Сравнение D2 рецептора Специфического связывания в тучных и нормальном весе лиц с использованием ПЭТ с (N- [11C] метил) бенперидолом (2013)

Synapse, Авторская рукопись; доступно в PMC 2014 Ноябрь 1.

Synapse. 2013 ноябрь; 67 (11): 748 – 756.

Опубликован онлайн 2013 Май 30. DOI: 10.1002 / syn.21680

PMCID: PMC3778147

NIHMSID: NIHMS511440

Сара Эйзенштейн,¹ Джо Энн В. Антенор-Дорси,¹ Данута М. Гредиса,¹ Джонатан М. Коллер,¹ Эмили К. Бихун,¹ Саманта А. Ранк,¹ Ана Мария Арбелас,² Самуэль Клейн,³ Джоэл С. Перлмуттер,^4,^5,^6,^7,⁸ Стивен М. Моерлейн,^5,⁹ Кевин Дж. Блэк,^1,^4,^5,⁶ и Тамара Херши^1,^4,⁵

Абстрактные

Предыдущие исследования ПЭТ-визуализации продемонстрировали неоднозначные результаты, касающиеся доступности дофаминовых рецепторов D2 / D3 у людей с ожирением по сравнению с людьми без ожирения. Неспецифические радиолиганды D2 / D3 не позволяют проводить раздельную оценку подтипов рецепторов D2 (D2R) и рецепторов D3 (D3R) семейства рецепторов D2, которые могут играть разные роли в поведении и по-разному распределены в мозге. Эти радиолиганды также вытесняются эндогенным дофамином, что смешивает интерпретацию различий в доступности рецепторов с различными уровнями высвобождения дофамина. В настоящем исследовании использовалась ПЭТ-визуализация с D2R-селективным радиолигандом (N-[¹¹С] метил) бенперидол ([¹¹C] NMB), который не замещается эндогенным дофамином, для оценки специфического связывания D2R (BP_ND) и его связь с индексом массы тела (ИМТ) и возрастом в нормальном весе 15 (средний ИМТ = 22.6 кг / м)²) и 15 ожирение (средний ИМТ = 40.3 кг / м)²) мужчины и женщины. Субъекты с заболеваниями или принимающими лекарства, которые мешают передаче сигналов дофамина, были исключены. Striatal D2R BP_ND рассчитывали с использованием графического метода Логана с мозжечком в качестве контрольной области. D2R BP_ND оценки были выше в путамене и хвостатом относительно прилежащего ядра, но не отличались между группами с нормальным весом и ожирением. Значения ИМТ не коррелировали с D2R BP_ND, Возраст отрицательно коррелировал с путаменом D2R BP_ND в обеих группах. Эти результаты свидетельствуют о том, что измененное специфическое связывание D2R не участвует в патогенезе ожирения per se и подчеркивают необходимость дополнительных исследований, оценивающих взаимосвязь между D3R, обратным захватом дофамина или эндогенным выбросом дофамина и ожирением человека.

Ключевые слова: дофамин, ожирение, NMB

Перейти к:

ВВЕДЕНИЕ

Ожирение является основной проблемой здравоохранения во всем мире и связано с серьезными сопутствующими заболеваниями и экономическими последствиями (Шамседдин и др., 2011). Ожирение может быть нейробиологически и поведенчески сходным с наркоманией, так как оба связаны с аналогичными изменениями в передаче дофаминергических в моделях грызунов (de Jong и др., 2012). Исследования на людях показывают, что наркомания связана со снижением доступности дофаминовых рецепторов D2 / D3 в полосатом теле, что оценивается in vivo с помощью ПЭТ-визуализации (Hietala и др., 1994; Volkow et al., 1996; Volkow и др., 2001; Wang et al., 1997). Однако связь между ожирением и дофаминергической системой у людей остается неясной из-за противоречивых результатов исследований ПЭТ. Примечательно, что несколько групп (de Weijer и др., 2011; Haltia et al. 2007; Wang et al., 2001обнаружил, что ожирение связано с уменьшением Dunn et al. (2012) обнаружили увеличение доступности рецепторов D2 / D3 в полосатом теле.

Сложность оценки стамиальной дофаминергической передачи сигналов может способствовать противоречивым результатам в исследованиях людей с нормальной массой тела и ожирением. В ПЭТ и ОФЭКТ исследованиях доступности рецепторов D2 / D3 при ожирении использовались [¹¹C] раклоприд (Haltia и др., 2007; Wang et al., 2001), [¹⁸F] fallypride (Данн и др., 2012) а также [¹²³I] IBZM (de Weijer и др., 2011). Эти радиолиганды имеют важные ограничения. Во-первых, эти радиолиганды не различают подтипы рецепторов D2 (D2R) и D3 (D3R) семейства рецепторов допамина D2 (Эльсинга и др., 2006; Mukherjee et al., 1999; Видебек и др., 2000). D2R и D3R имеют различные, хотя и частично совпадающие, распределения по всему человеческому мозгу (Болье и Гайнетдинов, 2011) и, следовательно, может иметь отдельные функциональные роли в поведении, связанном с вознаграждением. Во-вторых, высвобождение эндогенного дофамина снижает специфическое связывание [¹¹C] раклоприд, [¹⁸F] fallypride или [¹²³I] IBZM (Дьюи и др., 1993; Laruelle и др., 1995; Riccardi et al., 2006), что делает эти радиолиганды полезными для измерения высвобождения эндогенного дофамина, но противоречивой интерпретацией доступности рецепторов D2 / D3 в предыдущих исследованиях.

