Модели животных алкогольной и наркотической зависимости (2013)

Наркомания имеет серьезные последствия для здоровья и общества. В последние 50 годы был разработан широкий спектр методов для моделирования конкретных аспектов поведения, связанного с употреблением наркотиков, и в значительной степени способствовал пониманию нейробиологической основы злоупотребления наркотиками и наркомании. В последние два десятилетия были предложены новые модели в попытке захватить более настоящие аспекты поведения, сходного с зависимостью, у лабораторных животных. Цель настоящего обзора состоит в том, чтобы представить обзор доклинических процедур, используемых для изучения злоупотребления наркотиками и зависимости, и описать недавний прогресс, достигнутый в изучении более конкретных аспектов привыкания к наркотикам у животных.

Введение

Наркомания - это огромный социальный вызов не только из-за связанных со здоровьем последствий, но и из-за его социально-экономического и юридического воздействия на общество. Наркомания - это явление человека, которое невозможно воспроизвести в лабораторных условиях без неизбежных ограничений. Однако некоторые из поведенческих характеристик этого синдрома могут быть удовлетворительно смоделированы у лабораторных животных. Таким образом, был разработан широкий спектр методов для моделирования конкретных аспектов поведения, связанного с употреблением наркотиков. ^1,2 Возможность изучения этого поведения у животных способствовала пониманию нейробиологической основы приема лекарств и систем мозга, участвующих в наградных свойствах психоактивных веществ. Однако главная цель исследований злоупотребления наркотиками - выявить механизмы зависимости; таким образом, за последние два десятилетия были предложены новые модели в попытке захватить более настоящие аспекты поведения, сходного с зависимостью, у лабораторных животных. ²

Цель настоящего обзора состоит в том, чтобы представить обзор доклинических процедур, используемых для изучения злоупотребления наркотиками и зависимости, и описать недавний прогресс, достигнутый в изучении более конкретных аспектов привыкания к наркотикам у животных.

Модель бутылки свободного выбора

Модель бутылочки свободного выбора представляет собой метод неоперативного самообслуживания, ограниченный пероральным путем введения и наиболее часто используемый при исследовании алкогольной зависимости. Этот метод неинвазивный, технически прост и использует путь введения, посредством которого люди потребляют этанол. Методы самообслуживания оральным этанолом представляют собой лицо и создают обоснованность в качестве модели потребления алкоголя у человека, поскольку субъекты могут выбирать, употреблять ли алкоголь, а также количество, попавшее в организм за время воздействия. Эта модель может быть использована для исследования краткосрочных или долгосрочных последствий воздействия этанола, а также нейробиологических механизмов, связанных с злоупотреблением алкоголем и наркоманией. ¹ Кроме того, эти методы также могут быть полезны для перспективного фармакологического лечения для предотвращения чрезмерного употребления алкоголя, что указывает на их прогностическую достоверность. ³

Рихтер и Кэмпбелл, ⁴ in1940, были первыми, кто сообщил, что лабораторные крысы добровольно потребляют этанол. Они показали, что крысы выделяют пить между бутылкой с водой и бутылкой, содержащей разбавленный раствор этанола, который инициировал тест на выбор из двух бутылок. Потребление алкоголя грызунами обычно оценивается по этой методике, в которой спиртовые и водные растворы доступны в их домашних клетках, при этом имеется доступная еда ad libitum. Альтернативно, животные могут иметь одновременный доступ к воде и нескольким другим бутылкам, содержащим различные концентрации этанола. Метод свободного выбора с использованием одной или нескольких бутылок для создания этанола полезен для оценки добровольного и спонтанного приема, так как животное не вынуждено пить жидкость. ⁵ В целом было показано, что потребление алкоголя увеличивается, когда представлено большее количество альтернативных спиртовых растворов. ⁶

Измерение потребления этанола обычно выполняется путем взвешивания бутылок с водой и этанолом один раз каждые 24 часов. Предпочтение от алкоголя определяется с точки зрения потребления этанола в г этанола / кг массы тела в день и в процентах от общей потребляемой жидкости. ⁷ Однако влияние этанола зависит не только от общего количества этанола, потребляемого крысой или мышью в течение 24 часов, но также от времени и структуры потребления, измеряемого соответственно частотой подходов к этанольному раствору и количеством потребляемый на пить. ⁸ Использование обоих критериев предназначено для устранения смещения животных с явно выраженным потреблением алкоголя из-за небольшой массы тела или высокого потребления жидкости. ⁷

Грызуны, изученные в условиях непрерывного доступа к растворам, обычно не пьют достаточно, чтобы достигнуть концентраций этанольной крови выше 80 мг / дл (крыс) или 100 мг / дл (мышей), которые можно считать чрезмерным потреблением у крыс и мышей соответственно , ^9,10 Было показано, что потребление этанола увеличивается с прерывистым доступом. Модель прерывистого доступа (каждый другой 24-часовой период) к этанолу у крыс привела к употреблению спиртных напитков с высоким содержанием этанола (9 г / кг / сут). ¹¹ Многочисленные данные свидетельствуют о том, что предоставление доступа к этанолу на прерывистой основе может служить методологическим средством повышения потребления. ¹²

Концентрация алкоголя является еще одной важной проблемой в этих процедурах, поскольку низкие концентрации могут потребляться из-за их мягкого вкуса и высоких концентраций, отвергаемых из-за их аверсивного вкуса. Таким образом, обычно считается, что концентрации этанола ниже 4% (об. / Об.) Не будут создавать концентрации крови, достаточно высокие, чтобы вызвать соответствующие фармакологические эффекты, и что концентрация в диапазоне 8-12% является подходящим стандартом для потребления грызунами , Поскольку большинство штаммов грызунов обычно не пьют из высококонцентрированных растворов этанола, было разработано несколько процедур для подготовки грызунов к оральному самопроизводству фармакологически значимого количества алкоголя, включая представление возрастающих концентраций этанола и ограничение периода времени вынужденного воздействие этанола. ^1,6

