Ann NY Acad Sci. Авторская рукопись; доступно в PMC 2011 Jul 22.
Опубликовано в окончательной отредактированной форме как:
PMCID: PMC3141575
NIHMSID: NIHMS309807
Окончательная редакция этой статьи издателя доступна по адресу Ann NY Acad Sci
См. Другие статьи в PMC, которые цитата опубликованной статьи.
Абстрактные
Stressis является одним из основных факторов злоупотребления наркотиками, особенно в случаях рецидивов и наркотиков. Однако механизмы, лежащие в основе взаимодействия между стрессом и наркоманией, неясны. В течение многих лет исследования фокусировались на роли системы дофаминергических вознаграждений при злоупотреблении наркотиками. Наши результаты показывают, что повышенная дофаминергическая активность индуцируется сенсибилизацией лекарственного средства и различными стрессорами посредством потенцирования пути вентрального субикулярного ядра (NAc). Хотя роль системы СВ в стрессе хорошо известна, ее участие в злоупотреблении наркотиками получает меньше внимания. В этом обзоре исследуются различные механизмы, с помощью которых стрессоры могут модулировать путь вентральной суббукулы-accumbens и как эти модуляции могут вызывать изменения в поведенческом ответе на введение лекарственного средства. В частности, мы сосредоточимся на двух основных афферентах к NAc, базалатеральной миндалине и вентральной суббулюме гиппокампа и их взаимодействиях с системой корулеула-норадреналина локуса.
Исследования патофизиологии злоупотребления наркотиками традиционно ориентировались на систему дофаминергических вознаграждений в развитии зависимости, с особым акцентом на нейронные изменения в областях, чувствительных к вознаграждению, которые вызываются во время зависимости, рецидива и воздержания 1, 2, Считается, что повторное применение лекарств злоупотребления вызывает патологический ответ в нейронных схемах, связанных с обработкой естественного вознаграждения, а механизмы, лежащие в основе этих аллостатических изменений, были предметом обширных исследований 3, Мезолимбическая система, частично образованная вентральной тегментальной областью (VTA) и ядром accumbens (NAc), является неотъемлемой частью схемы вознаграждения мозга. Мезолимбический допамин участвует в обработке природных и связанных с наркотиками вознаграждений, опосредует гедонистические аспекты полезных стимулов 4, и выступает в качестве обучающего сигнала для поведенческого усиления 5, Предложена модель изменений мозга, которая возникает во время развития зависимости, которая объясняет постоянную уязвимость к рецидиву, даже спустя долгое время после прекращения приема препарата. Действительно, в ряде исследований изучались индуцированные лекарством модификации синаптической пластичности в мезолимбической системе, особенно VTA и NAc, а также возможная роль дофаминовых рецепторов в развитии этих нейроадаптаций. Показано, что модуляция возбудительной синаптической передачи в лимбических областях во время и после воздействия лекарственного средства играет важную роль в рецидиве и восстановлении лекарств 1, Таким образом, морфологические, а также синаптические изменения нескольких типов нейронов в лимбических областях мозга могут быть причиной долговременной поведенческой пластичности, приводящей к наркомании 6, В настоящее время хорошо известно, что самым сложным этапом в лечении наркомании является отказ от наркотиков, но предотвращение рецидива 7, 8, Рецидивы к наркомании обычно связаны с тягой, которая сопровождает поведение, связанное с наркотиками. Было высказано предположение, что даже после нескольких недель, если не месяцев ухода, наркоманы становятся чувствительными к связанным с наркотиками экологическим сигналам, которые действуют как внешние стимулы для тяги 9–11.