На основании данных, свидетельствующих о снижении специфического связывания D2R в полосатом теле и снижении доступности рецепторов D2 / D3 у тучных грызунов (de Jong и др., 2012) и снижение доступности рецепторов D2 / D3 у людей с ожирением (de Weijer и др., 2011; Haltia и др., 2007; Wang et al., 2001), мы выдвинули гипотезу, что специфическое связывание D2R в полосатом теле будет снижено у тучных по сравнению с мужчинами и женщинами с нормальным весом. Мы тщательно контролировали возраст и исключали тех, у кого были психические и диабетические состояния, связанные с дофаминергической дисфункцией (Blum et al., 2012; DeFronzo, 2011). Мы использовали радиолиганд (N-[¹¹С] метил) бенперидол ([¹¹C] NMB), который обладает уникальными рецептор-связывающими свойствами. NMB более чем в 200 раз селективнее D2R, чем D3R (Карими и др., 2011) и специфичен для D2R по сравнению с другими типами рецепторов мозга (Арнетт и др., 1985; Moerlein et al., 1995, 1997; Суэхиро и др., 1990). Кроме того, NMB не вытесняется высвобождением эндогенного дофамина (Moerlein et al., 1997), что позволяет оценить специфическое связывание D2R, не зависящее от концентрации синаптического дофамина. Обратите внимание, что NMB может быть помечен либо ¹¹С или ¹⁸F без изменения молекулярной структуры лиганда D2 (Moerlein et al., 1992; Moerlein et al., 2004). Таким образом, [¹¹C] NMB и [¹⁸F] NMB не являются аналогами, но химически (и, следовательно, фармакологически) идентичны и отличаются только тем, что помечены ¹¹С или ¹⁸F соответственно.

Перейти к:

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Участниками

Пятнадцать нормальных весов (ИМТ 18.9 - 27.7 кг / м²; возраст 22.4 - 39.9 лет; 4 мужчины) и 15 ожирение (ИМТ 33.2 - 47 кг / м²; возраст 25.4 - 40.9 лет; 3 мужчины) мужчины и женщины участвовали в этом исследовании (Таблица 1). Все потенциальные участники прошли всестороннюю медицинскую оценку, включая историю болезни и физическое обследование, рутинные анализы крови, гемоглобин A1C и оральный тест на толерантность к глюкозе (OGTT). Люди с самооценкой истории диабета, A1C ≥ 6.5% (48 ммоль / моль) или результаты OGTT, которые продемонстрировали нарушение глюкозы натощак, нарушение толерантности к пероральной глюкозе или диабет (≥ 200 мг / дл, (Американская Диабетическая Ассоциация, 2010)) были исключены. Участники также прошли скрининг на неврологические и психиатрические состояния путем неврологического обследования, психиатрического интервью (Структурированное клиническое интервью для DSM-IV (SCID, Steiner et al., 1995), Beck Depression Inventory (BDI-II, Beck et al., 1996), сокращенная шкала интеллекта Векслера (WASI, Wechsler, 1999) и Часть A Контрольного перечня симптомов шкалы самоотчетов взрослых пациентов с СДВГ (ASRS-v1.1, Kessler et al., 2005). Лица с диагнозом пожизненный психоз, мания, зависимость от психоактивных веществ, большая депрессия, социальная фобия, расстройства пищевого поведения и паническое расстройство, паркинсонизм, IQ <80 или имели какое-либо психиатрическое или неврологическое заболевание (например, злоупотребление наркотиками, болезнь Паркинсона, синдром Туретта, инсульт), которые могли повлиять на интерпретацию данных были исключены из исследования. Лица, которые курили, были беременны или кормили грудью, находились в постменопаузе, принимали лекарства, которые могли повлиять на результаты исследования, такие как лечение агонистами или антагонистами дофамина (например, нейролептики или метоклопрамид), были исключены. Все участники подписали информированное согласие перед участием в исследовании, которое было одобрено Управлением по защите человека Вашингтонского университета.

Таблица 1

Характеристики участника

Радиофармацевтический препарат

Синтез [¹¹C] NMB - это автоматизированная адаптация опубликованного метода (Moerlein et al., 2004, 2010). [¹¹С] CO₂ был произведен через ¹⁴Н (р, α)¹¹Реакция C на циклотроне JSW BC-16 / 8 Вашингтонского университета и преобразована в [¹¹С] СН₃Я использую GE PETtrace MeI MicroLab (Санделл и др., 2000). [¹¹С] СН₃I, бенперидол и основание нагревали до 90 ° C в течение минут 10 и [¹¹C] NMB, выделенный с использованием обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Переформулировка лекарств использовала технологию твердофазной экстракции, чтобы дать [¹¹C] NMB в 10% этаноле в хлориде натрия для инъекций, USP. Продукт был окончательно стерилизован (фильтр 0.2 мкм) и имел радиохимическую чистоту ≥ 95% и удельную активность ≥ 1066 Ки / ммоль (39 ТБк / ммоль).

Приобретение ПЭТ

[¹¹C] NMB (6.4–18.1 мКи) вводили внутривенно в течение 20 с через пластиковый катетер, введенный в вену руки. Каждому субъекту вводили <7.3 мкг немеченого NMB. ПЭТ-сканирование было выполнено с помощью Siemens / CTI ECAT EXACT HR +, который имеет 32 кольца детекторных элементов BGO и позволяет получать одновременно 63 среза с интервалом 2.4 мм с осевым полем обзора 15.5 см. Три выдвижных ⁶⁸Источники Ge стержня используются для сканирования передачи для измерения индивидуальных коэффициентов ослабления. Трансаксиальное и осевое пространственное разрешение в центре среза составляет 4.3 мм и 4.1 мм на всю ширину и половину максимума (FWHM) в режиме 3D (Брикс и др., 1997). Данные о выбросах собирались в режиме 3D в течение часов 2 с общим количеством кадров 30: 3 @ 1 min, 4 @ 2 min, 3 @ 3 min, 20 @ 5 min. Сканирование ПЭТ было реконструировано с помощью обратной проекции с фильтром с рамповым фильтром, обрезанным на частоте Найквиста, и включало коррекцию затухания, рассеяния и случайных величин.

Получение МРТ

Все участники прошли МРТ-сканирование в сканере Siemens MAGNETOM Tim Trio 3T с использованием последовательности MPRAGE 3-D (TR = 2400 мс, TE = 3.16 мс, угол поворота = 8, 176 сагиттально ориентированные рамки, FOV = 256 мм; воксели = 1 × 1 × 1 мм).

Анализ на основе ROI

Для каждого участника кадры динамического изображения ПЭТ были совместно зарегистрированы друг для друга и для изображения MPRAGE участника, как описано (Eisenstein и др., 2012). МРТ и данные ПЭТ были пересчитаны в пространстве атласа Talairach до (2 мм)³ (Херши и др., 2003).

На MPRAGE каждого участника с помощью FreeSurfer были идентифицированы три интересующие двусторонние полосатые области (ROI) (скорлупа, хвостатое и прилежащее ядро) и мозжечок (эталонная область). http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu). Чтобы свести к минимуму эффекты частичного объема, путамен и хвостатые области были разрушены одним поверхностным вокселем с использованием гауссова сглаживающего фильтра в сочетании с пороговым формированием, что привело к удалению 2 мм с поверхностей этих областей (Eisenstein и др., 2012). Ядро accumbens не было достаточно большим, чтобы разрушить.