Другим способом увеличения потребления этанола является манипулирование стимулирующей ценностью решения путем повышения его вкусовых качеств; это может быть достигнуто добавлением сладкого ароматизатора, такого как сахароза или сахарин, к этанольному раствору. Концентрация подсластителя может поддерживаться постоянным или постепенно снижаться в течение периода воздействия. ¹²

Важно отметить, что начиная с поздних 1940, штаммы грызунов были созданы путем селективного размножения с высоким уровнем этанола. С тех пор несколько штаммов крыс и мышей были выбраны для предпочтений с высоким или низким этанолом и использовались в сотнях публикаций в области алкогольной зависимости. ¹³

Жидкая диета

В классическом исследовании Lieber & DeCarli ¹⁴ этанол добавляли в высоких концентрациях к жидкой диете, которая была единственным источником питания, заставляя крыс или мышей принимать этанол, содержащийся в рационе. Диета была составлена ​​таким образом, что ее пищевая ценность преодолевала отвратительные вкусовые свойства спирта и производила потребление алкоголя до 14-16 г / кг / день.

В более недавнем исследовании, проведенном Gilpin et al. ¹⁵ крысам разрешался доступ к libitum к 9.2% (об. / об.) этанол-жидкой диете, в которой 41% калорий диеты получали из этанола. Авторы показали, что среднее ежедневное потребление диеты с алкоголем и жидкостью 9.2% (об. / Об.) Составляло 79.04 ± 3.64 мл во все дни эксперимента, что эквивалентно потреблению этанола 9.52 ± 0.27 г / кг / день. Средняя конечная концентрация алкоголя в крови составляла 352 мг / дл, измерялась через два часа после начала темного цикла и около 80 мг / дл 8 часов после начала светового цикла. Таким образом, хотя потребление жидкой диеты ниже во время легкой фазы, крысы потребляют достаточно, чтобы поддерживать фармакологически значимые концентрации алкоголя в крови. Потребление этанола во время воздействия жидкой диеты также способствовало повышению уровня алкоголя, реагирующего на алкоголь, когда крыс тестировали во время выхода из жидкой диеты.

Помимо способности вырабатывать специфическое созвездие симптомов соматического снятия у здоровых животных, ^16,17 и позволяет изучать усиливающие и мотивационные свойства этанола, ¹⁵ техника питания алкоголя как части жидкой диеты приводит к уровням алкоголя в крови, которые имитируют клинические условия и позволяют экспериментальное дублирование многих патологических осложнений, вызванных алкоголем, таких как алкогольная жировая болезнь печени, различные алкогольные метаболические расстройства и взаимодействие этанол с промышленными растворителями, многие часто используемые наркотики и питательные вещества. ¹⁸

Спиртовые пары

Модель ингаляции пара спирта была разработана в попытке вызвать состояние алкогольной зависимости. ^19,20 Протокол использует системы ингаляции паров спирта, которые коммерчески доступны для облучения крыс или мышей парами этанола. Ингаляция парообразного пара является неинвазивной процедурой, которая позволяет контролировать дозу, продолжительность и структуру воздействия, определяемую экспериментатором, и не ограничивается предрасположенностью животного к добровольному потреблению алкоголя. После прекращения воздействия алкогольного пара животные обнаруживают признаки толерантности и физической зависимости и могут быть испытаны на множество мотивационных, острой отмены и продолжительного поведения, связанного с абстиненцией. ²¹

Gilpin et al. ¹⁵ облученных крыс спиртовым парам в течение 4 часов и измеренной концентрации алкоголя в мозговых диализатах и ​​образцах крови, собранных из хвостовой вены, через 30-минутные интервалы во время экспозиции 4-часов, а также через 8 после прекращения воздействия парного пара. Они обнаружили, что максимальные уровни алкоголя, достигнутые в крови и головном мозге во время воздействия пара, составляли 208 ± 15 мг / дл и 215 ± 25 мг / дл соответственно. Спустя восемь часов после прекращения контакта с парами алкоголя уровни крови и спирта мозга возвращаются к исходному уровню перед парами, приблизительно 0%.

Gilpin et al. ¹⁵ также подвергли воздействию крыс хроническим парам с прерывистым спиртом для моделирования состояния человека, при котором воздействие алкоголя происходит в серии расширенных поглощений, за которыми следуют периоды отмены. Пары были доставлены в прерывистом графике (на 6: 00 pm, выкл. На 8: 00 am) в течение 4 недель. Хроническое воздействие прерывистого пара вызывает более высокое введение алкоголя, чем постоянное воздействие паров. ²² Уровни алкоголя в крови оценивали с помощью отбора проб хвостовых вен, а значения испарения этанола (мл / ч) в камеру пара регулировали по мере необходимости для поддержания уровня алкоголя в крови в диапазоне 125-250 мг / дл. Авторы использовали оперативные процедуры для проверки мотивационных аспектов алкогольной зависимости. Паровая экспозиция повышала ответные реакции для 10% мас. / Об. Орального спирта, когда крыс тестировали в течение 6-8 часов вывода во время репрезентативных дней после паровых испытаний. Предыдущие исследования, проведенные с использованием модели хронического прерывистого пара пара, показали, что мотивационные симптомы зависимости присутствуют у крыс в периоды острого снятия, о чем свидетельствует повышенное тревожное поведение, повышенное употребление алкоголя и повышенная готовность работать на алкоголь во время острого снятия, даже когда у животных все еще есть алкоголь в крови от воздействия пара. ^21–25 Все животные модели алкогольной зависимости - это, по сути, модели компонентов алкогольной зависимости.

