Proc Natl Acad Sci US A. 2010 Февраль 2; 107(5): 2265-2270.
Абстрактные
Хотя известно о специфических сенсорных и моторных функциях мозга позвоночных, известно меньше о регуляции глобальных состояний мозга. Недавно мы предположили, что функция, называемая генерализованным возбуждением (Ag), служит самой элементарной движущей силой в нервной системе, ответственной за первоначальную активацию всех поведенческих реакций. Животное с повышенным генерализованным возбуждением ЦНС характеризуется большей двигательной активностью, повышенной чувствительностью к сенсорным стимулам и большей эмоциональной лабильностью. Неявным в этой теории было предсказание, которое увеличивает генерализованное возбуждение, увеличивало бы специфические мотивированные поведения, которые зависят от возбуждения. Здесь мы рассматриваем идею напрямую, тестируя две линии мышей, выведенных на высокий или низкий уровень обобщенного возбуждения, и оценивая их ответы в тестах конкретных форм поведенческого возбуждения, пола и беспокойства / исследования. Сообщаем, что животные, отобранные для дифференциального генерализованного возбуждения, демонстрируют заметное увеличение сенсорной, двигательной и эмоциональной реактивности в нашем анализе пробуждения. Кроме того, мышиные мыши, отобранные для высокого уровня генерализованного возбуждения, были возбудительными и проявляли более неполную опору перед первым введением (IN), но, достигнув этого IN, они проявляли намного меньше IN до эякуляции, а также эякулировали гораздо раньше после первого IN , что указывает на высокий уровень сексуального возбуждения. Кроме того, животные с высоким уровнем возбуждения обоих полов проявляли более высокие уровни тревожноподобного поведения и уменьшали исследовательское поведение в лабиринтах с повышенным плюсом и светло-темными коробками. В совокупности эти данные иллюстрируют влияние Ag на мотивированное поведение.
Одной из основных проблем, с которыми сталкиваются все позвоночные животные, является необходимость активировать большое количество поведенческих реакций на большое количество условий окружающей среды, некоторые из которых угрожают. Мы недавно предложили (
Возможно, недоступен следующий интерфейс пользовательского интерфейса popper. Перейдите к следующей кнопке, чтобы вернуть элемент управления в доступную версию.
Уничтожить управление пользовательским интерфейсом1), что существует функция в нервных системах позвоночных, которая инициирует поведенческую активацию большого количества ответов для удовлетворения этой основной задачи - функции, которую мы назвали обобщенным возбуждением. Нейроны, обслуживающие генерализованные механизмы возбуждения, получат сенсорные входы как из внешней среды, так и из внутренней среды и могут быстро активировать возбуждающие состояния, которые дают более конкретные, мотивированные поведенческие реакции. Увеличение активности этой системы повысило бы генерализованное возбуждение, создавая животное с большей двигательной активностью, большей сенсорной реактивностью и повышенной эмоциональной лабильностью. Цель работы, описанной здесь, заключалась в том, чтобы добавить к доказательствам, что существует генерализованная функция возбуждения (начиная с размножения линий с высоким и низким уровнем возбуждения мышей) и проверять влияние высоких или низких генерализованных состояний возбуждения на специфическое мотивированное поведение: мужское сексуальное поведение и беспокойство / исследование.
До сих пор существование обобщенного возбуждения как измеримого и физиологически значимого состояния ЦНС было выведено из трех отдельных подходов, треть из которых сообщается здесь.