ROI были пересчитаны в том же пространстве атласа Talairach, что и изображения PET. Затем кривые активности ткани с поправкой на распад извлекали из данных динамического ПЭТФ для каждого участника. D2R специфический потенциал связывания (BP_ND) рассчитывали для каждого ROI, используя графический метод Логана с мозжечком в качестве контрольной области (Logan et al., 1996) как ранее подтверждено для [¹⁸F] NMB с кинетической моделью трассера в отсеке 3 и графическим методом, требующим артериального ввода (Антенор-Дорси и др., 2008; Eisenstein и др., 2012). Метод Логана подходит для этого анализа, потому что мозжечок имеет незначительное специфическое связывание для NMB у здоровых субъектов (Антенор-Дорси и др., 2008) и маловероятно, что у субъектов, страдающих ожирением, появятся специфические сайты связывания в мозжечке. Кроме того, даже если в группе с ожирением имеются различия в усвоении [¹¹C] NMB в мозжечок, такие как изменения в локальном кровотоке, проницаемость гематоэнцефалического барьера или неспецифическое связывание. Основное предположение подхода с использованием эталонной области Логана предполагает, что эти изменения, подобные неспецифическому связыванию, также происходят в целевой ROI для этой предметной группы или человека. Таким образом, рассчитывается АД_ND принимает это изменение во внимание. Наклоны были получены из точек графика Логана для данных, полученных 60 – 120 через минуту после [¹¹C] NMB инъекция. BP_NDбыли усреднены для левого и правого хвостатого, скорлупы и прилежащего ядра, чтобы свести к минимуму региональные сравнения, а также потому, что нет доказательств того, что эти результаты будут асимметричными.

Воксельный анализ

Анализ на основе вокселей был выполнен для выявления возможных различий в специфическом связывании D2R между группами с нормальным весом и ожирением, которые не были обнаружены с помощью анализа на основе ROI, как в (Haltia и др., 2007). Свободно доступное программное обеспечение PVEOUT (https://nru.dk/pveout/index.php) и совместно зарегистрированные структурные МР-изображения для каждого объекта были использованы для коррекции эффектов частичного объема (PVE) с использованием опубликованного метода (Кварентелли и др., 2004; Харри и др., 2007). [¹¹C] NMB PET изображения с поправкой на PVE были сделаны для каждого человека. BP_ND Воксельные карты были сделаны для каждого субъекта с использованием этих изображений и сравнивались по группам с нормальным весом и ожирением на уровне вокселей с использованием SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm).

Статистический анализ

Нормальность распределения для непрерывных переменных оценивалась с помощью комплексных тестов Д'Агостино и Пирсона отдельно в группах с нормальным весом и ожирением. Этническое и гендерное распределение между группами с нормальным весом и ожирением оценивалось с помощью тестов хи-квадрат. Исключить возможность того, что различное распределение этнической принадлежности в группах с нормальным весом и ожирением повлияет на результаты, характеристики участников и полосатое АД._ND оценки были сравнены между людьми европеоидной расы и афроамериканцами с ожирением t-тесты или одномерные общие линейные модели (GLM), использующие возраст как ковариату. ИМТ, возраст, уровень образования, баллы BDI и ASRS Part A сравнивались между группами с учениками из разных предметов. t-тесты, или, в случае ненормальных распределений, непараметрический Манн-Уитни U-тестов. BP_ND Оценки путамена, хвостатого и прилежащего ядра сравнивались между группами с повторным измерением GLM с использованием возраста в качестве ковариации. В стремлении соответствовать ROI в подобных исследованиях (Volkow и др., 2008; Wang et al., 2001) мы также сравнили комбинированный стриатальный АД_ND ROI (среднее значение по путамену и хвостатому АД_ND значения) между группами с одномерным GLM, контролирующим возраст. Отношения между ИМТ, возрастом и D2R BP_ND были рассчитаны с использованием Пирсона r или Спирмена ро для каждой рентабельности инвестиций. Для анализа SPM8 на основе вокселей группы сравнивали с t-тесты, использующие возраст как ковариату. Результаты были признаны значимыми при α ≤ 0.05.

Анализ мощности

Сила нашего исследования для выявления различий в D2R BP_ND оценки между группами с нормальным весом и ожирением, а также для выявления корреляций между D2R BP_ND оценки и ИМТ в группе с ожирением рассчитывали на основе результатов предыдущих исследований доступности рецепторов D2 / D3 (de Weijer и др., 2011; Данн и др., 2012; Wang et al., 2001) и наши собственные с использованием G * Power 3, доступны на http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/abteilungen/aap/gpower3 (Faul et al., 2007). Величины эффекта для различий в доступности рецепторов D2 / D3 в полосатом теле между группами без ожирения и ожирением с использованием [¹¹C] раклоприд (Wang et al., 2001) а также [¹²³I] IBZM (de Weijer и др., 2011) оценивались в 1.35 и 1.13 (коэффициент Коэна d) соответственно. Принимая во внимание аналогичные эффекты в нашем исследовании, размер выборки лиц 15 на группу имел мощность между 0.85 и 0.95 для выявления различий в этих величинах эффекта между группами с нормальным весом и страдающими ожирением. Корреляция между доступностью рецептора D2 / D3 в стриате и ИМТ в группе с ожирением составила -0.84 с использованием [¹¹C] раклоприд (Wang et al., 2001) и 0.5 – 0.6 с помощью [¹⁸F] fallypride (Данн и др., 2012). Размер нашей выборки имел мощность 0.5 – 0.97 для обнаружения этих средних и больших эффектов.

Перейти к:

РЕЗУЛЬТАТЫ

Оценка нормальности

Все непрерывные зависимые меры имели нормальное распределение в обеих группах (p ≥ 0.07 для всех тестов) за исключением BDI (p = 0.01) и ASRS, часть A (p <0.05) баллов в группе с нормальным весом и возраста в группе с ожирением (p = 0.05). Поэтому эти переменные рассматривались как не нормально распределенные в последующих анализах.

