Fadok JP, Darvas M, Dickerson TMK, Palmiter RD
(2010). PLOS ONE 5 (9): e12751. DOI: 10.1371 / journal.pone.0012751
Джонатан П. Fadok1,2, Martin Darvas2, Tavis MK Dickerson2, Richard D. Palmiter2
1 Graduate Program в области нейробиологии и поведения, Вашингтонский университет, Сиэтл, Вашингтон, Соединенные Штаты Америки,
2 Отдел биохимии и Медицинский институт Говарда Хьюза, Вашингтонский университет, Сиэтл, Вашингтон, Соединенные Штаты Америки
Дофамин нейромедиатора (DA) необходим для обучения в обучении павловского страха парадигма, известная как страх-потенцированный испуг (FPS). Мыши, не обладающие способностью синтезировать DA, не могут узнать связь между условным раздражителем и вызывающим страх пехотикой. Ранее мы продемонстрировали, что восстановление синтеза DA на нейронах вентральной тегментальной области (VTA) было достаточным для восстановления FPS. Здесь мы использовали подход селективной селекции вируса-мишени, чтобы определить, какие области мезокортиколибденовых головных мозгов, получающие DA-сигналы от VTA, требуют DA для FPS. Мы демонстрируем, что восстановление долговременной генерации DA как для базалатеральной амигдалы (BLA), так и для ядра (NAc) требуется для долговременной памяти FPS. Эти данные обеспечивают критическое понимание зависимых от допамина схем, связанных с формированием памяти, связанной с опасностью.
Введение
DA синтезируется нейронами в дискретных ядрах мозга, включая гипоталамус, обонятельную луковицу и брюшной средний мозг [1]. DA-нейронов в VTA проекта вентрального среднего мозга в области лимбического мозга, которые важны для кондиционирования страха, таких как префронтальная кора, гиппокамп, амигдала и NAc [1], [2], [3]. В соответствии с ролью DA в обучении страха скорость стрельбы нейронов DA изменяется с помощью стимулов, вызывающих страх, а также сигналов, которые предсказывают отвратительные исходы [4], [5], [6]. Кроме того, в ответ на страшные стимулы или стрессовые ситуации уровни DA увеличиваются в нескольких лимбических областях мозга [7], [8], [9], [10] и фармакологические и генетические манипуляции функцией DA могут нарушить обучение в парадигмах кондиционирования страха [11], [12], [13], [14].
При павловском обучении страха нейтральный условный раздражитель, такой как свет, сопряжен с отвратительным безусловным стимулом, таким как пешеходная дорожка. После обучения представление только условного раздражителя вызывает реакции на страх [3]. FPS - обычно применяемая парадоксальная парадигма павловского страха, в которой обучение оценивается с помощью чувствительного к лучшему возрастанию ответа акустического испуга [15]. Ранее мы продемонстрировали, что DA-нейроны в VTA достаточны для обучения в парадигме FPS [12]. Кроме того, мы продемонстрировали, что DA в BLA является достаточным для получения краткосрочной памяти (STM), но не долговременной памяти (LTM), связи кий-шок. Из оставшихся мишеней нейронов VTA DA NAc получает наибольшую иннервацию и поэтому является основным сайтом-кандидатом для формирования LTM для FPS [2].
Большая литература поддерживает роль DA в NAc для ассоциативных процессов обучения в основанных на награде парадигмах [16]. В настоящее время неясно, важна ли DA в NAc для обучения в обучении Павлову. Однако исследования показали, что уровни DA повышаются в NAc в ответ на страшные стимулы и предсказательные сигналы [10]. Кроме того, NAc сильно иннервируется BLA [16], [17], ядром, необходимым для кондиционирования страха, и DA облегчает работу нейронов как в NAc, так и в BLA [18], [19], [20], [21 ]. Таким образом, возможно, что связь между сигналами BLA и NAc и DA в обеих этих областях необходима для кондиционирования в Павлове.