Сначала мы использовали анализ основных компонентов для извлечения наибольшего единственного фактора, лежащего в основе поведенческого возбуждения
Одной из основных проблем, с которыми сталкиваются все позвоночные животные, является необходимость активировать большое количество поведенческих реакций на большое количество условий окружающей среды, некоторые из которых угрожают. Мы недавно предложили (1), что существует функция в нервных системах позвоночных, которая инициирует поведенческую активацию большого количества ответов для удовлетворения этой основной задачи - функции, которую мы назвали обобщенным возбуждением. Нейроны, обслуживающие генерализованные механизмы возбуждения, получат сенсорные входы как из внешней среды, так и из внутренней среды и могут быстро активировать возбуждающие состояния, которые дают более конкретные, мотивированные поведенческие реакции. Увеличение активности этой системы повысило бы генерализованное возбуждение, создавая животное с большей двигательной активностью, большей сенсорной реактивностью и повышенной эмоциональной лабильностью. Цель работы, описанной здесь, заключалась в том, чтобы добавить к доказательствам, что существует генерализованная функция возбуждения (начиная с размножения линий с высоким и низким уровнем возбуждения мышей) и проверять влияние высоких или низких генерализованных состояний возбуждения на специфическое мотивированное поведение: мужское сексуальное поведение и беспокойство / исследование.
До сих пор существование обобщенного возбуждения как измеримого и физиологически значимого состояния ЦНС было выведено из трех отдельных подходов, треть из которых сообщается здесь.
Сначала мы использовали анализ основных компонентов для извлечения наибольшего единственного фактора, лежащего в основе поведенческого возбуждения (2). Чтобы определить относительный вклад этой самой элементарной силы для возбуждения ЦНС в поведенческих экранах мыши, мы провели метаанализ пяти поведенческих экспериментов с мышами (3). Процент данных по поведенческому возбуждению, обусловленных вынужденным однофакторным решением, варьировался в пяти экспериментах от 29% до 45%. Таким образом, можно сказать, что генерализованное возбуждение ЦНС существует и составляет около одной трети данных в этих экспериментах.
Во-вторых, существует множество химических и анатомических и физиологических данных о ближайших механизмах, которые лежат в основе возбуждения ЦНС. В нейроанатомических терминах восходящие и нисходящие пути хорошо известны. Нейронная регуляция состояний возбуждения контролируется распределенной, двусторонней, двунаправленной нейронной сетью с межсоединениями между нижним мозгом и передним мозгом (см. 1, 4). Физиологически, системы пробуждения мозга развивались для поддержания спонтанной (не обязательно связанной с задачей) активности в сети по умолчанию в коре (5 –7). Резкий переход (8) от тихого бодрствования до активного исследовательского поведения отмечается снижение синхронности низкочастотных колебаний (9) из-за уменьшения корреляций между мембранными потенциалами в церебральных кортикальных нейронах (10). Переходы от сна к бодрствованию, вероятно, облегчаются за счет увеличения электрической активности в медуллярных частях восходящей ретикулярной активирующей системы и медуллярных групп рэпа (например, (11 –13). Также разрабатывается нейрохимия обобщенного возбуждения. Волокна из нейрохимически различных клеточных групп в стволе головного мозга, например моноаминергические пути, влияют на нейроны в таламических, гипоталамических и других передних мозговых мишенях. В гипоталамусе эти входы стимулируют активность нейронов, которые продуцируют связанные с возбуждением нейрохимикаты, такие как гипокретин и гистамин. Важно отметить, что эти соединения также двунаправлены как гистаминовые и гипокретиновые нейроны в проекте гипоталамуса обратно в области возбуждения мозга и являются частью сети, которая регулирует возбуждение и сон (14). Например, был описан «переключатель» для контроля глобального возбуждения головного мозга, в котором ГАМКергические спящие активные нейроны в вентролатеральной преоптической области (vlPO) способствуют спячке как путем прямого ингибирования восходящих моноаминальных систем (норэпинефрина, серотонина, гистамина и т. Д. .), а также путем ингибирования нейронов гипокретина в латеральном гипоталамусе (LHA), которые обычно возбуждают моноаминовые пути и передний мозг (15). Путь обратный, потому что серотонинергические, норадренергические и гистаминергические входы в активность vlPO ингибируют активность во время бодрствования (16). Таким образом, активность vlPO ингибирует восходящую активность возбуждения, а также снимает тоническое торможение на собственную активность (4). Аналогично, группы моноаминергических клеток ингибируют активность vlPO и при этом дезингибируют их собственную активность. Таким образом, гипоталамическая активность может регулировать и активировать активность восходящих моноаминергических входов в переднем мозге. Наконец, с геномной точки зрения, скорее всего, больше, чем гены 100, участвующие в генерализованном возбуждении ЦНС, включая, но не ограничиваясь ими, гены, кодирующие синтетические ферменты для передатчиков, связанных с возбуждением, нейропептиды и их рецепторы, например, систему гипокретина (17). Таким образом, механизмы для обобщенной функции возбуждения документируются при нейроанатомическом, нейрофизиологическом и нейрохимическом уровнях.