Модель воздействия паров имеет слабую юридическую силу, поскольку животные вынуждены потреблять этанол. Наиболее интересным аспектом этой модели является ее прогностическая достоверность (насколько хорошо модель животного предсказывает механизмы и потенциальные методы лечения состояния человека). Например, акампросат, препарат, который блокирует рецидив, употребляющий алкогольные напитки у людей через подавление тяги, эффективно подавляет употребление алкоголя крысами, в зависимости от алкоголя, путем ингаляции паром, но не в независящих от контроля, которые не подвергались воздействию алкогольных паров. ²⁶

Самоуправление операторов

Самая прямая процедура оценки усиливающих свойств вещества - это проверить, будут ли животные работать (как правило, это означает нажимать рычагом), чтобы получить вещество. Использование моделей самостоятельного введения наркотиков для изучения зависимости основано на предположении, что наркотики действуют как подкрепляющие средства; то есть они увеличивают вероятность поведения, которое приводит к их доставке. Таким образом, самостоятельное введение лекарства рассматривается как оперантный ответ, усиленный действием лекарства, и это обычная процедура для изучения добровольного приема лекарства на лабораторных животных. В рамках этой процедуры животное выполняет ответ, например, нажимает на рычаг, который вводит дозу лекарственного средства. Предполагается, что лекарственные препараты имеют функциональное сходство с другими подкрепляющими средствами, такими как пища, которые традиционно изучались Скиннером в области оперантного кондиционирования в 1930-х годах. ²⁷

Оперирование кондиционирование применялось как животная модель наркомании с 1960. Недели ²⁸ описанный в 1962, метод внутривенного введения морфина у крысы. С тех пор оперирующее самоуправление было показано на героин, ^29,30 кокаин, ^31–33 амфетамин, ³⁴ никотин, ^35–37 этиловый спирт, ^38–40 и delta-9-THC. ⁴¹

Внутривенное самоуправление считается самой надежной и прогностической экспериментальной моделью для оценки усиливающих лекарственное действие животных. ²⁷ Этот метод демонстрирует высокую оценку лица и прогностическую ценность для оценки усиливающих свойств лекарств. Однако оценка прогностической достоверности моделей самоуправляемости для выявления потенциальных терапевтических эффектов веществ при лечении наркомании ограничивается тем, что для этой цели доступно очень мало лекарств, и в настоящее время они почти полностью ограничивается употреблением алкоголя или курение. ^1,27

Аппарат, используемый для проведения процедуры самостоятельного введения оперантного лекарственного средства, состоит из коммерчески доступных камер, известных как операционные коробки или коробки Скиннера. Камера имеет панель, снабженную рычагами, которые нажимаются животным и передают ответ, который активирует инфузионный насос и дозирует дозу препарата. Могут также использоваться другие системы, основанные на других ответах, таких как нос-колыш для мышей или клещей для голубей. Доставка препарата может быть запрограммирована в соответствии с появлением других событий, таких как свет или тоны, в качестве дискриминационных стимулов и / или вторичных усилителей. Препарат обычно доставляется через внутривенный катетер, хотя могут использоваться и другие пути, такие как пероральный путь для этанола или ингаляция для никотина. ^27,36

Самостоятельное внутривенное введение предполагает хирургическую имплантацию катетера в яремную вену. Катетер вводят подкожно в спину крысы, где он выходит через небольшой разрез и прикрепляется к пластиковому постаменту, который может быть установлен внутри системы ремней безопасности. После операции животным дают возможность восстановиться в течение нескольких дней в своих домашних клетках со свободным доступом к пище и воде перед началом процедуры кондиционирования. Отверстие в потолке рабочей камеры обеспечивает проход и свободное движение привязанного катетера, который соединен с противовесом и инфузионным насосом. ^27,36

Первая фаза этой модели - приобретение оперантного поведения. С этой целью животных обучают непрерывному подкреплению, при котором каждая реакция (нажатие на рычаг) усиливается введением инфузии лекарственного средства (внутривенное самостоятельное введение) или капли раствора (пероральное самостоятельное введение). Приобретение препарата для самостоятельного введения чувствительно к средовым и фармакологическим манипуляциям. Например, Covington & Miczek ⁴² сообщили, что значительно большая доля крыс, ранее подвергшихся воздействию кокаина (15.0 мг / кг внутрибрюшинно, один раз в день в течение 10 дней), приобрела самообслуживание кокаина, чем контрольные животные, которые получали предварительную обработку физиологическим раствором.

В парадигме самостоятельного введения графики прогрессивного соотношения (PR) используются для оценки мотивации к получению лекарства. График PR подкрепления реализуется за счет увеличения количества ответов, необходимых для доставки инфузии лекарства. Например, Richardson & Roberts ⁴³ предложила алгоритм для каждой последовательной инфузии кокаина, чтобы произвести серию возрастающих требований к ответу, которые начинались бы с отношения единицы и нарастали достаточно быстро, чтобы крыса не соответствовала критерию последовательного ответа в течение 60 минут, в течение 5 часов. сеанс. Прогресс в соотношении составлял 1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178… Последнее завершенное соотношение, которое приводит к финальному инфузия, определяется как предел прочности. В протоколе самостоятельного введения точка разрыва в графиках PR отражает мотивацию животного к самостоятельному введению препарата.