Чтобы определить, необходима ли DA в NAc и BLA для LTM при обучении павловскому страху, мы использовали модель мыши с дефицитом допамина (DD), которая не обладает способностью синтезировать DA из-за введения транскрипционной / трансляционной остановки loxP кассеты в гене тирозингидроксилазы (Thfs) [22]. При наличии рекомбиназы Cre, DA-сигнализация может быть выборочно восстановлена в определенные области мишени путем реактивации аллеля Thfs путем удаления стоп-кассеты. Мы использовали ретроградно-зараженный вирус, экспрессирующий Cre recombinase, чтобы выборочно восстанавливать DA только на NAc или на NAc и BLA. Наши результаты показывают, что DA в NAc и BLA достаточно для установки LTM для FPS.
Итоги
Восстановление TH у вирусно-спасимых мышей DD
Чтобы определить, где в мозге DA необходим для образования LTM для FPS, функция DA восстанавливалась у мышей DD посредством инъекций рекомбиназы CAV2-Cre. Этот вирус избирательно заражает нейроны и переносится ретроградом из места инъекции [23]. Если инъецировать в целевое ядро DA-нейронов у мышей DD, этот вирус будет возвращен обратно в DA нейроны вентрального среднего мозга, где он вытеснит флоксированную стоп-кассету, тем самым реактивируя ген Th, восстанавливая TH-продуцирование и позволяя DA-продуцирование только для выбранные цели [22]. Мы использовали этот метод в двух отдельных когортах мышей. Поскольку NAc является самой большой мишенью DA нейронов VTA [2], мы предположили, что это ядро может иметь решающее значение для формирования LTM для FPS; поэтому двусторонние инъекции CAV2-Cre были сделаны в NAc в одной когорте. Мы также протестировали гипотезу о том, что DA может потребоваться в нескольких целях VTA для LTM. Чтобы проверить это, двусторонние инъекции были сделаны как для NAc, так и для BLA мышей DD.
Иммуногистохимия была использована для подтверждения восстановления функции TH у мышей с вирусным введением DD (рисунок 1). Как и ожидалось, был сильный сигнал для TH в NAc контрольных мышей, которые были локализованы с DA транспортером (DAT) (рисунок 1A-D). TH был также обнаружен в BLA контрольных мышей (рисунок 1E); однако DAT-иммунореактивность была очень низкой в BLA и поэтому не показана. Иммуногистохимия также проводилась на мозговой ткани от неинъекционных мышей DD (рисунок 1 F-J). Не было обнаружено TH-сигнала в NAc (рисунок 1F, G), но присутствовало DAT-окрашивание (рисунок 1H, I). BLA мышей DD также в значительной степени лишены окраски TH (рисунок 1J).
Рисунок 1
Селективное восстановление TH у вирусов с вирусным спасением DD.
Иммуногистохимия у мышей с ДА-инъекцией DD показала, что TH был в значительной степени восстановлен NAc (рисунок 1K-N). В BLA NA-инъецированных DD-мышей не наблюдалось обнаруженного TH (рис. 1O). Двойное спасение до NAc и BLA привело к надежному сигналу для TH в NAc (рисунок 1P-S) и сильному сигналу TH в BLA (рисунок 1T). Эти данные показывают, что вирусная инъекция CAV2-Cre была высокоэффективной при восстановлении экспрессии TH, специфичной для введенных областей мозга.
Чтобы подтвердить, что вирусное спасение TH привело к восстановлению DA у инъекционных мышей DD, мы количественно оценивали DA, DA метаболиты и норэпинефрин с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC, таблица 1). Для этого эксперимента мы выполнили спасение либо в NAc, либо в миндалине, чтобы определить, будет ли спасение TH в одной цели прогнозов DA повлиять на уровни DA в другой, неинъекционной области. Мы обнаружили, что у мышей с дефицитом допамина DD было 0.51% контрольных уровней DA в NAc и 1.39% контрольных уровней в миндалине. NAc-спасенные мыши DD имели уровни DA, которые были 34.0% контроля в NAc; однако уровни DA в миндалине были такими же, как и неинъекционные уровни DD (1.57%). Амигдала-спасенные мыши DD имели уровни DA в миндалине, которые были 38.4% контроля, но уровни DA в NAc были такими же, как уровни спасения DD (0.46%). Эти результаты показывают, что опосредованное вирусом спасение TH приводит к повышенным уровням ДА в инъецированных целевых областях мышей DD.