Одним из многих факторов, которые, как известно, способствуют рецидиву злоупотребления наркотиками, является стресс. Действительно, многочисленные клинические, а также исследования на животных показали преобладающую роль стресса в злоупотреблении наркотиками и рецидиве 12, Однако механизмы, лежащие в основе этих отношений, остаются неясными. Стресс и психостимуляторы перекрестно сенсибилизируют, причем стресс приводит к повышенной чувствительности к психостимуляторам и наоборот. Одной из общих черт, которые подчеркивают стресс и сенсибилизацию лекарств, является их сильная зависимость от контекста. Действительно, животные, подверженные стрессору в конкретном контексте, показывают поведенческие изменения в том же контексте 13, 14, а сенсибилизация психостимулятора больше, когда животных тестируют в той же среде, в которой препарат был доставлен 15, 16, Область, которая была вовлечена в контекстно-зависимые процессы, представляет собой брюшную суббулюму гиппокампа (vSub). VSub участвует в зависящем от контекста обучении страха 17 а также другие связанные с контекстом процессы 18–20, VSub также является ключевой структурой в физиологическом ответе, связанном со стрессом 21 и гипердопаминергический ответ на амфетамин 22, 23, Другой ключевой структурой, связанной со стрессом, является базалатеральная амигдала (БЛА). Нейрональная активность в миндалине сильно зависит от острых стрессоров, хронического стресса и условных аверсивных раздражителей 24, 25, Синаптическая пластичность в миндалине также зависит от воздействия стресса 26, Важно отметить, что BLA также участвует в рецидиве лекарственного средства, в частности, путем интеграции влияния стресса на связанную с наркотиками память 27, Кроме того, BLA обеспечивает мощный вход для vSub 28, В настоящем обзоре основное внимание будет уделено этим двум основным афферентам для NAc и описать их возможную роль в рецидиве наркотиков, поиске наркотиков и их отношении к стрессу.
Система вознаграждения допамина
В настоящее время хорошо известно, что мезолимбические допаминергические нейроны имеют разные состояния активности. Допаминергические нейроны можно разделить на две группы по их активности: спонтанно активны, что соответствует активности популяции нейронов DA и неактивных нейронов 29, Из DA-нейронов, которые стреляют спонтанно, наблюдается картина стрельбы в двух структурах активности: медленном, нерегулярном «тоническом» огневом узоре и разрывающейся «фазической» схеме 30, 31, Взрывная стрельба инициируется внешними стимулами, связанными с бонусом, у здоровых животных или путем стимуляции афферентов 5, 22, Одним из основных эфферентов мезолимбической DA-системы является NAc. Таким образом, нерегулярная активирующая активность будет модулировать уровни тонизирующего DA в NAc, тогда как паттерн вспышки опосредует большой фазовый переходный пик допамина в синапсе 32, Эти две схемы обжига индуцируются различными типами афферентов для VTA. Расщепляющая активность возбуждения обусловлена высвобождением глутамата в VTA педанкулопонтином тегментумом (PPTg) 32, 33, тогда как популяционный обжиг, который опосредует тоническое высвобождение допамина, индуцируется активацией косвенного пути, состоящего из vSub-NAc-вентрального паллидума-VTA (Рисунок 1). Этот путь подтверждается способностью вводить кинуреническую кислоту в NAc и локальную инъекцию мусцимола / баклофена (специфические агонисты GABAA / B рецепторы) в брюшном паллидеме, чтобы блокировать эффекты активации vSub при стрельбе на нейрона 32, Интересно, что эти две схемы обжига показали синергетический эффект, чтобы вызвать соответствующий поведенческий ответ. Таким образом, мы показали, что количество возбужденных нейронов DA самопроизвольно определяет количество клеток, которые могут быть введены в импульсный обжиг 22, Поэтому стимулы, повышающие активность vSub, увеличивают амплитуду ответа системы DA на конкретное фазическое событие.
Вентральная субикулум и стресс / рецидив лекарственного средства
VSub является основным выходом гиппокампа, отправляя прогнозы во многие области, связанные с лимбиками, особенно NAc 34, VSub участвует в различных зависимых от контекста процессах, таких как страх-кондиционирование 17, 19, исчезновение 35, сенсибилизация наркотиков 12 и стресс 36.
Исследования показали, что инактивация vSub уменьшает кокаин и восстановление, вызванное кий, подчеркивая важность vSub в поведении о наркотиках 37, Было предложено сенсибилизацию лекарств для моделирования тяги к наркотикам, которая возникает во время процесса зависимости 38 и могут играть значительную роль в восстановлении и рецидиве у лиц, страдающих наркотиками. Действительно, известно, что контекст играет большую роль в рецидивизме в отношении поведения, связанного с употреблением наркотиков 37, Сенсибилизация лекарственного средства описывается как повторное введение психостимуляторов, таких как кокаин или амфетамин, что приводит к усиленному ответу на последующее введение одного лекарственного средства 39, Эта поведенческая сенсибилизация сравнивалась с повышенной тягой к наркотикам, наблюдаемой у людей, злоупотребляющих наркотиками 38, Поведенческая сенсибилизация к амфетамину объясняется, по крайней мере частично, увеличенным мезолимбическим приводом нейрона DA, который зависит от пути vSub-NAc. Фактически, инактивация vSub у крыс сенсибилизированной амфетамином восстанавливает активность популяции DA до базальных уровней и устраняет поведенческую гиперчувствительность к амфетамину 23, Более того, сенсибилизация кокаина вызывает долгосрочное потенцирование в пути vSub-NAc в зависимости от активации D1-рецепторов 40, Все эти исследования подтверждают значительную роль vSub в сенсибилизации наркотиков.
