Поведенческая и схематическая модель, основанная на зависимости от сахара у крыс (2009)

, Авторская рукопись; доступный в PMC 2015 Mar 16.

PMCID: PMC4361030

NIHMSID: NIHMS669567

Bartley G. Hoebel, Кандидат наук, Николь М. Авена, Кандидат наук, Мириам Э. Бокарсли, BA и Педро Рада, Доктор медицинских наук

Абстрактные

Различие между естественной зависимостью и наркозависимостью интересно со многих точек зрения, включая научные и медицинские. «Естественные пристрастия» - это пристрастия, основанные на активации физиоповеденческой системы, например той, которая контролирует метаболизм, добычу пищи и питание для достижения энергетического баланса. «Наркомания» активируют многие системы в зависимости от их фармакологии. В этом обзоре обсуждаются следующие вопросы: (1) Когда еда вызывает естественную зависимость? Сахар вызывает признаки зависимости, если условия расписания соответствуют перееданию. (2) Почему возникает аддиктивное поведение? Употребление 10% раствора сахарозы неоднократно высвобождает дофамин в прилежащем ядре и задерживает высвобождение ацетилхолина, тем самым откладывая насыщение. Причастность к опиоидам проявляется синдромом отмены, вызванным налоксоном или голоданием. Мотивация, вызванная перееданием, отменой и воздержанием, описывается как основа порочного круга, ведущего к чрезмерному перееданию. (3) Какие продукты могут вызвать естественную зависимость? Разнообразие сахара, сахарина и ложное кормление сравнивают с перееданием на диете с высоким содержанием жиров, которая, похоже, лишена способности сахара к опиоидной абстиненции. (4) Как естественная пищевая зависимость связана с ожирением? Низкий базальный уровень дофамина может быть распространенным фактором, приводящим к «еде ради дофамина». (5) В нейронной модели прилежащие участки изображены как имеющие отдельные пути выхода ГАМК для приближения и избегания, оба контролируемые дофамином и ацетилхолином. Эти выходы, в свою очередь, контролируют латеральное высвобождение глутамата гипоталамуса, которое запускает прием пищи, и высвобождение ГАМК, которое его останавливает.

Ключевые слова: допамин, ацетилхолин, аксумны, выпивка, булимия

ПРИРОДНЫЕ И НАРКОТИКИ

Определение наркомании открыто для обсуждения. Раннее представление описывало наркоманию как из-за отсутствия силы воли, делая наркоманию моральным состоянием. Позже, наркомания была описана в современных терминах нейропсихофармакологии как «болезнь», вызванная вызванными лекарством хроническими адаптациями в функции мозга, которые меняют добровольное поведение на неконтролируемую привычку. Этот взгляд на наркоманию как состояние болезни частично смещает вину от человека на наркотик; однако оба представления изображают конечный результат с точки зрения компульсивного поведения и потери контроля. В последнее время происходит движение в направлении дефосфации наркотиков и предполагает, что склонность, в том числе зависимость от таких видов деятельности, как едой или сексуальным поведением, должна быть обрамлена необычайно сильной, желанием получить удовольствие.– Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам как-то обошли проблему наркомании и сосредоточились на критериях «зависимости», с продолжающимся, разрушающим жизнь, злоупотреблением психоактивными веществами в качестве эталона для диагностики. Нарушение поведения продолжается, несмотря на знание постоянных физических или психологических проблем, которые, вероятно, вызваны или усугубляются сущностью злоупотребления. Дискуссии теперь появляются в ожидании следующего руководства по диагностике. Наше мнение, основанное в основном на доказательствах лабораторных исследований на животных, заключается в том, что зависимость от сахара может быть проблемой и может включать в себя такие же нейронные адаптации и поведенческие изменения, как зависимость от наркотиков., Эти изменения наблюдаются в случаях аберрантного питания, которые могут быть смоделированы в лаборатории. Ближайшим человеческим состоянием к нашей лабораторной модели на животных будет расстройство пищевого поведения или нервная булимия. Представлены доказательства зависимости у пациентов с нарушениями питания., В исследованиях визуализации головного мозга основное внимание уделялось зависимым от привыкания изменениям в ожирении, где психологические риски зависимости усугубляются медицинскими рисками, включая сердечно-сосудистые нарушения и диабет типа 2.,

Чтобы понять «зависимость», нужно идентифицировать нейронные системы, которые ее вызывают. Захватывающие лекарства действуют, частично, через системы, которые развились для пищевого и, возможно, репродуктивного поведения. Это означает, что зависимость от конкретных моделей поведения, возможно, эволюционировала благодаря генетическим выгодам, которые выбрали животные с интроматически запрограммированными зависимыми процессами. Если это так, есть основные виды зависимости 2, которые могут стать компульсивными, а иногда и опасными: (1) поведение выживания, такое как поведение, которое приводит к рискованному поведению при еде и спаривании и (2) неадаптивное поведение, которое обходит нормальное ингибирующее сенсорные сигналы и искусственно стимулирует системы вознаграждения, как в случае с наркотиками злоупотребления.

Таким образом, естественная зависимость может возникать, когда экологические стимулы действуют через назначенные нормальные рецепторные системы, такие как сахар, действующий через глюкорецепторы. В этом случае задействована «система», которая эволюционировала с регулированием энергии в качестве преимущества выживания. Наркомания может быть результатом соединений, которые могут обходить сенсорные входы и действовать в системе, которая характеризуется ее нейрохимической функцией. Таким образом, такие лекарственные средства, как психостимуляторы или опиаты, могут активировать несколько систем с различными физиологическими поведенческими функциями. Было бы нелогично утверждать, что только наркотики могут вызывать привыкание, если можно доказать, что естественная стимуляция, такая как активация системы управления энергией, может быть достаточной для возникновения захватывающего процесса.

КОГДА САХАР ПРОИЗВОДИТ ПРИРОДНОЕ ПРИКЛЮЧЕНИЕ? ЕДА В БИНГАХ МОГУТ СОДЕЙСТВОВАТЬ УДОВЛЕТВОРЕНИЮ

После 10 лет исследований по сахарной зависимости,,, мы по-прежнему используем одну и ту же основную технику, чтобы получить четкие признаки зависимости от пищи, навязывая график кормления, который неоднократно вызывает сахар, лишающийся здоровья после периода поста. В нашей животной модели сахара bingeing, «выпивка» определяется просто как необычно большая еда, по сравнению с животными, которые едят одну и ту же диету ad libitum. Периодическое, 12-часовое ограничение еды используется для создания голода и предвкушения еды. Затем животным предлагается 25% глюкозы (или 10% сахарозы, чтобы имитировать концентрацию сахара в безалкогольном напитке) вместе с их грызунами. Возможность начать первый прием пищи задерживается в течение 4 часов после того, как они обычно начали есть при темном начале. В течение 3 недель это ежедневное ограничение пищи и отсроченное кормление приводит к тому, что 32% калорий, потребляемых крысами, приходится на сахар. Крысы, соблюдающие этот ежедневный 12-часовой график приема сахара и корма, увеличивают общее суточное потребление сахара в течение недель доступа. Интересно отметить, что некоторые крысы с 12-часовым доступом к сахару не только съедают много еды в начале доступа, но и спонтанно переедают в течение всего периода кормления.