Эти распределенные восходящие и нисходящие системы вовлечены как в глобальную регуляцию возбуждения ЦНС, так и в различные специфические эффекты на поведенческие состояния, например, тревогу, страх, голод, жажду и сексуальный влечение, обеспечивающие субстрат, на котором глобальные изменения в мозге возбудимость может привести к изменениям в специфическом поведении (18 –20).
Здесь мы сообщаем о третьей линии поддержки существования обобщенного возбуждения: данные из крупномасштабного селективного проекта размножения, который был проведен для производства линий мышей, выбранных для высокого или низкого генерализованного возбуждения. С этой целью мы разработали количественный и автоматизированный анализ обобщенного возбуждения и использовали этот анализ для отбора сильно изгнанных мышей на основе общего показателя поведения возбуждения. Как уже упоминалось, ключевым компонентом обобщенной теории возбуждения является то, что изменения в обобщенном возбуждении должны быть способны модулировать силу определенных мотивированных поведений. Таким образом, мы исследовали взаимосвязь между уровнями обобщенного возбуждения и мужского сексуального поведения, гормонозависимым поведением, которое ранее оказывалось затронутым некоторыми из тех же нейрохимикатов, которые вовлечены в возбуждение ЦНС (например, гистамин и гипокретин) (21, 22). Мы также использовали два анализа «беспокойства»: повышенный плюс лабиринт и тест перехода на свет / темноту, предполагая, что увеличение беспокойства привело бы к снижению в исследовании. Результаты показали, что животные, разведенные для высокого или низкого уровня генерализованного возбуждения, демонстрируют заметные различия в тестах конкретных проявлений возбуждения: сексуального и тревожного / поискового поведения.
Итоги
Мы разработали поведенческий анализ генерализованного возбуждения ЦНС, который учитывает три предложенные грани поведения возбуждения, двигательной активности, чувствительности и эмоциональности (3). Генетически гетерогенные мыши тестировали в этом анализе ( Текст SI ) для конкретных данных разведения) и ранговые порядки были установлены для высокого и низкого возбуждения на каждой из трех подшкалей обобщенного возбуждения. Мыши, которые показали самые высокие (и самые низкие) баллы, суммированные по трем подшкалам в каждом поколении, затем использовались в качестве основателей следующего поколения. Мужские и женские мыши, полученные от «высоких» родителей, называются соответственно HM и HF, тогда как потомство «низких» родителей - LM и LF. Во всех случаях мы также разделяли мышей на основе индивидуального поведения в анализах пробуждения, чтобы сравнить эффекты родительского возбуждения против пробуждения потомства на поведенческие характеристики. Рис. S1 демонстрирует оценки возбуждения для мышей поколения 5 (G5), которые служили запасом, из которого были получены экспериментальные мыши (G6) в этой рукописи.
Обобщенное возбуждение, измеренное нашим анализом, было выше у мышей с высокой линии. Как у женщин, так и у генерализованных мышей с повышенной генерацией проявлялось больше активности в домашних клетках (Рис 1 ОБЪЯВЛЕНИЕ ), в основном из-за большей активности на ранней стадии темной фазы. Кроме того, женщины и животные с высоким возбуждением обоих полов проявляли более страшное поведение в контекстно-обусловленной парадигме кондиционирования (Рис 1E ). Наконец, поведенческая реакционная способность к введению нейтрального одоранта была выше среди животных высокой по сравнению с теми, которые были выбраны для низкого возбуждения (Рис 1F ); хотя разницы в полу не было. Эти данные указывают на то, что даже в поколениях 6 могут начинаться расходящиеся линии мышей, демонстрирующих дифференциальные картины обобщенного возбуждения.
