Нейрофизиология эректильной функции: андрогенные эффекты
АРТУР Л. БЕРНЕТТ
Журнал Андрологии, Vol. 24, № 90060, 2003
Copyright © Американское общество андрологии
Из отделения урологии, Урологического института им. Джеймса Бьюкенена Брэди, больницы имени Джона Хопкинса, Балтимор, штат Мэриленд.
________________________________________
Эрекция полового члена является узкоспециализированным сосудистым биологическим процессом, который требует регулирующего контроля. Среди регуляторных механизмов, способствующих этой регуляции, нервная система воспринимается как основной регуляторный механизм, обеспечивающий этот контроль. Множественные уровни нейроакси, от головного и спинного мозга до нервов, заканчивающихся в половом члене, инициируют и передают нейрохимические импульсы, которые вызывают эректильную реакцию.
В то же время известно, что андрогены играют заметную роль в развитии и поддержании различных нейронных цепей, участвующих в мужской сексуальной функции. Эти роли выполняются как на уровне центральной, так и периферической нервной системы. В исследовании андрогенных эффектов прежде всего изучались центральные механизмы с акцентом на половую дифференциацию мозга позвоночных. Клеточные механизмы под андрогенным контролем включают нейрогенез, дифференцировку клеток, миграцию клеток, образование синапсов, удаление синапсов и гибель клеток. В последнее время дополнительный акцент был сделан на андрогенное воздействие на периферические нейрональные пути. Характеристика андрогенного воздействия на периферические нейроны в первую очередь относится к структурным и биохимическим изменениям, происходящим наиболее заметно в период полового созревания и после кастрации, хотя недавнее исследование также выявило электрофизиологические изменения на фоне этих возмущений.
В этой презентации представлен краткий современный обзор нейронного контроля эрекции полового члена на центральном и периферическом уровнях, особое внимание уделено андрогенному влиянию на нейроанатомию, нервным путям и неврологическим механизмам, связанным с эректильной реакцией. Соответственно, степень, в которой андрогены оказывают гуморальную регулирующую основу на первичную систему контроля за эрекцией, будет оценена. Выводы, сделанные из этого обзора, могут показать, возможны ли фармакотерапевтические вмешательства с участием нервной системы с использованием добавок тестостерона для лечения эректильной дисфункции у мужчин. Признано, что большая часть базы знаний по этому предмету получена из исследований на лабораторных животных, и прямые доказательства андрогенного воздействия на эрекцию человеческого полового члена остаются довольно ограниченными. Кроме того, известно, что между обычно используемыми лабораторными животными и приматами существуют реальные различия в андрогенных эффектах, такие как различие в том, что ароматизированные метаболиты андрогены не влияют на половой диморфизм у приматов (Cooke et al, 1998). Тем не менее, информация, представленная в настоящем документе, дает возможность рассмотреть аспекты андрогенного контроля нейрофизиологически обусловленной эрекции полового члена. В это время лучше всего сделать ограниченные выводы относительно эректильной функции человека.
