Секс, наркотики и обжорство: как мозг контролирует мотивированное поведение (2011)

2.1. Эффекты 5-HT в передней LH

Мой бывший ученик Дэн Лоррен использовал микродиализ, чтобы показать, что 5-HT высвобождается в передней ЛГ во время эякуляции [8] (увидеть Рис 1), так же, как Барт Хебель сообщил о выпуске 5-HT там с кормлением [9]. Кроме того, микроинъекция антидепрессанта с селективным ингибитором обратного захвата 5-HT (SSRI) в ингибируемое LH копуляцию, похожее на постэякуляторное покоя и сходное с ингибирующими сексуальными побочными эффектами SSRI, используемыми для лечения депрессии. Таким образом, лаборатория Hoebel показала, что системное увеличение нарушения 5-HT женского полового поведения [10] и лаборатория Халла, расположенная, по меньшей мере, в одной области мозга, передняя ЛГ, где местный 5-HT усиливает подавление мужского сексуального поведения [8]. В более поздней статье мы сообщали, что обратный диализ 5-HT в переднюю (периморфную) LH уменьшал высвобождение DA в NAc [11]. Таким образом, высвобождение 5-HT в ЛГ во время эякуляции может способствовать постэякуляторному покою, по крайней мере частично, за счет ингибирования мезокортиколибденового DA-пути.

     

Рис 1

 

Временные изменения внеклеточного серотонина (5-HT), собранные из латерального гипоталамуса самцов крыс до и во время совокупления. Каждая точка данных представляет собой среднее значение (± SEM) для образцов диализата 6-min, собранных во время базовой линии (B), в присутствии эстральной самки (F) во время совокупления (C), во время периода после эякуляции (П), и после того, как женщина была удалена (выраженная в% от средних базовых уровней), Уровни 5-HT увеличились во время второго (P2) и третьего (P3) постэякуляционных интервалов, сравненных до конечной базовой линии. 5-HT во время P3 также был выше, чем в четвертый интервал корреляции. Образцы, собранные во второй и третьей сериях спаривания, не анализировались, поскольку большинство мужчин эякулировали до того, как можно было собрать полный образец 6-min. Сводный график (вставка) показывает среднее значение (± SEM) для данных для периодов выборки 15, рухнувших на пять групп, в зависимости от поведенческого состояния. Образцы, собранные во время периодов после эякуляции, показали более высокие уровни 5-HT, чем все другие условия. (Рисунок из [8] с разрешения.)

 

2.2. OX / HCRT в переднем (периморфном) гипоталамусе

Недавно мы предоставили продолжение истории гипоталамуса 5-HT. Группа нейронов в ЛГ продуцирует пептид orexin (OX, также известный как hypocretin, HCRT). Кроме того, ранее сообщалось, что 5-HT ингибирует эти нейроны (12). OX / HCRT известен прежде всего тем, что он стимулирует поведение кормления [13,14] и контроль циклов сна-бодрствования [15, 16]. Ранее сообщалось, что нейроны, содержащие OX / HCRT, проецируются в брюшную тегментальную область (VTA) [17], источник мезокортиколимического DA-тракта. Кроме того, сообщалось, что введение ОКС / HCRT внутри VTA увеличивало высвобождение DA в NAc [18]. Мой бывший студент Джон Мушамп предположил, что боковые гипоталамические нейроны, которые были ингибированы пост-эякулятором 5-HT, могут быть такими клетками, содержащими OX / HCRT. Мы показали, что спаривание увеличивает c-Fos-иммунореактивность в OX / HCRT-содержащих клетках [19]. Кроме того, кастрация уменьшала количество OX / HCRT-иммунореактивных нейронов, которые в основном восстанавливались системными инъекциями эстрадиола. OX / HCRT является поведенчески релевантным, так как системное введение нарушенного копуляции OX / HCRT-антагониста [19]. Кроме того, микроинъекция OX / HCRT в VTA вызывала дозозависимые эффекты при облучении дофаминергических клеток. Две более низкие дозы увеличивали клеточный обжиг и популяционные реакции, хотя самая высокая доза, по-видимому, приводила к деполяризационному блоку дофаминергических нейронов VTA, который был отменен путем стимуляции DA-ауторецепторов DA-агонистом апоморфином. Наконец, трехклеточная иммуногистохимия показала, что спаривание увеличивало c-Фосиммунореактивность в дофаминергических нейронах в VTA, которые были связаны с волокнами OX / HCRT. Следовательно, нейроны OX / HCRT, по-видимому, действуют стероидно-зависимым образом, чтобы активировать мезокортиколимбический путь DA, тем самым способствуя сексуальному поведению и другим природным и индуцированным лекарствам вознаграждениям.

