BMI модулирует калорийно зависимые изменения допамина в акцепсах от приема глюкозы (2014)

Образец цитирования: Wang GJ, Tomasi D, Convit A, Logan J, Wong CT, et al. (2014) ИМТ модулирует калорийно-зависимые изменения дофамина в Accumbens от потребления глюкозы. PLOS ONE 9 (7): e101585. DOI: 10.1371 / journal.pone.0101585

Редактор: Сидни Артур Симон, Медицинский центр Университета Дьюка, Соединенные Штаты Америки

Получено: Апрель 21, 2014; Принято: Июнь 9, 2014; Опубликовано: Июль 7, 2014

Это статья с открытым доступом, свободная от всех авторских прав, и она может свободно воспроизводиться, распространяться, передаваться, изменяться, использоваться или иным образом использоваться кем-либо в любых законных целях. Работа сделана доступной под преданным общественным достоянием Creative Commons CC0.

Доступность данных: Авторы подтверждают, что все данные, лежащие в основе результатов, полностью доступны без ограничений. Все данные находятся в рукописи.

Финансирование: Министерство энергетики США OBER: DE-ACO2-76CH00016 для поддержки инфраструктуры Брукхейвенской национальной лаборатории и фондов роялти для GJW. Национальный институт здоровья: от Z01AA000550 до NDV, от R01DK064087-09 до AC, K01DA025280 до ES. Спонсоры не участвовали в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

Введение

Мозг допамин (DA) модулирует пищевое поведение через его модуляцию вознаграждения и стимула [1], Активация DA в прилежащем ядре (NAc) происходит при воздействии новых пищевых вознаграждений, но при повторных воздействиях DA увеличивается вместо перехода к сигналам, которые предсказывают пищевое вознаграждение [2], Мезолимбическая система DA имеет решающее значение для улучшения вкусовых качеств пищи, а пища с высоким содержанием вкуса повышает DA при NAc [3]тогда как антагонисты DA ослабляют гедонистическую ценность сахарозы [4], DA также обеспечивает полезные эффекты пищи, обусловленные содержанием энергии [5], Исследования на грызунах показали, что внутрижелудочное введение глюкозы увеличивало DA при NAc [6], который был зависимым от использования глюкозы эффектом, поскольку введение антиметаболического аналога глюкозы снижало DA. Это указывает на то, что нейроны DA реагируют на энергетическую ценность питательных веществ независимо от вкуса и влияют на постингулярные факторы в связанных с калориями повышениях DA в NAc. Более того, исследования нейровизуализации на людях показали, что раствор сахарозы, а не некалорийный сладкий раствор активирует средний мозг, в котором расположены нейроны DA. [7], DA нейроны также активируются визуальными, слуховыми и соматосенсорными стимулами, которые предсказывают пищевое вознаграждение [8], Чрезмерное потребление пищи может привести к ожирению, которое, в свою очередь, вызывает метаболические адаптации, которые еще больше увековечивают чрезмерное потребление пищи. Некоторые из этих нейроадаптаций происходят в путях DA, о чем свидетельствуют клинические и доклинические исследования, документирующие снижение рецепторов DA D2 в стриатуме при ожирении. [9].

Здесь мы предположили, что при ожирении реакция на потребление калорий будет ослаблена так же, как это было показано для потребления наркотиков при зависимости [10]–[12], Для этого мы использовали позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) и [¹¹C] raclopride (рецептор D2 / D3, чувствительный к конкуренции с эндогенным DA) [13] оценить, зависит ли увеличение калорийности DA в вентральном стриатуме (где находится NAc) от индекса массы тела (ИМТ). Это возможно, потому что [¹¹C] связывание раклоприда с рецепторами D2 / D3 чувствительно к концентрации эндогенного DA; такой, что когда уровни DA увеличивают специфическое связывание [¹¹С] раклоприд уменьшается и при снижении уровня ДА [¹¹C] увеличивает специфическое связывание раклоприда [12], [14]. Чтобы контролировать влияние вкусовых качеств глюкозы (сладости), мы сравнили эффекты сукралозы (искусственный подсластитель, лишенный калорий) с эффектами глюкозы. Таким образом, контраст между двумя сладкими растворами (один с калориями и один без калорий) позволил нам измерить изменения DA, которые связаны с калориями, независимо от вкусовых качеств пищи.