Центральные механизмы
Предполагается, что несколько ядер головного мозга участвуют в супраспинальном контроле эрекции полового члена (Burnett, 2000). Координационные центры (в порядке убывания нейроаксиса) включают корковые и подкорковые области, промежуточный мозг, состоящий из медиальной области гипоталамуса (паравентрикулярное ядро, медиальную преоптическую область [MPOA] и дорсальную область гипоталамуса) и ствол мозга ( см. таблицу). На уровне спинного мозга важные ядра включают промежуточно-боковую клеточную колонку (называемую крестцовым парасимпатическим ядром на пояснично-крестцовом уровне), которая управляет вегетативным входом в таз; медиальный дорсальный рог и дорсальное комиссуральное ядро в качестве сенсорной входной цепи для спинномозговых рефлексов; и ядро Онуфа (также известное как спинальное ядро луковично-кавернозного), расположенное в брюшном роге на пояснично-крестцовом уровне, которое иннервирует поперечно-полосатые мышцы, связанные с половым членом. В головном мозге ядра промежуточного мозга, вероятно, связаны с уровнями спинного мозга, которые опосредуют рефлексивную эрекцию полового члена, а также с различными другими участками мозга, что предполагает его функцию в интеграции восходящей и нисходящей нейронной информации. Спинной мозг опосредует нервные рефлексивные петли между афферентами полового члена и вегетативными и соматическими эфферентами, необходимыми для рефлекторных эректильных реакций. Центральная нейрохимия, опосредующая сексуальное поведение, включает различные агенты, установленные в ходе различных морфологических и фармакологических исследований на животных. Предполагаемые роли существуют для моноаминов (дофамин, норэпинефрин и 5-гидрокситрипатмин), декарбоксилированных аминокислот, нейропептидов (окситоцин, пролактин, адренокортикотропин, опиоиды) и газообразных молекул.
Периферийные механизмы
Нейрорегуляция эрекции полового члена на периферии требует координации парасимпатического, симпатического и соматосенсорного нервных путей (Burnett, 2000). Эти пути описывают эфферентные и афферентные проекции. Эфферентная проекция, относящаяся к эрекции полового члена, относится к грудно-поясничному симпатическому (T10-L2) и сакральному парасимпатическому (S2-S4) отделам вегетативной нервной системы и сакральному соматическому (S2-S4) нервному отделу. Автономный ввод представлен преимущественно кавернозными нервами, возникающими из нижнего гипогастрального сплетения, а соматический ввод представлен половыми нервами, идущими от крестцового сплетения. Афферентная проекция, относящаяся к эрекции полового члена, включает сакральную иннервацию (S2-S4) и представлена дорсальными нервами полового члена, сенсорными ветвями половых нервов.
В сочетании эти нервные пути регулируют последовательность притока крови и наполнения полового члена, а также координируют деятельность поперечно-полосатых мышц, связанных с пенисом, которые сокращаются, чтобы увеличить жесткость полового члена. Эффекторными участками действия внутри полового члена являются компоненты гладких мышц сосудов, сосудистая сеть, снабжающая половой член, и трабекулы, содержащие эректильную ткань полового члена (Burnett, 2000). Эти компоненты реагируют на соответствующий нейронный стимул, генерируя уровень тонуса гладких мышц сосудов, который влияет на состояние эрекции полового члена. Во время припухлости и эрекции полового члена сосудистая сеть полового члена расширяется, и губчатая ткань становится расслабленной. Во время тонического состояния вялости сосудистая сеть полового члена сужена и сужена трабекулярная ткань. Современные концепции подтверждают доминирующую роль оксида азота, молекулы газообразного мессенджера, в качестве основного медиатора эрекции полового члена, служащего как нейротрансмиттером, так и эндотелиальным эффектором (Burnett, 2002), хотя известно, что другие нейротрансмиттеры влияют на нейрорегуляцию эрекции полового члена. , Облегчение проэректильных нейротрансмиттерных механизмов и ингибирование антиэректильных нейротрансмиттерных механизмов совместно участвуют в обеспечении максимальной эрекции полового члена.
Андрогенная регуляция
Концепция чувствительных к стероидам нейронов и нейрональных регуляторных путей хорошо известна в центральной нервной системе. Основная область исследований относится к сексуальному диморфизму, который связывает гормональные влияния с областями мозга, которые управляют поведением мужчин или женщин. Андрогены и эстрогены оказывают воздействие через участки, экспрессирующие стероидные рецепторы, которые регулируют разнообразные нейрональные свойства во время созревания и в течение всей взрослой жизни. Эти области представлены по всей нервной системе без концентрации в единой структуре или нейрональном центре.