Препараты злоупотребления затрагивают аналогичные области мозга, как те, которые участвуют в реакции на стресс. Стресс может быть определен как угроза для поддержания гомеостатического баланса, а стресс-ответ, вызывающий адаптивные изменения, модулируемые факторами окружающей среды 41, Многие исследования показали возрастающую роль vSub в различных реакциях стресса 42, Таким образом, поражение гиппокампа связано с увеличением уровней в плазме адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортикостерона в условиях стресса 43, и снижение порога стресса у животных 44, Одним из основных стрессовых реакций vSub является уменьшение через мультисинаптические пути ответа гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (HPA) оси на стресс 45, Кроме того, было показано, что другие области, ассоциированные с лимбической системой, такие как префронтальная кора, амигдала и NAc, регулируют ось HPA 45, Это говорит о том, что лимбическая информация может влиять на активность гомеостатических систем, а интеграция дисфункционального стресса может включать дисрегуляцию в этой схеме.
Система локуса coeruleus-норэпинефрина (LC-NE) является одной из основных систем, участвующих в стрессе. Было показано, что кортикотропин-высвобождающий фактор, гормон, который будет вызывать высвобождение АКТГ во время стресса, активирует систему LC-NE в ответ на конкретные проблемы 46, Таким образом, in vivo 47 и in vitro 48 исследования показали, что введение CRF индуцировало увеличение скорости обжига LC одновременно с увеличением выброса NE 47, VSub получает заметную иннервацию NE от LC 49, и NE может генерировать активацию vSub нейронов 50, У крыс vSub описывается как имеющий самую высокую плотность бета-адренергических рецепторов в гиппокампальном образовании 51, Таким образом, активация бета-адренергических рецепторов высвобождением NE в vSub может вызывать сильный модуляторный эффект за счет увеличения ответов на глутаматергический афферентный вход в vSub 52, 53.
Стресс и наркомания имеют много общих черт; в частности способность индуцировать допамин, а также высвобождение норэпинефрина в лимбических регионах 54 и их сильная связь с контекстом, подразумевающая vSub. Более того, стресс перекрестно сенсибилизирует с помощью психостимуляторов. Таким образом, животное, подвергнутое воздействию стрессора, будет демонстрировать повышенную чувствительность к амфетамину при воздействии последующего введения лекарственного средства и наоборот 16, Мы показали, что острый стресс, вызванный протоколом стрессового стресса 2h, вызвал увеличение активности популяции в VTA и что это увеличение обратимо путем инфузии тетродотоксина натриевого канала (TTX) в vSub 55, Протокол ограничения 2hr, используемый в предыдущем исследовании, был описан для индукции поведенческой сенсибилизации к амфетамину 56, Таким образом, повышенная активность популяции VTA происходит в согласии с сенсибилизированным поведенческим ответом на амфетамин; ответ, который также отменяется инактивацией vSub 55.
В совокупности эти данные показывают, что гиперактивность DA, описанная после воздействия стресса или сенсибилизации психостимулятора, связана с увеличением тонического обжига нейронов VTA DA и зависит от гиперактивности в пути vSub-NAc. Активация vSub норэпинефрином может быть одним из возможных механизмов, лежащих в основе гиперактивности в эфферентном пути vSub к NAc.
Норадреналин и стресс / рецидивы
Норэпинефрин (NE) является одним из самых распространенных нейротрансмиттеров в головном мозге и играет значительную роль в селективном внимании 57 общее возбуждение 58, и стресс59, 60, Система норадреналина происходит главным образом в корулеусе локуса и, как описано выше, играет центральную роль в реакции на стрессоры. Таким образом, большое количество стрессоров увеличит активность обжига LC-нейронов 61 а также увеличить оборот NE во многих проекционных регионах LC 62, Роль NE в злоупотреблении наркотиками уже давно игнорируется, поскольку система допамин-вознаграждения была в центре внимания большинства исследований в этой области. Тем не менее, сообщается, что выброс СВ влияет на восстановление поведения, связанного с наркотиками 63, Таким образом, было показано, что система LC-NE активируется во время выхода из лекарств 64 и было высказано предположение, что часть усиливающих свойств морфина аддиктивного лекарственного средства отчасти обусловлена его способностью уменьшать стресс-индуцированное высвобождение NE и беспокойство, связанное с этим высвобождением 65, Более того, фармакологические исследования с использованием агонистов адренергических ауторецепторов α2 выявили роль NE в стрессовом восстановлении лекарственного средства 66, и альфа-2адренергические антагонисты индуцируют увеличение допаминзависимой локомоторной активности 67.