Характеристики участников и стриатальное АД_ND оценки по этнической принадлежности и пола

Этническое распределение между группами с нормальным весом и ожирением значительно различалось (χ²(2) = 6.2, p = 0.05, Таблица 1), в то время как распределение по полу не было (χ²(1) = 0.19, p = 0.67). ИМТ, возраст и годы образования не отличались между ожирением кавказских и афро-американских предметов (p ≥ 0.2). При контроле за возрастом фактор, который, как известно, отрицательно коррелирует с наличием стриатального дофаминового рецептора и специфическим связыванием (Антонини и Линдерс, 1993; Брюк и др., 1993; Eisenstein и др., 2012; Wang et al., 2001), полосатый АД_ND не отличались между кавказцами и афроамериканцами в группе ожирения (p ≥ 0.14 для всех сравнений). Для дальнейшего определения того, маскируют ли гендерные и этнические различия связь между ожирением и стриатальным АД_ND, одномерный анализ GLM, коваризующий возраст, проводился для каждой полосатой области у женщин-кавказцев. Кавказские женщины с нормальным весом и ожирением не различались по полосатому АД_ND для любого региона (p ≥ 0.19 для всех анализов). Кроме того, ИМТ не коррелирует с АД_ND для любого региона с нормальным весом (p ≥ 0.29, с учетом возраста) или ожирение (p ≥ 0.11, с учетом возраста) Кавказские женщины. Поэтому пол и этническая принадлежность не контролировались в остальных анализах.

Характеристики участника

Участники с ожирением и нормальной массой тела не различались по возрасту (U₂₈ = 78, p = 0.16), уровень образования (t₂₈ = -1.58, p = 0.13), BDI (U₂₈ = 78, p = 0.16), WASI IQ (t₂₈ = -1.82, p = 0.08) или ASRS, часть A (U₂₈ = 93.5, p = 0.44) баллы.

[¹¹C] NMB BP_ND

Группы с нормальным весом и ожирением не различались по общему D2R BP_ND оценки (основной эффект группы, F_1,27 = 0.12, p = 0.73; Рис. 1A, C, Таблица 2). Как и ожидалось (Eisenstein и др., 2012), был основной эффект региона (F_2,54 = 30.88, p <0.0001), в котором скорлупа BP_ND оценки были выше, чем у хвостатых (p <0.05) и прилежащее ядро (p <0.0001). Хвостатое АД_ND оценки были также выше, чем у ядра accumbens (p <0.0001, Рис. 1A). Не было никакого взаимодействия между группой и регионом (взаимодействие группы × региона, F_{2, 54} = 0.86, p = 0.43, Рис. 1A, C). Комбинированное полосатое среднее АД_ND оценки доступности D2R не отличались между группами с нормальным весом и ожирением (F_1,27 = 0.23, p = 0.63; Рис. 1B, C, Таблица 2). Путамен и средний стриатальный АД_НСР для одного участника с ожирением стандартные отклонения 2.42 и 2.24 превышали среднее значение, соответственно. Поэтому анализы, описанные выше, были выполнены без учета этого субъекта и, аналогично, не выявили различий в стриатальном АД._ND между группами с нормальным весом и ожирением (основной эффект группы, F_1,26 = 0.05, p = 0.82 для повторных измерений GLM; F_1,26 = 0, p = 0.98 для одномерного GLM).

Рисунок 1

Специфическое связывание с Striatal D2R не отличается у лиц с ожирением и людей с нормальным весом

Таблица 2

Стриатальный АД_ND Оценки

Воксельный анализ

Не было различий между группами в D2R BP_ND после исправления множественных сравнений, был ли потенциальный выброс включен в анализ (p > 0.05 для всех кластеров).

[¹¹C] NMB BP_ND через ИМТ

ИМТ не коррелирует с D2R BP_ND оценки для любого отдельного полосатого ROI или комбинированного полосатого тела в группе с нормальным весом (p ≥ 0.46) или группа тучных (p ≥ 0.27; Рис. 2, A – D, Таблица 3). Исключая потенциальный выброс, хвостатый BP_ND был положительно коррелирован с ИМТ в группе с ожирением (r₁₁ = 0.58, p <0.05, 95% доверительный интервал, 0.08–0.85), но не было значимой связи между ИМТ и другими полосами тела (p ≥ 0.1).

Рисунок 2

Специфическое связывание с полосатым D2R не связано с ИМТ у людей с ожирением или с нормальным весом

Таблица 3

Частичные корреляции Пирсона (r) Между ИМТ и стриатальным АД_ND, Контролируя по возрасту

[¹¹C] NMB BP_ND через возраст

У субъектов с нормальной массой тела и ожирением возраст отрицательно коррелировал с D2R BP._ND оценки для путамена (p <0.05 для каждой корреляции), но не хвостатого, прилежащего ядра или комбинированного полосатого тела (p ≥ 0.09, Рис. 3A – D, Таблица 4). За исключением субъекта с ожирением, описанного в качестве потенциального выброса в предыдущем разделе, возраст не был значительно коррелирован с АД_ND в группе ожирения (p ≥ 0.07).

Рисунок 3

Специфичное связывание с Striatal D2R связано с возрастом у людей с нормальной массой тела и ожирением

Таблица 4

Корреляции Спирмена (ро) Между возрастом и стриатальным АД_ND

Перейти к:

ОБСУЖДЕНИЕ

Мы не обнаружили различий в стриатальном D2R-специфическом связывании, согласно оценке [¹¹C] NMB BP_ND, между нормальным весом и ожирением людей. Мы использовали уникальный ПЭТ радиолиганд [¹¹C] NMB, поэтому эти измерения не были спутаны ни связыванием D3R, ни выделением эндогенного дофамина (Карими и др., 2011; Moerlein et al., 1997). Кроме того, наши результаты не были опровергнуты исключенными связанными состояниями, которые могут влиять на специфическое связывание с дофаминовым рецептором, такими как диабет, неврологические заболевания или психиатрические расстройства и расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществамиBlum et al., 2012, DeFronzo, 2011).

