Активация допамин-рецепторов в аккрециях ядра способствует усилению подхода, связанного с сахарозой (2016)

Животные

Восемь мужчин Long-Evans, которые взвесили 275-300 g, были приобретены у Харлана и по отдельности размещены в 12 h светло-темном цикле. Все эксперименты проводились в легкой фазе. Уход за животными был идентичен ранее опубликованным счетам (Nicola, 2010; du Hoffmann et al., 2011; McGinty и др., 2013; дю Гофмана и Никола, 2014; Моррисон и Никола, 2014). По прибытии крысам была дана неделя отдыха 1, и затем они были приучены к тому, чтобы справляться с экспериментатором. После привыкания животные были ограничены питанием до ~ 90% от веса свободного питания до начала начальных стадий обучения. После ранних стадий обучения животным был предоставлен свободный доступ к стандартной лабораторной чау в их домашней клетке. Все процедуры на животных соответствовали Национальным институтам здравоохранения США Руководство по уходу и использованию лабораторных животных и были одобрены Институтом по уходу за животными и его использованием в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна.

Операнные камеры

Поведенческая подготовка проходила в операционных камерах (30 × 25 см), приобретенных у Med Associates. Эксперименты проводились в звукоизоляционных шкафах с подсветкой синего дома. Постоянный белый шум (65 дБ) воспроизводился в камере для ограничения отвлекающих факторов от внешнего шума. Операнные камеры были оснащены приемной емкостью на одной стене. Фотобарабан, расположенный напротив передней части сосуда, измеряет время входа и выхода емкости. Шприцевой насос, расположенный вне камеры, использовался для доставки жидкой сахарозы в награду. Поведенческие метки времени записывались с разрешением 1 ms.

Учебная задача 2CS

На начальных этапах обучения животных ограничивали в пище. Первый этап обучения требовал, чтобы животные входили в емкость с пищей, что запускало доставку 10% жидкой сахарозы. После 10-секундной задержки, чтобы учесть потребление награды, животные должны были покинуть емкость и снова войти в нее, чтобы получить дополнительное вознаграждение. На последующих этапах обучения между доступностью награды вводились задержки в 20 секунд, а затем 30 секунд. Выполнение критерия было установлено на уровне 100 наград за 1 час. После установления эффективности критерия с 30-секундной задержкой между доступностью вознаграждения были введены два слуховых сигнала, которые предсказывали либо маленькое, либо большое вознаграждение (150 или 250 мкл 10% раствора сахарозы в воде). Слуховые сигналы состояли из тона сирены (который менялся по частоте от 4 до 8 кГц в течение 400 мс) и прерывистого тона (тон 6 кГц включен в течение 40 мс, выключен в течение 50 мс); реплики были присвоены большой и малой награде случайным образом для каждой крысы, и соотношение величины реплики и награды оставалось постоянным во время обучения и экспериментов для данной крысы. Доставка вознаграждения зависела от того, когда крыса входила в приемник вознаграждения во время предъявления сигнала, после чего сигнал прекращался. Сигналы были включены до 5 с. Интервал между испытаниями был выбран псевдослучайно из усеченного экспоненциального распределения со средним значением 30 с. Как только животные ответили на> 80% сигналов, их кормили. вволю в их домашних клетках с этого момента до конца экспериментов. После стабилизации работы задачи концентрация сахарозы в жидкой награде была снижена с 10% до 3%; объемы не изменились. Поведение контролировалось ежедневно до достижения асимптотической задачи.

Хирургия

После стабилизации поведенческой эффективности двусторонние направляющие канюли, нацеленные на ядро ​​NAc, были хронически имплантированы, как описано ранее (Nicola, 2010; Lardeux et al., 2015). Вкратце, животных анестезировали изофлуораном и помещали в стереотаксическую рамку с плоской головой. Небольшие отверстия были просверлены на билатерально в черепе на передней части 1.4 мм и на расстоянии ± 1.5 мм от Bregma. Для точного размещения канюлей в эти отверстия использовали стереотаксическую руку, а затем опускали их в мозг до конечной глубины 6 мм от вершины черепа (2 мм выше NAc). Канюли удерживались на месте с помощью костяных винтов и зубного цемента. Два резьбовых столба были размещены вертикально на черепе и встроены в зубной цемент. Эти столбы сопрягаются с винтами на головной ступени, содержащей два светодиода, что позволяет автоматически отслеживать видео во время экспериментов. Животные получали антибиотик-энрофлоксацин до и после операции 1. После операции крысам была дана неделя 1 для восстановления до начала краткого послеоперационного периода переобучения по задаче 2CS.

Наркотики

Препараты были приобретены у Sigma и свеже растворены в стерильном физиологическом растворе 0.9% в день их использования. Дозы препарата на каждую сторону были: «Агонист D1 низкий», 0.1 мкг SKF81297; «Агонист D1 высокий», 0.4 μg SKF81297; «Антагонист D1», 1.1 μg Schering 23390; «Агонист D2 низкий», 1 μg quinpirole; «Агонист D2 высокий», 10 μg quinpirole; «Антагонист D2», 2.2 μg raclopride.

Процедура микроинъекции

Как описано выше (Никола, 2010; Lardeux et al., 2015), крыс осторожно сдерживали полотенцем, в то время как инжектора 33 ga были вставлены в направляющие канюли, так что инжектор удлинил 2 мм дальше вентрально от нижней части направляющей, достигая центра ядра NAc. После 1 мин 0.5 мкл раствора лекарственного средства вводили через 2 мин с помощью прецизионного шприцевого насоса. Препаратам давали 1 мин для диффузии, после чего животных немедленно помещали в оперантные камеры. Порядок инъекций наркотиков был рандомизирован на крысах. Инъекции проводились два раза в неделю (по вторникам и по четвергам или по пятницам) с промежуточным неинтегрированным сеансом, проводимым за день до каждой инъекции, чтобы гарантировать, что поведение восстанавливается после предыдущей инъекции.

Отслеживание видео

В дни испытаний положение крысы регистрировалось с помощью верхней камеры (30 кадров / с) и автоматической системы слежения (Plexon Cineplex или Noldus Ethovision). Эта система отслеживала положения x и y красного и зеленого светодиодов, прикрепленных к голове крысы. Как описано ранее (Никола, 2010; McGinty и др., 2013; дю Гофмана и Никола, 2014; Моррисон и Никола, 2014), чтобы определить положение крысы в ​​камере операнта, мы рассчитали центроид (центральную точку) между светодиодами для каждого кадра видео. Пропущенные позиции до 10 последовательных кадров были линейно интерполированы; если отсутствовало> 10 последовательных кадров, данные отбрасывались. Затем для каждого кадра мы вычислили SD расстояний между положениями центроидов во временном окне в 200 мс. При преобразовании логарифма эти значения SD были распределены бимодально, причем нижний пик представлял эпохи отсутствия движения, а верхний пик - движения. Затем мы подогнали две функции Гаусса к этим распределениям, и порог движения был определен как точка, в которой верхнее и нижнее распределения перекрывались меньше всего. Движение было определено как 8 последовательных кадров выше этого порога.

Анализ данных

Одна крыса не смогла повторно достичь уровня эффективности до операции после имплантации канюли и, таким образом, не подвергалась микроинъекциям. Канюли со второй крысы забились, и, следовательно, некоторые микроинъекции не выполнялись. Таким образом, данные были получены из микроинъекций 7 для некоторых экспериментов и 6 для других. Поведенческие метки времени и данные о местоположении необработанного видео-отслеживания были экспортированы, а анализ выполнен с использованием пользовательских подпрограмм в R-статистической вычислительной среде (R Core Team, 2013).

В фигурах 1B-E, мы рассчитали коэффициент ответной реакции путем деления количества сигналов, на которые реагировали количество сигналов, представленных в 15 min или 1 h, и отображали их как кросс-сессионные средства. Для оценки переменных задачи, которые влияют на производительность в каждом лекарственном средстве, мы использовали повторяющиеся меры ANOVA с коэффициентом ответа в качестве зависимой переменной от двух факторов, временного интервала (1 и 2 h) и типа метки (большого и малого). Ретроспективном двухсторонняя парная t-тесты использовались для каждого лекарственного состояния, чтобы проверить, влияют ли время сеанса и тип сигнала (большой и маленький) на коэффициент ответа. Двусторонний валлийский t- тесты использовались для сравнения соотношений ответов для каждого лекарственного средства с физиологическим раствором. P для пост-hoc t-tests были исправлены с использованием процедуры коррекции множественных сравнений Sidak. Порог значимости для всех статистических тестов был установлен на p <0.05. Результаты всех статистических тестов можно найти в таблице. Table11.

  

Рисунок 1

Агонисты и антагонисты рецепторов D1 и D2, соответственно поощряют и ослабляют подход к вознаграждению. (A) Схема задач 2CS +. Время не масштабируется. (ДО НАШЕЙ ЭРЫ) Среднее отношение ответа на единичную сессию (% ответов было получено) в 15 min time bin, чтобы показать, что ...

  

Таблица 1

Статистические результаты.

В фигурах 2F, G, сигналы без ответа были сначала отмечены, а «паузы» были определены как последовательные испытания ≥2 без ответа. Длина паузы определялась как временной интервал между сигналами с ответами. Совокупное время, проведенное в паузах, построено по отношению к порядковому номеру паузы (левые панели), а среднее кумулятивное время, проведенное в паузах в конце сеанса, показано на графиках (правые панели). Однофакторные ANOVA с лекарственным типом в качестве фактора были использованы для оценки того, отличалось ли количество пауз или совокупное время, проведенное в паузах, между наркотиками. Ретроспективном двусторонняя поправка по Сидаку Велча t- тесты использовались для сравнения номера паузы и общего времени, проведенного в паузах в каждом лекарственном средстве и физиологическом растворе.

  

Рисунок 2

Агонисты рецептора D1 и D2 уменьшают время, затрачиваемое на нечувствительное состояние. (А-Е) Растеры показывают пять сеансов, по одному для каждого препарата (только высокие дозы). Каждая строка представляет время, в течение которого кий, предсказывающий большую (черную) или небольшую награду (оранжевый) ...