Помимо непосредственной активации системы LC-NE, стрессоры могут активировать другие структуры, которые проектируются в LC, например BLA. Важно отметить, что одна структура, которая играет важную роль в эмоциональном компоненте реакции стресса, - это BLA 68, Таким образом, стрессовые стимулы, такие как footshock или tail-pinch, индуцируют активацию миндалины 69, 70, Кроме того, синаптическая пластичность в миндалине также зависит от различных стрессоров 24, 26, Более того, хронические, а также острые стрессоры вызывали увеличение активности нейронов BLA 71, Однако модуляция активности НК нейрона BLA является косвенной, посредством активации центрального ядра амигдала (CeA) и ячеистого слоя стрии-конца (BNST), которое будет вызывать высвобождение CRF в дендритных периколерулярных областях 72, Таким образом, BLA посылает возбуждающие входы в CeA 70, структура, которая затем активирует систему LC-NE, высвобождая CRF 48, Связь между системой LC-NE и BLA является обратной. Таким образом, помимо отправки косвенной проекции на LC, BLA получает прямые афферентные проекции из локуса coeruleus, а высвобождение NE с помощью LC модулирует активность BLA нейронвиальных альфа- и бета-адренергических рецепторов 73 (Рисунок 2).
BLA играет также важную роль в рецидиве поведения, связанного с наркотиками, поскольку инактивация этого ядра влияет на обусловленное восстановление без изменения эффекта введения лекарственного средства 74, Кроме того, исследование разъединения показало, что существует сильное взаимодействие между допаминергической системой и BLA, индуцирующими кий-вызванный обстрел нейронов из NAc, который будет способствовать поощрению поощрения 75.
Было описано, что входы от BLA и vSub сходятся на одних и тех же NAc нейронах 28, Также были описаны взаимные соединения между BLA и vSub 28 что BLA и vSub могут взаимодействовать друг с другом независимо от их связности в NAc. Как упоминалось выше, vSub предлагается опосредовать эффекты стресса частично через путь vSub-NAc. Кроме того, vSub получает многочисленные входы от связанных с напряжением областей, таких как система LC-NE, а также BLA 28, Недавно мы обнаружили, что стимуляция системы LC-NE и BLA активирует активность нейронов vSub 50, и как острые, так и хронические стрессоры вызывают увеличение активности в этих двух источниках 24, 76, Таким образом, одна гипотеза, лежащая в основе сенсибилизации препарата и его модуляции стрессорами, может включать активацию пути vSub-NAc системой LC-NE и / или BLA, что приводит к увеличению активности популяции DA, что опосредует усиленный поведенческий ответ на психостимуляторы ,
Заключение
Рецидив на поведение, связанное с наркотиками, зависит от сложного множества факторов: контекст окружающей среды, связанный с vSub, восстановление, вызванное cue, включающее BLA, и стрессовые события, активирующие распространенную нейронную цепь, включая vSub и BLA. Стрессовые события и злоупотребление наркотиками имеют общие субстраты. Они оба вызывают сенсибилизацию, которая представляет собой контекстно-зависимое событие, которое включает гиперактивацию мезолимбической системы DA. VSub - ключевая структура, которая играет важную роль в координации реакции на стрессовые события и в поиске наркотиков. Мы знаем, что vSub, в частности путь vSub-NAc, ответственен за гиперактивность системы DA в ответ на стресс и сенсибилизацию лекарств. Эта структура получает два основных входа, которые, как известно, активируются различными стрессорами и вовлечены в поведение, связанное с наркотиками: система LC-NE и BLA.
Чтобы лучше понять, как администрация лекарственного средства может вызывать рецидивы наркомании и наркотиков, важно изучить патофизиологические изменения, происходящие в цепи стресс-vSub-лимбической системы. Такая информация важна для руководства будущей фармакотерапией и лечения наркомании, посредством фармакологического вмешательства в одну или несколько структур этой схемы, таких как vSub или BLA.
Рекомендации
;