Кроме того, инъекция вируса в NAc или амигдалу не привела к повышению уровней DA в другой мишени. Наконец, поскольку TH экспрессируется в норадренергических нейронах мышей DD [24], [25], мы приписывали небольшое количество TH, наблюдаемое в IHC BLA у мышей DD, до норадренергических аксонов. Присутствие норадреналина в БЛА не спасенных мышей DD подтвердилось с помощью ВЭЖХ (таблица 1).
Таблица 1
ВЭЖХ Количественная оценка метаболитов DA, NE и DA.
Допамин необходим в NAc и BLA для долговременной памяти
Потенцированный страхом вздрагивание представляет собой форму павловского обусловливания, при которой условный стимул вызывает усиление акустической реакции вздрагивания [15]. Чтобы гарантировать, что селективное восстановление DA только к NAc или только к NAc и BLA не ухудшает саму акустическую реакцию вздрагивания, кривые реакции вздрагивания были созданы для контрольных и спасенных мышей DD (рис. 2А). Двусторонний дисперсионный анализ с повторными измерениями (RM ANOVA) выявил значительное влияние интенсивности звука (F(4,172) = 37.1, p<0.01), но не было группы по взаимодействию лечения. Нарушения функции DA также могут вызывать различия в сенсомоторной активности, что может привести к снижению FPS [15], [26]. Чтобы проанализировать сенсомоторное стробирование, всех мышей тестировали на нескольких уровнях в парадигме преимпульсного ингибирования (PPI) (рис. 2B). Был значительный эффект от интенсивности предимпульса (RM ANOVA F(2,86) = 57.79, p<0.01), но не было группы по взаимодействию лечения. Эти результаты демонстрируют, что селективное восстановление передачи сигналов DA к NAC или NAc и BLA, вызванное нашими экспериментальными манипуляциями, не изменило акустическую реакцию вздрагивания или сенсомоторную активацию. для ФПС. Мышей подвергали парадигме условного рефлекса страха (рис. 2С). Во время обучения мышам давали 2 проб, в которых 30-секундный световой сигнал сочетался с легким током по ноге (10 с, 0.5 мА). Кратковременную память (STM) тестировали через 0.2 минут после тренировки, а LTM — через 10 часа. До кондиционирования достоверных различий между группами не было. После обучения STM полностью восстанавливался у мышей DD с восстановлением NAc и BLA. STM у мышей DD, которым вводили NAc, был нарушен, но этот эффект не достиг значимости; однако у них было значительно меньше LTM, чем у контрольных мышей (p<24; посттест Бонферрони). LTM полностью восстанавливался до контрольных уровней у мышей DD, инъецированных билатерально как в NAc, так и в BLA. Не было никаких существенных различий между группами в поведенческой реакции на удар током (рис. 0.05D). Эти данные показывают, что DA в NAc и BLA достаточно для облегчения LTM для FPS.
Обсуждение
DA, как полагают, способствует консолидации и формированию LTM в ключевых лимбических областях мозга, таких как амигдала, NAc и гиппокамп [27], [28], [29], и предыдущие исследования предложили роль DA в обучении павловскому страху [ 13]. Ранее мы продемонстрировали, что DA имеет решающее значение для стабилизации следа памяти в парадигме FPS [12]. Кроме того, восстановление функции DA в мезокортиколибденовой цепи, исходящей из VTA, было достаточным для восстановления STM и LTM для FPS, но восстановление только BLA только восстановило STM [12]. Однако сайты DA-действия, необходимые для формирования LTM в этом типе обучения, были неизвестны. Здесь мы демонстрируем, что восстановление синтеза DA на NAc и BLA является достаточным для LTM для FPS. Мы также обнаруживаем, что восстановление нейронов TH-DA, проецирующих NAc, было не столь эффективным при спасении STM как восстановление BLA [12], либо восстановление как BLA, так и NAc. Это говорит о том, что NAc может быть более важным для формирования LTM, чем STM.