In Рисунки 4A, C, F, H, каждое испытание t был закодирован как вызывающий ответ (R +) или не вызвал ответ (R-). Затем мы вычислили эмпирическую вероятность появления R + или R- at t+ 1. Эта процедура приводит к вероятностным мерам 4, каждый из которых связан с уникальной моделью ответа и без ответа на два последовательных испытания, t и t+ 1: P_{(R + R +),}, P_{(R + R-)}, P_(R-R-), P_{(R-R +),}, Когда эти вероятности расположены так, что каждый куплет, начинающийся с одного и того же типа ответа (R + или R-), находится в той же строке матрицы 2 × 2, каждая строка суммируется до единицы; т. е. матрица является правой стохастической. В Рисунки 4A, C, F, H, мы построили (отдельно для каждого препарата) средние вероятности для каждого куплета со значениями строк этих матриц на одной оси. Например, P_{(R + R +),}, P_{(R + R-)} находятся на вертикальной оси, потому что каждый куплет начинается с R +. Поскольку каждая строка каждой матрицы суммируется с одной, значения матрицы все положительны, и крыса может свободно переходить из реагирующего (R +) в нечувствительное состояние (R-), и наоборот, стохастическая матрица может описывать марковский цепь, для которой может быть вычислен стационарный вектор вероятности π. Эти векторы вероятности представляют собой оценки вероятности нахождения крысы в ​​чувствительном и нечувствительном состоянии в устойчивом состоянии цепи Маркова (рис. (Figure3) .3). Чтобы вычислить компоненты π, мы перенесли каждую матрицу, нашли левые собственные значения транспонированных матриц, а затем разделили эти значения на их сумму (что гарантирует, что компоненты π суммируются с 1). Средний вектор вероятности для каждой группы лечения изображен на рисунках 4B, D, G, I, Таким образом, мы имеем два уникальных способа характеризации поведения: стохастической матрицей, которая графически отображает средние вероятности перехода, а также вектором стационарных вероятностей, что дает оценку вероятности того, что крыса либо реагирует, либо не реагирует государство. Чтобы сравнить эти векторы вероятности между лекарственными средствами и временем, мы вычитали две компоненты π, подход, который сохраняет информацию об относительном направлении пары оценок вероятности. В фигурах 4E, J, мы построили межсезонные средние и средние квартили этих различий внутри каждого препарата отдельно для каждой сессии hr. Чтобы определить для каждого препарата, были ли эти векторы вероятности отличаться между первым и вторым часами сеансов, мы сравнили их различия с парными критериями ранга Вилкоксона. Затем мы выполнили неспаренные тесты Уилкоксона (солевой раствор и лекарство) в течение каждого часа и скорректировали значения 6 p (по одному для каждого препарата против физиологического раствора) с коррекцией Сидака.

  

Рисунок 3

Схема марковской модели двух состояний, На данном испытании крыса может либо находиться в чувствительном (левый круг, и стрелка цикла), либо нечувствительном состоянии (правый круг и петлевая стрелка) или переходе в другое состояние (стрелки между кругами). каждый ...

  

Рисунок 4

Агонисты рецепторов D1 и D2 способствуют переходу от нечувствительного к чувствительному состоянию. (А, С, F, H), Эти графики показывают связанные вероятности перехода для всех возможных пар ответов ответа / отсутствия ответа 4, рассчитанные с помощью уравнения, приведенного в ...

В фигурах 5A, В, сигналы, которым ответило животное, были сначала выделены. На рисунке Figure5A, 5A, латентности животного, чтобы начать движение, направленное к сосуду (левые бары) и достигнуть приемной емкости (правые бары), были рассчитаны и построены как среднее значение между сессиями. На рисунке Figure5B, 5B, мы рассчитали для каждого испытания длину пути (в см), который животное прошло до приемника из своего положения в момент подачи сигнала. Затем мы рассчитали соотношение двух величин: (A) расстояние по прямой между положением крысы в ​​начале сигнала и приемником и (B) длина фактического пути, пройденного для достижения приемника. Эти отношения A: B называются значениями «эффективности пути»; они варьируются от 0 до 1, а значения, близкие к 1, указывают на более эффективные (менее обходные) пути. Эффективности пути были нанесены на график как средние значения кросс-сессий для каждого типа наркотиков. Чтобы оценить, различается ли каждое из этих значений задержки или показатель эффективности пути для разных препаратов, мы выполнили однофакторный дисперсионный анализ с лекарственным средством в качестве фактора. На рисунке Figure5C, 5C, для каждого испытания с награжденной записью в розетке мы подсчитали количество записей в приемнике 5 s до начала вызова кит и 5 s после начала кий. Затем эти подсчеты были пересчитаны в ставки (записи за s), суммируя их по всем награжденным испытаниям в сеансе и деля их на количество вознагражденных испытаний, умноженное на 5 s (самая длинная возможная пробная длина). Средние значения межсезонных сред для каждого препарата показаны на графиках на рис. Figure5C.5C. Для сравнения этих двух показателей для каждого препарата мы использовали ANOVA с повторными измерениями с временным интервалом (интервалы до и после сигнала) в качестве независимой переменной. Чтобы сравнить скорость попадания в сосуды физиологического раствора и лекарственного средства в течение каждого временного интервала, мы выполнили скорректированный Сидаком критерий Велча. t-тестов. На рисунке Figure5D, 5D, мы отсортировали испытания по длине предшествующего интервала (ITI) и сгруппировали эти значения в ячейки 10. Затем мы рассчитали коэффициенты ответа для испытаний с ITI, которые попадали в каждую корзину, и рассчитали среднее значение для каждого сеанса. Мы использовали номер бита ITI как фактор повторных измерений ANOVA для оценки того, будет ли в каждом лекарственном средстве вероятность ответа варьироваться в течение продолжительности ITI. На рисунке Figure5E, 5E, для каждого испытания мы рассчитали общее пройденное расстояние (в см) во время ITI, предшествующее наступлению кий. Затем мы рассчитали среднее расстояние в пределах сеанса, пройденное в ITI, предшествующих репликам, на которые отвечало животное, и аналогично для сигналов, которым животное не реагировало. Чтобы оценить, проходило ли общее расстояние между испытаниями с и без последующего ответного ответа, в каждом лекарственном средстве мы использовали повторные измерения ANOVA с типом ответа в качестве фактора. Затем мы выполнили ретроспективном Исправленный Сидаком Уэлч t- тесты для сравнения средней длины пути, пройденного для каждого типа ответа (лекарственное средство против физиологического раствора).

  

Рисунок 5

Агонисты допамина увеличивают локомоцию, но повышенная чувствительность ответа не связана с увеличением локомоции. (А) Левая группа баров показывает эффекты инъекции солевого раствора, агонистов D1 и D2 на среднюю задержку, чтобы инициировать движение после ...

гистология

Животных глубоко анестезировали эвтазолом и обезглавили гильотиной. Мозги быстро удаляли из черепа, а затем фиксировали в формалине. До нарезки с помощью криостата мозг подвергали криозащите путем погружения в 30% сахарозы в течение нескольких дней. Разделы (50 μm) окрашивались для вещества Nissl для визуализации канюли и инжекторных треков. Оценки мест инъекции для каждого животного показаны на рисунке Figure66.

  

Рисунок 6

Гистологическая реконструкция мест инъекции, На рисунке изображены две корональные секции мозга крыс, которые охватывают большую часть передней-задней степени NAc (0.8-2.8 мм спереди от Bregma). Черные точки представляют собой оценки местоположения ...

Вероятность ответа

Мы обучили крыс 8 реагировать на различные слуховые сигналы, которые предсказывали либо небольшую, либо большую награду сахарозы (рисунок (Figure1A) .1A). Несмотря на то, что животные не были ограничены в питании, они ответили почти на каждую подсказку, прогнозирующую 10% жидкой сахарозы (рис. 1B, С, черные линии), но в значительной степени не различают большие (рис. (Figure1B) 1B) и небольшой (рис. (Figure1C) 1C) вознаграждение за доступность. Напротив, с первого дня, когда концентрация обогащения сахарозы была снижена с 10% до 3%, на протяжении 2 h испытаний наблюдалось выраженное снижение количества ответов (рис. 1B, С, серые линии). Существует как минимум два возможных объяснения этого эффекта. Во-первых, это может быть связано с состоянием сытости, поскольку животные накапливают питательные вещества с последовательными ответными ответами. Однако это маловероятно, потому что питательное вещество нарастает быстрее с 10%, чем 3% сахарозных вознаграждений того же объема, но снижение было гораздо более выраженным с помощью 3% сахарозы. Вторая возможность, которую мы одобряем, заключается в том, что в то время как 10% сахароза является достаточно усиливающей для поддержания реакции на протяжении всего сеанса, эквивалентные объемы 3% сахарозы не являются. Какова бы ни была его причина, эффект свертывания позволил нам спросить, увеличивает ли активация дофаминовых рецепторов с использованием экзогенных агонистов ответный коэффициент. На этот вопрос нельзя ответить, используя вознаграждения 10% сахарозы или у животных с ограничением на питание, поскольку исходные ответы близки к 100% в этих условиях и, следовательно, не могут быть увеличены.

К тому времени, когда производительность стабилизировалась, спустя 4 после перехода на 3% вознаграждений сахарозы, разница в ответах на большие и малые награды была очевидна к началу сеанса (сравните рисунок Figure1B1B с рисунком Figure1C); 1C); это различие сократилось по мере того, как сессия прогрессировала и ответ на оба типа кий уменьшилась. Это существенное различие между большим и небольшим ответным сигналом также проявляется в среднем соотношении ответов в течение первого часа сеанса после инъекций солевого раствора (контроль за автотранспортом) в NAc: субъекты реагировали на 54 ± 5% от крупных сигналов, связанных с наградами, и 33 ± 3% от небольших связанных с наградами реплик (цифры 1D, E, левые черные круги). Вероятность ответа на оба сигнала была ниже во второй час; более того, коэффициент ответа для больших и малых сигналов был статистически неотличим в течение этого периода (рис. 1D, E, правые черные круги; см. таблицу Table11 для статистических результатов). Поэтому животные больше ответили на сигналы, которые предсказывают большие, чем небольшие награды только в первой половине сеанса.

Чтобы более детально изучить временную структуру ответа, мы построили растровые графики, которые показывают время каждой презентации кий и ответили ли животные (верхний растровый рисунок Figure2A) 2A) или нет (нижний растр). Как показано в примере сеанса, перед которым был введен физиологический раствор, как ответы, так и неудачи для ответа обычно происходили в кластерах из нескольких последовательных сигналов (рисунок (Figure2A) .2A). Это говорит о том, что существуют два состояния, которые диктуют вероятность ответа: отзывчивую и не реагирующую. Кроме того, по мере того, как сессия прогрессировала, уменьшение вероятности ответа объяснялось более длительным периодом времени, проведенным в невосприимчивом состоянии (рис. (Figure2A, 2A, верхний растровый). Чтобы количественно оценить изменяющуюся продолжительность нечувствительных состояний, мы построили для каждого сеанса кумулятивное время, проведенное в приостановленном (невосприимчивом) состоянии относительно номера последовательной паузы. Практически во всех сеансах введения физиологического раствора эти линии стали ближе к концу сеанса, что указывает на то, что отдельные невосприимчивые состояния становились более продолжительными по мере прохождения сеансов (рис. 2F, G, черные линии).