Вероятно, лучше всего охарактеризованная половая диморфная нервно-мышечная система у млекопитающих включает в себя ядро позвоночника бульбокавернозной мышцы (SNB). Это ядро описывает группу мотонейронов в нижнем поясничном отделе спинного мозга, которые иннервируют поперечно-полосатые ишиокавернозные, бульбокавернозные и леваторные мышцы, прикрепленные к половому члену. Крыса послужила основной моделью на животных для исследования этого ядра, расположенного в дорсомедиальной части брюшного рога в поясничных сегментах 5 и 6 у этого вида. У самцов крыс, по крайней мере, в 3 больше мотонейронов SNB, чем у самок, и у самцов эти мотонейроны в два раза больше по сравнению с самками (Breedlove and Arnold, 1980). Хотя и самцы, и самки крыс обладают SNB-клетками, которые синапсируют на бульбокавернозных мышцах до рождения, мышцы и их соответствующие мотонейроны обычно дегенерируют вскоре после рождения у самок крыс (Breedlove and Arnold, 1983). Этот процесс развития устанавливает взрослые половые различия в мотонейронах SNB и целевых мышечных волокнах. Различные данные, свидетельствующие о воздействии гормонов и абстинентной абстиненции у генетически самцов и самок крыс, приводящие к различным морфологическим изменениям, подкрепили эти наблюдения (для дополнительного обзора см. Cooke et al, 1998).
Такие экспериментальные данные убедительно указывают на то, что андрогены влияют на опосредование рефлексов полового члена, связанных с SNB. Каков механизм такого регулирования? Исследования в области развития подтверждают гипотезу о том, что мотонейроны SNB, сохраняющиеся под воздействием андрогенов, сохраняют мышцы-мишени, тем самым приводя к избавлению от всей связанной иннервации (Breedlove and Arnold, 1983). Считается, что нейротрофические факторы регулируются или сенсибилизируются андрогенами для поддержания мышц и связанных с ними мотонейронов (Forger et al., 1995; Al-Shamma and Arnold, 1997). Считается также, что андрогенное влияние оказывает поддерживающую роль во взрослой жизни (Рэнд и Бридлав, 1995; Нанасаки и Сакума, 2000). Основа трофических эффектов во взрослом возрасте связана не только с андрогенной поддержкой поперечно-полосатых мышц, связанных с пенисом. На этом уровне созревания также развиваются мотонейроны SNB, которые экспрессируют андрогенные рецепторы, так что они напрямую реагируют на воздействие андрогенов для поддержания размера сомат (Freeman et al, 1996).
Возможно, наиболее изученным сексуально-диморфным нервным центром является MPOA, с информацией, полученной от различных видов, включая людей. Внутри этого ядра у разных видов была идентифицирована диморфная по половому признаку группа нейронов, и у крыс размер 5 в разы больше у самцов, чем у самок (Gorski et al, 1980). Цитоархитектура этих нейронов также различается между полами у грызунов в отношении синаптических полей и связей (Raisman and Field, 1973). В исследованиях связывания рецепторов локализованы стероидные сайты в этих специфических нейронах с более высокой концентрацией сайтов связывания ядерных рецепторов эстрогена у самок крыс, чем у самцов крыс, и в большей степени сайтов связывания рецепторов андрогенов у самцов крыс, чем у самок крыс (Jacobson). и др., 1987). Тем не менее, функция этого сексуально-диморфного нервного центра у млекопитающих остается неопределенной, с двусмысленными данными даже на уровне грызунов: после повреждения области нет никаких изменений в мужском копулятивном поведении у крыс, тогда как уменьшение этого поведения приводит к песчанкам ( Кук и др., 1998).