Маловероятно, что нам не удалось найти разницу в специфическом связывании D2R между группами с нормальным весом и ожирением из-за неадекватного размера выборки. На основании результатов предыдущих исследований (de Weijer и др., 2011; Данн и др., 2012; Wang et al., 2001), число субъектов, включенных в наше исследование, обеспечивало мощность, достаточную для обнаружения средних и больших размеров эффекта как для сравнений между группами, так и для корреляций специфического связывания D2R с ИМТ. Следует отметить, что размеры нашей группы больше или равны размерам нескольких предыдущих исследований ожирения D2 / D3 PET (de Weijer и др., 2011: n = 15 / группа; Данн и др., 2012: n = 8 – 14 / группа; Wang et al., 2001: n = 10 / группа). Наши результаты показывают, что, когда соответствующие сопутствующие заболевания исключаются, специфическое связывание с рецептором D2 не несет ответственности за ранее наблюдаемые различия в доступности D2 / D3 при ожирении (de Weijer и др., 2011; Данн и др., 2012; Haltia и др., 2007; Wang et al., 2001). Следует изучить другие аспекты передачи сигналов дофамина, такие как рецепторы D3R, высвобождение эндогенного дофамина, обратный захват через транспортер дофамина или системы вторичных мессенджеров.

Селективность [¹¹C] NMB для D2R семейства рецепторов D2 над D3R (Карими и др., 2011) может объяснить различия между нашими результатами и предыдущими исследованиями. ПЭТ радиолиганды, используемые в предыдущих исследованиях ожирения, таких как [¹¹C] раклоприд (Haltia и др., 2007; Wang et al., 2001) а также [¹⁸F] fallypride (Данн и др., 2012) и радиолиганд SPECT [¹²³I] IBZM (de Weijer и др., 2011) плохо различают подтипы D2 и D3 (Эльсинга и др., 2006; Mukherjee et al., 1999; Видебек и др., 2000). Если специфическое связывание D3R изменяется при ожирении, это может объяснить разницу между нашими результатами и другими исследованиями с неспецифическими радиолигандами D2 / D3. D2R встречаются на высоких уровнях в дорсальном стриатуме, прилежащем ядре, экстрастриатальных подкорковых и кортикальных областях, в то время как D3R присутствуют на высоких уровнях в вентральной (в отличие от латеральной) хвостатой и путаменовой оболочке, прилежащей оболочке ядра и других лимбических областях (Болье и Гайнетдинов, 2011) и, следовательно, может играть большую роль в функции вознаграждения. В то время как D3R является явным фактором в поиске наркотиков и наркомании у грызунов и нечеловеческих приматов (Newman et al., 2012) с некоторыми наводящими доказательствами у людей (Boileau et al., 2012) имеются смешанные и ограниченные доказательства роли стриатального D3R у грызунов (Thanos и др., 2008) и человек (Доддс и др., 2012; Nathan и др., 2012ожирение Данные нашего исследования и предыдущих отчетов подчеркивают потенциальную важность D3R при ожирении и необходимость будущих исследований с использованием D3R-селективного ПЭТ-радиолиганда.

Смещаемость радиолигандов ПЭТ эндогенным дофамином может также способствовать различиям между нашими результатами и результатами предыдущих исследований. [¹¹C] NMB не замещается эндогенным дофамином (Moerlein et al., 1997), но [¹¹C] раклоприд, [¹⁸F] fallypride и [¹²³I] IBZM являются (Дьюи и др., 1993; Laruelle и др., 1995; Riccardi et al., 2006). Таким образом, если ожирение связано с повышенным содержанием внеклеточного дофамина в полосатом теле, вследствие повышенного выделения дофамина или пониженного поглощения, то [¹¹C] raclopride, [¹⁸F] fallypride и [¹²³I] Исследования IBZM могут обнаружить снижение доступности рецепторов D2 / D3 в стриатуме из-за смещения, в то время как [¹¹C] NMB не будет. Изменения уровня внеклеточного дофамина при ожирении косвенно изучались на людях. Данные исследований МРТ, проведенных на людях, свидетельствуют о большей активации полосатого тела в ответ на связанные с пищей кии (т. е. визуальные изображения высококалорийной пищи) у тучных, чем у лиц без ожирения (Stoeckel et al., 2008), но затупленная стриатальная активация в ответ на потребление очень вкусной пищи, которая отрицательно коррелировала с ИМТ у людей с ожирением (Stice и др., 2010). Таким образом, данные исследований на людях показывают, что полосатая система чрезмерно активирована у людей с избыточным весом и ожирением в ответ на пищевые раздражители, но неэффективна во время приемлемого потребления пищи. Основное преимущество использования [¹¹C] NMB в PET для измерения D2R заключается в том, что он не чувствителен к кратковременным изменениям концентрации синаптического дофамина. Тем не менее, эти изменения могут иметь отношение к ожирению. Учитывая, что стриатальная активация очень динамична и зависит от поведения человека во времени (например, реакция на пищу) раздражители по сравнению с едой получение), в будущих исследованиях необходимо рассмотреть эти возможности путем измерения высвобождения эндогенного дофамина при различных условиях насыщения с использованием лигандов, которые вытесняются эндогенным дофамином (например, [¹¹С] раклоприда)] ..

Возможным ограничением этого исследования является то, что в качестве предметов были включены как мужчины, так и женщины разных национальностей. Возможно, что изменчивость из-за этих факторов, возможно, повлияла на результаты, представленные здесь. Исследование не было разработано или не было разработано для определения наличия статистически значимых различий в уровнях специфического связывания D2R между мужчинами и женщинами или между различными этническими группами. Однако уровни специфического связывания D2R не различались между кавказскими и афроамериканцами в группе с ожирением или между женщинами с нормальной массой тела и кавказскими женщинами с ожирением. Гендерные различия на исходном уровне не сообщались в предыдущих исследованиях ПЭТ, касающихся доступности рецепторов D2 / D3 при ожирении (Haltia и др., 2007; Wang et al., 2001) или в большем [¹¹C] NMB PET исследование здоровых мужчин и женщин (Eisenstein и др., 2012). Таким образом, маловероятно, что этнические и гендерные различия способствовали нашим результатам. Кроме того, маловероятно, что различия между нашим исследованием и другими в предметных характеристиках (например, ИМТ, пол или возраст) объясняют различия в результатах. Наше исследование было нацелено на людей с ожирением с диапазоном ИМТ 30 - 50 кг / м.²для обеспечения того, чтобы люди соответствовали критериям ожирения, но также избегали основных сопутствующих заболеваний, связанных со здоровьем и возрастом, и при этом оставались в рамках сканеров (средний ИМТ с ожирением = 40.3 кг / м)²; диапазон = 33.2 - 47 кг / м²). Другие исследования были нацелены на людей с аналогичными (Данн и др., 2012: средний ИМТ с ожирением = 40 кг / м², диапазон недоступен) или ниже ИМТ (Haltia и др., 2007: средний избыточный вес / ИМТ с ожирением = 33 кг / м², диапазон недоступен), но одно исследование имело более высокий и только частично перекрывающийся диапазон ИМТ (de Weijer и др., 2011: средний ИМТ с ожирением = 46.8 кг / м^2, диапазон = 38.7 - 61.3 кг / м²; Wang et al., 2001: средний ИМТ с ожирением = 51 кг / м², диапазон = 42 – 60 кг / м²). Различия в специфическом связывании D2R могут быть обнаружены только у лиц с более тяжелым ожирением. Тем не менее, результаты Haltia et al. (2007) и Dunn et al. (2012) будет утверждать против этого понятия. Интересно, как в Dunn et al. (2012) но противоположность выводов в Wang et al. (2001)Хвостовое специфическое связывание D2R было положительно коррелировано с ИМТ в группе с ожирением при контроле возраста и исключении потенциального выброса. Возможно, что снижение уровня эндогенного дофамина и увеличение ИМТ у людей с ожирением способствует увеличению D2R в хвостатой области, как это наблюдалось у Dunn et al. (2012).