Одно из возможных препятствий для подхода к восстановлению вируса заключается в том, что DA нейроны могут посылать побочные прогнозы более чем одной цели. Таким образом, введение вируса в NAc могло бы восстановить TH и, следовательно, DA, к BLA. Результаты нашей иммуногистохимии показывают, что нейроны DA, иннервирующие NAc, представляют собой отличную популяцию от тех, кто иннервирует BLA, потому что инъекция вируса в один мозговой регион усиливает окрашивание TH только в этом регионе. Результаты ВЭЖХ усиливают этот аргумент, потому что уровни DA повышены в NAc из спасенных NAc мышей DD, а не в миндалине. Эти данные согласуются с многочисленными исследованиями, которые исследовали гетерогенность нейронов DA на основе проекционной мишени [30], [31], [32], [33].
Схема и механизмы, лежащие в основе потребности DA как в NAc, так и в BLA для кондиционирования страха в Павлове, остаются нерешенными. Интригующе, BLA посылает проекции на NAc [16], [34], и эти синапсы могут подвергаться долгосрочному потенцированию, ключевому клеточному корреляту обучения и памяти [35]. Кроме того, DA облегчает LTP в BLA и NAc [18], [21]. Таким образом, во время кондиционирования павловского страха возможно, что DA в BLA способствует активности глутаматергической пирамидальной клетки [19], [20], [36], включая те клетки, которые проецируются на NAc [34], тогда как DA в NAc облегчает LTP от BLA до NAc синапсов, тем самым способствуя формированию LTM. Определение точного времени событий, связанных с DA, в BLA и NAc для FPS, улучшит наше понимание этого процесса.
Материалы и методы
Заявление о этике
Все мышки получали лечение в соответствии с руководящими принципами, установленными Национальными институтами здоровья, и процедуры с мышами были одобрены Комитетом по уходу и использованию животных штата Вашингтон (2183-02).
Животные и лечение
Мыши DD были сгенерированы, как описано [22]. Вкратце, мыши DD (Thfs / fs; DbhTh / +) несут два инактивированных аллеля тирозингидроксилазы (Th), которые могут быть условно реактивированы Cre recombinase. У мышей DD есть один интактный аллель дофамина β-гидроксилазы (Dbh) и один аллель Dbh с целевой вставкой гена Th, чтобы обеспечить нормальное образование норадреналина [24], [25]. Контрольные животные несут по крайней мере один неповрежденный Th аллель и один неповрежденный Dbh аллель. Мышей мужского и женского пола подвергали поведенческим испытаниям в возрасте от 2-6 месяцев. Все мыши были размещены под циклом 12 12 (светло-темного) в среде с контролируемой температурой с продуктами питания (5LJ5, PMI Feeds, Сент-Луис, Миссури) и доступной воде ad libitum. Все поведенческие эксперименты проводились во время светового цикла. Поскольку мыши DD тяжело гипофагичны, их ежедневно вводили (внутрибрюшинно) 3, 4-дигидрокси-L-фенилаланином (L-Dopa) в количестве 50 мг / кг при объеме 33 мкл / г, начиная примерно в послеродовой день 10 [25]. После вирусной инъекции мышей DD поддерживали с ежедневными инъекциями L-Dopa, пока они не смогли нормально питаться без дальнейшего лечения L-Dopa.
Вирусные инъекции
Изофлуран (1.5-5%) - анестезированные мыши помещали в стереотаксический инструмент (David Kopf Instruments, Tujunga, CA). Для восстановления функции гена Th в одних только ядрах рекомбинантный вирус CAV2-Cre (титрованный в 2.1 × 1012-частицах / мл) вводили на двусторонней основе (координаты в мм: 1.7 перед Брегмой, 0.75 поперечно к средней линии, 4.75 вентрально к Брегме; 0.5 мкл / полусфера) в ДД и контрольные мыши. Для двойного восстановления DA до NAc и BLA вирус CAV2-Cre вводили на двусторонней основе в NAc, как указано выше, и BLA (координаты в мм: 1.5 позади Bregma, 3.25 поперечно к средней линии, 5 вентрально к Bregma, 0.5 мкл / полушарие) у DD и контрольных мышей. Подробное описание этого вирусного вектора опубликовано [22]. Вирусы вводили в течение периода 10-min с использованием иглы шприца 32 (Hamilton, Reno, NV), прикрепленной к микроинфузионному насосу (WPI, Sarasota, FL). Контрольные мыши из одной только NAc и двойной группы спасения были скомпилированы в одну группу и не отличались по каким-либо поведенческим параметром.