Крысы с доступом ad libitum к раствору сахара являются ценной контрольной группой. Они пьют сахар даже во время неактивной, легкой фазы. Эти животные потребляют такие же большие количества раствора сахара, как и bingeing крысы; однако он распространяется в течение 24 часов. Мы не видим доказательств поведенческого поведения с доступом к свободному доступу. В результате они не проявляют признаков зависимости. Таким образом, это прерывистый график кормления, который, как представляется, имеет решающее значение для побуждения bingeing и последующих признаков зависимости. В Рисунок 1, bingeing указывается как первый этап в пути к наркомании.

Рисунок 1 

Схематическое представление некоторых критериев, используемых для классификации веществ злоупотребления, описанных Koob и Le Moal. Мы применили эти критерии к изучению пищевой зависимости. Ограниченный ежедневный доступ к раствору сахара приводит к разрыву и последующему опиатному ...

ПОЧЕМУ РЕЗУЛЬТАТ РЕЗУЛЬТАТОВ САХАРА В ПРИЗНАТЕЛЬНО-КАКИХ ПОВЕДЕНИЯХ?

Bingeing вызывает повторное, чрезмерное выделение дофамина (DA) и опиоидную стимуляцию, которая сопровождается, во время воздержания, прогрессирующими изменениями, которые повышают вероятность рецидива.

Опиоидные адаптации и признаки отмены

Сравнение сахарной зависимости с наркоманией было подробно рассмотрено., Всего за несколько недель на прерывистом графике кормления сахарным чаем на 12-часах крысы будут демонстрировать признаки опиатного «отмены» в ответ на налоксон (3 мг / кг sc), что доказывает участие опиоидов и предполагает зависимость от опиоидов «. Снятие также наблюдается без налоксона, когда обе еды и сахара отрицаются в течение 24 часов.,, Наша количественная полимеразная цепная реакция (qPCR) и авторадиографические данные у крыс, страдающих сахаром, демонстрируют пониженную энкефалиновую мРНК и усиленное связывание мурецепторов в ядре accumbens (NAc). Это интерпретируется как означающее, что повторный сахарозаболевание высвобождает опиоиды, такие как энкефалин или бета-эндорфин, и мозг компенсирует, выражая меньше этих опиоидных пептидов в определенных регионах. Возможно, постсинаптические клетки реагируют на меньшее количество этих пептидов, экспрессируя или обнажая больше рецепторов мю-опиоидов. Если рецепторы затем блокируются налоксоном или крысы лишены пищи, животные проявляют беспокойство в приподнятом плюшевом лабиринте, и депрессия в плавании (Ким и др., неопубликованные). Эти поведенческие и нейрохимические изменения являются признаками опиоподобного «ухода» на животных моделях.

Дофаминергическая адаптация и признаки сенсибилизации

Опиоидная система в брюшном среднем мозге частично отвечает за стимуляцию клеток DA во время потребления очень вкусных продуктов., В различных частях полосатого тела сахаристый bingeing приводит к увеличению связывания DA с рецепторами D1 в сочетании с уменьшением связывания D2-рецептора. Это может произойти из-за того, что каждый выпивка высвобождает DA достаточно, чтобы повысить внеклеточный уровень примерно до 123% от базовой линии., В отличие от типичных образцов питания, выброс DA в ответ на выпивку не уменьшается при повторных приемах пищи, как обычно наблюдается с пищей, которая больше не является новой., Как видно в Рисунок 2, условия рефинансирования ограничения, налагаемые нашей лабораторной моделью выпивки, вызывают всплеск DA даже после 21 дней ежедневного воздействия. Повторные скачки DA могут влиять на развитие генерации и внутриклеточные сигнальные механизмы постсинаптических нейронов, что, по-видимому, приводит к нейронным адаптациям, которые компенсируют чрезмерную стимуляцию DA.

Рисунок 2 

Крысы с прерывистым доступом к высвобождению сахара DA в ответ на выпивку сахарозы в течение 60 минут в день 21. DA, измеряемый микродиализом in vivo, увеличивается для ежедневных прерывистых крыс сахарозы и чау (открытых кругов) в дни 1, 2 и 21; по сравнению, ...

Повторная психостимуляторная активация мезолимбической системы DA вызывает поведенческую сенсибилизацию.– Данные свидетельствуют о том, что мезолимбическая система DA также изменяется при сахарном бою. Проблема с амфетамином вызывает локомоторную гиперактивность у крыс с историей биения на сахар. Эффект произошел через 9 дней после того, как крысы перестали биться, указывая на то, что изменения в функции DA долговечны. И наоборот, когда крысы сенсибилизированы ежедневными инъекциями амфетамина, они показывают гиперактивность 10 дней спустя, когда они пьют сахар. Мы интерпретируем это как означающее, что инъекции сахара и инъекции амфетамина сенсибилизируют одну и ту же систему DA, что приводит к поведенческой перекрестной сенсибилизации.

Возбужденные воздержание признаки повышенной мотивации

Другие долгосрочные последствия сахара bingeing включают a) усиленное нажатие рычага для сахара после 2 недель абстиненции, б) усиление добровольного употребления алкоголя у крыс с историей сахарообразования, и c) усиление реагирования на сигналы, связанные с сахаром. Эти явления называются «эффект лишения сахара», «эффект шлюза» и «инкубационный эффект» соответственно. Все они происходят во время абстиненции, через несколько недель после того, как ежедневный перевалка в сухарях прекратилась. Поскольку они видны во время абстиненции, возникает соблазн классифицировать их как признаки «тяги». Консервативно, их можно рассматривать как признаки усиленной мотивации, которая является неотъемлемой частью рецидива злоупотребления психоактивными веществами.,,

Таким образом, сахар обладает вызывающими привыкание свойствами как психостимулятора, так и опиата. Кросс-сенсибилизация амфетамином явно дофаминергична и важна на некоторых стадиях зависимости. Налоксон-индуцированный вывод и инкубация, вызванная воздержанием от ответа на связанные с сахаром сигналы, имеют опиоидные компоненты. Это приводит к предположению о том, что сахарный поток приводит к поведенческим и нейрохимическим признакам чрезмерной дофаминергической и опиоидной стимуляции, которые способствуют долгосрочным изменениям мотивационного поведения (Рис 1).

Принудительные и разрушающие жизнь последствия очевидны у некоторых людей, страдающих расстройством пищевого поведения, нервной булимией или ожирением; таким образом, некоторые люди могут быть «зависимыми» от Диагностического и статистического руководства по критериям психических расстройств. Это ставит очевидный вопрос: есть ли у них пищевая зависимость? Модель животного, о которой говорилось выше, позволяет предположить, что некоторые едоки и булимиты выпивки могут быть зависимы от сахара, но это не объясняет всех расстройств пищевого поведения или ожирения, хотя многое было опубликовано по этой весьма спекулятивной теме.–

КАКИЕ ПРОДУКТЫ ПОТЕНЦИАЛЬНО ПРИЗНАЮТ? ЧЕРЕЗ СПЕЦИАЛЬНОЕ О САХАРЕ

Сахар

Существует больше пищевой зависимости, чем ограничение продуктов питания и bingeing. Типичным питательным веществом является тот факт, что животный глоток также важен. Наши исследования пищевой зависимости в основном сосредоточены на сахаре (сахарозе или глюкозе). Положительные результаты могут относиться к сахару как к особому питательному веществу. Он имеет свою собственную рецепторную систему на языке,, кишечника,, печень, поджелудочной железы, и мозг. Глюкорецепторы обеспечивают жизненно важную информацию для системы пищевого поведения и связанных с ней систем обучения, эмоций и мотивации. По всей вероятности, сахарная зависимость у крыс порождается чрезмерной повторной активацией этой распространенной сахарной сенсорной системы.