Наконец, наши участники с нормальной массой тела и ожирением были моложе (возрастной диапазон нормального веса: 22.4 - 39.9 лет; ожирение: 25.4 - 40.9 лет), чем в Ван и др., (2001) (диапазон: 25 – 54 лет), де Вейер и соавт. (2011) (диапазон = 20 - 60 лет) и Dunn et al. (2012) (средний возраст = 40 лет, диапазон недоступен). Возраст отрицательно связан с наличием рецепторов D2 / D3 в полосатом теле, измеренным как [¹¹C] raclopride, [¹⁸F] fallypride и [¹²³I] IBZM (Антонини и Линдерс, 1993; Брюк и др., 1993; Wang et al., 2001) и со специфическим связыванием D2R, измеренным как [¹¹C] NMB (Eisenstein и др., 2012), который был найден в текущем исследовании в обеих группах для путамена. Напротив, мы не обнаружили значительной связи между специфическим связыванием D2R и возрастом для других полосатых областей. Вероятно, это связано с несколько узким возрастным диапазоном, который был выбран намеренно, чтобы исключить возраст как фактор, влияющий на АД._ND По оценкам.

Наши результаты проливают свет на роль стриатальной дофаминергической передачи сигналов при ожирении, демонстрируя, что базовое специфическое связывание подтипа стриатального рецептора D2 семейства рецепторов D2 не отличается у взрослых с нормальным весом и страдающих ожирением. Поскольку люди с диабетом были исключены из этого исследования, остается неизвестным, может ли D2R играть роль в связи между диабетом и ожирением. Необходимы дополнительные исследования, чтобы ответить на этот вопрос и лучше понять вклад стриатальной дофаминергической передачи и специфического связывания D3R в дофаминергическую передачу сигналов у людей с нормальной массой тела и ожирением.

Перейти к:

БЛАГОДАРНОСТЬ

Это исследование было поддержано Национальным институтом здравоохранения - грант NIDDK R01 DK085575-03 (SAE, ECB, SAR, TH), T32 DA007261 (SAE, JVA-D., DMG), DK 37948, DK 56341 (Исследовательский центр по проблемам питания при ожирении). ), NS41509, NS075321, NS058714 и UL1 TR000448 (Премия в области клинических и трансляционных наук).

Авторы благодарят Хизер М. Лугар, М.А., Джеррела Р. Ратлина, Б.А. и Йоханну М. Хартляйн, MSN за их вклад в исследование.

Перейти к:

Сноски

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

Перейти к:

Ссылки

Американская диабетическая ассоциация стандартов медицинской помощи при диабете - 2010. Уход за диабетом. 2010; 33: S11-S61. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Антенор-Дорси Дж., Маркхэм Дж., Мёрлейн С.М., Видин Т.О., Перлмуттер Дж.С. Валидация эталонной модели ткани для оценки связывания дофаминергического D2-подобного рецептора с [18F] (N-метил) бенперидолом у людей. Nucl Med Biol. 2008; 35: 335-341. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Антонини А, Леендерс К.Л. Рецепторы допамина D2 в нормальном человеческом мозге: влияние возраста, измеренное с помощью позитронно-эмиссионной томографии (PET) и [11C] -краклоприда. Ann NY Acad Sci. 1993; 695: 81-85. [PubMed]
Arnett CD, Shiue CY, Wolf Wolf, Fowler JS, Logan J, Watanabe M. Сравнение трех меченных 18F нейролептических препаратов бутирофенона в павиане с использованием позитронно-эмиссионной томографии. J Neurochem. 1985; 44: 835-844. [PubMed]
Beaulieu JM, Гайнетдинов Р.Р. Физиология, сигнализация и фармакология дофаминовых рецепторов. Pharmacol Rev. 2011; 63: 182-217. [PubMed]
Бек А.Т., Стир Р.А., Браун Г. Руководство по описанию депрессии Бека-II. Психологическая Корпорация; Сан-Антонио, Техас: 1993.
Блюм К, Чен А.Л., Джордано Дж, Борстен Дж, Чен Т.Дж., Хаузер М, Симпатико Т, Фемино Дж, Браверман Э.Р., Барт Д. Зависимый мозг: все дороги ведут к дофамину. J Психоактивные препараты. 2012; 44: 134-143. [PubMed]
Бойло I, Пайер D, Хоул S, Бехзади А, Русян П.М., Тонг Дж, Уилкинс Д, Селби П, Джордж Т.П., Зак М, Фурукава Y, МакКласки Т, Уилсон А.А., Киш С.Дж. Более высокое связывание предпочтительного рецептора D3 дофамина лиганда [11C] - (+) - пропилгексагидро-нафто-оксазина у потребителей метамфетаминового полидрепарата: исследование позитронно-эмиссионной томографии. J Neurosci. 2012; 32: 1353-1359. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Брикс Дж., Заерс Дж., Адам Л.Е., Беллеманн М.Э., Остертаг Х., Троян Х., Хаберкорн У, Кукла Дж., Обердорфер Ф, Лоренц В.Дж. Оценка производительности ПЭТ-сканера для всего тела с использованием протокола NEMA. Национальная ассоциация производителей электротехники. J Nucl Med. 1997; 38: 1614-1623. [PubMed]
Брюке Т., Венгер С., Асенбаум С., Фертл Е., Пфаффлмейер Н., Мюллер С., Подрека И., Ангелбергер П. Дофамин D2 визуализация и измерение рецептора с помощью SPECT. Adv Neurol. 1993; 60: 494-500. [PubMed]
DeFronzo RA. Бромокриптин: симпатолитический агонист D2-дофамина для лечения диабета типа 2. Уход за диабетом. 2011; 34: 789-794. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
де Йонг JW, Vanderschuren LJ, Адан РА. К животной модели пищевой зависимости. Факты об очках. 2012; 5: 180-195. [PubMed]
де Вейер Б.А., ван де Гиссен, ван Амельсвоорт Т.А., Бут Э., Браак Б., Янссен И.М., Ван де Лаар А., Флиерс Э, Серли М.Дж., Буидж Дж. Низкая доступность рецептора дофамина D2 / D3 у страатального по сравнению с не страдающим ожирением предметы. EJNMMI Res. 2011; 1: 37. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Дьюи С.Л., Смит Г.С., Логан Дж., Броди Д.Д., Фаулер Дж.С., Вольф А.П. Стриатальное связывание ПЭТ-лиганда 11C-раклоприд изменено лекарственными средствами, которые модифицируют уровни синаптического дофамина. Synapse. 1993; 13: 350-356. [PubMed]
Доддс К.М., О'Нил Б., Бивер Дж., Маквана А., Бани М., Мерло-Пич Е., Флетчер П.С., Кох А., Баллмор И. Т., Натан П. Дж.. Влияние антагониста дофаминового рецептора D3 GSK598809 на реакцию мозга на изображения еды у людей с избыточным весом и ожирением, которые переедают Аппетит. 2012; 59: 27–33. [PubMed]
Данн Дж.П., Кесслер Р.М., Фёрер И.К., Волков Н.Д., Паттерсон Б.В., Ансари М.С., Ли Р., Маркс-Шульман П., Абумрад Н.Н. Связь потенциала связывания рецептора 2 допаминового типа с нейроэндокринными гормонами натощак и чувствительностью к инсулину при ожирении человека. Уход за диабетом. 2012; 35: 1105-1111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Эйзенштейн С.А., Коллер Дж. М., Пиччирилло М., Ким А., Антенор-Дорси Дж. А., Видин Т. О., Снайдер А. З., Карими М., Мёрлейн С. М., Блэк К. Д., Перлмуттер Дж. С., Херши Т. Характеристика экстрастриатального D2 in vivo специфического связывания [in vivo]¹⁸F] (N-метил) бенперидол с использованием ПЭТ. Synapse. 2012; 66: 770-780. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Элсинга П.Х., Хатано К., Ишивата К. ПЭТ-индикаторы для визуализации дофаминергической системы. Curr Med Chem. 2006; 13: 2139-2153. [PubMed]
Faul F, Erdfelder E, Lang AG, Buchner A. G * Power 3: гибкая программа статистического анализа мощности для социальных, поведенческих и биомедицинских наук. Поведение Res Методы. 2007; 39: 175-191. [PubMed]
Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Нагрен K, Каасинен В. Влияние внутривенного введения глюкозы на дофаминергическую функцию в мозге человека в естественных условиях, Synapse. 2007; 61: 748-756. [PubMed]
Харри М., Мика Т., Юсси Х., Невалайнен О.С., Ярмо Х. Оценка методов коррекции эффекта частичного объема для позитронно-эмиссионной томографии головного мозга: количественная оценка и воспроизводимость. J Med Phys. 2007; 32: 108-117. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Херши Т., Блэк К.Дж., Карл Дж. Л., Макги-Миннич Л., Снайдер А.З., Перлмуттер Дж. С.. Длительное лечение и тяжесть заболевания изменяют реакцию мозга на леводопу при болезни Паркинсона. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003; 4: 844–851. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Hietala J, West C, Syvalahti E, Нагрен K, Lehikoinen P, Sonninen P, Ruotsalainen U. Характеристики связывания допаминовых рецепторов D2 Striatal in vivo у пациентов с алкогольной зависимостью. Психофармакология (Берл) 1994; 116: 285 – 290. [PubMed]
Карими М, Мёрлейн С.М., Видин Т.О., Луедтке Р.Р., Тейлор М., Мах Р.Х., Перлмуттер Дж.С. Снижение связывания стриатального дофаминового рецептора при первичной фокальной дистонии: дефект D2 или D3? Mov Disord. 2011; 26: 100-106. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Кесслер Р.К., Адлер Л, Эймс М, Демлер О, Фараоне С, Хирипи Е, Хоус М.Дж., Джин Р., Секник К, Спенсер Т., Устун Т.Б., Уолтерс Е.Е. Всемирная организация здравоохранения Шкала самоотчетов взрослых СДВГ (ASRS) Psychol Med. 2005; 35: 245-256. [PubMed]