2.3. DA в медиальной преоптической области (MPOA)

В дополнение к LH и мезокортиколимбической системе DA, моя лаборатория исследовала роль MPOA, на переднем конце гипоталамуса, в борьбе с мужским сексуальным поведением. Повреждения MPOA нарушают мужское сексуальное поведение у всех видов позвоночных животных, которые были изучены (рассмотрено в [20]). Электрическая или химическая стимуляция MPOA усиливает совокупление и ex copula генитальные рефлексы. Местные перицентрические DA нейроны A14 иннервируют MPOA, также как и нейроны DA из нескольких других сайтов [21].

Существует тесная взаимосвязь между сексуальным поведением мужской крысы и внеклеточными уровнями DA в MPOA. DA выделяется в MPOA самцов крыс в ответ на эстральную самку и при спаривании [22] (увидеть Рис 2). Недавнее присутствие тестостерона было необходимо как для высвобождения DA, так и для совокупления. Интактные самцы, обработанные тестостероном кастриты и обработанные маслом кастриты, которые совокуплялись, показали увеличение коагуляции ДА, которое сохранялось или увеличивалось во время спаривания [22, 23]. Масляные кастриты, которые не совокуплялись, не показали увеличения. Для ответа ДА были как поведенческие, так и анатомические особенности. Более того, тот факт, что ДА увеличился до начала спаривания, предполагает, что увеличение не вызвано совокуплением, но, вероятно, связано с сексуальной мотивацией. Двух-, пяти- и десятидневные режимы лечения тестостероном кастритов приводили к увеличению копулятивной способности, тесно связанной с восстановлением высвобождения DA [24]. Тестостерон в течение двух дней не восстанавливал спаривание или ответ ДА. Большая часть пятидневных катетеров, обработанных тестостероном, была способна спариваться и демонстрировать ответ DA, причем половина из них способна эякулировать. Все кастраты, обработанные тестостероном в течение дней 10, были объединены с эякуляцией, и все они показали ответ DA. Появились многочисленные корреляции между мерами копуляции и уровнями ДА. Следовательно, как потеря копуляции после кастрации, так и ее восстановление тестостероном тесно связаны с ответом MPOA DA на эстрадную женщину.

     

Рис 2

 

Тестостерон-опосредованное усиление сексуальной активности может частично происходить за счет увеличения высвобождения DA в MPOA. У полосатых интактных самцов крыс наблюдалось увеличение внеклеточного DA во время предкоммулятивного воздействия недоступной эстральной самки, и все неповрежденные самцы затем совокуплялись, когда самку помещали в клетку. Самцы кастрировали 2 за несколько недель до того, пока не показали никакого выброса ДА в ответ на самку, и ни один не был спутан. Две трети 1-недельных кастратов совокуплялись и показали увеличение DA, тогда как оставшаяся третья не совокуплялась и не показывала увеличения DA. * P <05 по сравнению с исходным уровнем для кастратов, получавших тестостерон; ** P <01 по сравнению с окончательным исходным уровнем для интактных самцов или для спарившихся кастратов, обработанных носителем; + P <05 по сравнению с окончательным исходным уровнем для обработанных носителем кастратов, которые не смогли спариться. (Перепечатано из ссылки [22] с разрешения.)

 

Метаболиты тестостерона были дифференциально эффективны при восстановлении выделения DA в долгосрочных кастратах [25]. Эстрадиол восстанавливал нормальные базальные уровни DA, но не увеличивал ответ на самку. Обработанные эстрадиолом кастриты интродированы, но ни один не показал характер эякуляторного поведения. Ни дигидротестостерон, ни масляный носитель не поддерживали спаривание или базальное или женское стимулированное высвобождение DA. Однако, когда дигидротестостерон вводили эстрадиолом, комбинация восстанавливала как совокупление, так и базальное и стимулированное женщинами высвобождение DA [25].

Хотя внеклеточные уровни MPOA DA ниже в кастратах ниже, чем у неповрежденных гонадовыми самцами, внутриклеточные уровни на самом деле выше, чем у интактных мужчин [26]. Действительно, наблюдалась отрицательная корреляция между тканевыми (сохраненными) уровнями DA и способностью к совокуплению [27]. У несовместимых животных (дигидротестостерон- и маслоочищенные кастриты) были более высокие уровни ткани DA, чем у групп, которые делали сепарированные (эстрадиол-, эстрадиол + дигидротестостерон и обработанные тестостероном). Поэтому синтез и хранение DA в MPOA по меньшей мере столь же велики в кастратах, как у неповрежденных самцов; недостаток в кастратах заключается не в их способности синтезировать и хранить DA, а в их способности выпускать их обильные магазины.