Сахарин и Сладкий вкус

Было бы интересно протестировать искусственные подсластители, чтобы увидеть, достаточно ли устного компонента сладости, чтобы вызвать зависимость. Мы использовали 12-часовой прерывистый доступ к чау и раствору сахарина 0.1% для имитации вкуса «диетического безалкогольного напитка». После 8 дней этого диетического режима животные были лишены пищи и сахарина в течение 36 часов, соматические признаки, связанные с тревога забила каждые 12 часы. Лишение крыс пищи и сахарина привело к увеличению случаев стука зубов, головных стряхиваний и подкожных толчков в течение 36hour периода. Это аверсивное состояние легко противодействовало 5 мг / кг морфина или доступу к раствору сахарина (Hoebel и McCarthy, неопубликованные). Таким образом, мы подозреваем, что плановые прививки сахарина могут стимулировать зависимость от дофамина и опиоидов, как и в случае с сахарозой. Это неудивительно, учитывая обширные исследования в лаборатории Кэрролла, предполагающие, что сахарин может заменить кокаин, а предпочтение сахарина является маркером ответственности за зависимость., Дальнейшая поддержка крайней усиливающей ценности сахарина и его связи с наркоманией происходит от Ахмеда и его коллег, которые показали, что некоторые крысы предпочитают сахарин для самообслуживания кокаина.

Еще один способ проверить силу сладости сахара без сопутствующих калорий - это очистить желудок, открыв желудочный свищ, а крысы пьют 10% сахарозы. Как и следовало ожидать, употребляющие алкоголь потребляют чрезмерное количество сахара из-за относительного отсутствия сигналов насыщения. После 3 недель употребления фиктивной пищи вкус вкусовой пищи сахарозы будет по-прежнему увеличивать внеклеточный DA до 131% от исходного уровня.

Постерительные углеводы

Реальное потребление сахарозы, вероятно, больше вызывает привыкание, чем сахарин или ложное потребление, потому что обширные данные показывают, что рецепторы глюкозы в кишечнике и другие факторы, определяющие поствеста, важны для награды сахара, которая проявляется в предпочтении условного вкуса. Предпочтительными являются ароматизаторы, связанные с внутрижелудочным питанием, и они освобождают accumbens DA.– На основании этих подготовительных исследований мы заключаем, что углеводные postingestive cues могут способствовать высвобождению DA или опиоидов, которые вызывают сахар при получении, поддержании и восстановлении выпивки.

Удивительная особенность жира

Мы были удивлены нашей неспособностью получить тревогу, вызванную налоксоном, с использованием теста с плюшевым лабиринтом в качестве индикатора состояния отмены у крыс на диете с высоким содержанием жиров. Изъятие не могло появиться у крыс, получавших растительный жир (Crisco), вместе со стандартными таблетками чау-чау, или с учетом полноценной диеты с высоким содержанием сахарозы с высоким содержанием жира. Как чистый растительный жир, так и высокожирные гранулы жадно расходуют на график, вызывающий выпивку. Либо животные не зависели от жира, либо это был тип зависимости, который не вызывает опиатов. Что касается вывода, то жир может быть в виде сахара, поскольку кокаин относится к героину; т. е. наблюдается меньшее наблюдаемое поведенческое проявление вывода с кокаином по сравнению с героином и аналогичным образом, жир по сравнению с сахаром. Из-за этого мы были предвзятыми к поиску признаков опиатного отторжения у крыс, склонных к сахару. Если опиоидная система в значительной степени не беспокоится о крысах, которые питаются жиром, тогда опиатные симптомы отмены не появятся. Хотя ясно, что сахар высвобождает опиоиды, которые продлевают еду,, таким образом, жир не может быть эффективным. Жир менее насыщен, чем углевод, калория для калорий, но сахар может фактически подавлять сытость, так же как он может подавлять боль и дискомфорт в целом., Мы также предположили, что жиро-стимулированные пептиды, такие как галанин, которые проявляют повышенную экспрессию мРНК в ответ на муку с высоким содержанием жиров, а также ингибируют некоторые опиоидные системы, таким образом, может привести к отторжению опиоидов, вызванных сахаром. Таким образом, хотя жир, по-видимому, не создает зависимость от опиоидов, он все равно может вызвать привыкание, но таким образом, что мы еще не измерили.

ЯВЛЯЕТСЯ ЛИНИЯ МЕЖДУ БОРЬБЫМИ ЕДАМИ И ОЖИРЕНИЕМ? ЭТО ЗАВИСИТ ОТ ДИЕТЫ

Сахароза или глюкоза Bingeing, одна, не вызывает ожирение

С точки зрения общей массы тела, некоторые исследования показали, что bingeing на жире или сахаре не приводит к дисрегуляции веса,,– тогда как другие показали увеличение массы тела.– В нашей лаборатории крысы, которые выпивают на глюкозе или сахарозе, обнаруживают многие из тех же признаков, что и животные, употребляющие наркотики, как описано выше, и служат в качестве животных моделей сахарной зависимости, но они компенсируют сахарные калории, потребляя меньше чау и, таким образом, контролировать их вес тела., Контрольная группа с доступом к сахару ad libitum также компенсирует их потребление калорий, так что они не ожидают.

Сладкий жир Bingeing увеличивает вес тела

Несмотря на то, что животные, потребляющие раствор 10% сахара, демонстрируют способность регулировать их массу тела, те, которые поддерживаются на аналогичной диете для бинга, но со сладким, с высоким содержанием жира источником пищи, показывают увеличение веса. Животные, которым был предоставлен 2-часовой доступ к этой вкусной диете, демонстрировали уловки, несмотря на то, что у них был доступ к полноценной диете в течение оставшегося дня. Вес тела увеличивался из-за большого количества выпивки, а затем он уменьшался между выпивками в результате самозанятого приема стандартной чау. Однако, несмотря на эти ежедневные колебания массы тела, животные, имеющие доступ к сладкой жирной чау, каждый день получали значительно больший вес, чем контрольная группа с доступом ad libitum к стандартной чау. Это могло бы дать представление о связи между выпивкой и ожирением.

Низкий базальный допамин

Чтобы проверить теорию о том, что некоторые люди с ожирением являются пищевыми наркоманами, нам нужны тучные крысы. Обширная работа в лаборатории Pothos показывает, что у инбредных животных, страдающих ожирением, и у крыс, страдающих ожирением, у диетпитальных крыс есть низкий базальный DA и нарушение DA. Считается, что это имеет основополагающие причины, связанные, в частности, с изменениями чувствительности к инсулину и лептину в отношении веса при контроле обжига DA-клеток., Мы знаем, что крысы с ограниченным весом на ограниченной диете также имеют низкий базальный DA. Таким образом, кажется, что животные с высоким и низким весом могут быть гиперфагическими как средство восстановления их внеклеточного уровня DA. Это аналогично самоконтролируемым крысам кокаину таким образом, чтобы их DA повышался. Фактически, сахаристые крысы, которые являются продуктами питания, ограничиваются точкой потери веса, высвобождают больше DA, чем обычно, когда им разрешено снова выпивать, и, таким образом, они повысят свой собственный уровень DA.