Для оценки вклада основного дофамина NAc в решение реагировать на предсказательные рекомендации, мы фармакологически увеличивали или уменьшали сигнализацию D1 или D2 дофаминового рецептора путем микроинъекции агониста рецептора D1 SKF 81297 или антагониста SCH 23390 или агониста рецептора D2 или quinpirole или антагонист raclopride. Мы обнаружили, что как агонисты D1, так и D2 значительно увеличили ответ на сигналы (рисунок (Figure1D, 1D, светлые красные квадраты; фигура Figure1E, 1E, синие квадраты); в частности, низкая доза каждого агониста увеличивалась в ответ только во второй час, тогда как высокие дозы увеличивали ответ на протяжении всего сеанса (рисунок (Figure1D, 1D, светлые красные квадраты; фигура Figure1E, 1E, светлые синие квадраты). Как правило, ответ на большие и малые награды был увеличен до примерно эквивалентных степеней, и это было как для агонистов рецепторов D1, так и для D2 (рис. 1D, E и таблица Table11).

Эти увеличения коэффициента ответа сопровождались другой формой ответа по сравнению с животными, обработанными физиологическим раствором (рис. 2B, С). В отличие от контрольного условия, когда время, проведенное в невосприимчивом состоянии, увеличивалось по мере прохождения сеанса, ответы обработанных агонистами животных были относительно устойчивыми на протяжении всего сеанса, с короткими, но относительно частыми переходами в нечувствительное состояние (Рисунок (Figure2F, 2F, Агонист D1, светло-красные линии; фигура Figure2G, 2G, Агонист D2, голубые линии). Оба агониста значительно уменьшили суммарное время, проведенное в состоянии невосприимчивой паузы, и в значительной степени предотвратили резкое увеличение суммарного времени, проведенного в паузах, которые произошли во второй час сеанса у обработанных физиологическим раствором животных.

Антагонисты как D1, так и D2-рецепторов имели противоположный эффект агонистов. Антагонисты сильно сократили ответ на сигналы в первой половине сессии, оставив ответ во второй половине неизменным (вероятно, из-за эффекта пола) (рис. (Figure1D), 1D), темно-красные треугольники; (Рисунок (Figure1E, 1E, синие треугольники). Оба антагониста также значительно продлевали кумулятивное время, проведенное в нечувствительном состоянии (рис. 2D, E, F, G).

Вероятности перехода

Увеличение ответных реакций, вызванных агонистами D1 и D2, а также большее время, затрачиваемое на отзывчивое, чем нечувствительное состояние, можно объяснить либо повышенной вероятностью перехода от нечувствительного к чувствительному состоянию, или наоборот, уменьшенная вероятность перехода от реагирующего на нечувствительное состояние (или и то и другое). Чтобы определить, какой из них был реализован, мы реализовали простую двухмерную марковскую модель (рис. (Figure3) 3) путем вычисления матриц вероятности эмпирического перехода для 4 возможных пар последовательных событий: два последовательных ответных ответа (R + R +), ответ на контрольную метку, за которой следует неответ от следующей метки (R + R-), а не - ответ, за которым следует ответ (R-R +), и не-ответ, за которым следует неответ (R-R-). Заметим, что R + R + и R-R соответствуют оставшимся в реагирующих и нечувствительных состояниях соответственно; и что R + R- и R-R + соответствуют переходу из одного состояния в другое. Вероятность каждой из этих пар результатов вычислялась путем деления количества раз, когда пара происходила в заданном временном окне (например, в первый час сеанса) на количество раз, когда произошел первый член пары (например, P_{(R + R-)} = N_{(R + R-)} / N_{(R +),}; см. раздел «Методы» Анализ данных). Обратите внимание, что вероятность перехода из состояния является поэтому 1 минус вероятность останова в состоянии (например, P_{(R + R-)} = 1 - P_{(R + R +),}). Таким образом, на рисунках 4A, С, F, Н, данные по вертикальной оси левых графов показывают среднюю вероятность (вероятность того, что у крыс) сохранение или переход из чувствительного состояния, тогда как данные по горизонтальной оси показывают вероятность сохранения или перехода из нечувствительного состояния ,

В первый час поведенческого тестирования крысы, обработанные физиологическим раствором, склонны группировать ответные сигналы: если они реагировали на один сигнал, вероятность ответа на следующий сигнал была больше, чем реакция без ответа (P_{(R + R +),} > P_{(R + R-)}; фигура Figure4A, 4A, вертикальная ось); наоборот, если они не ответили на сигнал, вероятность отсутствия ответа на следующую метку была больше, чем вероятность ответа (P_(R-R-) > P_{(R-R +),}; фигура Figure4A, 4A, Горизонтальная ось). Лечение либо агонистом D1, либо D2 не сильно меняло вероятность остаться в реагирующем состоянии (R + R +) [или, что эквивалентно, вероятность перехода в нечувствительное состояние (R + R-)] по сравнению с физиологическим раствором инъекции (рисунок (Figure4A, 4A, вертикальная ось). Однако животные, обработанные агонистом, значительно чаще переходили из нечувствительного к чувствительному состоянию (и, что то же самое, оставались в невосприимчивом состоянии реже; Figure4A, 4A, Горизонтальная ось).

Во второй час сеанса крысы, обработанные физиологическим раствором, показали заметное снижение вероятности того, что они перейдут от нечувствительного к чувствительному состоянию по сравнению с первым часом (рис. (Figure4C4C против диаграммы Figure4A, 4A, Горизонтальная ось). Более того, они с большей вероятностью переходили от реагирующего на нечувствительное состояние во второй час, чем первый (рис. (Figure4C4C против диаграммы Figure4A, 4A, вертикальная ось). Таким образом, по мере того, как сессия прогрессировала, в условиях контроля снижалось реагирование (цифры 1B, D) объясняется как более длительными невосприимчивыми состояниями, так и более короткими реагирующими состояниями. Обработка агонистами D1 или D2 сдвинула вероятности ответа во второй час по обеим осям (рис. (Figure4C) .4C). Поэтому, в то время как в первый час агонисты увеличивали вероятность перехода из нечувствительного состояния, не влияя на переходы из ответственного состояния, во второй час агонисты увеличивали переходы из нечувствительного состояния и уменьшали переходы из-за чувствительного состояния, означающего, что агонисты увеличивали длину реагирующих состояний и уменьшали длину нечувствительных состояний. Примечательно, что эти эффекты агонистов привели к тому, что вероятности перехода второго часа напоминают те, что были в первый час в контрольном состоянии. То есть, агонисты предотвратили снижение ответа во втором часе, предотвратив нормальный сдвиг в сторону вероятностей перехода, который благоприятствовал нечувствительному состоянию.

Оба антагониста D1 и D2 сдвигались в течение первого часа по обеим осям, указывая на то, что они поощряли переход к нечувствительному состоянию, а также предотвращали переход в реагирующее состояние (рисунок (Figure4F) .4F). Интригующе, что во второй час вероятности перехода в антагонисте и в физиологическом растворе были почти одинаковыми (рис. (Figure4H), 4H), а вероятности перехода у животных, обработанных антагонистами, не были существенно различны в первый и второй час (рис. (Figure4F4F против диаграммы Figure4H) .4H). Эти результаты показывают, что антагонисты D1 и D2 индуцируют в первый час набор вероятностей перехода, которые почти идентичны тем, которые обычно происходят во второй половине сеанса в условиях контроля, что соответствует длительным отрезкам не реагирования на сигналы ,

Чтобы статистически сравнить эти вероятности перехода в лекарственном средстве и физиологическом растворе, мы разрешили каждую матрицу на векторы вероятности; т. е. из матриц перехода мы оценили вероятность того, что каждая крыса в каждом условии находится в чувствительном и нечувствительном состоянии в установившемся состоянии цепи Маркова (см. Методы, раздел Анализ данных и рисунок Figure3) .3). В фигурах 4B, D, очевидно, что в контрольном (физиологическом) состоянии распределение вероятности для реагирующего и нечувствительного состояния сильно смещается в сторону нечувствительного состояния во второй час. Напротив, эти вероятности относительно стабильны в обоих агонистах на протяжении всего сеанса. В антагонисте (фигуры 4G, я), распределение вероятностей каждого состояния сильно сдвинуто к нечувствительному состоянию в оба часа, и эти вероятности почти идентичны тем, которые наблюдаются во втором часе у физиологически обработанных животных. В фигурах 4E, J мы вычитали для каждого сеанса hr и каждого лекарственного средства компоненты векторов вероятности, показанных на рисунках 4B, D, G, I, Таким образом, значения выше и ниже нуля указывают на большую вероятность того, что они находятся в чувствительном и нечувствительном состоянии соответственно. В течение первого часа в физиологическом растворе была почти равная вероятность находиться в чувствительных и невосприимчивых состояниях. Во второй час это распределение вероятностей состояния значительно сдвинуто в сторону нечувствительного состояния (рис. (Figure4E, 4E, левые черные точки против правых черных точек). В высокой дозе либо агониста наблюдалось значительное увеличение вероятности того, что он находится в чувствительном состоянии в первый час по сравнению с физиологическим раствором (рис. (Figure4E, 4E, левые точки), и это было сохранено во второй час сеанса (рисунок (Figure4E, 4E, правые точки). Таким образом, конститутивная активация дофаминовых рецепторов достаточна для стимулирования и поддержания чувствительного состояния в условиях нормального насыщения. Антагонисты имели противоположный эффект; они сильно и значительно сдвинули распределения вероятностей состояния к нечувствительному состоянию как в первый, так и в второй сеанс. Кроме того, статистически не было различий между распределениями вероятностей состояния в антагонисте и солевом растворе в течение второго часа сеанса. Таким образом, блокирование активации рецептора допамина индуцирует нечувствительное состояние с той же эффективностью, что и опыт работы со временем в контрольном состоянии. Кроме того, активация этих же рецепторов мощно способствует переходу в реагирующее состояние на сигналы, которые предсказывают награду за питание даже при отсутствии калорийности.

Принудительная и непривязанная локомоция

Возможно, что эффекты агониста обусловлены увеличением количества неориентированных входов в сосуды из-за неспецифического увеличения локомоции, а не увеличения ответов на подход, основанный на использовании сосудов. Чтобы сравнить эти гипотезы, мы использовали данные отслеживания видео, чтобы исследовать параметры движения после нажатия на испытания, где животное отреагировало на сигнал. Не было статистически значимой разницы между сеансами контроля и агониста в латентном состоянии, чтобы инициировать локомоцию после начала кий (рис. (Figure5A, 5A, левые полосы) или латентность для достижения емкости (рис. (Figure5A, 5A, правые полосы). Кроме того, эффективность пути движения cued (отношение длины прямой линии между животным и сосудом к длине пути, которое фактически выполнялось животным) не изменялось при лечении агонистами (рис. (Figure5B) .5B). Поскольку ожидается, что непреднамеренные случайные движения, приводящие к входу в емкость, будут менее прямыми (и, следовательно, менее эффективными) и / или будут возникать при более длительной задержке, эти наблюдения показывают, что животные, обработанные агонистом, направили движения к приемному сосуду после кий, подобно тому, как они проводились в физиологическом растворе.