2.4. Роль NO в выпуске MPOA DA

В более ранних исследованиях сообщалось, что высвобождение DA в полосатом теле было облегчено NO [28, 29]. Поэтому мы проверили, будет ли NO иметь подобные эффекты в MPOA. Действительно, предшественник NO, L-аргинина, увеличение базального выделения MPOA DA и антагонист NO-синтазы (NOS) L-NMMA уменьшали высвобождение [30]. Другой ингибитор NOS, L-NAME, ингибировал высвобождение DA в копуляции [31], эффект, опосредуемый cGMP [32]. Кроме того, иммунореактивность нейронов NOS (nNOS) снижалась после кастрации и восстанавливалась путем введения тестостерона [33]. Таким образом, одним из средств, с помощью которого тестостерон способствует копуляции, является увеличение nNOS в MPOA, что, в свою очередь, увеличивает как основной, так и женский стимулированный выброс DA у неповрежденных самцов и обработанных тестостероном кастритов.

2.5. Последствия сексуального опыта

Наша лаборатория также изучила влияние сексуального опыта. Опытные самцы совокупляются с большей «эффективностью». У них более короткие задержки для монтирования, интромита и эякуляции и они могут эякулировать с меньшим количеством монтировок и интродукций (обзор в [20]). Простое облучение мужской крысы повторно до эстральной самки достаточно для повышения его копулятивной способности и увеличения иммунореактивности c-Fos в MPOA, вызванной одной эякуляцией [34]. НЕТ может опосредовать некоторые из клеточных эффектов опыта. Ингибитор NOS L-NAME, микроинъецированный в MPOA, предотвращал копуляцию у сексуально наивных мужчин и уменьшал количество интромиссий и эякуляции у мужчин с сексуальным опытом [35]. При введении в МПОА перед каждым из семи воздействий на эстрадную женщину он блокировал стимулирующие эффекты этих воздействий. Кроме того, иммунореактивность nNOS в MPOA увеличивается по сравнению с предыдущим сексуальным опытом [36]. Следовательно, увеличение производства NO в MPOA и его последующее увеличение высвобождения DA могут опосредовать некоторые из положительных эффектов сексуального опыта.

2.6. Вход от медиальной миндалины к MPOA

Основной стимул для ответа MPOA DA на самку вводится из медиальной миндалины (MeA). Хуан Домингес произвел большие экситотоксические поражения миндалины, что отменило совокупление у самцов крыс [37]. Однако микроинъекции апоморфина DA-агониста в MPOA полностью восстанавливали совокупление у этих мужчин. Меньшие радиочастотные поражения MeA ухудшались, но не отменяли совокупление. Уровни базального MPOA DA не были затронуты, но увеличение DA в ответ на самку было заблокировано [37] (увидеть рис 3). Поэтому, как и при восстановлении эстрадиола копуляции в кастратах [25], уровни базального MPOA DA были достаточными для неэффективного спаривания, но для оптимального спаривания потребовалось дополнительное стимулированное женщиной увеличение. У анестезированных животных химическая стимуляция MeA, использующая глутамат плюс ингибитор обратного захвата глутамата, увеличивала внеклеточные уровни DA в MPOA, имитируя эффект совокупления [38] (увидеть Рис 4). Поэтому один из способов, с помощью которого MeA способствует копуляции, заключается в увеличении высвобождения DA в MPOA.

    

Рис 3

 

Повреждения медиальной миндалины ингибируют высвобождение DA в MPOA в результате воздействия эстральной женщины и копуляции. Уровни представляют собой% изменений от исходного уровня (BL) в ответ на прекопулятивное воздействие на самку в эстральном состоянии (PRE), во время совокупления (C1 - C3) и после совокупления (POST). Внеклеточный DA значительно увеличивался во время прекопулятивной и копулятивной стадий тестирования для животных с фиктивными поражениями, но не для животных с поражениями MeA. Значения выражены как среднее ± SEM. * P <05; ** P <01. (Перепечатано из [37] с разрешения.)

 

    

Рис 4

 

Уровни DA в диализате из MPOA животных, получающих стимуляцию MeA или микроинъекцию транспортного средства. Уровни представляют собой% изменения от базовой линии (BL) в ответ на стимуляцию MeA или микроинъекцию транспортного средства; образцы, собранные после микроинъекций в MeA, представляют собой образцы после инъекции 1 - 6 (P1 - P6). Уровни внеклеточного DA значительно увеличивались после микроинъекций MeA для животных, получавших стимуляцию MeA, но не для животных, получавших транспортное средство. Значения выражены как среднее ± SEM. (* P <.05) (Перепечатано из [38] с разрешения.)

 

Исследования, представленные здесь, были поддержаны грантом NIH MH040826 для EM Hull.