УПРОЩЕННАЯ НЕВЕРНАЯ ЦЕПЬ МОДЕЛИ ФУНКЦИИ АККУМБЕНОВ

Учитывая, что зависимость от сахара, как и ожирение, связана как с базальными уровнями DA, так и с пищевым высвобождением DA, нам нужна модель, изображающая роль схемы DA в поведенческой мотивации. Можно было бы ожидать, что эта цепь будет взаимодействовать с опиоидными системами. Мы предложили модель, в которой NAc имеет отдельные результаты GABA для мотивации, которые аналогичны хорошо документированным результатам в дорсальной полосатой для локомоции. Подобно тому, как дисбаланс нейротрансмиттера в двигательной системе приводит к болезни Хантингтона Хорея и Паркинсона,, дисбаланс нейротрансмиттеров в прилежах может быть связан с общей мотивационной гиперактивностью и депрессией. Конкретные случаи могут проявляться как гиперфагия и анорексия. Принимая наши ключи от обширной литературы болезни Паркинсона, мы предлагаем, чтобы существовал путь выхода GABA accumbens, который специализируется на позитивной, «движущейся» мотивации («подход»), включая научный подход и аппетитное поведение, а другой - на негативную, «не-go» мотивацию («избегание») включая научное отвращение., Сосредоточив внимание на оболочке, путь подхода будет «прямым путем» с dynorphin и Substance P как cotransmitters. Путь избегания, по-видимому, использует энкефалин в качестве котрансмиттера и принимает «косвенный путь» к таламусу и вентральному среднему мозгу. Кортекс-полосатый-палеллиум-таламус-кортекс-петли могут крутиться несколько раз по спирали, что ведет от когнитивных процессов к двигательной активности. Пути стриатально-среднего мозга также были описаны как спираль, при этом оболочка воздействует на сердцевину, которая влияет на медиальный стриатум, а затем на дорсалатеральный стриатум. Это приводит к тому, что вентральный средний мозг с его возрастающими DA и ГАМК-нейронами превращается в схему, чтобы познание трансформировалось в действие. Прямо или косвенно выходы accumbens также достигают гипоталамуса. В латеральном гипоталамусе входы глютамата инициируют прием пищи, и ГАМК останавливает его. Это было продемонстрировано как микроинъекцией, так и нашими исследованиями по микродиализу.,

Как показано в Рисунок 3, Вход DA от среднего мозга к NAc может действовать, чтобы стимулировать подход и препятствовать избеганию, тем самым способствуя повторению поведения. Возбуждение предусмотрено через D1-рецепторы на нейронах «подхода» ГАМК-динорфина и ингибирование через типы D2 на нейронах «избегания» ГАМК-энкефалина. Действительно, местная стимуляция D2 может вызывать признаки отвращения, такие как зияние и подстрижение подбородка. DA, действующий через D2-рецепторы, уменьшает чувствительность нейронов ГАМК к стентам-паллидум к глутамату и способствует долговременной депрессии глутаматергической передачи. Сообщается, что рецепторы D1 способствуют ответным реакциям на сильное координированное введение глутамина и долгосрочное потенцирование, по крайней мере, в нейронах ГАМК, которые проецируют на нигр., D1 в каудатных потенцированных связанных с наградами движениях глаз, и снова функция D2-рецептора была противоположной. Это обеспечивает поддержку схемы, показанной в Рисунок 3 в той степени, в которой оболочка accumbens организована вдоль линий, подобных дорзальной полосатой. В литературе есть разные взгляды, описывающие пути от прилежащих к паллидуму, ниграм и гипоталамусу. Каждый из них может иметь разные функции в отношении приобретения и выражения условных ответов и инструментальной производительности.– В пределах accumbens оболочку и ядро ​​необходимо различать как с точки зрения их функций, так и с их последовательностью действий.– Более того, субсекундные измерения по вольтамперометрии in vivo показывают, что высвобождение DA в «микросредах» accumbens может варьироваться в зависимости от функционально специфических субпопуляций входов DA.

Рисунок 3 

Упрощенная диаграмма, показывающая, что противоположные DA и ACh влияют на двойные выходы GABA, которые теоретически связаны с поведением подхода и избеганием поведения. Левая часть диаграммы представляет ядро ​​accumbens. Обратите внимание, что вход DA на ...

Резкие скачки DA в ответ на наркотики приводят к изменениям в нисходящем направлении, таким как постсинаптические, внутриклеточное накопление Delta FosB, которые могут изменять продукцию генов для рецепторов и других клеточных компонентов в качестве формы компенсации; это могло бы способствовать восстановительному восстановлению приема наркотиков во время воздержания. Мы предполагаем, что если этот каскад внутриклеточных изменений может произойти в ответ на наркотики злоупотребления, это может также произойти, когда повторные выбросы DA вызваны сахаром., Эта гипотеза подтверждается недавними доказательствами того, что естественные усилители, такие как сахароза и сексуальное поведение, изменяют выражение Delta FosB в NAc.

Интерэнероны ацетилхолина могут выступать в качестве процесса оппонента, чтобы остановить поведение, делая противоположное ДА в некоторых синапсах accumbens, как это предлагается в Рисунок 3, ACh теоретически препятствует аппетитным подходам и стимулирует путь избегания избегания; это может быть связано с синаптическим эффектом на мускариновых рецепторах M2 и M1, соответственно (Рис 3). Многочисленные исследования у крысы подтверждают мнение о том, что усиление интернейронов ACh препятствует поведению, включая ингибирование питания и потребление кокаина.,,, Мускариновый агонист, применяемый локально к пригонам, может вызвать поведенческую депрессию при плавании, а относительно специфический антагонист M1 облегчает депрессию. Диорфин и другие передатчики также входят в систему контроля с депрессией как один из результатов. Кондиционированная неприятие вкуса высвобождает ACh и неостигмин, используемый для повышения местных уровней АХ, является достаточным, чтобы вызвать отвращение к вкусу, который ранее был сопряжен с холинергической инъекцией. Это говорит о том, что чрезмерный АЧ может вызывать отвратительное состояние, проявляющееся как условное неприятие вкуса. Возможные действия других мускариновых и никотиновых препаратов в апгменсе не соответствуют нашей модели,, и обсуждаются в другом месте в свете возможности того, что некоторые мускариновые агонисты высвобождают DA, а некоторые мускариновые антагонисты могут действовать через рецепторы M2 для высвобождения ACh., Интернейроны ACh могут ингибироваться DA через D2-рецепторы, как описано Surmeier et al. Это предложение соответствует Рисунок 3, что указывает на то, что сокращение выбросов ACh уменьшит активность в «пути избегания» и будет способствовать «подходу».

Предполагая, что скачки DA, вызванные пересадкой сахара, могут действовать с помощью известных механизмов стимулирования наркомании, следует отметить, что фиктивное питание, которое может уменьшить сигналы насыщения ACh, сделало бы общий ответ пригонки еще более похожим на ответ DA, который видят с некоторыми наркотиками злоупотребления, такими как опиаты и алкоголя. Представляется заманчивым предположить, что это приводит к расстройству выпивки человека, наблюдаемому в булимии. Сахарная пища и очистка, согласно опытам крысы, будут производить высвобождение DA, которое не ингибируется ACh в accumbens.