Недавно мы использовали график PR для оценки возможных повышений предельного значения для введения никотина внутривенно у животных, предварительно подвергшихся переменному стрессу. После фазы приобретения и поддержания было оценено самостоятельное введение в соответствии с графиком подкрепления лекарствами. Развитие требований к ответу следовало алгоритму 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26… У крыс было 60 минут, чтобы успешно выполнить каждое требование соотношения. Последняя введенная инфузия была определена как критическая точка. ^36,37 В нашем исследовании графики PR выявили значительное увеличение точек разлома у крыс, подвергшихся воздействию стресса по сравнению с контролем, что указывает на то, что воздействие стресса может повысить мотивацию к самоуничтожению никотина. Эти данные согласуются с другими результатами, показывающими, что воздействие четырех эпизодов стресса поражений увеличивает точку разрыва кокаина во время PR-расписания. ⁴² Аналогичным образом было продемонстрировано, что крысы, подвергшиеся стрессовому шоку, увеличили точки нарушения PR для героина по сравнению с их контролем. ⁴⁴

Протокол самообслуживания также может использоваться для измерения усиливающих эффектов лекарств в условиях длительного доступа (обычно 24 часов) в непрерывном графике подкрепления, который известен как выпивка. Результаты нашей лаборатории показали, что предварительная обработка кокаином увеличивала потребление никотина в сеансе внутривенного введения никотина в течение 24-часового периода. ³⁷

Основным недостатком процедур самообслуживания является то, что они являются трудоемкими и относительно дорогими по сравнению с другими методами. Кроме того, долгосрочные исследования с использованием внутривенного пути у грызунов ограничены продолжительностью имплантированных катетеров. ²⁷

Размещение кондиционера

В условной процедуре предпочтения эффекты препарата, которые, как предполагается, действуют в основном как безусловный стимул (США), повторно сочетаются с ранее нейтральным стимулом. В этом процессе, который является по природе Павловским, нейтральный стимул приобретает способность действовать как условный раздражитель (CS). После этого эта CS сможет вызывать поведение при приеме, когда препарат обладает аппетитными свойствами. Наиболее распространенные методы, используемые для изучения условных предпочтений, применяют экологический стимул как CS и называются условными предпочтениями (CPP). Испытательное устройство для парадигмы СРП обычно состоит из ящиков с двумя отдельными отсеками, разделенных гильотинными дверцами, которые отличаются размерами стимула. Например, отсеки могут различаться полом, цветом стены, рисунком или обонятельными репликами. ⁴⁵ Третий (нейтральный) отсек, который не будет спарен с лекарством, также обычно присутствует в аппарате. ⁴⁶

Типичный протокол CPP состоит из трех этапов: предварительная подготовка, кондиционирование и посткондиционирование (тест). На фазе предварительного кондиционирования каждое животное (крыса или мышь) помещается в нейтральный отсек с удаленными дверцами гильотины, чтобы обеспечить доступ ко всему аппарату в течение 15 минут в течение 3 дней. В день 3 животное помещается в аппарат и записывается время, проведенное в каждом отсеке. Для фазы кондиционирования отсеки изолируются дверцами гильотины, и одно и то же животное получает альтернативные инъекции лекарственного средства и его носителя. Инъекция препарата сочетается с конкретным отсеком и инъекцией транспортного средства с альтернативной. Сразу же после каждой инъекции животное ограничивается 30-40 минутами в соответствующем отсеке. Для теста на кондиционирование животное помещается в нейтральный отсек с удаленными дверцами гильотины, чтобы обеспечить доступ ко всему аппарату. Время, проведенное в каждом отсеке, записывается для минут 15, как описано для фазы предварительного кондиционирования; тест проводится в условиях, свободных от наркотиков. ⁴⁶ Увеличение времени, проведенного в купе в сочетании с эффектом препарата, указывает на развитие СРП и, таким образом, аппетитный эффект препарата.

Сообщалось о CPP всем лекарственным средствам, которые вызывают зависимость у людей; однако результаты более надежны для опиатов и психостимуляторов. ⁴⁵

Исследования на животных в зависимости от привыкания

Использование описанных выше моделей значительно расширило наше понимание нейробиологической основы приема лекарств. Однако основная цель исследований злоупотребления наркотиками - сосредоточиться на механизмах зависимости. Наркомания - это не только употребление наркотиков, но и поддержание компульсивного употребления наркотиков, несмотря на неблагоприятные последствия. Потеря контроля приводит к более высокому потреблению наркотиков, к компульсивному поиску наркотиков и к невозможности воздержаться от его использования. Таким образом, в последние годы были предприняты огромные усилия по использованию метода самоуправляемости для моделирования более конкретных элементов привыкания к поведению, а не просто исследования артериального давления. В частности, были предприняты усилия для определения того, можно ли моделировать критерии DSM-IV для диагностики наркомании у животного. ²

Значительное исследование Deroche-Gamonet et al. ⁴⁷ является примером этой новой стратегии исследования наркомании. Авторы использовали внутривенное самоуправление кокаина для изучения того, можно ли наблюдать зависимость от зависимости, как у грызунов. Они показали, что поведение, которое походит на три основных диагностических критерия зависимости (трудности с остановкой или ограничение употребления наркотиков, чрезвычайно высокая мотивация принимать препарат, с акцентом на его закупках и потреблении и постоянное употребление психоактивных веществ, несмотря на его неблагоприятные последствия) смоделированные у крыс, обученных самообслуживанию кокаина.