Селективное разведение изменяет поведение в обобщенном анализе возбуждения. Все данные представлены как среднее (± SEM). (A) Общая дистанция локомоторной активности в клетках 1-h и усредненная по 4 последовательным дням. Общее расстояние, пройденное во время (B) свет период, (C) сначала 4 h темного периода, и (D) в конце темного периода. (E) Изменение общего расстояния, пройденного от акклиматизации до посттона на этапе извлечения парадигмы кондиционирования страха. Разрывы лучей (измеренные F) вертикальной активности, (G) горизонтальной активности и (H) общее расстояние в ответ на представление одоранта (воздух, прошедший через 100% бензальдегид). * Значительно отличается между высоким и низким. Различия считаются статистически значимыми, если P <0.05. ВЧ, n = 29, LF, n = 21, HM, n = 27, LM, n = 18.
Затем мы попытались определить, будут ли генетически кодированные различия в обобщенном возбуждении переходить на изменения в конкретных типах зависимых от возбуждения мотивационных поведений. С этой целью мы взяли мышей G6 и разделили их двумя разными способами:i) родительское возбуждение - были ли их родители на высоких или низких линиях - и (ii) возбуждение потомства - будь то животное, о котором идет речь (G6), находилось в верхней или нижней части распределения возбуждения. Во-первых, самцы мышей подвергались сексуально наивному конспецифическому (из штамма Het8) в течение последовательных дней до их спаривания. Мужчины с высокой линии и те дети, которые демонстрировали высокий уровень генерализованного возбуждения, проявляли специфическую картину сексуального поведения, связанного с более высоким уровнем возбудимости и сексуального возбуждения (Рис 2). Мужчины с высоким возбуждением проявляли больший вес перед интродацией (Рис 2 A и E ), а затем меньше интроссий до эякуляции (Рис 2 B и F ), и они эякулировали быстрее после первой интромиссии (Рис 2 C и G ). Кроме того, процент попыток монтирования, который был успешным в результате введения внутримышечно, был значительно ниже среди мышей-мужчин из линии высокого возбуждения (Рис 2 D и H ). Характер сексуального поведения указывает на то, что возбудители с высоким возбуждением возбуждались ненадлежащим образом, о чем свидетельствует очень низкий коэффициент интрамедиации: общее крепление. Важно отметить, что временная структура спаривания была сходной между линиями, поскольку не было различий в латентности для монтирования, интромита или эякуляции между генетическими линиями и между группами высокого и низкого возбуждения потомства (Рис 3 A-F ).
Высокое обобщенное возбуждение связано с высоким сексуальным возбуждением. Все данные представлены как среднее (± SEM). Общее количество монтировок перед первым впрыском, вызванным (A) родительское возбуждение, (E) возбуждение потомства и (I) в обоих условиях. Количество интромиссий до первого монтирования для (B) родительское возбуждение и (F) возбуждение потомства. Латентность для эякуляции после первой интромиссии у животных, разделенных на (C) родительское возбуждение и (G) и потомство возбуждение и интромиссия: коэффициент крепления (количество успешных вдохов / общее количество монстров + врожденность), разбитых (D) родительское возбуждение и (H) возбуждение потомства. Различия считаются статистически значимыми, если P <0.05. HM, n = 6, LM, n = 6.
Сексуальное поведение у генераторов с высоким генерализованным возбуждением сохраняет временную структуру. Все данные представлены как среднее (± SEM). Задержка для установки (A, Dи G), латентность до интромита (B, Eи H) и латентность для эякуляции (C, Fи I) не различаются между линиями или основаны на возбуждении потомства. Различия считаются статистически значимыми, если P <0.05. HM, n = 6, LM, n = 6.