Выходы accumbens ГАМК под противоположным влиянием DA и ACh участвуют в контроле латерального глутамата гипоталамуса и высвобождения ГАМК. Группа Рады располагает новыми данными, показывающими, что клетки, выделяющие ГАМК прилегающей зоны, имеют мускариновые рецепторы и что мускариновый агонист, введенный в NAc, вызывает значительные изменения в высвобождении глутамата и ГАМК в боковом гипоталамусе (Rada et al, неопубликовано). Это согласуется с данными микродиализа и местных инъекций, свидетельствующими о том, что боковой глутамат гипоталамуса участвует в начале приема пищи, а ГАМК - в его прекращении.,, Таким образом, модель подтверждается данными, свидетельствующими о том, что участвующие результаты участвуют в контроле систем гипоталамической кормления и сытости. В прилежах DA и ACh могут начинать и останавливать мотивацию к питанию, контролируя эти функции через глутамат и высвобождение ГАМК в гипоталамусе. Ясно, что это упрощение, но это теория, которую наши данные в настоящее время поддерживают и могут поэтому стать частью более крупной картины, которая в конечном итоге появится.

ВЫВОДЫ

В этой статье представлены данные, свидетельствующие о том, что повторное чрезмерное потребление сахара может привести к изменениям в мозге и поведению, которые очень похожи на эффекты наркотиков. Таким образом, сахар может вызывать привыкание при особых обстоятельствах. С другой стороны, bingeing на жире, или даже сладкий жир, дал отрицательные результаты в отношении вывода, предполагая, что задействованы различные нейронные системы. Диета с высоким содержанием жиров, если крысы выпивают на ней каждый день, может привести к увеличению веса. Крысы, склонные к ожирению на диете с высоким содержанием жиров, демонстрируют низкобазальные уровни DA в NAc, как и крысы с пониженным весом, что предполагает, что оба могут опередить оппортунистически таким образом, чтобы восстанавливать уровни DA. Приступы индуцированного выпиванием DA могут частично отвечать за проявления нейроструктур, проявляющиеся в виде локомоторной сенсибилизации и усиление мотивации к пище для воздержания. Опиоиды - еще одна важная часть картины, но точная система неизвестна, потому что опиоиды могут индуцировать питание во многих областях мозга. По-видимому, опиоиды могут нести ответственность за признаки отмены и индуцированную воздержанием инкубацию вызванного кией рецидива. ACh в NAc является одной из противоборствующих сил в этом процессе. Похоже, что сахарообразование откладывает выброс ACh, а фиктивное подавление сильно ослабляет его. Все это согласуется с моделью, в которой DA стимулирует подход и препятствует выходу на отказ в NAc. ACh делает противоположное, если только оно не обходится наркотиками злоупотребления, сахаром или измельчением.

Благодарности

Поддерживается грантами USPHS DA10608, MH65024 и AA12882 (до BGH) и стипендией DK-079793 (до NMA).