Эскалация употребления наркотиков характерна для перехода от случайного употребления наркотиков к наркомании. Длительный расширенный доступ (выпивка, см. Выше) широко используется для демонстрации эскалации потребления наркотиков, особенно кокаина и этанола. Крысы с расширенным доступом к лекарственному самоуправлению постепенно увеличивают свое потребление в течение нескольких дней, таким образом, который не имеет прямого отношения к толерантности. Например, крысы с расширенным доступом (6 часов / день) к самообслуживанию кокаина постепенно увеличивали потребление кокаина в течение нескольких дней, тогда как те, у кого ограниченный доступ к лекарственным средствам (1 час / день), сохраняли удивительно стабильные показатели наркомании, даже после несколько месяцев испытаний. ^48,49 Сообщалось об увеличении потребления кокаина с расширенным доступом к самостоятельно вводимому препарату в нескольких отчетах. ^50–52 Крысы, которые проявили эскалацию самообслуживания кокаина, также показали повышенную мотивацию к этому препарату, о чем свидетельствуют увеличенные точки прерывания в PR-графиках, ⁵³ который моделирует другую поведенческую характеристику аддиктивного поведения.

Компульсивное употребление наркотиков, несмотря на неблагоприятные последствия, также было смоделировано в доклинических исследованиях. В этих исследованиях поведение поиска или приема наркотиков сочеталось с отрицательным стимулом. Например, Vanderschuren et al. ⁵⁴ показали, что спаривание отвратительного CS (шока стопы) с самообслуживанием кокаина подавляло поведение наркоманов у крыс с ограниченным опытом самообслуживания кокаина, но не у крыс, у которых был предыдущий продолжительный доступ к кокаину.

В исследованиях с использованием перорального приема лекарств, особенно этанола, потребление раствора, содержащего хитиновое хинин, обычно используется в качестве отвратительного стимула. ⁵⁵ Добавление хинина в раствор этанола, который ранее был доступен крысам для 3-4 месяцев, не уменьшал их потребление этанола, несмотря на горький вкус хинина. ⁵⁶ Аналогично, Lesscher et al. ⁵⁷ сообщают, что мыши стали безразличными к хинину после длительного доступа (недели 8) к этанолу, поскольку они пили равные количества этанола из бутылок с и без хинина при аверсивной концентрации.

Сложность воздержания от употребления наркотиков также характерна для наркомании; это может быть изучено у лабораторных животных, оценивая поиск лекарств в модели самообучения, когда препарат больше не доставляется в ответ на пресс-рычаг животного. Эта резистентность к исчезновению поведения операнта наблюдалась у крыс с историей расширенного доступа к самообслуживанию героина или кокаина. ^47,58

Зависимость имеет характеристики хронического рецидивирующего расстройства. Действительно, значительное число наркозависимых снова начинают принимать наркотики даже после длительного периода отмены; Таким образом, доклиническая модель рецидива также важна при изучении механизмов зависимости. В этом смысле де Вит и Стюарт ⁵⁹ сообщили, что неконтингентные инъекции кокаина или повторное воздействие на кокаино-парные сигналы восстановили действие прижимного рычага после исчезновения ответа операнта. Исходя из этих результатов, они предложили, чтобы их модель восстановления могла быть использована для изучения факторов, связанных с рецидивом употребления наркотиков.

Две модели животных оказались особенно полезными для изучения рецидива. ⁶⁰ Одним из них является восстановление самоуправления. ^61,62 Второй экспериментальной моделью для изучения рецидива у животных является восстановление CPP. ^46,63,64 В этих моделях животных сначала обучают приобретать условный ответ, а затем подвергают процессу вымирания такого поведения. После того, как поведение потушено, вводятся экспериментальные манипуляции (т. Е. Случайное воздействие лекарственного или не наркотического раздражителей) и приводят к возобновлению ранее усиленного наркотиками поведения. Очевидное сходство этого результата и рецидива привело к использованию этой процедуры в качестве модели рецидива и как к оценке тяги. ⁶⁰

Важным аспектом модели восстановления является наблюдение, что, как сообщается, факторы, которые провоцируют рецидив и тягу к людям, восстанавливают поиск наркотиков у лабораторных животных. Эти факторы включают повторное воздействие на лекарственные средства или связанные с наркотиками сигналы и воздействие стрессоров. ^65,66

Воздействие стрессовых событий считается основным фактором, ответственным за рецидив наркотиков. ^67,68 Доклинические исследования показали, что стресс может восстанавливать самообслуживание никотина, кокаина, героина и этанола. ^69–71 Аналогичным образом, в нескольких исследованиях показано, что стрессовое воздействие индуцирует восстановление опиоидных, амфетаминовых, кокаиновых и никотиновых CPP. ^64,71–74

Имеются разумные доказательства для поддержки действительности лица модели восстановления, но ни его прогностическая ценность, ни ее функциональная эквивалентность полностью не установлены. ⁶⁰

Заключительные замечания

В этом обзоре обобщены некоторые процедуры, обычно используемые для оценки ответственности за злоупотребления и зависимость. Эти модели животных широко используются для изучения нейробиологических и молекулярных механизмов приема лекарств. Более того, недавние достижения в моделировании симптомов зависимости в исследованиях на животных, основанные на критериях DSM-IV, представляют собой прекрасную возможность изучения нейронного и генетического фона наркомании. Эти новые подходы также являются отличными инструментами для исследования терапевтических агентов для улучшения стратегий преодоления у зависимого пациента.