Затем мы задали вопрос, увеличивают ли возбуждение ЦНС перерастание в увеличение тревожного поведения / поискового поведения? Высокие и низкие мыши обоих полов испытывались на повышенных плюс лабиринт и легкие темные задачи перехода. Интересно, что различия были значительными в зависимости от родительского уровня возбуждения, но не были систематически различны у животных, которые отличались самим возбуждением. В лабиринте с повышенным плюсом у мышей с высокой линии наблюдалось общее увеличение тревожноподобного поведения (уменьшение объема исследования), о чем свидетельствует меньшее время, затрачиваемое на распростертые руки (Рис 4A ), более длительная латентность для первого входа в открытое плечо (Рис 4B ), а также общее снижение исследовательского поведения, как указано суммарными позициями рычагов (Рис 4D ). Во всех случаях самки, независимо от типа разведения, также проводили меньше времени в открытом руке и проявляли более длительную латентность, чтобы сначала войти в открытую руку. Не было последовательной связи между показателями пробуждения потомства и поведением в лабиринте с повышенным плюсом (Рис. 4 Е-Н ). В тесте светло-темного цвета мыши с высокой линии не отличались временем, затраченным на свет (Рис 5A ), но вступил в темную сторону коробки после более длительного интервала (Рис 5B ) и имел значительно меньшее количество переходов между двумя сторонами коробки (Рис 5C ). Опять же, только родительское возбуждение, а не возбуждение отпрыска, было предсказано поведение в светло-темной задаче (Рис 5 D-F ). В целом, животные с высокой линии проявили больше тревожного поведения и снижение общей разведки.
Выбор для высокого генерализованного возбуждения вызывает тревожное поведение. Все данные представлены как среднее (± SEM). Мыши из большого количества линий Ag, проведенные в обоих открытых (A) и закрытых рукавов (B) и показали большую задержку, чтобы войти в открытое плечо (C) и показал меньше суммарных позиций (D). Не было никакой связи между отдельными баллами по анализу пробуждения (E–H). Различия считаются статистически значимыми, если P <0.05. ВЧ, n = 22, LF, n = 22, HM, n = 24, LM, n = 15.
Выбор для высокого обобщенного возбуждения изменяет переход от светло-темного перехода. Линии не отличались от общего времени, затраченного на свет (или темноту) (A), но высокие животные Ag имели более длительную задержку, чтобы войти в темную сторону камеры (B) и меньше полных светло-темных переходов (C). Не было никакой связи между отдельными баллами по пробуждению пробуждения (например,D–F). HF, n = 22, LF, n = 22, HM, n = 24, LM, n = 15.
Наконец, чтобы извлечь информацию о наиболее характерной черте данных, собранных в нашем обобщенном анализе пробуждения, мы использовали математический метод, называемый анализом основных компонентов. Этот метод используется здесь для анализа относительных вкладов моторных, сенсорных и эмоциональных (страх) мер, поскольку они влияют на самый большой, самый элементарный аспект возбуждения. То есть наиболее обобщенная элементарная сила, действующая в нашем анализе пробуждения, обнаруживается принудительным однокомпонентным решением нашего набора данных (2). Наиболее интересные сравнения, полученные из анализа основных компонентов, иллюстрируются в Рис 6, Он демонстрирует отдельный вклад Motor Activity, Olfactory Responsivity и Fear to Principal Component #1, компонент, который количественно определяет наиболее обобщенное, мощное силовое поведение в этих анализах возбуждения. В Рис 6, когда мера имеет знак (-), это означает, что она действительно группировалась с силами на основном компоненте #1, но в обратном направлении (низкокачественными значения этого поведения сильно связаны с вкладом Principal Component # 1 в производство поведения, связанного с возбуждением). Основной компонент #1 отражает высокую степень двигательной активности. Наш анализ ставит вопрос о том, одинаковы ли структуры функций возбуждения у мужчин и женщин.