Затем мы оценили, повлияло ли увеличение количества цитируемых записей, вызванных агонистами, из-за неспецифического увеличения. Рассматривая только испытания с ответом, мы сравнили скорость записей в розетке в 5 s до начала ввода к скорости ввода в 5 после начала кий. Агонисты не значительно увеличивали среднюю скорость как спонтанных, так и пронумерованных записей (рисунок (Figure5C) 5C), что свидетельствует о том, что вход в сосуд остается под контролем контроля в агонисте. Вместе результаты в цифрах 5A-С демонстрируют, что увеличение вероятности вызванного агонистами подхода, вызванного повторным наблюдением, не связано с неспецифическими факторами, такими как увеличение неориентированной локомоции или скорость несобственных записей в сосудах.

Локомоция во время ITI

Хотя индуцированное агонистом увеличение ответного ответа не связано с увеличением неориентированной локомоции, этот вывод не исключает возможности того, что агонисты все же вызвали сопутствующее увеличение локомоции, не направленной к сосуду. Чтобы количественно определить локомоцию во время ITI, мы сначала задали вопрос о том, изменилась ли вероятность ответчика cue в зависимости от длины ITI. Как показано на рисунке Figure5D, 5D, коэффициент ответа (рухнувший на большие и малые сигналы) был довольно постоянным во всем диапазоне длин ITI как в агонисте, так и в физиологическом растворе. Затем мы рассчитали среднее расстояние, пройденное на 1 сек. ITI для каждой из групп лечения, и сравнили эту скорость передвижения во время испытаний, в которых крысы ответили и не ответили на последующую реакцию. Интригующе, что в контрольном (физиологическом) состоянии было значительно больше локомоции во время ITI, за которыми следовал подход с подключенным приемником (рис. (Figure5E, 5E, правая черная полоса), чем когда животные не смогли сделать последующий подход, основанный на подходе (рис. (Figure5E, 5E, левая черная полоса). Эти результаты свидетельствуют о том, что неучтенная локомоция происходит с большей частотой, когда животное находится в чувствительном состоянии.

Чтобы определить, включает ли этот процесс активацию рецептора допамина в NAc, мы оценивали влияние агонистов допамина на локомоцию во время ITI. Агонист D1 значительно увеличил локомоцию во время ITI как с последующим ответом, так и без него; аналогичным образом, агонист D2 вызвал либо значительное увеличение (без ответа), либо тенденцию к увеличению (тесты на ответ) (рисунок (Figure5E) .5E). Таким образом, агонисты допамина вызвали общее увеличение локомоции во время ИТИ. В присутствии агонистов эта локомоция происходила на одинаково высоких уровнях независимо от того, ответили ли животные впоследствии, что указывает на то, что локомотив ITI более чувствителен к активации рецептора допамина, чем реакция на ответ. В целом, результаты, показанные на рисунке Figure55 предполагают, что посредством механизма внутри NAc активация рецепторов допамина приводит к уклонению животных как к большей вероятности ответа на сигналы, так и к более высоким темпам спонтанной локомоции и что хотя допамин обладает обоими этими эффектами, более высокая вероятность ответа, обусловленная допамином, не является ложное следствие более высоких скоростей спонтанной локомоции.

Допамин NAc необходим и достаточен для таксономического подхода

Вышеуказанный подход сильно зависит от проекции мезолимбического дофамина от VTA до NAc только в очень специфических условиях: те, в которых реакция включает «гибкий подход» (Nicola, 2010) [также называемый «налоговым» (Petrosini et al., 1996) или «руководство» (О'Киф и Надел, 1978) подход; здесь будет использоваться термин «тактический подход»]. Таксиальный подход относится к движению, которое направлено к видимому объекту из начальных мест, которые меняются в зависимости от ситуации. Важно отметить, что тактический подход требует, чтобы мозг вычислял новую траекторию движения для каждого события подхода [в отличие от «практического», «ориентационного» или «негибкого» подхода, который возникает, когда начальное и конечное местоположения постоянны для всех событий подхода (О'Киф и Надель, 1978; Petrosini et al., 1996; Nicola, 2010)]. Настоящее исследование расширяет вывод о том, что допамин NAc необходим для налогового подхода четырьмя способами. Во-первых, тогда как зависимость налогового подхода к мезолимбическому дофамину была впервые установлена ​​с использованием задачи дискриминационного стимула (DS), которая требовала, чтобы животное приблизилось к операнду (рычагу или носу), чтобы получить вознаграждение сахарозы, доставленное в соседнюю емкость (Yun et al. , 2004a,b; Ambroggi et al., 2008; Nicola, 2010) в данной задаче животным нужно было просто подойти к самому сосуду с наградой. Как и в задаче DS, реплики предъявлялись через длинные и переменные интервалы, что приводило к различным начальным местоположениям в начале реплики из-за движения животного по камере во время интервала между испытаниями (не показано) - условия, при которых поведение приближения обязательно является таксическим. Наше наблюдение, что инъекция антагонистов дофаминовых рецепторов D1 и D2 в ядро ​​NAc снижает долю сигналов, на которые реагирует животное, аналогично более ранним наблюдениям с задачей DS (Yun et al., 2004a,b; Ambroggi et al., 2008; Nicola, 2010). Подобно ранее полученным результатам с прогрессирующей задержкой (Wakabayashi et al., 2004), наши результаты подтверждают в гораздо более простой задаче, что включение явной оперантной непредвиденности в местоположение, которое отличается от сайта доставки вознаграждения, не является важной задачей, которая делает поведение налогового подхода зависимым от дофамина NAc.

Во-вторых, в то время как более ранние исследования проводились у животных с ограниченными пищевыми продуктами, настоящая работа демонстрирует, что подход таксиста нарушен путем введения антагониста дофамином NAc даже у животных вволю доступ к чау. Таким образом, зависимость таксологического подхода от мезолимбического дофамина не является функцией дефицита питательных веществ или состояния голода субъекта. В самом деле, настоящие результаты подтверждают роль мезолимбического дофамина в продвижении ориентированного на сигнал подхода к высококалорийной пище даже при отсутствии гомеостатической потребности в калориях, подтверждая гипотезу о том, что эта схема способствует перееданию и ожирению (Berridge et al., 2010; Kenny, 2011; Stice et al., 2013; Мей и Адан, 2014).

В-третьих, в то время как в предыдущих исследованиях использовали антагонисты допамина, чтобы показать, что допамин NAc необходим для таксономического подхода, в настоящей работе мы демонстрируем, что увеличение активации рецептора дофамина NAc D1 или D2 путем инъекции агонистов этих рецепторов является достаточным для увеличения вероятности того, что a cue вызовет подход такси. Этот эксперимент не был возможен в большинстве предыдущих исследований, потому что крысы с ограниченным питанием реагируют на близкие к 100% сигналов, которые надежно прогнозируют питательные вещества, накладывая потолок на потенциальные эффекты агониста. Однако, когда предсказание сахарозы было менее надежным в задаче «вероятностного стимула» (PS), в которой ПС предсказала вознаграждение 10% сахарозы только за 15% испытаний, вероятность ответа была ниже, а фармакологическая блокада повторного поглощения дофамина увеличила эту вероятность (Nicola et al., 2005). В настоящем исследовании крысам кормили чау вволю и вознаграждение за ответную реакцию было 3% вместо 10% сахарозы. В этих условиях, несмотря на то, что сигналы достоверно предсказывали награду, животные реагировали на меньшую часть сигналов, чем в условиях ограниченного питанием или 10% сахарозы, устраняя эффект потолка и позволяя нам оценивать влияние агонистов на так называемый налоговый подход. В соответствии с результатами задачи PS, инъекция агониста дофамина в сердечнике NAc обеспечивала устойчивое увеличение ответного сигнала. Таким образом, настоящие результаты подтверждают, что активация рецептора дофаминового сердечника NAc является необходимой и достаточной для содействия применению так называемого налогового подхода, подтверждая наш предыдущий вывод о том, что мезолимбический допамин является частью причинно-следственного механизма для инициирования налогового подхода (du Hoffmann and Nicola, 2014).

В-четвертых, наше наблюдение, что агонисты D1 и D2 обладают очень похожими эффектами, противоположными эффектам антагонистов D1 и D2, имеет важное значение для выводов о специфичности эффектов препаратов. В большинстве предыдущих исследований микроинъекции антагонистов D1 и D2 имели очень похожее поведение (Hiroi и White, 1991; Ozer et al., 1997; Koch et al., 2000; Yun и др., 2004b; Eiler et al., 2006; Pezze et al., 2007; Лекс и Хаубер, 2008; Ляо, 2008; Nicola, 2010; Shin et al., 2010; Haghparast и др., 2012; Steinberg et al., 2014) и электрофизиологические (du Hoffmann and Nicola, 2014) последствия. Поскольку концентрация инъецированных антагонистов, необходимых для наблюдения эффектов, намного выше, чем константы связывания этих лекарств для их целевых рецепторов, сходство эффектов антагонистов D1 и D2 ставит под сомнение их специфичность: возможно, что препараты либо связываются с тем же дофаминового рецептора или к третьему классу рецепторов, который вообще не является дофаминовым рецептором. В первом случае активация одного из рецепторов не должна приводить к поведенческому эффекту; в последнем случае активация ни одного рецептора не должна приводить к поведенческому эффекту. Однако мы обнаруживаем, что агонисты D1 и D2 производят поведенческие эффекты и что их эффекты идентичны друг другу и прямо противоположны действию антагонистов. Было бы замечательно, если бы все 4 разные препараты действовали на одном и том же нецелевом рецепторе. Поэтому более вероятным сценарием является то, что все лекарства действуют конкретно на их целевые рецепторы.