Аппараты
Звукоусиливающие камеры испуга (SR-Lab, San Diego Instruments, Сан-Диего, Калифорния) использовались для измерения ингибирования предымпульса, ответов на поражение и страх-потенциированного испуга, как описано [12]. Пиковая амплитуда ответа использовалась для расчета ингибирования предымпульса, реакции пуска, страх-потенцированного испуга и ударной реактивности. Уровни звука были проверены с помощью считывателя уровня звука (RadioShack, Fort Worth, TX). Для обеспечения целостности показаний ответа от пуска (Сан-Диего Инструменты, Сан-Диего, Калифорния) использовался калибровочный блок. Свет на 8-ватте был установлен на задней стенке коробки запуска для использования в качестве метки.
Исходные кривые запуска
После периода привыкания 5-min животные были представлены сериями испытаний 10 с возрастающими уровнями звукового импульса: от нуля, в котором не было звука, до 105 дБ с ITI 30 сек. Все звуковые импульсы составляли 40 msec.
Преимпульсное торможение
PPI измеряли, как описано [12]. Вкратце, после периода привыкания мышам были представлены 5, 40-мсек, 120-дБ, импульсные испытания. Затем мышам были представлены испытания 50 либо пробного одиночного испытания, либо одно из трех предпусковых испытаний (5, 10 и 15-dB выше фона), либо нулевое испытание, в котором не было никакого акустического стимула. Интубация перед импульсом рассчитывалась для каждого уровня предымпульса, используя следующую формулу:% ингибирования = [(средний отклик при старте в предпусковом исследовании / средний отклик при запуске в импульсном режиме) × 100].
Ошеломленный страх
Все мыши были протестированы с использованием парадигмы FPS 3-дня, как описано [12]. Вкратце, на исходном уровне мышам была дана псевдослучайно упорядоченная серия испытаний 20, разделенная равномерно между кией и безрецептурными условиями. В день 2 мыши получили пары 30 (среднее значение 2 min ITI) с сигнальным светом 10-sec с footstock 0.2-mA, 0.5-sec. Мышей затем помещали в их домашние клетки за 10 мин перед тестированием на кратковременную память. В день 3 оценивали LTM. Следующая следующая формула была использована для расчета страх-потенцированного испуга:% potentiation = [(среднее количество ответов на тестовые тесты / среднее количество ответов на испытания без ошибок - 1) × 100].
Иммуногистохимия
Мышцовую ткань головного мозга готовили для гистологического анализа с использованием стандартных методов, как описано [12]. Свободноплавающие корональные срезы (30 мкм) были иммунизированы кроличьими антителами против TH (1 2000, Millipore) и крысиных антител против DAT (1 1000, Millipore). Вторичные антитела были либо Cy2-, либо Cy3-конъюгированными (1 200, Jackson ImmunoResearch). Фотографии снимались с помощью вертикального яркого микроскопа (Nikon).
Высокоэффективная жидкостная хроматография
Мышей подвергали эвтаназии беатаназией (250 мг / кг), а затем мозги удаляли и помещали на ледяную мраморную пластину. Используя матрицу мозга мыши (Activational Systems, Warrren, MI), фрагменты толщиной 1-mm были взяты через NAc или амигдалу. Затем удаляли тканевые пуансоны (диаметр 1-мм), помещали в микроцентрифужные пробирки 1.7 мл и быстро замораживали в жидком азоте. Образцы хранились при -80 ° C до тех пор, пока они не были отправлены на сухой лед в лабораторию ядра нейрохимии (Центр исследований молекулярной нейронауки Университета Venderbilt) для анализа.
Статистический анализ
Статистический анализ выполнялся с использованием программного обеспечения GraphPad Prism (La Jolla, California).
Благодарности
Мы благодарим Ларри Цвейфеля за полезные комментарии к рукописи, Гленде Фролику и Альберту Кинтане за помощь в гистологии и Валери Уолл за поддержание колонии мышей. Мы также благодарим д-ра Мигеля Чиллона (Векторное подразделение CBATEG в Университете Автономы Барселоны) за CAV2.