Математическая структура обобщенного возбуждения различна между мужчинами и женщинами, отобранными для расходящихся уровней обобщенного возбуждения. Дифференциальные вклады моторных, сенсорных (обонятельных) и эмоциональных (страх) измерений в наиболее обобщенную силу, приводящую к поведению в анализе возбуждения, а именно, главный компонент 1. Модели этих вкладов различались между HM и LM, между HF и LF, между HM и HF, а также между LM и LF. Например, LM были низкими, поскольку измерения двигателя не приводили в движение их основной компонент 1. Кроме того, у HM был высокий положительный вклад страха перед основным компонентом 1 (HF), но у HM не было сильного вклада HF от обонятельной реакции. Элементы управления с использованием этих же больших наборов данных, скремблированных и управляющих с использованием случайных чисел, не дали аналогичных шаблонов и резко уменьшили процент данных, объясненных основным компонентом 1.
Рис 6 показывает, что основные различия между HM и LM связаны с большим вкладом двигательной активности HM в основной компонент #1, а также с разницей в вкладе страха. Фактически, это отказ от моторной активности, обусловленный Основным Компонентом #1, делает этих мужчин LM, а не HM. HM имеют высокие скорости передвижения и очень пугливы. Женщины разные. Основное различие между HF и LF связано с сильной реакционной способностью HF до обонятельного входа. Что касается половых различий, между HM и HF существуют большие различия в вкладе обонятельной реакции в основной компонент #1, а также в страх. Мы предполагаем, что самка HF, готовая спариваться, проведя много времени в своей норе, выйдет из ее норы непосредственно перед овуляцией. Она не должна испытывать недостатка в страхе и локомоте широко, распространяя запах вагинальных секретов, форму поведения ухаживания, которая побуждает мужчин спариваться так же, как она овулирует. В свою очередь, ее мощный обонятельный ответ поможет ей выбрать здоровых энергичных мужчин в качестве потенциальных отцов ее мусора (23, 24). Между LM и LF основное различие связано с тем, что LF имел большой моторный вклад в Principal Component #1, а также меньшую разницу между LM и LF в страхе. Из этого приложения анализа основных компонентов мы заключаем, что структура компонента первичного возбуждения не является одинаковой у мужчин, как у самок.
Обсуждение
Эти данные свидетельствуют о том, что генетическое изменение генерализованного возбуждения оказывает глубокое влияние на сексуальное и исследовательское / тревожное поведение. Мужское половое поведение в этом исследовании характеризовалось тем, что животные HM были более возбудительными, проявляя более быстрые движения, демонстрируя много преждевременных и неудачных опор перед их первой успешной вставкой полового члена, а затем быстро эякулируя после минимального количества дополнительных интромиссий. Таким образом, отношение интромиссий к возбужденным носителям преинтродукции было значительно ниже в HM по сравнению с животными LM. Интересно, что эти результаты показали, были ли животные отсортированы по родителям или по их собственным показателям возбуждения. Кроме того, выбор для высоких уровней генерализованного возбуждения привел к уменьшению исследовательского поведения в задачах светло-темного и повышенного плюс лабиринта. Этот результат, как ни удивительно, был функцией показателей родительского возбуждения и не зависел от обобщенных оценок возбуждения у самих испытуемых животных.