Влияние агонистов допамина обусловлено не генерализованным увеличением локомоции

Потенциальное осложнение с интерпретацией того, что агонисты допамина способствовали ответчику, заключается в том, что эффект мог быть вызван обобщенным увеличением локомоции, что привело к появлению ложных записей в розетке, которые произошли независимо от того, была ли указана кий. Действительно, в контрольном состоянии данные отслеживания видео, полученные в ходе сеанса, показали, что скорость локомоции во время межсетевого интервала коррелировалась на основе пробного теста с вероятностью входа в приемник в ходе последующей презентации метки. Кроме того, агонисты увеличивали как локомоцию во время межсуточных интервалов, так и вероятность ответного ответа. Один из способов исключить обобщенный моторный эффект - использовать стимул для прогнозирования без вознаграждения (NS), чтобы показать, что агонисты не увеличивают ответ на представление NS. Мы не включили NS в наш дизайн. Мы выдвигаем гипотезу, что если бы мы это сделали, мы бы наблюдали увеличение локомоции во время NS (как это произошло во время межсезонного интервала), но не увеличение входов в емкость. Эта гипотеза основана на нескольких наблюдениях, свидетельствующих о том, что повышенная вероятность входа после представления метки не была результатом увеличения обобщенной локомоции. Во-первых, увеличение локомоции во время межсубрезного интервала, вызванное агонистами, было отделено от увеличения ответного сигнала, происходящего даже в течение интервалов, за которыми следовал неответ от кий (рис. (Figure5E) .5E). Во-вторых, вероятность появления несоизмеримой емкости в ITI не увеличивалась агонистами (рис. (Figure5C) .5C). Наконец, по сравнению с направленными записями, ожидается, что записи, полученные в результате обобщенного увеличения локомоции, будут возникать при более длительной латентности после начала кий, и ожидается, что животное будет следовать по более обходному пути от своего местоположения до момента его появления до приемника; однако, агонисты не увеличивали задержки ввода-вывода (рис. (Figure5A) 5A) и снижение эффективности движения (рис. (Figure5B) .5B). Вместе эти результаты указывают на то, что увеличение количества клеток-носителей, вызванных агонистами, обусловлено не одновременным увеличением локомоции. Более вероятным объяснением является то, что некоторые спонтанные локомоторные события были налоговыми подходами к объектам внутри камеры, и вероятность таких подходов была увеличена агонистами так же, как была увеличена вероятность использования тактического подхода в ответ на наши явно представленные сигналы.

Отсутствие явной разницы в ответе на сигналы, предсказывающие большую и небольшую награду

Еще одна разница между текущей задачей и нашими предыдущими исследованиями, использующими задачи DS и PS, заключается в том, что мы представили два прогнозирующих качества сигнала, которые предсказывали большие и малые объемы сахарозы, а не одну предсказательную награду и один стимул, NS). Мы включили в проект задачи два поощрительных прогноза, чтобы оценить, влияют ли манипуляции дофаминовых рецепторов NAc на поведение, вызванное подсказками, предсказывающими разные величины вознаграждения. Однако мы не могли провести такой анализ, потому что животные не прочно дифференцировали эти два реплики. Когда вознаграждение составляло 10% сахарозы, не было существенных различий в соотношении ответов между прогнозирующими сигналами большого и малого вознаграждения; и когда вознаграждение составляло 3% сахарозы, небольшая (~ 20%) разница наблюдалась только в первый час сеанса (рис. (Figure1) .1). Эти наблюдения контрастируют с типичным поведением в задаче DS с использованием точно таких же слуховых стимулов, при которых животные реагируют на> 80% предъявлений DS и <10% предъявлений NS (Никола, 2010). Совсем недавно мы обнаружили, что в задаче, аналогичной данной, с использованием тех же двух слуховых стимулов, но с одним сигналом, предсказывающим вознаграждение, зависящим от входа в сосуд, и одним NS, реакция на NS была довольно высокой (> 20%; не показано. ). Такой высокий ответ (по сравнению с низким коэффициентом ответов NS в задачах DS с явным оперантным требованием), вероятно, связан с некоторой степенью обобщения между предсказательными и непрогнозирующими сигналами, а также с отсутствием случайности оперантного ответа. Отсутствие такой непредвиденной ситуации означает, что ответ на сигнал менее труден и требует меньше усилий, чем ответ на сигнал в задаче DS, что потенциально объясняет разницу в вероятности ответа NS. Если коэффициент ответа> 20% для NS является обычным явлением, то он должен быть еще выше, если сигнал предсказывает небольшое вознаграждение, как это и наблюдается в настоящем исследовании.

Отклонение от ответа со временем может быть эффектом,

Поразительная особенность поведения, наблюдаемого в нашей вволю животные, получавшие чау-чау, уменьшали вероятность ответного ответа на сеанс 2 h, что было гораздо более выраженным, когда вознаграждение составляло 3% сахарозы, чем когда это было 10% сахарозы. Крысам, получающим свободный доступ к сахарозе, наблюдается аналогичное снижение скорости лизания с начала сеанса, что объясняется насыщением: сигналами механизма обнаружения после приема внутрь питательных веществ в мозг, что приводит к снижению потребления (Smith, 2001). Тем не менее, насыщение вряд ли будет объяснять снижение чувствительности к ответу, наблюдаемое здесь, потому что большее потребление питательных веществ, когда 10% сахарозы было вознаграждением, как ожидается, приведет к более быстрому снижению ответа, чем при доставке 3% сахарозы, однако произошло обратное (Рисунок (Figure1) .1). Еще одно возможное объяснение заключается в том, что снижение является эффектом, подобным исчезновению, который обусловлен доставкой усилителей, которые имеют недостаточную величину, чтобы поддерживать реакцию на сигналы на последующих испытаниях. Хотя у нас нет прямых доказательств того, что это так, просто прекращение доставки сахарозы также приводит к снижению ответа (не показано). Хотя этот истинный эффект исчезновения быстрее, чем тот, который наблюдается здесь, можно ожидать более медленного хода исчезновения в данном случае, поскольку было доставлено небольшое количество сахарозы. Более того, когда была достигнута более высокая концентрация сахарозы (10%), почти не наблюдалось снижения, что согласуется с идеей о том, что 3% сахароза усилителей недостаточно для поддержания реакции.

То, что 3% сахароза менее усиливается, чем 10%, не удивительно, учитывая, что 3% сахароза менее предпочтительна по сравнению с 10% (Sclafani, 1987), но также и то, что 10% сахароза, скорее всего, будет более активно активировать последующие процессы, которые обнаруживают потребление питательных веществ, что может способствовать укреплению даже в отсутствие вкуса (de Araujo et al. 2012; Склафани и Акрофф, 2012; Sclafani, 2013; де Араухо, 2016). Эти процессы способствуют передаче сигналов допамина и на самом деле, по-видимому, ответственны за способность питательных усилителей сахарозы поддерживать производительность работы с прогрессивным соотношением в гораздо большей степени, чем сладкие непитательные усилители (Beeler et al., 2012). Действительно, сигналы, предсказывающие сахарозу, вызывают больше высвобождения дофамина в NAc, чем сигналы, предсказывающие непитательный сладкий сладкий (McCutcheon et al., 2012), и при некоторых условиях сахароза сама вызывает больше высвобождения дофамина, чем сладкий (Beeler et al., 2012). Эти результаты свидетельствуют о том, что ослабленный сигнал допамина во время сеансов сахарозы 3% (против 10%) может быть ответственным за снижение, подобное исчезновению, при реагировании, когда использовалась более низкая концентрация сахарозы.

В соответствии с этой гипотезой активация и ингибирование рецепторов допамина взаимодействовали с эффектом вымирания. В результате инъекции агонистов дофаминового рецептора D1 или D2 повышалась начальная (первая час) скорость ответа и значительно снижалась величина нормального снижения ответа от первого до второго часа по сравнению с контрольным условием (рис. 1D, E), что существенно предотвращает эффект, напоминающий исчезновение. Напротив, инъекция антагониста D1 или D2 уменьшала скорость ответа в первый час сеанса до значений, неотличимых от тех, которые обычно наблюдались во второй час, в основном имитируя и / или ускоряя исчезновение. Одна из возможностей заключается в том, что дофамин ядра NAc является частью механизма усиления, который предотвращает вымирание. Эта идея согласуется с предлагаемой ролью допамина в качестве сигнала ошибки прогноза вознаграждения, который, как считается, является основой для изученных изменений в нейронном представлении ценности, предсказанной стимулами (Montague et al., 1996; Schultz et al., 1997; Schultz, 1998). Это также согласуется с ролью допамина в «повторном» представлении таких значений (Berridge, 2012). С другой стороны, ожидается, что агонисты допамина конститутивно активируют дофаминовые рецепторы, таким образом имитируя так называемый «тонический» дофамин; хотя агонисты активировали допамин-рецепторы во время доставки награды, они также активировали бы рецепторы в той же степени в любое другое время. Трудно понять, как такой постоянный сигнал можно интерпретировать как ошибку предсказания или как сигнал «повторного нагрева», который служит для указания того, что произошло дискретное усиливающее событие.

Альтернативная гипотеза заключается в том, что препараты допамина не мешали укреплению, но с нейронным механизмом, который непосредственно активирует поведение, связанное с подходом. Это предложение подтверждается нашими предыдущими исследованиями, в которых показано, что значительная часть (почти половина) нейронов NAc возбуждается сигналами в задаче DS (Ambroggi et al., 2008; McGinty и др., 2013; дю Гофмана и Никола, 2014; Моррисон и Никола, 2014); кроме того, в задаче приближения к сосудам, подобной той, которая используется здесь (т. е. без непредвиденной реакции операнта), наблюдается аналогичная доля нейронов NAc (Caref and Nicola, 2014). Используя отслеживание видео, мы установили, что эти возбуждения предшествуют началу локомоции подхода и прогнозируют задержку, с которой это произойдет (McGinty et al., 2013; дю Гофмана и Никола, 2014; Моррисон и Никола, 2014). Более того, инъекция антагонистов допамина в NAc уменьшала величину этих возбуждений, одновременно ухудшая способность инициировать последовательный подход (du Hoffmann and Nicola, 2014). Эти результаты свидетельствуют о том, что допамин непосредственно облегчает вызванные кией возбуждения нейронов NAc, которые приводят к приближению, возможно, делая их более возбудительными в ответ на глутаматергический вход (Nicola et al., 2000, 2004; Hopf et al., 2003). Таким образом, лечение нейронов NAc с помощью агонистов дофаминовых рецепторов, возможно, увеличило вероятность поведения поведенческого подхода, имитируя возбуждающее нейромодулирующее действие эндогенного дофамина и тем самым увеличивая величину вызванных кией возбуждений.