Ссылки

1. Satel SL. Чего следует ожидать от наркоманов? Психиатр Serv. 1999; 50: 861. [PubMed]
2. Лешнер А.И. Наркомания - это заболевание мозга, и это важно. Наука. 1997; 278: 45-47. [PubMed]
3. Bancroft J, Vukadinovic Z. Сексуальная зависимость, сексуальная компульсивность, сексуальная импульсивность или что? К теоретической модели. J Sex Res. 2004; 41: 225-234. [PubMed]
4. Comings DE, Gade-Andavolu R, Gonzalez N, et al. Аддитивный эффект нейротрансмиттерных генов при патологической азартной игре. Clin Genet. 2001; 60: 107-116. [PubMed]
5. Фодди Б, Савулеску Дж. Наркомания - это не болезнь: увлекательные желания - это просто радостные желания. Am J Bioeth. 2007; 7: 29-32. [PubMed]
6. Лоу М.Р., Бутрин М.Л. Гедонический голод: новое измерение аппетита? Physiol Behav. 2007; 91: 432-439. [PubMed]
7. Петри Н.М. Следует ли расширить сферу привыкания к поведению, включив в него патологическую азартную игру? Зависимость. 2006; 101 (suppl 1): 152-160. [PubMed]
8. Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам Четвертое издание Текстовое редактирование (DSM-IV-TR) Американская психиатрическая ассоциация; Вашингтон, округ Колумбия: 2000.
9. Nelson JE, Pearson HW, Sayers M и др., Редакторы. Руководство по терминологии исследования злоупотребления наркотиками. Национальный институт по злоупотреблению наркотиками; Роквилл: 1982.
10. O'Brien CP, Volkow N, Li TK. Что в слове? Зависимость от зависимости в DSM-V. Am J Psychiatry. 2006; 163: 764-765. [PubMed]
11. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Свидетельства сахарной зависимости: поведенческие и нейрохимические эффекты прерывистого, чрезмерного потребления сахара. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20-39. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
12. Hoebel BG, Rada P, Mark GP и др. Нейронные системы для усиления и торможения поведения: актуальность для употребления в пищу, наркомании и депрессии. В: Kahneman D, Diener E, Schwartz N, редакторы. Благополучие: Основы гедонической психологии. Фонд Рассела Сейджа; Нью-Йорк: 1999. pp. 558-572.
13. Держатель CC, Брукс-Ганн J, Уоррен М.П. Сопутствующая заболеваемость расстройствами пищевого поведения и обзор злоупотребления наркотиками в литературе. Int J Eat Disord. 1994; 16: 1-34. [PubMed]
14. Lienard Y, Vamecq J. Автозависимая гипотеза патологических расстройств пищевого поведения. Presse Med. 2004; 23 (suppl 18): 33-40. (На французском) [PubMed]
15. Волков Н.Д., Мудрый Р.А. Как наркомания помогает нам понять ожирение? Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
16. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, et al. Сходство между ожирением и наркоманией оценивается с помощью нейрофункциональной визуализации: обзор концепции. J Addict Dis. 2004; 23: 39-53. [PubMed]
17. Colantuoni C, McCarthy J, Gibbs G, et al. Неоднократно ограниченный доступ к пище в сочетании с очень вкусной диетой приводит к опиатным симптомам отмены во время лишения пищи у крыс. Soc Neurosci Abstr. 1997; 23: 517.
18. Colantuoni C, McCarthy J, Hoebel BG. Доказательства пищевой зависимости у крыс. Аппетит. 1997; 29: 391-392.
19. Avena N, Rada P, Hoebel B. Единица 9.23C Сахар, пасущийся на крысах. В: Crawley J, Gerfen C, Rogawski M и др., Редакторы. Текущие протоколы в нейроси. Wiley; Индианаполис: 2006. pp. 9.23C. 21-29.23C. 26.
20. Avena NM. Изучение аддиктивно-подобных свойств выпивки, используя животную модель сахарной зависимости. Exp Clin Psychopharmacol. 2007; 15: 481-491. [PubMed]
21. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, et al. Доказательства того, что прерывистое, чрезмерное потребление сахара вызывает эндогенную опиоидную зависимость. Obes Res. 2002; 10: 478-488. [PubMed]
22. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, et al. Опиат-подобные эффекты сахара на экспрессию генов в областях награды мозга крысы. Мозг Res Mol Brain Res. 2004; 124: 134-142. [PubMed]
23. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, et al. Чрезмерное потребление сахара меняет связывание с дофамином и му-опиоидными рецепторами в головном мозге. Neuroreport. 2001; 12: 3549-3552. [PubMed]
24. Avena NM, Bocarsly ME, Rada P, et al. После ежедневного промывания раствора сахарозы продолжительная депривация пищи вызывает беспокойство и дисбаланс дофамина / ацетилхолина. Physiol Behav. 2008; 94: 309-315. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
25. Schulteis G, Yackey M, Risbrough V, et al. Анксиогеноподобные эффекты спонтанного и налоксоно-осажденного опиата в повышенном плюс-лабиринте. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 60: 727-731. [PubMed]
26. Sahr AE, Sindelar DK, Alexander-Chacko JT и др. Активация мезолимбических нейронов допамина во время нового и ежедневного ограниченного доступа к вкусной пище блокируется опиоидным антагонистом LY255582. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008; 295: R463-R471. [PubMed]
27. Tanda G, Di Chiara G. Опиоидная связь допамина-mu1 в брюшном тегментуме крысы, разделяемая вкусной пищей (Fonzies) и не-психостимуляторными препаратами злоупотребления. Eur J Neurosci. 1998; 10: 1179-1187. [PubMed]
28. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. У крыс с пониженным весом улучшенное высвобождение дофамина и притупление ацетилхолинового отклика в прилежащем ядре при одновременном вскармливании на сахарозу. Neuroscience. 2008; 156: 865-871. 2008. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
29. Рада П, Авена Н.М., Хебель Б.Г. Ежедневный bingeing по сахару неоднократно высвобождает допамин в оболочке accumbens. Neuroscience. 2005; 134: 737-744. [PubMed]
30. Bassareo V, Di Chiara G. Модуляция индуцированной кормлением активации мезолимбической допаминовой передачи аппетитными стимулами и ее связь с мотивационным состоянием. Eur J Neurosci. 1999; 11: 4389-4397. [PubMed]
31. Nestler EJ, Агаджанян Г.К. Молекулярная и клеточная основа зависимости. Наука. 1997; 278: 58-63. [PubMed]
32. Imperato A, Obinu MC, Carta G и др. Снижение высвобождения и синтеза дофамина путем повторного лечения амфетамином: роль в поведенческой сенсибилизации. Eur J Pharmacol. 1996; 317: 231-237. [PubMed]
33. Narendran R, Martinez D. Кокаиновое злоупотребление и сенсибилизация передачи полосатого дофамина: критический обзор доклинической и клинической литературы. Synapse. 2008; 62: 851-869. [PubMed]
34. Unterwald EM, Kreek MJ, Cuntapay M. Частота введения кокаина влияет на изменения рецепторов кокаина. Brain Res. 2001; 900: 103-109. [PubMed]
35. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Изменения в дофаминергической и глутаматергической передаче при индукции и экспрессии поведенческой сенсибилизации: критический обзор доклинических исследований. Psychopharmacol (Berl) 2000; 151: 99-120. [PubMed]
36. Везина П. Сенсибилизация реактивности дофаминовых нейронов среднего мозга и самолечение психомоторных стимуляторов. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27: 827-839. [PubMed]
37. Avena NM, Hoebel BG. Диета, повышающая зависимость от сахара, вызывает поведенческую кросс-сенсибилизацию к низкой дозе амфетамина. Neuroscience. 2003; 122: 17-20. [PubMed]
38. Avena NM, Hoebel BG. У крыс, сенсибилизированных амфетамином, показана индуцированная сахаром гиперактивность (кросс-сенсибилизация) и гиперфагия сахара. Pharmacol Biochem Behav. 2003; 74: 635-639. [PubMed]
39. Avena NM, Long KA, Hoebel BG. Зависимые от сахара крысы демонстрируют повышенный ответ на сахар после воздержания: свидетельства эффекта лишения сахара. Physiol Behav. 2005; 84: 359-362. [PubMed]
40. Avena NM, Carrillo CA, Needham L и др. Зависимые от сахара крысы показывают повышенное потребление несладкого этанола. Алкоголь. 2004; 34: 203-209. [PubMed]
41. Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Инкубация жажды сахарозы: эффекты снижения тренировки и предварительная загрузка сахарозы. Physiol Behav. 2005; 84: 73-79. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
42. Koob GF, Le Moal M. Нейробиология наркомании. Elsevier; Амстердам: 2006.