методы

Это исследование было проведено в Брукхейвенской национальной лаборатории (BNL), и Комитет по исследованиям с участием человека в Университете Стоуни-Брук одобрил протокол. Письменное информированное согласие было получено от участников до начала исследования. В исследование были включены 40 субъектов, если они были правшами, в возрасте 60–21 лет, здоровыми и имели 35 ≤ ИМТ ≤ XNUMX кг / м XNUMX.², Критерии исключения включали в себя историю или наличие каких-либо заболеваний, которые могут изменить функцию мозга; сахарный диабет; текущая или прошлая история диагноза Оси I (включая депрессию или тревожное расстройство) согласно DSM IV; расстройства пищевого поведения; злоупотребление алкоголем или наркотиками или зависимость (включая никотин). Субъектов просили завершить последний прием пищи к 7 PM вечером перед днем ​​визитов с изображениями, и их сканировали между 15 и 17 через несколько часов после последнего приема пищи. Субъекты были проинформированы о том, что уровень сахара в крови будет проверяться в ходе исследования, чтобы гарантировать, что они воздержались от еды.

Дизайн исследования

Субъекты имели два посещения для визуализации: в один день исследования (день A) субъект принимал пероральный глюкозный напиток 75 грамм (Trutola, VWR, PA); на другой день (день В) субъект принимал пероральный напиток плацебо (сукралоза, 0.348 мг / мл [JK Sucralose Inc., NJ], который имеет такой же объем и уровень сладости, что и раствор глюкозы). ПЭТ начинался через 10 минут после завершения приема глюкозы / плацебо. Сканирование ПЭТ проводилось на Siemens ECAT HR + и [¹¹С] раклоприд был приготовлен по методикам, опубликованным ранее [15], Сканирование начинали сразу же после введения индикаторной дозы 8 mCi или менее [¹¹C] raclopride и проводят в общей сложности 60 минут. Образцы крови на уровни глюкозы были взяты перед напитками, сразу после завершения приема глюкозы / плацебо, затем каждые 5 минут в течение 30 минут, через 60, 90 и 120 минут. ПЭТ проводилась примерно в одно и то же время суток для всех испытуемых. Субъектов просили голодать и оставаться гидратированными в течение ночи (по крайней мере, за 12 часов) до начала любых процедур исследования в каждый день исследования изображений. Дни A и B были рандомизированы по предметам. Эти два дня сканирования были разделены на 2–42 дня, в среднем 16 ± 10 дней.

Клинические весы

Анкеты пищевого поведения были получены во время посещения скрининга с использованием трехфакторного инвентаря пищевого поведения (TFEQ-EI) для оценки следующих трех аспектов пищевого поведения: когнитивные процессы; поведенческая адаптация; и контроль и шкала расстройств пищевого поведения в гормональном состоянии (GBEDS) для изучения поведения, связанного с едой в результате переедания, и связанной с ним психопатологии [16], Чтобы оценить вкусовые качества напитков, содержащих глюкозу и сукралозу, испытуемых попросили оценить качество сладости, уровень сладости и сходство сладости с помощью самоотчетов [от 1 (меньше) до 10 (больше всего)] сразу после того, как они потребляли напитки. Анализ линейной регрессии был использован для анализа связи между этими самоотчётами и ИМТ. Парные t-тесты были использованы для сравнения различий в этих самоотчётах между глюкозой и сукралозой.