Структура кластеризованного ответа может быть вызвана колебаниями уровней тонического дофамина

Другой особенностью выполнения задач животными является то, что ответы и неответы на сигналы не распределялись случайным образом, а, по-видимому, группировались в пакеты из нескольких последовательных ответов или отсутствия ответов. В контрольных условиях (впрыск или отсутствие впрыска) группы ответов были длиннее и чаще к началу сеанса, становясь короче и реже к концу сеанса; и обязательно наоборот для кластеров неответов. Этот паттерн предполагает, что существует два состояния: ответное и невосприимчивое (рис. (Figure3), 3), которые колеблются с временным интервалом минут и которые переходят от исходного смещения к реагирующему состоянию к более позднему смещению в сторону нечувствительного состояния. Инъекция дофаминового агониста стимулировала чувствительное состояние, уменьшая вероятность перехода в нечувствительное состояние (удлинение ответных кластеров) и увеличивая вероятность перехода в реагирующее состояние (сокращение кластеров без ответа), тогда как антагонисты имели противоположный эффект. Наиболее поразительные последствия агонистических эффектов произошли во второй час сеанса, когда препараты, по-видимому, предотвратили нормальное усиление смещения в сторону нечувствительного состояния: вероятность перехода второго часа продолжала напоминать те, что были в первый час, а не переходя в сторону нечувствительного государства. Напротив, антагонисты имели наибольший эффект в первый час, когда они вызвали вероятности перехода в пользу нечувствительного состояния, аналогичного вероятностям перехода, обычно возникающим во второй час.

Эффекты агонистов допамина и антагонистов на вероятности перехода согласуются с гипотезой о том, что состояние отклика является функцией окклюзии рецептора допамина. Таким образом, когда уровни допамина NAc достигают и превышают пороговое значение, животное находится в чувствительном состоянии; ниже этого порога животное находится в невосприимчивом состоянии. Тестирование этой гипотезы потребует измерения тонических уровней допамина, поскольку животные выполняют эту или аналогичную задачу; гипотеза предсказывает, что уровни допамина должны быть выше во время кластеров ответа, чем кластеры без ответа. Хотя, по нашим сведениям, предыдущие исследования по микродиализу не исследовали, коррелируют ли флуктуации уровня допамина с вероятностью местного налогового подхода, предыдущее исследование показало, что уровни дофамина NAc были выше, когда пищевые гранулы были сброшены в сосуды с интервалами 45 или 4 (оба условия, вероятно, что потребовало бы налогового подхода к получению пищи на каждом испытании), чем когда еда была свободно доступной (ситуация, которая сводит к минимуму потребность в таксическом подходе) (McCullough and Salamone, 1992). Исследования, которые варьировали требования к ответной реакции оперантов, дали несколько противоречивые результаты, причем некоторые наблюдали положительную корреляцию между частотой ответа операнта и уровнем допамина (McCullough et al., 1993; Sokolowski et al., 1998; Cousins ​​et al., 1999) и другие, обнаруживающие исключения из этой предлагаемой взаимосвязи (Salamone et al., 1994; Кузены и Саламоне, 1996; Ан и Филлипс, 2007; Ostlund et al., 2011). Потенциальное объяснение этого несоответствия заключается в том, что различные операционные задачи затрагивают потребность в таксическом подходе в разной степени (Nicola, 2010); корреляции с уровнем допамина могут быть более надежными для вероятности использования такси, чем для скорости ответа операнта.

Связанное с этим предложение заключается в том, что уровни тонического дофамина не только способствуют более быстрому реагированию (или, возможно, большей вероятности использования таксиста), но также что уровни допамина устанавливаются скоростью арматуры (Niv et al., 2005, 2007), идея, которая недавно получила экспериментальную поддержку (Hamid et al., 2016). Соответственно, уровни допамина у животных, работающих на питательных подкреплениях, должны быть ниже вволючем у голодных животных [как это имеет место (Ostlund et al., 2011)], и ниже, когда усилителем является 3% сахарозы, чем когда это эквивалентный объем 10% сахарозы. Предлагаемые низкие уровни допамина в 3% сахарозе могут приводить к цепной реакции с низким допамином, что приводит к низкой вероятности ответа на любую данную кию; неудачи в ответе, в свою очередь, приводят к повышению скорости подкрепления, а следовательно, уровень допамина еще ниже, и, следовательно, вероятность ответа на следующую презентацию метки также становится ниже. Результатом будет постепенное снижение частоты ответов, аналогичное наблюдаемому здесь.

Выводы: Cued taxic approach - модель для исследования регуляции мезолимбического дофамина по питательному состоянию

Низкая допаминзависимая вероятность ответа в вволюНаблюдаемые здесь животные на кормлении соответствуют многим недавним исследованиям регуляции дофаминовых нейронов с помощью мессенджеров, таких как холецистокинин, орексин, грелин, лептин, инсулин и глюкагоноподобный пептид 1, которые сигнализируют о статусе питательных веществ в организме, определяемом с помощью различных механизмов. В целом, сигналы, сообщающие о дефиците питательных веществ, увеличивают активность дофамина нейронов, тогда как сигналы, сообщающие о насыщении или избытке питательных веществ, уменьшают ее (Ladurelle et al., 1997; Helm et al., 2003; Krügel et al., 2003; Abizaid и др., 2006; Fulton и др., 2006; Hommel et al., 2006; Narita et al., 2006; Kawahara et al., 2009; Leinninger et al., 2009; Quarta et al., 2009, 2011; Jerlhag et al., 2010; Perry et al., 2010; Domingos et al., 2011; España и др., 2011; Skibicka et al., 2011, 2012a,b, 2013; Davis et al., 2011a,b; Mebel et al., 2012; Patyal et al., 2012; Egecioglu et al., 2013; Cone et al., 2014, 2015; Mietlicki-Baase et al., 2014). Превосходная чувствительность мезолимбического дофамина, сигнализирующая о питательном состоянии, согласуется с предложением о том, что вероятность мезолимбического дофамин-зависимого поведения может мгновенно измениться в результате значения по отношению к питательному состоянию усилителя (Berridge, 2012). Мы наблюдаем, что низкоуровневые усилители, поставляемые относительно насыщенным животным, приводят к колебаниям вероятности ответа, наложенным на общее снижение вероятности ответа. Эти наблюдения в сочетании с драматическими сдвигами в ответах и ​​вероятностями перехода, вызванными инъекцией агонистов дофамина и антагонистов в NAc, свидетельствуют о том, что в наших условиях уровень допамина удерживается на низких уровнях с помощью механизмов обнаружения питательных веществ. Контроль уровней допамина этими и другими параметрами (например, недавняя скорость подкрепления) может приводить к увеличению уровней допамина, которые колеблются вокруг порога для выявления ответа, в результате чего в кластерах встречаются ответные реакции и неответы. Поведенческая парадигма, которую мы используем здесь, - мезолимбический допаминзависимый сахарозно-усиленный налоговый подход в вволюпоэтому идеально подходит для дальнейшего изучения регуляции динамики допамина по питательному состоянию, скорости арматуры и другим параметрам, а также механизму, с помощью которого эти переменные влияют на поведение NAc дофамина.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Эта работа была поддержана грантами от NIH (DA019473, DA038412, DA041725), Фонда семьи Клармана и NARSAD до SN.