43. Вейс Ф. Нейробиология тяги, условная награда и рецидив. Curr Opin Pharmacol. 2005; 5: 9-19. [PubMed]
44. Grimm JW, Manaois M, Osincup D, et al. Налоксон ослабляет инкубационную жажду сахарозы у крыс. Психофармакология (Berl) 2007; 194: 537-544. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
45. Davis C, Claridge G. Расстройства питания как наркомания: психобиологическая перспектива. Addict Behav. 1998; 23: 463-475. [PubMed]
46. Гиллман М.А., Лихтигфельд Ф.Ю. Опиаты, допамин, холецистокинин и расстройства пищевого поведения. Clin Neuropharmacol. 1986; 9: 91-97. [PubMed]
47. Хьюбнер Х. Нарушения пищевого поведения и другие привыкание к поведению. WW Нортон; Нью-Йорк: 1993. Эндорфины.
48. Marrazzi MA, Luby ED. Нейробиология нервной анорексии: автозависимость? В: Коэн М, Foa P, редакторы. Мозг как эндокринный орган. Spinger-Verlag; Нью-Йорк: 1990. pp. 46-95.
49. Mercer ME, Holder MD. Пищевая тяга, эндогенные опиоидные пептиды и потребление пищи: обзор. Аппетит. 1997; 29: 325-352. [PubMed]
50. Riva G, Bacchetta M, Cesa G, et al. Является ли тяжелое ожирение формой наркомании? Обоснование, клинический подход и контролируемые клинические испытания. Киберпсихол Бехав. 2006; 9: 457-479. [PubMed]
51. Chandrashekar J, Hoon MA, Ryba NJ, et al. Рецепторы и клетки для млекопитающего. Природа. 2006; 444: 288-294. [PubMed]
52. Скотт К. Вкусное признание: пища для размышлений. Neuron. 2005; 48: 455-464. [PubMed]
53. Mei N. Кишечная хемочувствительность. Physiol Rev. 1985; 65: 211-237. [PubMed]
54. Oomura Y, Yoshimatsu H. Нейронная сеть контроля глюкозы. J Auton Nerv Syst. 1984; 10: 359-372. [PubMed]
55. Ямагучи Н. Симпатоадренальная система при нейроэндокринном контроле над глюкозой: механизмы, связанные с печенью, поджелудочной железой и надпочечниками при геморрагическом и гипогликемическом стрессах. Может J Physiol Pharmacol. 1992; 70: 167-206. [PubMed]
56. Левин Б.Е. Метаболические чувствительные нейроны и контроль энергетического гомеостаза. Physiol Behav. 2006; 89: 486-489. [PubMed]
57. МЭ Кэрролл, Морган А.Д., Анкер Дж. Дж. И др. Селективное разведение для дифференцированного потребления сахарина в качестве модели злоупотребления наркотиками на животных. Behav Pharmacol. 2008; 19: 435-460. [PubMed]
58. Morgan AD, Dess NK, Carroll ME. Эскалация внутривенного ввоза кокаина, повышение прогрессирующего отношения и восстановление у крыс, селективно разведенных для высокого (HiS) и низкого (LoS) потребления сахарина. Psychopharmacol (Berl) 2005; 178: 41-51. [PubMed]
59. Lenoir M, Serre F, Cantin L, et al. Интенсивная сладость превосходит награду кокаина. PLoS ONE. 2007; 2: e698. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
60. Sclafani A, Ackroff K. Отношения между наградой за питание и насыщением пересматриваются. Physiol Behav. 2004; 82: 89-95. [PubMed]
61. Avena NM, Rada P, Moise N, et al. Подгузник сахарозы, питающийся расписанием выпивки, регулярно высвобождает дофамин и устраняет реакцию насыщения ацетилхолина. Neuroscience. 2006; 139: 813-820. [PubMed]
62. Myers KP, Sclafani A. Усвоенное улучшение оценки вкуса, усиленное внутрижелудочной глюкозой. I. Анализ приемки и предпочтения приема. Physiol Behav. 2001; 74: 481-493. [PubMed]
63. Sclafani A, Nissenbaum JW, Ackroff K. Изученные предпочтения для кормящих и кормящих фишек поликозы у крыс: взаимодействие вкуса, постстистильного подкрепления и сытости. Physiol Behav. 1994; 56: 331-337. [PubMed]
64. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. Стимуляция оральной сахарозы увеличивает прием дофамина у крысы. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004; 286: R31-R37. [PubMed]
65. Марк Г.П., Смит С.Э., Рада П.В. и др. Аппетитно обусловленный вкус вызывает преимущественное увеличение высвобождения мезолимбического дофамина. Pharmacol Biochem Behav. 1994; 48: 651-660. [PubMed]
66. Sclafani A. Сладкий вкус сигнализирует в кишечнике. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 14887-14888. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
67. Yu WZ, Silva RM, Sclafani A, et al. Фармакология кондиционирования предпочтения в отношении кормящих крыс крыс: эффекты антагонистов рецептора допамина. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 65: 635-647. [PubMed]
68. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Сахар против жира bingeing: дифференциальные последствия для привыкание поведения. J Nutr. В прессе.
69. Sclafani A, Aravich P, Xenakis S. Допаминергическое и эндорфинергическое опосредствование сладкой награды. В: Hoebel BG, Novin D, редакторы. Нейронная основа кормления и вознаграждения. Haer Institute для электрофизиологических исследований; Брансуик: 1982. pp. 507-516.
70. Siviy S, Calcagnetti D, Reid L. Опиоиды и вкусовые качества. В: Hoebel BG, Novin D, редакторы. Нейронная основа кормления и вознаграждения. Haer Institute для электрофизиологических исследований; Брансуик: 1982. pp. 517-524.
71. Blass E, Fitzgerald E, Kehoe P. Взаимодействие между сахарозой, болью и изоляцией. Pharmacol Biochem Behav. 1987; 26: 483-489. [PubMed]
71. Blass EM, Shah A. Обезболивающие свойства сахарозы у новорожденных человека. Chem Senses. 1995; 20: 29-35. [PubMed]
73. Hawes JJ, Brunzell DH, Narasimhaiah R, et al. Галанин защищает от поведенческих и нейрохимических коррелятов опиатов. Neuropsychopharmacol. 2008; 33: 1864-1873. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
74. Boggiano MM, Chandler PC, Viana JB и др. Комбинированная диета и стресс вызывают чрезмерные реакции на опиоиды у крыс, обитающих на выпивке. Behav Neurosci. 2005; 119: 1207-1214. [PubMed]
75. Corwin RL, Wojnicki FH, Fisher JO и др. Ограниченный доступ к варианту диетического жира влияет на пищевое поведение, но не на состав тела у самцов крыс. Physiol Behav. 1998; 65: 545-553. [PubMed]
76. Dimitriou SG, Rice HB, Corwin RL. Эффекты ограниченного доступа к жирному варианту приема пищи и состава тела у самок крыс. Int J Eat Disord. 2000; 28: 436-445. [PubMed]
77. Cottone P, Sabino V, Steardo L, et al. Опиоид-зависимый досрочный отрицательный контраст и попойка, как еда у крыс с ограниченным доступом к очень предпочтительной пище. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 524-535. [PubMed]
78. Toida S, Takahashi M, Shimizu H, et al. Влияние высокой сахарозы на накопление жира у самцов крысы Вистара. Obes Res. 1996; 4: 561-568. [PubMed]
79. Wideman CH, Надзэм Г.Р., Мерфи Х.М. Последствия животной модели сахарной зависимости, отмены и рецидивов для здоровья человека. Nutr Neurosci. 2005; 8: 269-276. [PubMed]
80. Berner LA, Avena NM, Hoebel BG. Ожирение. 2008. Bingeing, самоограничение и увеличение массы тела у крыс с ограниченным доступом к диете с низким содержанием жира. epub перед печатью. [PubMed]
81. Stunkard AJ. Питание и ожирение. Psychiatr Q. 1959; 33: 284-295. [PubMed]
82. Гейгер Б.М., Бех Г.Г., Франк Л.Э. и др. Свидетельство о дефектном экзоцитозе мезолимбического дофамина у крыс, подверженных ожирению. FASEB J. 2008; 22: 2740-2746. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
83. Baskin DG, Figlewicz Lattemann D, Seeley RJ, et al. Инсулин и лептин: сигналы двойного ожирения в мозг для регулирования потребления пищи и массы тела. Brain Res. 1999; 848: 114-123. [PubMed]
84. Palmiter RD. Является ли дофамин физиологически релевантным медиатором питания? Тенденции Neurosci. 2007; 30: 375-381. [PubMed]
85. Pothos EN, Creese I, Hoebel BG. Ограниченное питание с потерей веса выборочно уменьшает внеклеточный допамин в ядре accumbens и изменяет реакцию дофамина на амфетамин, морфин и потребление пищи. J Neurosci. 1995; 15: 6640-6650. [PubMed]
86. Wise RA, Newton P, Leeb K, et al. Флуктуации в ядре поглощают концентрацию допамина при внутривенном введении кокаина у крыс. Psychopharmacol (Berl) 1995; 120: 10-20. [PubMed]
87. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Accumbens Допамин-ацетилхолиновый баланс при подходе и избегании. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 617-627. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