Андрогенная регуляция половых диморфных нейронов MPOA придерживается как гипотезы об организации (развитии), так и гипотезе ароматизации в исследованиях на крысах. Гуморальное влияние на нейрогенез и рост нейронов в эмбриональной и ранней постнатальной жизни подразумевает эффекты развития (Gorski et al., 1980). Изменения воздействия гонадных стероидов в зрелом возрасте не влияют на морфологию этого ядра (Gorski et al., 1980). Тем не менее, было показано, что долгосрочная замена тестостерона у пожилых крыс сохраняет растущее поведение, а также дофаминергическую активность в MPOA (Sato et al, 1998), подразумевая, что, по крайней мере, длительное андрогенное воздействие может оказывать влияние во взрослом возрасте за пределы морфологического уровня. , Интересно, что лечение эстрогенами более эффективно вызывает нормальное созревание этой избранной популяции нейронов, чем лечение андрогенами у крыс, что указывает на то, что ароматизированные метаболиты андрогена в достаточной степени маскулинизируют эти нейроны (Dohler et al, 1984).
Другие сексуально диморфные центральные ядра также были описаны в основном по морфологическим признакам и преимущественно у видов грызунов. К ним относятся обонятельная лимбическая система (медиальная миндалина, ядро ложа stria Terminalis, преоптическая область), гиппокамп и различные ядра гипоталамуса.
Ассоциация андрогенов и функции периферических вегетативных нейронов только недавно стали предметом изучения. Андрогенные рецепторы и андрогенная чувствительность были продемонстрированы для пояснично-крестцовых преганглионарных нейронов, симпатических и парасимпатических постганглионарных нейронов и сенсорных постганглионарных нейронов (Schirar et al., 1997b). Большой интерес представляют вегетативные ганглиозные клетки тазового ганглия, которые состоят из смеси симпатических и парасимпатических нейронов. У крыс симпатические нейроны изменяются в размерах наиболее заметно после кастрации или введения тестостерона (Keast and Saunders, 1998). Параллельно с этим наблюдением воздействие тестостерона напрямую связано с емкостью мембран симпатических нейронов в тазовых ганглиях крыс (Kanjhan et al., 2003). Хотя данные свидетельствуют о том, что андрогены в первую очередь влияют на рост и размер тела нейрональных клеток, дополнительные данные указывают на их влияние на ионные каналы и пути вторичного мессенджера, связанные с нейронами тазового ганглия. Например, у крыс кастрация приводит к истощению нейрохимического содержания синтазы оксида азота, который генерирует оксид азота нейронально, тогда как замена тестостерона после кастрации восстанавливает этот нейрохимический уровень (Schirar et al., 1997a). Аналогичные эффекты были продемонстрированы для постганглионарных кавернозных и дорсальных нервных окончаний в половом члене крысы (Giuliano et al., 1993; Baba et al., 2000).
Человеческая значимость
Многочисленные экспериментальные данные подтверждают основную роль стероидных гормонов в половой дифференцировке нервных систем у животных. Помимо морфологических данных, в какой степени диморфные нейронные центры сексуального характера оказывают функциональное воздействие на человека? Определенная проблема в этом вопросе заключается в том, что в мозге взрослого человека трудно определить, является ли циркулирующий гонадный стероид причиной полового диморфизма, не связанного с ранним действием плода на стероид. Кроме того, сексуально-диморфные структурные различия могут быть объяснены на основе человеческого опыта, либо в процессе развития, либо во взрослом возрасте, опять же, без связи со стероидным действием плода. Разрешение таких трудностей может быть достигнуто, если половые диморфизмы очевидны при рождении, хотя существуют ограниченные примеры, чтобы поддержать это утверждение. Опасение, что вес человеческого мозга больше у мужчин, например, может быть связано с воздействием андрогенов на высвобождение и действие других факторов, таких как гормон роста, кроме прямого действия стероидов. Вероятно, многие из сексуально-диморфных различий у людей действительно могут быть результатом воздействия андрогенов в какое-то значительное время после рождения. Доказательства у людей совершенно неубедительны, чтобы сделать заявление о том, определяет ли воздействие фетальных гормонов сексуально диморфное поведение. Нет никаких доказательств в поддержку гипотезы ароматизации у людей, и пример человека, нечувствительного к андрогенам XY, который не проявляет мужского поведения, несмотря на женский внешний вид, несомненно, будет спорить с этой гипотезой. Таким образом, окончательное доказательство того, что стероиды, действующие на ранних стадиях развития, непосредственно мускулинизируют мозг человека, по-прежнему отсутствует.
