептор ГАМК-А (Хендерсон, 2007; Ламберт, Белелли, Педен, Варди и Петерс, 2003). Аналогично, сульфатированные нейростероиды могут модифицировать активность N-Метил-D- подтипы рецептора-аспартата (Малаев, Гиббс и Фарб, 2002). Это важная область для будущих исследований.

Почему должна быть мембрана AR? Как обсуждалось ранее, существует тесная связь между секрецией андрогенов и полезным социальным поведением. Мы можем предположить, что увеличение секреции тестостерона, которое следует за спариванием или борьбой, служит для усиления поведения. Если это так, необходимо иметь быстрое сочетание стимула (поведения) и вознаграждения (тестостерона). Этого лучше всего достичь путем связывания с мембраной AR. В этой связи было бы интересно определить, снижает ли зажимную секрецию андрогенов во время спаривания отрицательные эффекты сексуального поведения.

Обзор

Здесь мы рассмотрим доказательства того, что андрогены являются мощными медиаторами мотивированного поведения взрослых и, кроме того, время воздействия андрогена во время программ развития андрогензависимое мотивированное поведение во взрослой жизни. Анаболические стероиды быстро становятся предпочтительным средством злоупотребления подростками в США. В то время как у AAS, возможно, нет привыкания к кокаину или героину, мы только начинаем понимать потенциал андрогенного усиления и зависимости. В частности, поскольку молодежные виды спорта становятся более конкурентоспособными, усиливается давление на развитие спортсменов на использование стероидов, начиная с более раннего возраста. Эта тенденция вызывает беспокойство в связи с новыми доказательствами стероид-чувствительного нервного созревания у подростков.

Несмотря на повышенную осведомленность как общественных, так и научных сообществ о глубоких нервных изменениях, сопровождающих подростковый возраст, экспериментальное исследование нейробиологии развития половой зрелости было ограничено. Модели животных развития подростков необходимы для изучения того, как время воздействия гормона во время развития увеличивает риск для человека в отношении психопатологии и употребления наркотиков, а также то, какие типы событий смягчают или усиливают поведенческие эффекты отклонений в пубертатном сроке. Например, социальные факторы, такие как влияние сверстников, усугубляют последствия пубертатного времени для употребления психоактивных веществ и алкоголя (Biehl, Natsuaki и Ge, 2007; Паттон, Новый, Ли и Хикок, 2004; Саймонс-Мортон и Хейни, 2003; Wichstrom и Pedersen, 2001). Модели животных с пубертатным сроком также будут информировать исследовательские усилия человека и потенциально привести к более эффективным терапевтическим вмешательствам в подростковом возрасте.

Благодарности

Сноски

Рекомендации