88. Rivlin-Etzion M, Marmor O, Heimer G, et al. Осцилляции базальных ганглиев и патофизиология нарушений движения. Curr Opin Neurobiol. 2006; 16: 629-637. [PubMed]
89. Utter AA, Basso MA. Базальные ганглии: обзор схем и функций. Neurosci Biobehav Rev. 2007; 32: 333-342. [PubMed]
90. Steiner H, Gerfen CR. Роль динорфина и энкефалина в регуляции путей и поведения стригальных путей. Exp Brain Res. 1998; 123: 60-76. [PubMed]
91. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Придерживающаяся допамин-ацетилхолиновая система для подхода и предотвращения. В: Эллиот А, редактор. Справочник по подходу и предотвращению. Лоуренс Эрлбаум и партнеры; Mahwah, NJ: 2008. pp. 89-107.
92. Everitt BJ, Belin D, Economidou D и др. Нейронные механизмы, лежащие в основе уязвимости для развития компульсивных привычек наркозависимости и наркомании. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008; 363: 3125-3135. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
93. Haber SN, Fudge JL, McFarland NR. Стриатонитрогранулярные пути у приматов образуют восходящую спираль от оболочки до дорсолатеральной стриатумы. J Neurosci. 2000; 20: 2369-2382. [PubMed]
94. Келли А.Е., Бальдо Б.А., Пратт М. Предложенная гипоталамическая-таламизматриатальная ось для интеграции баланса энергии, возбуждения и питания. J Comp Neurol. 2005; 493: 72-85. [PubMed]
95. Rada P, Mendialdua A, Hernandez L, et al. Внеклеточный глутамат увеличивается в боковом гипоталамусе во время начала еды, а пики ГАМК во время насыщения: измерения микродиализа каждые 30. Behav Neurosci. 2003; 117: 222-227. [PubMed]
96. Stanley BG, Willett VL, 3rd, Donias HW и др. Боковой гипоталамус: первичный сайт, опосредующий возбуждающую аминокислотную реакцию. Brain Res. 1993; 630: 41-49. [PubMed]
97. Sederholm F, Johnson AE, Brodin U, et al. Рецепторы допамина D (2) и пищевое поведение: мозговой мозг опосредует ингибирование внутриродового приема, а accumbens опосредует поведение отвратительного вкуса у самцов крыс. Psychopharmacol (Berl) 2002; 160: 161-169. [PubMed]
98. Surmeier DJ, Ding J, Day M, et al. D1 и D2 допамин-рецепторная модуляция полосатой глутаматергической сигнализации в полосатой среде колючих нейронов. Тенденции Neurosci. 2007; 30: 228-235. [PubMed]
99. См. RE, McLaughlin J, Fuchs RA. Антагонизм мускариновых рецепторов в базалатеральной миндалине блокирует приобретение ассоциации кокаин-стимул в модели рецидива кокаинового поведения у крыс. Neurosci. 2003; 117: 477-483. [PubMed]
100. Shen W, Flajolet M, Greengard P, et al. Дихотомический допаминергический контроль полосатой синаптической пластичности. Наука. 2008; 321: 848-851. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
101. Накамура К., Хикосака О. Роль допамина в хвостовом ядре примата в наградной модуляции саккад. J Neurosci. 2006; 26: 5360-5369. [PubMed]
102. Ahn S, Phillips AG. Дофаминовый отток в ядре упирается во время внутрисудебного исчезновения, зависит от результата, а также от инструментального ответа на питание для получения пищи. Psychopharmacol (Berl) 2007; 191: 641-651. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
103. Mingote S, Pereira M, Farrar AM и др. Системное введение агониста аденозина A (2A) CGS 21680 вызывает седацию при дозах, которые подавляют нажатие рычага и потребление пищи. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 89: 345-351. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
104. Инь Х.Х., Остлунд С.Б., Бэллейн Б.В. Обучение, основанное на вознаграждении за дофамином в ядре accumbens: интегративные функции сетей кортико-базальных ганглиев. Eur J Neurosci. 2008; 28: 1437-1448. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
105. Bassareo V, De Luca MA, Di Chiara G. Дифференциальное выражение мотивационных стимуляционных свойств допамина в оболочке оккумбиса ядра против ядра и префронтальной коры. J Neurosci. 2002; 22: 4709-4719. [PubMed]
106. Bassareo V, Di Chiara G. Дифференциальная реакция передачи дофамина на пищевые стимулы в ядрах оболочки / ядра ядра. Neuroscience. 1999; 89: 637-641. [PubMed]
107. Ди Кьяра Дж., Бассарео В. Система вознаграждения и зависимость: что делает и чего не делает дофамин. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 69–76. [PubMed]
108. Floresco SB, McLaughlin RJ, Haluk DM. Противоположные роли ядра ядра ядра и оболочки при восстановлении поведения, вызванного пищей. Neuroscience. 2008; 154: 877-884. [PubMed]
109. Ричардсон Н.Р., Граттон А. Изменения в передаче дофамина в ядре accumbens, связанные с кормлением, связанным с фиксированным и переменным временем. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2714-2723. [PubMed]
110. Wightman RM, Heien ML, Wassum KM, et al. Выделение допамина является гетерогенным в микросредах крысиного ядра accumbens. Eur J Neurosci. 2007; 26: 2046-2054. [PubMed]
111. Wallace DL, Vialou V, Rios L, et al. Влияние DeltaFosB в ядре упирается в естественное поведение, связанное с вознаграждением. J Neurosci. 2008; 28: 10272-10277. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
112. Mark GP, Kinney AE, Grubb MC и др. Инъекция оксотреморина в раковине окутывания ядра уменьшает кокаин, но не способствует самообслуживанию пищи у крыс. Brain Res. 2006; 1123: 51-59. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
113. Марк Г.П., Рада П., Потос Е и др. Воздействие кормления и употребления алкоголя на высвобождение ацетилхолина в прилежащем ядре, полосатом теле и гиппокампе свободно действующих крыс. J Neurochem. 1992; 58: 2269-2274. [PubMed]
114. Chau D, Rada PV, Kosloff RA, et al. Холинергические рецепторы M1 в ядре accumbens опосредуют поведенческую депрессию. Возможная мишень для флуоксетина. Ann NY Acad Sci. 1999; 877: 769-774. [PubMed]
115. Nestler EJ, Carlezon WA., Мл. Мезолимбическая схема приема допамина в депрессии. Biol Psychiatry. 2006; 59: 1151-1159. [PubMed]
116. Марк Г.П., Вайнберг Дж. Б., Рада П. В. и др. Внеклеточный ацетилхолин повышается в ядре accumbens после представления отвратительно условного стимула вкуса. Brain Res. 1995; 688: 184-188. [PubMed]
117. Тейлор К.М., Дэвидсон К., Марк Г.П. и др. Условное отклонение вкуса, вызванное увеличением ацетилхолина в прилежащем ядре. Soc Neurosci. 1992: 1066.
118. Ikemoto S, Glazier BS, Murphy JM, et al. Крысы самостоятельно управляют карбахолом непосредственно в ядре accumbens. Physiol Behav. 1998; 63: 811-814. [PubMed]
119. Perry ML, Baldo BA, Andrzejewski ME, et al. Антагонизм мускариновых рецепторов вызывает функциональное изменение в питании, обусловленном мю-опиатным питанием в ядре accumbens. Behav Brain Res. 2009; 197: 225-229. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
120. Rada P, Paez X, Hernandez L, et al. Микродиализ при изучении подкрепления и торможения поведения. В: Westerink BH, Creamers T, редакторы. Справочник по микродиализу: методы, применение и перспективы. Академическая пресса; Нью-Йорк: 2007. pp. 351-375.
121. Rada P, Mark GP, Pothos E, et al. Системный морфин одновременно уменьшает внеклеточный ацетилхолин и увеличивает допамин в прилежах ядра свободно движущихся крыс. Neuropharmacol. 1991; 30: 1133-1136. [PubMed]
122. Rada P, Johnson DF, Lewis MJ, et al. У крыс, обработанных алкоголем, налоксон уменьшает внеклеточный допамин и увеличивает ацетилхолин в ядре accumbens: свидетельствует об изъятии опиоидов. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 79: 599-605. [PubMed]
123. Maldonado-Irizarry CS, Swanson CJ, Kelley AE. Глютаматные рецепторы в ядре accumbens оболочки контролируют поведение кормления через латеральный гипоталамус. J Neurosci. 1995; 15: 6779-6788. [PubMed]
124. Stanley BG, Ha LH, Spears LC и др. Боковые гипоталамические инъекции глутамата, каиновой кислоты, D, L-альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-изоксазола пропионовой кислоты или N-метил-D-аспарагиновая кислота быстро вызывает интенсивное преходящее питание у крыс. Brain Res. 1993; 613: 88-95. [PubMed]