Соответственно, на основании экспериментальных данных по этому вопросу, определения андрогенного контроля над нейрорегуляцией эрекции человека должны быть ограничены. С другой стороны, поскольку клинически очевидно, что андрогены действительно влияют на мужское сексуальное поведение, остается очевидный интерес для изучения того, как и где стероидные гормоны регулируют мозг взрослого человека. Доказательства в пользу андрогенного воздействия на нейрорегуляцию эрекции у людей представлены клиническими данными, которые показывают важность андрогенов на эрекцию, измеренную во время ночного испытания на припухлость полового члена в лаборатории сна (Cunningham et al, 1990). В настоящее время понимается, что эрекция, связанная со сном, включает активацию супраспинальных регуляторных влияний, действующих во время сна с быстрыми движениями глаз (Lue, 2002). Сохранение эрекции, связанной со сном, в большей степени у мужчин с эугонадизмом, чем у мужчин с гипогонадизмом, настоятельно указывает на андрогенную модуляцию этого механизма. Однако другие проявления нейрофизиологии эрекции, такие как реакция на визуальную сексуальную стимуляцию или стимуляцию сексуального партнера, могут не действовать при таком очевидном андрогенном контроле. Действительно, мужчины с гипогонадизмом могут достигать эрекции, чтобы разрешить сексуальную активность, а мужчины с эугонадизмом могут испытывать трудности в достижении эрекции, чтобы выполнять сексуально. Ряд регулирующих факторов, безусловно, может быть вовлечен в этих различных обстоятельствах и играть доминирующую роль независимо от степени андрогенной поддержки.
Аль-Шамма Х.А., Арнольд А.П. Полученный из мозга нейротрофический фактор регулирует экспрессию андрогенных рецепторов в промежностных мотонейронах. Proc Natl Acad Sci US A. 1997; 94: 1521-1526. [Аннотация / Бесплатный полный текст]
Баба К., Ядзима М., Кэрриер С., Аккус Е., Реман Дж., Нуньес Л., Лю Т. Ф., Ивамото Т. Влияние тестостерона на количество НАДФН-окрашенных диафоразой нервных волокон в кавернозном теле крысы и спинном нерве. Урология. 2000; 56: 533-538 [Medline].
Бридлав С.М., Арнольд А.П. Накопление гормонов в сексуально-диморфном моторном ядре спинного мозга крысы. Наука. 1980; 210: 564-566. [Аннотация / Бесплатный полный текст]
Бридлав С.М., Арнольд А.П. Гормональный контроль развивающейся нервно-мышечной системы. II. Чувствительные периоды андроген-индуцированной маскулинизации спинного мозга крыс бульбокаверноз. J Neurosci. 1983; 3: 424-432 [Реферат].
Burnett AL. Нейрофизиология эректильной функции и дисфункции. В: Hellstrom W, изд. Справочник по сексуальной дисфункции. Лоуренс, Кан: Аллен Пресс Инк; 2000: 12-17.
Burnett AL. Регуляция эрекции полового члена оксидом азота: биологические и терапевтические последствия. Дж Андрол. 2002; 23: S20-S26. [Полный текст]
Кук Б, Хегстром CD, Вильнев Л.С., Бридлав С.М. Половая дифференциация головного мозга позвоночных: принципы и механизмы. Фронт Нейроэндокринол. 1998; 19: 323-362 [Medline].
Каннингем Г.Р., Хиршковиц М., Коренман С.Г., Каракан И. Заместительная терапия тестостероном и эрекция, связанная со сном, у мужчин с гипогонадизмом. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 70: 792-797. [Аннотация / Бесплатный полный текст]
Дохлер К.Д., Сривастава С.С., Шрин Ю.Е., Джарзаб Б., Сипос А., Горский Р.А. Дифференциация полового диморфного ядра в преоптической области мозга крысы ингибируется постнатальным лечением антагонистом эстрогена. Neuroendrocrinology. 1984; 38: 297-301 [Medline].