1. Abizaid A., Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M., Borok E., Elsworth JD, et al. , (2006). Грелин модулирует активность и синаптическую организацию ввода нейронов дофамина среднего мозга, одновременно способствуя аппетиту. J. Clin. Вкладывать деньги. 116, 3229-3239. 10.1172 / JCI29867 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
2. Ahn S., Phillips AG (2007). Дофаминовый отток в ядре упирается во время внутрисудебного исчезновения, зависит от результата, а также от инструментального ответа на питание для получения пищи. Психофармакология (Berl.) 191, 641-651. 10.1007 / s00213-006-0526-9 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
3. Амбродги Ф., Ишикава А., Поля Х.Л., Никола С.М. (2008). Базолатеральные нейрганы миндалин облегчают поведение, вызвавшую интерес, возбуждая нейроны, находящиеся в нем. Neuron 59, 648-661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
4. Beeler JA, Mccutcheon JE, Cao ZF, Murakami M., Alexander E., Roitman MF, et al. , (2012). Вкус, не связанный с питанием, не выдерживает усиливающих свойств пищи. Евро. J. Neurosci. 36, 2533-2546. 10.1111 / j.1460-9568.2012.08167.x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
5. Berridge KC (2012). От ошибки прогнозирования до стимула: математическое вычисление мотивации вознаграждения. Евро. J. Neurosci. 35, 1124-1143. 10.1111 / j.1460-9568.2012.07990.x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
6. Berridge KC, Ho CY, Richard JM, Difeliceantonio AG (2010). Искушенный мозг ест: схемы удовольствия и желания при ожирении и нарушениях питания. Brain Res. 1350, 43-64. 10.1016 / j.brainres.2010.04.003 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
7. Булос Р., Вик Е. К., Оппенгеймер С., Чанг Х., Канарек Р. Б. (2012). ObesiTV: как телевидение влияет на эпидемию ожирения. Physiol. Behav. 107, 146-153. 10.1016 / j.physbeh.2012.05.022 [PubMed] [Крест Ref]
8. Boyland EJ, Halford JC (2013). Телевизионная реклама и брендинг. Воздействие на пищевое поведение и предпочтения в отношении пищи у детей. Аппетит 62, 236-241. 10.1016 / j.appet.2012.01.032 [PubMed] [Крест Ref]
9. Ветвь SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J., Roy S., Ko D., et al. , (2013). Ограничение пищи увеличивает опосредованный глутаматом рецепторный обжиг дофаминовых нейронов. J. Neurosci. 33, 13861-13872. 10.1523 / JNEUROSCI.5099-12.2013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
10. Caref K., Nicola SM (2014). Опиоиды Nucleus accumbens стимулируют условный подход к высокой калорийности только при отсутствии гомеостатического возбуждения на ежегодном собрании Общества нейронауки (Вашингтон, округ Колумбия).
11. Конус JJ, Mccutcheon JE, Roitman MF (2014). Грелин выступает в качестве интерфейса между физиологическим состоянием и фазическим сигналом дофамина. J. Neurosci. 34, 4905-4913. 10.1523 / JNEUROSCI.4404-13.2014 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
12. Cone JJ, Roitman JD, Roitman MF (2015). Грелин регулирует сигналы фазического дофамина и оседания ядра, вызванные прогностическими стимулами пищи. J. Neurochem. 133, 844-856. 10.1111 / jnc.13080 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
13. Cousins ​​MS, Salamone JD (1996). Вовлечение вентролатерального полосатого дофамина в начале и в начале движения: исследование микродиализа и поведенческих исследований. Neuroscience 70, 849-859. 10.1016 / 0306-4522 (95) 00407-6 [PubMed] [Крест Ref]
14. Cousins ​​MS, Trevitt J., Atherton A., Salamone JD (1999). Различные поведенческие функции допамина в ядре accumbens и ventrolateral striatum: микродиализ и поведенческое исследование. Neuroscience 91, 925-934. 10.1016 / S0306-4522 (98) 00617-4 [PubMed] [Крест Ref]
15. Davis JF, Choi DL, Schurdak JD, Fitzgerald MF, Clegg DJ, Lipton JW и др. , (2011a). Лептин регулирует энергетический баланс и мотивацию посредством действия в различных нейронных цепях. Biol. Психиатрия 69, 668-674. 10.1016 / j.biopsych.2010.08.028 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
16. Davis JF, Choi DL, Shurdak JD, Krause EG, Fitzgerald MF, Lipton JW и др. , (2011b). Центральные меланокортины модулируют активность мезокортиколимбика и поведение в поисках пищи у крысы. Physiol. Behav. 102, 491-495. 10.1016 / j.physbeh.2010.12.017 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
17. de Araujo IE (2016). Организация цепи усиления сахара. Physiol. Behav. [Epub перед печатью]. 10.1016 / j.physbeh.2016.04.041 [PubMed] [Крест Ref]
18. de Araujo IE, Ferreira JG, Tellez LA, Ren X., Yeckel CW (2012). Острая ось допамина в кишечнике: регуляторная система для потребления калорий. Physiol. Behav. 106, 394-399. 10.1016 / j.physbeh.2012.02.026 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
19. Домингос А.И., Вайнштейн Дж., Восс Х.У., Рен Х., Градинару В., Занг Ф. и др. , (2011). Лептин регулирует ценность ценности питательных веществ. Туземный Neurosci. 14, 1562-1568. 10.1038 / nn.2977 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
20. du Hoffmann J., Kim JJ, Nicola SM (2011). Недорогая управляемая канюлированная микроэлектродная матрица для одновременной регистрации единицы и инфузии лекарственного средства в одном и том же мозговом ядре поведения крыс. J. Neurophysiol. 106, 1054-1064. 10.1152 / jn.00349.2011 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
21. du Hoffmann J., Nicola SM (2014). Допамин активизирует награду за то, что она способствовала возбуждению киа-возбуждения в ядре accumbens. J. Neurosci. 34, 14349-14364. 10.1523 / JNEUROSCI.3492-14.2014 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
22. Egecioglu E., Engel JA, Jerlhag E. (2013). Подобный глюкагоновому пептиду аналог 1 Exendin-4 ослабляет стимуляцию локомотора, вызванную никотином, высвобождение акцепмального дофамина, предпочтение условного места, а также экспрессию локомоторной сенсибилизации у мышей. PLOS ONE 8: e77284. 10.1371 / journal.pone.0077284 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
23. Eiler WJ II, Masters, J., Mckay PF, Hardy L., III, Goergen J., Mensah-Zoe B., et al. , (2006). Амфетамин снижает пороговое значение стимуляции стимуляции мозга (BSR) у лиц, предпочитающих алкоголь (P) и -nonpreferring (NP): регулирование D-суб-1 и D-суб-2-рецепторами в ядре accumbens. Exp. Clin. Psychopharmacol. 14, 361-376. 10.1037 / 1064-1297.14.3.361 [PubMed] [Крест Ref]
24. España RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). Гипокретин 1 / orexin A в брюшной тегментальной области усиливает реакцию дофамина на кокаин и способствует самообслуживанию кокаина. Психофармакология (Berl.) 214, 415-426. 10.1007 / s00213-010-2048-8 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
25. Fulton S., Pissios P., Manchon RP, Stiles L., Frank L., Pothos EN, et al. , (2006). Лептинская регуляция пути допамина мезоакбенов. Neuron 51, 811-822. 10.1016 / j.neuron.2006.09.006 [PubMed] [Крест Ref]
26. Haghparast A., Ghalandari-Shamami M., Hassanpour-Ezatti M. (2012). Блокада дофаминовых рецепторов D1 / D2 в ядре accumbens ослабляет антиноцицептивный эффект агониста каннабиноидного рецептора в базалатеральной амигдале. Brain Res. 1471, 23-32. 10.1016 / j.brainres.2012.06.023 [PubMed] [Крест Ref]
27. Hamid AA, Pettibone JR, Mabrouk OS, Hetrick VL, Schmidt R., Vander Weele CM и др. , (2016). Мезолимбический допамин сигнализирует о ценности работы. Туземный Neurosci. 19, 117-126. 10.1038 / nn.4173 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
28. Хелм К.А., Рада П., Хебель Б.Г. (2003). Холецистокинин в сочетании с серотонином в гипоталамусе ограничивает высвобождение дофамина при увеличении ацетилхолина: возможный механизм насыщения. Brain Res. 963, 290-297. 10.1016 / S0006-8993 (02) 04051-9 [PubMed] [Крест Ref]
29. Hiroi N., White NM (1991). Предпочитаемое предпочтение амфетамину: дифференциальное вовлечение подтипов дофаминовых рецепторов и две допаминергические терминальные области. Brain Res. 552, 141-152. 10.1016 / 0006-8993 (91) 90672-I [PubMed] [Крест Ref]
30. Hommel JD, Trinko R., Sears RM, Georgescu D., Liu ZW, Gao XB, et al. , (2006). Передача рецептора Лептина в нейронах дофамина среднего мозга регулирует питание. Neuron 51, 801-810. 10.1016 / j.neuron.2006.08.023 [PubMed] [Крест Ref]
31. Hopf FW, Cascini MG, Gordon AS, Diamond I., Bonci A. (2003). Совместная активация дофаминовых D1 и D2-рецепторов увеличивает всплеск нейронов нейронов ядра через субъединицы G-белка. J. Neurosci. 23, 5079-5087. Доступно в Интернете по адресу: http://www.jneurosci.org/content/23/12/5079.long [PubMed]
32. Jerlhag E., Egecioglu E., Dickson SL, Engel JA (2010). Антагонизм рецептора Грелина ослабляет стимуляцию локомотора, вызванную кокаином и амфетамином, высвобождение акцепмального дофамина и предпочтение условного места. Психофармакология (Berl.) 211, 415-422. 10.1007 / s00213-010-1907-7 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
33. Kawahara Y., Kawahara H., Kaneko F., Yamada M., Nishi Y., Tanaka E., et al. , (2009). Периферически назначенный грелин вызывает бимодальные эффекты на мезолимбическую допаминную систему в зависимости от состояния потребления пищи. Neuroscience 161, 855-864. 10.1016 / j.neuroscience.2009.03.086 [PubMed] [Крест Ref]
34. Kenny PJ (2011). Механизмы вознаграждения при ожирении: новые идеи и будущие направления. Neuron 69, 664-679. 10.1016 / j.neuron.2011.02.016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
35. Koch M., Schmid A., Schnitzler HU (2000). Роль мышц приспосабливает допамин D1 и D2 рецепторы в инструментальной и павловской парадигмах условного вознаграждения. Психофармакология (Berl.) 152, 67-73. 10.1007 / s002130000505 [PubMed] [Крест Ref]
36. Krügel U., Schraft T., Kittner H., Kiess W., Illes P. (2003). Выделение базалем и подаваемым дофамином в ядре крысы крысы подавляется лептином. Евро. J. Pharmacol. 482, 185-187. 10.1016 / j.ejphar.2003.09.047 [PubMed] [Крест Ref]
37. Ladurelle N., Keller G., Blommaert A., Roques BP, Daugé V. (1997). Агонист CCK-B BC264 увеличивает допамин в ядре accumbens и облегчает мотивацию и внимание после внутрибрюшинной инъекции у крыс. Евро. J. Neurosci. 9, 1804-1814. 10.1111 / j.1460-9568.1997.tb00747.x [PubMed] [Крест Ref]
38. Lardeux S., Kim JJ, Nicola SM (2015). Потребление прерывистого доступа при употреблении сладкой высокожирной жидкости не требует опиоидных или дофаминовых рецепторов в ядре accumbens. Behav. Brain Res. 292, 194-208. 10.1016 / j.bbr.2015.06.015 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
39. Leinninger GM, Jo YH, Leshan RL, Louis GW, Yang H., Barrera JG, et al. , (2009). Лептин действует через лептин-рецепторные латеральные гипоталамические нейроны для модуляции мезолимбической системы допамина и подавления питания. Cell Metab. 10, 89-98. 10.1016 / j.cmet.2009.06.011 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
40. Лекс А., Хаубер В. (2008). Допамин D1 и D2-рецепторы в ядре acumbens core и оболочки опосредуют павловско-инструментальный перенос. Учить. Памятная записка 15, 483-491. 10.1101 / lm.978708 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
41. Liao RM (2008). Развитие предпочтения условного места, вызванного внутривенным вливанием амфетамина, ослабляется совместным вливанием антагонистов рецептора дофамина D1 и D2. Pharmacol. Biochem. Behav. 89, 367-373. 10.1016 / j.pbb.2008.01.009 [PubMed] [Крест Ref]