Клеопатра С. Планета - научный сотрудник Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

Рекомендации

1. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Поведенческая оценка артерий наркотиков и привыкание к грызунам: обзор. Addict Biol. 2006; 11: 2-38. [ Ссылки ]

2. Vanderschuren LJ, Ahmed SH. Изучение животных привыкания. Холодная весна Harb Perspect Med. 2013; 3: a011932. [ Ссылки ]

3. Spanagel R, Zieglgansberger W. Противозадирные соединения для этанола: новые фармакологические инструменты для изучения зависимых процессов. Trends Pharmacol Sci. 1997; 18: 54-9. [ Ссылки ]

4. Рихтер CP, Кэмпбелл К.Х. Пороги вкуса алкоголя и концентрации раствора, предпочтительные для крыс. Наука. 1940; 9: 507-8. [ Ссылки ]

5. Тордофф М.Г., Бахманов А.А. Влияние количества алкогольных и водных бутылок на потребление алкоголя в мышцах. Alcohol Clin Exp Res. 2003; 27: 600-6. [ Ссылки ]

6. Boyle AE, Smith BR, Spivak K, Amit Z. Добровольное потребление этанола у крыс: важность парадигмы воздействия при определении конечного результата потребления. Behav Pharmacol. 1994; 5: 502-12. [ Ссылки ]

7. McBride WJ, Li TK. Модели животных алкоголизма: нейробиология высокого алкогольного поведения у грызунов. Crit Rev Neurobiol. 1998; 12: 339-69. [ Ссылки ]

8. Лиман Р.Ф., Хейлиг М., Каннингем К.Л., Стивенс Д.Н., Дука Т., О'Мэлли СС. Потребление этанола: как его измерить? Достижение соответствия между фенотипами человека и животных. Addict Biol. 2010; 15: 109-24. [ Ссылки ]

9. Bell RL, Rodd ZA, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Употребляющие алкоголь P-крысы и животные модели чрезмерного употребления алкоголя. Addict Biol. 2006; 11: 270-88. [ Ссылки ]

10. Crabbe JC, Metten P, Rhodes JS, Yu CH, Brown LL, Phillips TJ и др. Линия мышей, выбранных для высокой концентрации этанола в крови, показывает выпивку в темноте до интоксикации. Biol Psychiatry. 2009; 65: 662-70. [ Ссылки ]

11. Мудрый РА. Добровольное потребление этанола у крыс после контакта с этанолом в разных графиках. Psychopharmacologia. 1973; 29: 203-10. [ Ссылки ]

12. Crabbe JC, Harris RA, Koob GF. Доклинические исследования алкогольной выпивки. Ann NY Acad Sci. 2011; 1216: 24-40. [ Ссылки ]

13. Crabbe JC, Phillips TJ, Belknap JK. Сложность употребления алкоголя: исследования генетических моделей грызунов. Behav Genet. 2010; 40: 737-50. [ Ссылки ]

14. Либер CS, Де Карли Л.М. Зависимость этанола и толерантность: экспериментальная модель с контролируемым питанием у крысы. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1973; 6: 983-91. [ Ссылки ]

15. Гилпин Н.В., Смит А.Д., Коул М, Вайс Ф., Кооб Г.Ф., Ричардсон Н.Н. Поведение оператора и уровень алкоголя в крови и мозге зависимых от алкоголя крыс. Alcohol Clin Exp Res. 2009; 33: 2113-23. [ Ссылки ]

16. Frye GD, Chapin RE, Vogel RA, Mailman RB, Kilts CD, Mueller RA, et al. Влияние острого и хронического лечения 1,3-бутандиолом на функцию центральной нервной системы: сравнение с этанолом. J Pharmacol Exp Ther. 1981; 216: 306-14. [ Ссылки ]

17. Majchrowicz E. Индукция физической зависимости от этанола и связанных с ним изменений поведения у крыс. Psychopharmacologia. 1975; 43: 245-54. [ Ссылки ]

18. Либер К.С., Декарли Л.М. Рекомендуемое количество питательных веществ не уменьшает токсические эффекты дозы алкоголя, которая поддерживает значительные уровни этанола в крови. J Nutr. 1989; 119: 2038-40. [ Ссылки ]

19. Goldstein DB, Pal N. Спиртовая зависимость, вырабатываемая у мышей при вдыхании этанола: оценка реакции отмены. Наука. 1971; 172: 288-90. [ Ссылки ]

20. Rogers J, Wiener SG, Bloom FE. Долгосрочные методы введения этанола для крыс: преимущества ингаляции над интубацией или жидкими диетами. Behav Neural Biol. 1979; 27: 466-86. [ Ссылки ]

21. Гилпин Н.В., Ричардсон Х.Н., Коул М, Кооб Г.Ф. Паровая ингаляция алкоголя у крыс. Curr Protoc Neurosci. 2008; Глава 9: блок 9.29. [ Ссылки ]

22. О'Делл Л. Е., Робертс А. Дж., Смит Р. Т., Куб Г. Ф. Повышение эффективности самостоятельного приема алкоголя после периодического или непрерывного воздействия паров алкоголя. Alcohol Clin Exp Res. 2004; 28: 1676-82. [ Ссылки ]

23. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Контрацитропин-высвобождающий фактор 1-антагонисты избирательно снижают самоосаждение этанола у крыс, зависимых от этанола. Biol Psychiatry. 2007; 61: 78-86. [ Ссылки ]

24. Робертс AJ, Коул М, Кооб Г.Ф. Внутриамилгала-муксимол уменьшает самостоятельное введение этанола в зависимые крысы. Alcohol Clin Exp Res. 1996; 20: 1289-98. [ Ссылки ]

25. Вальдес Г.Р., Робертс А.Я., Чан К., Дэвис Х., Бреннан М., Зоррилла Е.П. и др. Повышенное самолечение этанола и тревожное поведение при остром снятии этанола и затяжном воздержании: регуляция фактором, снижающим кортикотропин. Alcohol Clin Exp Res. 2002; 26: 1494-501. [ Ссылки ]

26. Le Magnen J, Tran G, Durlach J, Martin C. Дозозависимое подавление высокого потребления алкоголя хронически опьяненными крысами с помощью Ca-ацетилгомотаурината. Алкоголь. 1987; 4: 97-102. [ Ссылки ]