Forger NG, Вонг V, Breedlove SM. Цилиарный нейротрофический фактор останавливает дегенерацию мышц и мотонейронов у андроген-нечувствительных крыс. J Neurobiol. 1995; 28: 354-362 [Medline].
Фриман Л.М., Ватсон Н.В., Бридлав С.М. Андроген избавляет от нечувствительных к андрогену мотонейронов от апоптоза в спинном мозге луковичного кавернозного у крыс. Horm Behav. 1996; 30: 424-433 [Medline].
Джулиано Ф., Рампин О, Ширар А., Жарден А., Руссо Дж.П. Автономный контроль эрекции полового члена: модуляция тестостероном у крыс. J Neuroendocrinol. 1993; 5: 677-683 [Medline].
Горский Р.А., Харлан Р.Э., Джекобсон К.Д., Шрин Дж., Саутэм А.М. Доказательства существования полового диморфного ядра в преоптической области крысы. J Comp Neurol. 1980; 193: 529-539 [Medline].
Якобсон К.Д., Арнольд А.П., Горский Р.А. Стероидная авторадиография полового диморфного ядра преоптической области. Brain Res. 1987; 414: 349-356 [Medline].
Kanjhan R, Osborne PB, Ouyang M, Keast JR. Изменения постнатального созревания в вегетативных ганглиозных клетках таза крыс: смесь стероид-зависимых и -независимых эффектов. J Neurophysiol. 2003; 89: 315-323. [Аннотация / Бесплатный полный текст]
Keast JR, Saunders RJ. Тестостерон оказывает сильное избирательное влияние на морфологию вегетативных нейронов таза, которые контролируют мочевой пузырь, нижнюю кишку и внутренние репродуктивные органы самца крысы. Neuroscience. 1998; 85: 543-556 [Medline].
Lue TF. Физиология эрекции полового члена и патофизиология эректильной дисфункции и приапизма. В: Retik AB, Vaughn ED Jr, Wein AJ, ред. Урология Кэмпбелла. Филадельфия, Пенсильвания: У. Б. Сондерс; 2002: 1591-1618.
Nanasaki Y, Sakuma Y. Мускулатура промежности и ее иннервация спинальными мотонейронами у самцов кроликов: эффекты тестостерона. J Nippon Med Sch. 2000; 67: 164-171 [Medline].
Райсман Г., Полевой ПМ. Половой диморфизм в нейропиле преоптической области крысы и его зависимость от неонатального андрогена. Brain Res. 1973; 54: 1-29 [Medline].
Rand MN, Breedlove SM. Андроген изменяет дендритные деревья мотонейронов SNB, воздействуя на их целевые мышцы. J Neurocsi. 1995; 15: 4408-4416 [Реферат].
Сато Й., Сибуя А., Адачи Х., Като Р., Хорита Х., Цукамото Т. Восстановление полового поведения и дофаминергическая нейротрансмиссия путем длительной замены экзогенного тестостерона у пожилых самцов крыс. Дж Урол. 1998; 160: 1572-1575 [Medline].
Schirar A, Bonnefond C, Meusnier C, Девиной Е. Андрогены модулируют экспрессию рибонуклеиновой кислоты в синтазе оксида азота в нейронах главного тазового ганглия у крысы. Эндокринологии. 1997a; 138: 3093-3102. [Аннотация / Бесплатный полный текст]
Schirar A, Chang C, Rousseau JP. Локализация рецептора андрогена в синтаз- и вазоактивных интестинальных пептидсодержащих нейронах оксида азота главного тазового ганглия, иннервирующего пенис крысы. J Neuroendocrinol. 1997b; 9: 141-150 [Medline].
;