Laruelle M, Abi-Dargham A, van Dyck CH, Rosenblatt W, Zea-Ponce Y, Zoghbi SS, Baldwin RM, Charney DS, Hoffer PB, Kung HF, Innis RB. SPECT-визуализация высвобождения дофамина в полосатом теле после введения амфетамина. J Nucl Med. 1995; 36: 1182-1190. [PubMed]
Логан Дж., Фаулер Дж. С., Волков Н. Д., Ван Г. Дж., Дин Ю. С., Алексофф Д. Л. Соотношение объемов распределения без отбора проб крови из графического анализа данных ПЭТ. J Cereb Кровоток Метаб. 1996; 16: 834-840. [PubMed]
Мёрлейн С.М., Бэнкс В.Р., Паркинсон Д. Производство меченного фтором-18 (N-метил) бенперидола для ПЭТ-исследования церебрального связывания дофаминергического рецептора. Appl Radiat Isot. 1992; 43: 913-917. [PubMed]
Мёрлейн С.М., LaVenture JP, Gaehle GG, Robben J, Perlmutter JS, Mach RH. Автоматизированное производство N - ([¹¹С] метил) бенперидол для клинического применения. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37: S366.
Moerlein SM, Perlmutter JS, Markham J, Welch MJ. в естественных условиях кинетика для [18F] (N-метил) бенперидола: новый индикатор ПЭТФ для оценки связывания дофаминергического D2-подобного рецептора. J Cereb Кровоток Метаб. 1997; 17: 833-845. [PubMed]
Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Специфическое, обратимое связывание [18F] бенперидола с рецепторами D2 бабуина: оценка PET улучшенного 18F-меченного лиганда. Nucl Med Biol. 1995; 22: 809-815. [PubMed]
Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Радиосинтез (N- [¹¹С] метил) бенперидол для ПЭТ-исследования связывания рецептора D2. Радиочем Acta. 2004; 92: 333-339.
Мукерджи Дж., Ян З.Ю., Браун Т., Лью Р., Верник М., Оуян Х, Ясилло Н., Чен К. Т., Минцер Р., Купер М. Предварительная оценка связывания экстрастриатального допаминового D-2 в мозге грызунов и нечеловеческих приматов с использованием аффинный радиолиганд, 18F-fallypride. Nucl Med Biol. 1999; 26: 519-527. [PubMed]
Натан П.Дж., О'Нил Б.В., Могг К., Брэдли Б.П., Бивер Дж., Бани М., Мерло-Пич Э., Флетчер П.С., Свирски Б., Кох А., Доддс С.М., Буллмор Э. Эффекты дофамина D₃ антагонист рецепторов GSK598809 на смещении внимания к приемлемым признакам пищи у людей с избыточным весом и ожирением. Int J Neuropsychopharmacol. 2012; 15: 149-161. [PubMed]
Ньюман А.Х., Блейлок Б.Л., Надер М.А., Бергман Дж., Сибли Д.Р., Сколник П. Открытие лекарств для лечения зависимости: перевод гипотезы рецептора допамина D3. Biochem Pharmacol. 2012; 84: 882-890. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Кварентелли М., Беркук К., Принстер А., Ландо Б., Сварер С., Балкай Л., Альфано Б., Брунетти А., Барон Дж. С., Сальваторе М. Комплексное программное обеспечение для анализа исследований ПЭТ / ОФЭКТ мозга с коррекцией эффекта частичного объема. J Nucl Med. 2004; 45: 192-201. [PubMed]
Риккарди П., Ли Р., Ансари М. С., Залд Д., Парк С, Давант Б., Андерсон С., Доуп М., Вудворд Н., Шенберг Е., Шмидт Д., Болдуин Р., Кесслер Р. Амфетаминовое вытеснение [18F] фаллприда в стриатуме и внеземные области у людей. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 1016-1026. [PubMed]
Санделл Дж, Лангер О, Ларсен Р, Долле Ф, Вауфри Ф, Демфель С., Крузел С, Халлдин С. Улучшенная специфическая активность ПЭТ-радиолиганда [¹¹C] FLB 457 с использованием медицинских систем GE PETtrace MeI microlab. J Lab Comp Радиофарм. 2000; 43: 331-338.
Шамседдин Х., Гетти Дж.З., Хамдаллах И.Н., Али М.Р. Эпидемиология и экономическое влияние ожирения и диабета типа 2. Сург Клин Норт Ам. 2011; 91: 1163-1172. [PubMed]
Штейнер JL, Тебес JK, Санки W, Уокер ML. Сравнение структурированного клинического интервью для DSM-III-R и клинических диагнозов. J Nerv Ment Dis. 1995; 183: 365-369. [PubMed]
Stice E, Yokum S, Blum K, Bohon C. Прибавка в весе связана с уменьшением реакции полосатого тела на вкусную пищу. J Neurosci. 2010; 30: 13105-13109. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Широкая система активации вознаграждения у женщин с ожирением в ответ на фотографии высококалорийных продуктов. Neuroimage. 2008; 41: 636-647. [PubMed]
Суехиро М., Данналс Р.Ф., Шеффель У, Статис М., Уилсон А.А., Раверт Х.Т., Виллемань В.Л., Санчес-Роа П.М., Вагнер Х.Н., младший. Маркировка in vivo рецептора D2 дофамина N-11C-метилбенперидолом. J Nucl Med. 1990; 31: 2015-2021. [PubMed]
Thanos PK, Michaelides M, Ho CW, Wang GJ, Newman AH, Heidbreider CA, Ashby CR, Jr, Gardner EL, Volkow ND. Эффекты двух высокоселективных антагонистов рецептора D3 допамина (SB-277011A и NGB-2904) на самостоятельное введение пищи в модели ожирения на грызунах. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 89: 499-507. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Видебек С, Тоска К, Шейделер М.А., Полсон О.Б., Моос Кнудсен Г. SPECT tracer [(123) I] IBZM имеет сходную аффинность с дофаминовыми D2 и D3 рецепторами. Synapse. 2000; 38: 338-342. [PubMed]
Волков Н.Д., Чанг Л., Ван Г.Дж., Фаулер Д.С., Дин Ю.С., Седлер М., Логан Д., Франчески Д., Гэтли Д., Хитцеманн Р., Гиффорд А., Вонг С., Паппас Н. Низкий уровень допамина в мозге D.₂ рецепторы у лиц, злоупотребляющих метамфетамином: Ассоциация с метаболизмом в орбитофронтальной коре. Я J Психиатрия. 2001; 158: 2015-2021. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Снижение доступности рецептора дофамина D2 связано с уменьшением лобного метаболизма у лиц, злоупотребляющих кокаином. Synapse. 1993; 14: 169-177. [PubMed]
Волков Н.Д., Ван Г.Дж., Теланг Ф., Фаулер Дж.С., Танос П.К., Логан Дж, Алексофф Д., Дин Ю.С., Вонг С., Ма Y, Прадхан К. Низкие дофаминовые D2 рецепторы связаны с префронтальным метаболизмом у субъектов с ожирением Neuroimage. 2008; 42: 1537-1543. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ, Pappas NS, Pascani K. Наличие D2-рецептора допамина у зависимых от опиатов субъектов до и после отмены, вызванной налоксоном. Neuropsychopharmacology. 1997; 16: 174-182. [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Мозговое допамин и ожирение. Ланцет. 2001; 357: 354-357. [PubMed]
Векслер Д. Оценка Векслера по шкале интеллекта (WASI) Harcourt; Сан-Антонио, Техас: 1999.

Сравнение специфического связывания рецептора D2 у индивидуумов с ожирением и нормальным весом с использованием ПЭТ с (N- [11C] метил) бенперидолом (2013)

Абстрактные

ВВЕДЕНИЕ