Сноски
Конкурирующие интересы: авторы заявили, что конкурирующих интересов не существует.
Финансирование: Это исследование было частично поддержано Медицинским институтом Говарда Хьюза, Службой общественного здравоохранения, Национальной премией исследовательской службы, T32 GM07270, Национальным институтом общих медицинских наук и грантом 4 R25 GM 058501- Национальных институтов общих медицинских наук NIH. 05. Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, решении опубликовать или подготовке рукописи.
Рекомендации
1. Бьорклунд А, Даннетт С.Б. Допаминовые нейронные системы в мозге: обновление. Тенденции Neurosci. 2007; 30: 194-202. [PubMed]
2. Поля Х.Л., Хельмстад Г.О., Марголис Е.Б., Никола С.М. Вентральные тегментальные области нейронов в изученном аппетитном поведении и положительном подкреплении. Annu Rev Neurosci. 2007; 30: 289-316. [PubMed]
3. Марен С. Нейробиология павловского страха. Annu Rev Neurosci. 2001; 24: 897-931. [PubMed]
4. Brischoux F, Chakraborty S, Brierley DI, Ungless MA. Фазическое возбуждение дофаминовых нейронов в вентральном ВТА с помощью вредных стимулов. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 4894-4899. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
5. Guarraci FA, Kapp BS. Электрофизиологическая характеристика дофаминергических нейронов вентральной тегментальной области при дифференциальном павловском обучении страха у бодрствующего кролика. Behav Brain Res. 1999; 99: 169-179. [PubMed]
6. Joshua M, Adler A, Mitelman R, Vaadia E, Bergman H. Дофаминергические нейроны Midbrain и половые холинергические интернейроны кодируют разницу между наградами и аверсивными событиями в разные эпохи вероятностных классических испытаний кондиционирования. J Neurosci. 2008; 28: 11673-11684. [PubMed]
7. Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, Zigmond MJ. Дифференциальный эффект стресса на высвобождение дофамина in vivo в полосатом теле, ядре и в медиальной лобной коре. J Neurochem. 1989; 52: 1655-1658. [PubMed]
8. Inglis FM, Moghaddam B. Дофаминергическая иннервация миндалины очень чувствительна к стрессу. J Neurochem. 1999; 72: 1088-1094. [PubMed]
9. Kalivas PW, Duffy P. Селективная активация передачи дофамина в оболочке ядра accumbens стрессом. Brain Res. 1995; 675: 325-328. [PubMed]
10. Pezze MA, Heidbreder CA, Feldon J, Murphy CA. Селективный ответ ядра ядра и оболочки допамина на отвратительно обусловленные контекстуальные и дискретные раздражители. Neuroscience. 2001; 108: 91-102. [PubMed]
11. де Оливейра А.Р., Реймер А.Е., Брандао М.Л. Дофаминовые рецепторы D2 в выражении условного страха. Pharmacol Biochem Behav. 2006; 84: 102-111. [PubMed]
12. Fadok JP, Dickerson TM, Palmiter RD. Допамин необходим для зависящего от биза страха. J Neurosci. 2009; 29: 11089-11097. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
13. Pezze MA, Feldon J. Мезолимбические допаминергические пути в обучении страху. Prog Neurobiol. 2004; 74: 301-320. [PubMed]
14. Ponnusamy R, Nissim HA, Barad M. Системная блокада D2-подобных допаминовых рецепторов облегчает вымирание условного страха у мышей. Изучите Mem. 2005; 12: 399-406. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
15. Кох М. Нейробиология испуга. Prog Neurobiol. 1999; 59: 107-128. [PubMed]
16. Sesack SR, Grace AA. Сеть награды Cortico-Basal Ganglia: микросхема. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 27-47. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
17. McGaugh JL. Амигдала модулирует консолидацию воспоминаний о эмоционально возбуждающих переживаниях. Annu Rev Neurosci. 2004; 27: 1-28. [PubMed]
18. Bissiere S, Humeau Y, Luthi A. Допамин приводит к индукции LTP в латеральной миндалине путем подавления ингибирования форсированного действия. Nat Neurosci. 2003; 6: 587-592. [PubMed]