Если обобщенное возбуждение имеет последствия для конкретных подтипов возбуждения, то разумно предположить, что между этими двумя понятиями должны быть физиологические связи. В текущей работе мы сосредоточились на двух конкретных повышенных состояниях возбуждения: пол и страх. Мы также недавно описали картину увеличения общего генерализованного возбуждения и сексуального возбуждения у женщин после введения эстрогена (3, 25). Это происходит как напрямую, так и опосредованно, посредством индукции специфических и генерализованных нейрохимикатов, связанных с возбуждением. Действительно, ряд нейрохимических сигналов, которые способствуют генерализованному возбуждению во всей ЦНС, также способствуют сексуальному возбуждению в лимбических структурах (1, 26). Например, гистамин нейротрансмиттера, связанный с возбуждением, является мощным возбуждающим возбуждение химическим веществом, которое увеличивает активность коры и ингибирует нейроны, стимулирующие сон, в вентролатеральной преоптической области. Мужские мыши, лишенные фермента гистаминового синтеза, гистидин-декарбоксилаза, демонстрировали снижение спаривания и пренатальное воздействие антигистаминов на постоянно нарушенное мужское половое поведение (27, 28). Кроме того, гистамин в вентромедиальном гипоталамусе способствует как электрической активности, так и поведению лордоза у женщин-грызунов (21, 29). Аналогичным образом, пептиды гипокретина увеличивают общее возбуждение ЦНС и микроинъекции гипокретина в медиальную преоптическую область увеличивают мужское сексуальное поведение (22). Обратный пример также дает доказательства для той же точки, анестетики, вводимые до введения прайминга доз эстрадиола, предотвращают экспрессию поведения лордоза и индукцию связанных с ними генов (30, 31), тогда как введение амфетамина облегчает эстрогенную индукцию спаривания (32). В совокупности эти данные создают связь между сексуальным поведением и генерализованным возбуждением и указывают потенциальные механизмы, посредством которых генетический отбор для высокого обобщенного возбуждения может влиять на конкретные состояния возбуждения, такие как пол.
Генетический отбор для высокого уровня обобщенного возбуждения привел к уменьшению исследовательского поведения в тестах светло-темного и повышенного плюс лабиринтов. Снижение исследовательского поведения в этих задачах можно было бы концептуализировать как индикацию тревожного поведения (33). То есть высокие уровни генерализованного возбуждения ЦНС вызывали большую локомоторную активность на дому, но уменьшали исследовательскую активность в новой среде (светло-темный ящик и повышенный плюс лабиринт). Мы делаем вывод, что повышенный локомоторный привод у животных с высоким возбуждением более чем компенсируется вызванным возбуждением ростом тревожноподобных состояний, которые могли бы подавить исследование. Важно отметить, что, хотя сексуальное поведение было затронуто как возбуждением родителями, так и потомками, разведочное / тревожное поведение было изменено только возбуждающим состоянием родителей. Точно так же, как этот эффект родительского напряжения, еще предстоит определить.
Взаимосвязь обобщенной концепции возбуждения с конкретными поведенческими состояниями также подразумевается результатами других систем. Например, циркадная функция, получившая интенсивный контроль, - это регулирование сна. В настоящее время более 15% взрослых в Соединенных Штатах имеют какое-то расстройство сна. Хотя биологические функции сна остаются спорными, были обозначены местоположения и некоторые свойства нейронов, отключенных во время сна,34). В конечном счете, регулирование резких переходов между сном и бодрствованием может зависеть от циклов обратной обратной связи между нейронами в гипоталамусе и базальном переднем мозге (4). Проблемы в контроле над механизмами возбуждения проявляются как проблемы сна, чрезвычайно распространены (35), а также проблемы возбуждения, связанные с депрессией (36) и стресс (37). Кроме того, Aston-Jones et al. (38) смогли задействовать активацию связанных с возбуждением нейронов гипокретина в латеральном гипоталамусе в поведенческих образах. Для каждого из этих конкретных поведенческих состояний, например, сон, стресс, настроение и поощрение, вызванное генерализованным возбуждением, обеспечивают самую элементарную, примитивную силу нейронов для активации поведения, а ее точное поведенческое воздействие определяется конкретными экологическими обстоятельствами.
Альтернативные интерпретации.