27. Панлилио Л.В., Голдберг С.Р. Самоуправление наркотиками у животных и людей как модель и инструмент для расследования. Зависимость. 2007; 102: 1863-70. [ Ссылки ]

28. Недели JR. Экспериментальная зависимость от морфина: метод автоматических внутривенных инъекций у безудержных крыс. Наука. 1962; 138: 143-4. [ Ссылки ]

29. Bonese KF, Wainer BH, Fitch FW, Rothberg RM, Schuster CR. Изменения в самообмене героина резус-обезьяной после иммунизации морфином. Природа. 1974; 252: 708-10. [ Ссылки ]

30. Pattison LP, McIntosh S, Budygin EA, Hemby SE. Дифференциальное регулирование передачи акцепмального дофамина у крыс после введения кокаина, героина и спинбола. J Neurochem. 2012; 122: 138-46. [ Ссылки ]

31. Hill SY, Пауэлл BJ. Самообслуживание кокаина и морфина: эффекты дифференцированного выращивания. Pharmacol Biochem Behav. 1976; 5: 701-4. [ Ссылки ]

32. Miczek KA, Mutschler NH. Активационные эффекты социального стресса на самообслуживание кокаина IV у крыс. Психофармакология (Berl). 1996; 128: 256-64. [ Ссылки ]

33. Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K, Planeta CS, Miczek KA. Социальное поражение стресса у крыс: эскалация кокаина и «спидбола» самообслуживания выпивки, но не героина. Психофармакология (Berl). 2011; 215: 165-75. [ Ссылки ]

34. Pickens R, Гаррис WC. Самоуправление d-амфетамином крысами. Psychopharmacologia. 1968; 12: 158-63. [ Ссылки ]

35. Голдберг С.Р., Спилман Р.Д., Голдберг Д.М. Постоянное поведение при высоких скоростях поддерживается внутривенным введением никотина. Наука. 1981; 214: 573-5. [ Ссылки ]

36. Leao RM, Cruz FC, Marin MT, Planeta Cda S. Стресс вызывает поведенческую сенсибилизацию, увеличивает поведение никотина и ведет к уменьшению CREB в ядре accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 2012; 101: 434-42. [ Ссылки ]

37. Leao RM, Cruz FC, Carneiro-de-Oliveira PE, Rossetto DB, Valentini SR, Zanelli CF и др. Усиленное поведение никотин-поиска после предварительного воздействия на повторный кокаин сопровождается изменениями BDNF в ядре у крыс крыс. Pharmacol Biochem Behav. 2013; 104: 169-76. [ Ссылки ]

38. Smith SG, Davis WM. Внутривенное самолечение алкоголя у крысы. Pharmacol Res Commun. 1974; 6: 379-402. [ Ссылки ]

39. Грант К.А., Самсон Х.Х. Оральное введение этанола у крыс с бесплатной кормлением. Алкоголь. 1985; 2: 317-21. [ Ссылки ]

40. Робертс А.Ю., Хейсер К.Дж., Кооб Г.Ф. Оперантное самоуправление подслащенного и неподслащенного этанола: воздействие на уровни алкоголя в крови. Alcohol Clin Exp Res. 1999; 23: 1151-7. [ Ссылки ]

41. Юстинова З, Танда Г., Реди Г.Х., Голдберг С.Р. Самолечение дельта9-тетрагидроканнабинола (THC) наивными белковыми обезьянами. Психофармакология (Berl). 2003; 169: 135-40. [ Ссылки ]

42. Covington 3rd HE, Miczek KA. Повторный стресс со стрессом, кокаин или морфин. Воздействие на поведенческую сенсибилизацию и внутривенное введение кокаина «выпивки». Психофармакология (Berl). 2001; 158: 388-98. [ Ссылки ]

43. Ричардсон Н.Р., Робертс Д.К. Графики прогрессивных соотношений в исследованиях на самолечение в препаратах у крыс: метод оценки артериальной эффективности. Методы J Neurosci. 1996; 66: 1-11. [ Ссылки ]

44. Shaham Y, Stewart J. Воздействие мягкого стресса усиливает усиливающую эффективность внутривенного введения героина у крыс. Психофармакология (Berl). 1994; 114: 523-7. [ Ссылки ]

45. Бардо М.Т., Бевинс Р.А. Предпочитаемое предпочтение места: что это добавляет к нашему доклиническому пониманию вознаграждения за лекарство? Психофармакология (Berl). 2000; 153: 31-43. [ Ссылки ]

46. Cruz FC, Leao RM, Marin MT, Planeta CS. Стресс-индуцированное восстановление предпочтения, обусловленного амфетамином, и изменений в тирозингидроксилазе в ядре приют у подростков-крыс. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 96: 160-5. [ Ссылки ]

47. Дероше-Гамонет В., Белин Д., Пьяцца П.В. Доказательства склонности к пристрастиям у крысы. Наука. 2004; 305: 1014-7. [ Ссылки ]

48. Ахмед Ш., Кооб Г.Ф. Переход от умеренного к чрезмерному употреблению наркотиков: изменение гедонистической уставки. Наука. 1998; 282: 298-300. [ Ссылки ]

49. Ахмед Ш., Кооб Г.Ф. Длительное увеличение уставки для самообслуживания кокаина после эскалации у крыс. Психофармакология (Berl). 1999; 146: 303-12. [ Ссылки ]

50. Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. Повышенная мотивация к наркотикам после продолжительного ежедневного доступа к самообслуживаемому кокаину. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008; 32: 863-9. [ Ссылки ]