42. McCullough LD, Cousins ​​MS, Salamone JD (1993). Роль ядра accumens dopamine в ответе на график непрерывного артериального усиления: нейрохимическое и поведенческое исследование. Pharmacol. Biochem. Behav. 46, 581-586. 10.1016 / 0091-3057 (93) 90547-7 [PubMed] [Крест Ref]
43. McCullough LD, Salamone JD (1992). Вовлечение ядра допамина приседания в двигательной активности, вызванное периодическим представлением пищи: микродиализ и поведенческое исследование. Brain Res. 592, 29-36. 10.1016 / 0006-8993 (92) 91654-W [PubMed] [Крест Ref]
44. McCutcheon JE, Beeler JA, Roitman MF (2012). Прогностические сигналы сахарозы вызывают большее высвобождение фазического дофамина, чем сахарин-прогностические сигналы. Synapse 66, 346-351. 10.1002 / syn.21519 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
45. McGinty VB, Lardeux S., Taha SA, Kim JJ, Nicola SM (2013). Информирование о награждении с помощью кодирования и кодирования близости в ядре accumbens. Neuron 78, 910-922. 10.1016 / j.neuron.2013.04.010 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
46. Mebel DM, Wong JC, Dong YJ, Borgland SL (2012). Инсулин в брюшной тегментальной области уменьшает гедоническое питание и подавляет концентрацию допамина за счет увеличения обратного захвата. Евро. J. Neurosci. 36, 2336-2346. 10.1111 / j.1460-9568.2012.08168.x [PubMed] [Крест Ref]
47. Meye FJ, Адан РА (2014). Чувства о еде: брюшная тегментальная область в награду за питание и эмоциональное питание. Тенденции Фармакол. Sci. 35, 31-40. 10.1016 / j.tips.2013.11.003 [PubMed] [Крест Ref]
48. Mietlicki-Baase EG, Reiner DJ, Cone JJ, Olivos DR, Mcgrath LE, Zimmer DJ и др. , (2014). Амилин модулирует мезолимбическую систему допамина для управления энергетическим балансом. Нейропсихофармакология 40, 372-385. 10.1038 / npp.2014.18 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
49. Montague PR, Даян П., Сейновски Т.Ю. (1996). Рамка для мезенцефалических систем дофамина, основанная на интеллектуальном обучении иубийцам. J. Neurosci. 16, 1936-1947. [PubMed]
50. Morrison SE, Nicola SM (2014). Нейроны в ядре accumbens способствуют смещению выбора для более близких объектов. J. Neurosci. 34, 14147-14162. 10.1523 / JNEUROSCI.2197-14.2014 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
51. Нарита М., Нагумо Ю., Хашимото С., Нарита М., Хотиб Дж., Миятаке М. и др. , (2006). Прямое вовлечение орэксинергических систем в активацию мезолимбического пути допамина и связанное с ним поведение, вызванное морфином. J. Neurosci. 26, 398-405. 10.1523 / JNEUROSCI.2761-05.2006 [PubMed] [Крест Ref]
52. Nicola SM (2010). Гипотеза гибкого подхода: объединение усилий и отвечающих требованиям гипотез о роли ядра дофамина в активизации поведения поощрения. J. Neurosci. 30, 16585-16600. 10.1523 / JNEUROSCI.3958-10.2010 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
53. Nicola SM, Hopf FW, Hjelmstad GO (2004). Улучшение контраста: физиологический эффект полосатого дофамина? Cell Tissue Res. 318, 93-106. 10.1007 / s00441-004-0929-z [PubMed] [Крест Ref]
54. Nicola SM, Surmeier J., Malenka RC (2000). Дофаминергическая модуляция возбудимости нейронов в стриатуме и ядре accumbens. Annu. Rev. Neurosci. 23, 185-215. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.185 [PubMed] [Крест Ref]
55. Nicola SM, Taha SA, Kim SW, Fields HL (2005). Выделение дофамина Nucleus accumbens является необходимым и достаточным, чтобы способствовать поведенческому ответу на поощрительные и прогнозирующие сигналы. Neuroscience 135, 1025-1033. 10.1016 / j.neuroscience.2005.06.088 [PubMed] [Крест Ref]
56. Niv Y., Daw N., Dayan P. (2005). Как быстро работать: сила ответа, мотивация и тонический допамин, в нейронных системах обработки информации 18, eds Weiss Y., Scholkopf B., Platt J., редакторы. (Кембридж, Массачусетс: MIT Press;), 1019-1026.
57. Niv Y., Daw N., Joel D., Dayan P. (2007). Тонический допамин: альтернативные издержки и контроль реактивности. Психофармакология 191, 507-520. 10.1007 / s00213-006-0502-4 [PubMed] [Крест Ref]
58. О'Киф Дж., Надел Л. (1978). Гиппокамп как когнитивная карта. Оксфорд: Кларендон.
59. Остлунд С.Б., Вассум К.М., Мерфи Н.П., Бэллейн Б.В., Мейджмент НТ (2011). Уровень внеклеточного допамина в полосатых субрегионах отслеживает сдвиги в мотивации и стоимости ответа при инструментальном обучении. J. Neurosci. 31, 200-207. 10.1523 / JNEUROSCI.4759-10.2011 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
60. Ozer H., Ekinci AC, Starr MS (1997). Дофаминовая D1- и D2-зависимая каталепсия у крысы требует функциональных NMDA-рецепторов в полосатом теле, ядре accumbens и Substia nigra pars reticulata. Brain Res. 777, 51-59. 10.1016 / S0006-8993 (97) 00706-3 [PubMed] [Крест Ref]
61. Patyal R., Woo EY, Borgland SL (2012). Локальный hypocretin-1 модулирует концентрацию концевого дофамина в оболочке оккумсена ядра. Фронт. Behav. Neurosci. 6: 82. 10.3389 / fnbeh.2012.00082 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
62. Perry ML, Leinninger GM, Chen R., Luderman KD, Yang H., Gnegy ME, et al. , (2010). Лептин повышает активность переносчиков допамина и активность тирозингидроксилазы в ядрах крыс Sprague-Dawley. J. Neurochem. 114, 666-674. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06757.x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
63. Петросини Л., Молинари М., Делланна М.Э. (1996). Вклад мозжечка в обработку пространственных событий: водный лабиринт Морриса и Т-образный лабиринт. Евро. J. Neurosci. 8, 1882–1896. 10.1111 / j.1460-9568.1996.tb01332.x [PubMed] [Крест Ref]
64. Pezze MA, Dalley JW, Robbins TW (2007). Дифференциальные роли допамина D1 и D2-рецепторов в ядре проявляют внимание при работе с пятью вариантами последовательной реакции. Нейропсихофармакология 32, 273-283. 10.1038 / sj.npp.1301073 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
65. Quarta D., Di Francesco C., Melotto S., Mangiarini L., Heidbreder C., Hedou G. (2009). Системное введение грелина увеличивает внеклеточный допамин в оболочке, но не основное подразделение ядра accumbens. Neurochem. Int. 54, 89-94. 10.1016 / j.neuint.2008.12.006 [PubMed] [Крест Ref]
66. Quarta D., Leslie CP, Carletti R., Valerio E., Caberlotto L. (2011). Центральное администрирование NPY или селективного агониста NPY-Y5 в естественных условиях уровни внеклеточного моноамина в областях мезокортиколибмиса. Нейрофармакология 60, 328-335. 10.1016 / j.neuropharm.2010.09.016 [PubMed] [Крест Ref]
67. R Core Team (2013). R: Язык и среда для статистических вычислений. Фонд статистических вычислений. Доступно в Интернете по адресу: http://www.R-project.org/ (Доступ к 2016).
68. Salamone JD, Cousins ​​MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ (1994). Выделение дофамина Nucleus accumbens увеличивается при нажатии инструментального рычага на пищу, но не на бесплатное потребление пищи. Pharmacol. Biochem. Behav. 49, 25-31. 10.1016 / 0091-3057 (94) 90452-9 [PubMed] [Крест Ref]
69. Шульц В. (1998). Предиктивный сигнал вознаграждения дофаминовых нейронов. J. Neurophysiol. 80, 1-27. [PubMed]
70. Шульц В., Даян П., Монтегю Пир (1997). Нейронный субстрат прогнозирования и вознаграждения. Наука 275, 1593-1599. 10.1126 / science.275.5306.1593 [PubMed] [Крест Ref]
71. Sclafani A. (1987). Углеводный вкус, аппетит и ожирение: обзор. Neurosci. Biobehav. Rev. 11, 131-153. 10.1016 / S0149-7634 (87) 80019-2 [PubMed] [Крест Ref]
72. Sclafani A. (2013). Передача питательных веществ в кишечнике. Аппетит против насыщения. Аппетит 71, 454-458. 10.1016 / j.appet.2012.05.024 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
73. Sclafani A., Ackroff K. (2012). Роль чувствительности питательных веществ кишечника в стимулировании аппетита и приспосабливании пищевых предпочтений. Am. J. Physiol. Регул. Integr. Комп. Physiol. 302, R1119-R1133. 10.1152 / ajpregu.00038.2012 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
74. Shin R., Cao J., Webb SM, Ikemoto S. (2010). Введение амфетамина в брюшную полосатую полость способствует поведенческому взаимодействию с безусловными визуальными сигналами у крыс. PLOS ONE 5: e8741. 10.1371 / journal.pone.0008741 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
75. Skibicka KP, Hansson C., Alvarez-Crespo M., Friberg PA, Dickson SL (2011). Грелин непосредственно нацеливается на брюшную тегментальную область, чтобы повысить мотивацию пищи. Neuroscience 180, 129-137. 10.1016 / j.neuroscience.2011.02.016 [PubMed] [Крест Ref]
76. Skibicka KP, Hansson C., Egecioglu E., Dickson SL (2012a). Роль грелина в вознаграждении за питание: воздействие грелина на сахарозу и введение мезолимбического дофамина и гена рецептора ацетилхолина. Addict. Biol. 17, 95-107. 10.1111 / j.1369-1600.2010.00294.x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
77. Skibicka KP, Shirazi RH, Hansson C., Dickson SL (2012b). Грелин взаимодействует с нейропептидом Y Y1 и опиоидными рецепторами, чтобы увеличить награду за питание. Эндокринология 153, 1194-1205. 10.1210 / ru.2011-1606 [PubMed] [Крест Ref]
78. Скибицка К.П., Ширази Р.Х., Рабаса-Папио К., Альварес-Креспо М., Нойбер К., Фогель Х. и др. . (2013). Дивергентная схема, лежащая в основе воздействия грелина на пищевое вознаграждение и прием пищи: дофаминергическая проекция VTA-accumbens опосредует влияние грелина на пищевое вознаграждение, но не на потребление пищи. Нейрофармакология 73, 274–283. 10.1016 / j.neuropharm.2013.06.004 [PubMed] [Крест Ref]
79. Smith GP (2001). Джон Дэвис и смысл облизывания. Аппетит 36, 84-92. 10.1006 / appe.2000.0371 [PubMed] [Крест Ref]
80. Sokolowski JD, Conlan AN, Salamone JD (1998). Изучение микродиализа ядра ядра окуня и ядра допамина во время операции, реагирующей на крысу. Neuroscience 86, 1001-1009. 10.1016 / S0306-4522 (98) 00066-9 [PubMed] [Крест Ref]
81. Steinberg EE, Boivin JR, Saunders BT, Witten IB, Deisseroth K., Janak PH (2014). Положительное усиление, опосредованное нейронами дофамина среднего мозга, требует активации D1 и D2-рецептора в ядре accumbens. PLOS ONE 9: e94771. 10.1371 / journal.pone.0094771 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
82. Stice E., Figlewicz DP, Gosnell BA, Levine AS, Pratt WE (2013). Вклад мозговых схем вознаграждения в эпидемию ожирения. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 2047-2058. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.001 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
83. Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM (2004). Диссоциация роли ядра припадает допамин в ответ на поощрительные предсказательные сигналы и ожидание вознаграждения. Behav. Brain Res. 154, 19-30. 10.1016 / j.bbr.2004.01.013 [PubMed] [Крест Ref]
84. Yun IA, Nicola SM, Fields HL (2004a). Контрастирующие эффекты введения антагонистов дофамина и глутаматного рецептора в ядре accumbens предполагают нейронный механизм, лежащий в основе вызываемого целенаправленным поведением. Евро. J. Neurosci. 20, 249-263. 10.1111 / j.1460-9568.2004.03476.x [PubMed] [Крест Ref]
85. Юнь И.А., Вакабаяси К.Т., Поля Х.Л., Никола С.М. (2004b). Вентральная тегментальная область необходима для поведенческих и ядровых приступов нейронной реакции обжига для стимулов. J. Neurosci. 24, 2923-2933. 10.1523 / JNEUROSCI.5282-03.2004 [PubMed] [Крест Ref]