19. Kroner S, Rosenkranz JA, Grace AA, Barrionuevo G. Допамин модулирует возбудимость базолатеральных нейрганов миндалин in vitro. J Neurophysiol. 2005; 93: 1598-1610. [PubMed]
20. Маровский А., Янагава Ю., Обата К., Фогт К.Э. Специализированный подкласс интернейронов опосредует дофаминергическое облегчение функции миндалины. Neuron. 2005; 48: 1025-1037. [PubMed]
21. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Психомоторные стимуляторы и нейронная пластичность. Нейрофармакология. 2004; 47 (Suppl 1): 61-79. [PubMed]
22. Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, et al. Рекомбиназа-опосредованное восстановление нигрокриального дофамина у мышей с дефицитом допамина отменяет гипофагию и брадикинезию. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 8858-8863. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
23. Soudais C, Laplace-Builhe C, Kissa K, Kremer EJ. Предпочтительная трансдукция нейронов векторами аденовируса собак и их эффективный ретроградный перенос in vivo. FASEB J. 2001; 15: 2283-2285. [PubMed]
24. Щипка М.С., Рейни М.А., Ким Д.С., Алейник В.А., Марк Б.Т. и др. Поведение кормления у мышей с дефицитом допамина. Proc Natl Acad Sci US A. 1999; 96: 12138-12143. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
25. Zhou QY, Palmiter RD. Недостаточные допамин мышей являются тяжело гипоактивными, адипичными и афагическими. Cell. 1995; 83: 1197-1209. [PubMed]
26. Swerdlow NR, Braff DL, Гейер М.А. Модели животных с недостаточным сенсомоторным строением: что мы знаем, что, как мы думаем, знаем, и что мы надеемся узнать в ближайшее время. Behav Pharmacol. 2000; 11: 185-204. [PubMed]
27. LaLumiere RT, Nawar EM, McGaugh JL. Модуляция консолидации памяти базолатеральной амигдалой или раковиной accumbens требует одновременной активации рецептора дофамина в обеих областях мозга. Изучите Mem. 2005; 12: 296-301. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
28. Manago F, Castellano C, Oliverio A, Mele A, De Leonibus E. Роль подтипов рецепторов допамина, D1-подобных и D2-подобных в пределах субрегионов ядра, ядра и оболочки, при консолидации памяти в одноразовом ингибирующем избегании задача. Изучите Mem. 2009; 16: 46-52. [PubMed]
29. Rossato JI, Bevilaqua LR, Izquierdo I, Medina JH, Cammarota M. Допамин контролирует сохранение долговременного хранения памяти. Наука. 2009; 325: 1017-1020. [PubMed]
30. Lammel S, Hetzel A, Hackel O, Jones I, Liss B, et al. Уникальные свойства мезопрефронтальных нейронов в системе двойного мезокортиколимбического дофамина. Neuron. 2008; 57: 760-773. [PubMed]
31. Ford CP, Марк Г.П., Уильямс JT. Свойства и ингибирование опиоидов мезолимбических нейронов допамина варьируют в зависимости от места назначения. J Neurosci. 2006; 26: 2788-2797. [PubMed]
32. Margolis EB, Lock H, Chefer VI, Shippenberg TS, Hjelmstad GO, et al. Каппа опиоиды избирательно контролируют допаминергические нейроны, выступающие в префронтальную кору. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 2938-2942. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
33. Марголис Э.Б., Митчелл Дж. М., Исикава Дж., Хельмстад Г.О., Поля HL. Минобразные дофаминовые нейроны: проекционная мишень определяет продолжительность действия действия и ингибирование рецептора допамина D (2). J Neurosci. 2008; 28: 8908-8913. [PubMed]
34. McGaugh JL, McIntyre CK, Power AE. Амигдала модуляции консолидации памяти: взаимодействие с другими системами мозга. Neurobiol Learn Mem. 2002; 78: 539-552. [PubMed]
35. Попеску А.Т., Сагян А.А., Паре Д. Зависимое от NMDA облегчение кортикостриотической пластичности миндалин. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 341-346. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
36. Розенкранц Ю.А., Грейс А.А. Допамин-опосредованная модуляция потенциалов миндалин, вызванных запахом, во время павловского кондиционирования. Природа. 2002; 417: 282-287. [PubMed]
;