51. Quadros IM, Miczek KA. Два режима интенсивного кокаина bingeing: повышение стойкости после стресса социального поражения и увеличение скорости приема из-за расширенных условий доступа у крыс. Психофармакология (Berl). 2009; 206: 109-20. [ Ссылки ]

52. Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. Поведенческие и функциональные признаки метаботропного глутаматного рецептора 2 / 3 и метаботропного глутаматного рецептора 5-дисрегуляция у кокаина-эскалированных крыс: фактор перехода к зависимости. Biol Psychiatry. 2010; 68: 240-8. [ Ссылки ]

53. Liu Y, Roberts DC, Morgan D. Эффекты расширенного доступа к самоуправлению и лишениям на контрольных точках, поддерживаемых кокаином у крыс. Психофармакология (Berl). 2005; 179: 644-51. [ Ссылки ]

54. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Поиск лекарств становится компульсивным после длительного самообслуживания кокаина. Наука. 2004; 305: 1017-9. [ Ссылки ]

55. Wolffgramm J. Этнофармакологический подход к развитию наркомании. Neurosci Biobehav Rev. 1991; 15: 515-9. [ Ссылки ]

56. Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. Мотивация для алкоголя становится устойчивой к аденированию хинина после 3 до 4 месяцев прерывистого самовоспламенения алкоголя. Alcohol Clin Exp Res. 2010; 34: 1565-73. [ Ссылки ]

57. Lesscher HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. Негибкое и равнодушное употребление алкоголя у мышей-самцов. Alcohol Clin Exp Res. 2010; 34: 1219-25. [ Ссылки ]

58. Ахмед Ш., Уокер Дж. Р., Кооб Г.Ф. Постоянное увеличение мотивации принимать героин у крыс с историей эскалации наркотиков. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 413-21. [ Ссылки ]

59. de Wit H, Стюарт Дж. Восстановление усиленного кокаином ответа у крысы. Психофармакология (Berl). 1981; 75: 134-43. [ Ссылки ]

60. Katz J, Higgins S. Валидность модели восстановления тяги и рецидива к употреблению наркотиков. Психофармакология (Berl). 2003; 168: 21-30. [ Ссылки ]

61. Shaham Y, Rajabi H, Stewart J. Рецидив при поиске героина у крыс при поддержании опиоидов: эффекты стресса, первичное начало героина и уход. J Neurosci. 1996; 16: 1957-63. [ Ссылки ]

62. Shaham Y, Adamson LK, Grocki S, Corrigall WA. Восстановление и спонтанное выздоровление никотина у крыс. Психофармакология (Berl). 1997; 130: 396-403. [ Ссылки ]

63. Мюллер Д., Стюарт Дж. Кокаин-индуцированное условное место предпочтения: восстановление путем введения инъекций кокаина после вымирания. Behav Brain Res. 2000; 115: 39-47. [ Ссылки ]

64. Ribeiro Do Couto B, Aguilar MA, Manzanedo C, Rodriguez-Arias M, Armario A, Minarro J. Социальный стресс так же эффективен, как и физический стресс при восстановлении предпочтения места на морфине у мышей. Психофармакология (Berl). 2006; 185: 459-70. [ Ссылки ]

65. Chiamulera C, Borgo C, Falchetto S, Valerio E, Tessari M. Никотин восстанавливает самоуправление никотином после длительного вымирания. Психофармакология (Berl). 1996; 127: 102-7. [ Ссылки ]

66. Агиляр М.А., Родригес-Ариас М., Минарро Дж. Нейробиологические механизмы восстановления предпочтения, обусловленного лекарственным назначением. Brain Res Rev. 2009; 59: 253-77. [ Ссылки ]

67. Синха Р. Как стресс увеличивает риск злоупотребления наркотиками и рецидивов? Психофармакология (Berl). 2001; 158: 343-59. [ Ссылки ]

68. Синха Р., Гарсия М, Паливал П, Крик МЮ, Роунсавиль БД. Стресс-индуцированная кокаиновая тяга и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковые реакции прогнозируют результаты рецидива кокаина. Психиатрия. 2006; 63: 324-31. [ Ссылки ]

69. Buczek Y, Le AD, Wang A, Stewart J, Shaham Y. Стресс восстанавливает поиск никотина, но не решение сахарозы, которое ищет у крыс. Психофармакология (Berl). 1999; 144: 183-8. [ Ссылки ]

70. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Стресс-индуцированный рецидив героина и кокаина в поисках крыс: обзор. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 33: 13-33. [ Ссылки ]

71. Schank JR, Pickens CL, Rowe KE, Cheng K, Thorsell A, Rice KC, et al. Стресс-индуцированное восстановление алкогольной зависимости у крыс избирательно подавляется антагонистом нейнукинина 1 (NK1) L822429. Психофармакология (Berl). 2011; 218: 111-9. [ Ссылки ]

72. Cruz FC, Marin MT, Planeta CS. Восстановление предпочтения, вызванного амфетамином, является продолжительным и связано с уменьшением экспрессии AMPA-рецепторов в ядре accumbens. Neuroscience. 2008; 151: 313-9. [ Ссылки ]

73. Редила В.А., Чавкин С. Восстановление, вызванное стрессом, поиск кокаина опосредуется системой опиоидов каппа. Психофармакология (Berl). 2008; 200: 59-70. [ Ссылки ]

74. Leao RM, Cruz FC, Planeta CS. Воздействие острого стрессового стресса восстанавливает предпочтение предпочтения на основе никотина у крыс. Behav Pharmacol. 2009; 20: 109-13. [ Ссылки ]

Переписка: Клеопатра. Planeta, Rodovia Araraquara-Jaú, км 01, CEP 14801-902, Araraquara, SP, Бразилия. Эл. адрес: [электронная почта защищена]

Разглашение Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.