Наши меры возбуждения зависят от локомоторной активности как основного показателя. Таким образом, можно утверждать, что искусственный отбор для гена, который будет увеличивать общий уровень двигательной активности, будет интерпретироваться (или неверно истолкован) как увеличение возбуждения ЦНС. Однако конкретные детали нашего анализа возбуждения не поддерживают такое упрощенное объяснение. Действительно, для сенсорных и страх компонентов анализа, мы вычитаем фоновую активность из ответов постстимуляции, чтобы определить поведенческую реактивность. В качестве дополнительной проблемы интерпретации следует отметить, что дифференциальные состояния сна являются потенциальным случайным смешением для сенсорной составляющей анализа. Однако это смешение сводится к минимуму представлением вращательных (вестибулярных) раздражителей, которые, вероятно, пробудят животных до обонятельной стимуляции, которая является особым субтестом, на котором основывался выбор. В любом случае, в новых контекстах, таких как повышенный плюс лабиринт и светло-темный ящик, выбор для более высокого обобщенного возбуждения приводит к меньшему общему поисковому поведению по сравнению с мышами с низким выбором. Вместо того, чтобы просто выбирать для большей двигательной активности, у Высоких мышей, по-видимому, проявляется более широкое генерализованное возбуждение ЦНС в сочетании с увеличением поведения, связанного с пристрастием к страху и сексу.
Дополнительным альтернативным объяснением является то, что мы создали различия в одном гене, участвующем в регуляции нейропередачи, связанной с возбуждением. Поскольку возбуждающие нейрохимические системы взаимно регулируются, и перекрытие изменения гена для одной из этих систем может вызвать увеличение генерализованного возбуждения и поведения ЦНС. Кроме того, мы признаем, что мы представили результаты только из самых последних поколений; следовательно, тот, который показал наибольшее количественное разделение между линиями высокого возбуждения и низкого возбуждения. Данные из следующих поколений станут доступны в следующем году. Эти линии могут быть полезны для исследования анатомических и генетических механизмов, которые оказывают давление на окружающую среду, чтобы скорректировать генерализованное возбуждение на этапах развития между полами и в течение 24 h светлого / темного периода времени. Будущее, исследования будут посвящены нейрохимическим, анатомическим и геномным различиям между линиями Высокого и Низкого.
Таким образом, мыши, генетически отобранные для высокого уровня генерализованного возбуждения, продуцируют явный фенотип, характеризующийся более высокой активностью в домашних клетках, сенсорной реактивностью и эмоциональной лабильностью. Интересно, что фенотип с высоким возбуждением связан с преувеличенным сексуальным возбуждением и снижением исследовательского поведения по сравнению с мышами, выбранными для низких уровней возбуждения. В совокупности эти данные обеспечивают поддержку потенциальной роли обобщенного возбуждения в качестве движущей силы конкретного мотивированного поведения.
методы
Методы.
Все эксперименты проводились в соответствии с Руководством Национального института здоровья и выполнялись процедуры, одобренные Институтом институционального ухода и использования животных в Рокфеллере.
Штамм, использованный в этом исследовании, был получен из широко распространенного запаса Het-8, который был обусловлен обширным межкроссным состоянием более восьми аутированных штаммов, за которыми следуют более чем 60 поколения структурированного аутбридинга (39). Мышей размещали в группах от четырех до пяти однополых братьев и сестер в стандартных лабораторных условиях с доступом ad libitum к пище и отфильтрованной водопроводной воде. Все животные были размещены в 12: 12 свет / темные циклы (загорается на 0600).
Процедура размножения.
Животные в этой рукописи представляют наше шестое поколение отбора как для высокого, так и для низкого уровня обобщенного возбуждения. В каждом из последующих поколений мышей тестировали в обобщенном анализе пробуждения и генерировали общую оценку возбуждения (см. Текст SI для описания поведенческих тестов). Вкратце, общее расстояние, пройденное в течение 24 в день в домашнем анализе клетки, горизонтальная активность от обонятельного стимула и релятивированное изменение вертикальной активности на тренировочной сессии страха, использовались в качестве переменных выбора. Животные были ранжированы по их баллам по каждой из этих переменных, баллы были добавлены, а животных с самыми экстремальными баллами (шесть наивысших и наименьших) были выбраны в качестве основателей следующего поколения. Разведение продолжается.
Дополнительный материал
Сноски
Авторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов.
Эта статья содержит вспомогательную информацию в Интернете по адресу www.pnas.org/cgi/content/full/0914014107/DCSupplemental.
;