Измерение концентрации глюкозы в крови

Образцы плазмы анализировали на концентрацию глюкозы с использованием анализатора глюкозы Beckman 2 (Brea, California), который определяет глюкозу с помощью метода определения уровня кислорода с использованием кислородного электрода Beckman. Измеренный объем образца пипетируют в ферментный реагент в чашке, содержащей электрод, который реагирует на концентрацию кислорода в мг глюкозы / 100 мл и сообщает о ней. Парные t-тесты использовались для анализа различий в уровнях глюкозы в крови, независимо для каждой временной точки. Линейный регрессионный анализ был использован для оценки связи между уровнем глюкозы в крови и ИМТ.

Анализ данных

Кривые время-активность для концентрации ткани в стриатуме и мозжечке вместе с кривыми время-активность для [¹¹C] raclopride использовали для расчета объема распределения (DV) в пикселях для всего изображения. В частности, мы оценили для каждого вокселя DV, что соответствует равновесному измерению отношения концентрации радиоактивного индикатора в ткани к его концентрации в плазме, используя метод графического анализа для обратимых систем. [17], Пользовательский шаблон Монреальского неврологического института, который мы ранее разработали с использованием изображений объемного распределения от здоровых людей 34, полученных с помощью [¹¹C] raclopride и та же последовательность сканирования, которая использовалась для пространственной нормализации изображений DV. Для потенциала связывания (АД_NDНа снимках мы нормализовали DV в каждом вокселе по сравнению с мозжечком (левая и правая области интереса), что соответствует доступности рецептора допамина (DA) D2 / D3 [17], АД_ND Затем изображения были сглажены в пространстве с использованием гауссова ядра 8-мм, чтобы минимизировать вариабельность анатомии головного мозга между субъектами. Отличия в ВР_ND между глюкозой и сукралозой были использованы для оценки изменений в DA, ​​вызванных калориями.

Статистический анализ

Мультилинейный регрессионный анализ был использован для анализа связи между АД_ND различия между глюкозой и сукралозой (ΔBP_ND), которые отражают изменения DA, вторичные по отношению к калорийности глюкозы. Статистическое параметрическое картирование (SPM8; Wellcome Trust Center для Neuroimaging, Лондон, Великобритания) было использовано для этой цели. Статистическая значимость была установлена ​​как P_FWE <0.05, с поправкой на множественные сравнения на уровне вокселей с семейной ошибкой и небольшими объемными поправками в пределах сферической области интереса (ROI) радиусом 10 мм. Последующие анализы проводились по средним показателям ROI, которые были извлечены с использованием координат, полученных из SPM, для оценки эффекта поведенческих мер (включая баллы когнитивного ограничения приема пищи, растормаживания и голода с использованием TFEQ-EI и баллов переедания с использованием GBEDS). уровень глюкозы в крови, возраст и пол. В частности, эти переменные коррелировали со средним ΔBP_ND сигналы в ROI после контроля BMI. Статистическая значимость для этих корреляционных анализов была установлена ​​как P <0.05, без поправок.

Итоги

Разница в концентрации глюкозы в крови не зависела от ИМТ после введения сукралозы и глюкозы (r <0.18, R²<0.03). Не было различий между напитками с глюкозой и сукралозой в самоотчетах о качестве сладости (глюкоза: 5.4 ± 2.6, сукралоза: 5.4 ± 2.6); уровень сладости (глюкоза: 6.8 ± 2.5. сукралоза: 6.2 ± 2.5) и сходство сладости (глюкоза: 4.7 ± 2.8. сукралоза: 4.8 ± 3.0), и эти самоотчеты не зависели от ИМТ субъекта. Напротив, мы наблюдали значительную корреляцию между изменениями DA, вызванными калориями, по оценке ΔBP_ND (глюкоза - сукралоза) в брюшном полосатом теле (r = 0.68; P_FWE <0.004, P_FDR <0.05, вокселы = 131, Рис. 1a) и ИМТ, так что чем ниже ИМТ, тем больше увеличивается DA, и чем выше ИМТ, тем больше DA уменьшается в вентральном стриатуме. Корреляция оставалась достоверной после ковариации с разницей концентрации глюкозы в крови (глюкоза - сукралоза) (Fig.1b).

Скачать:  

• PPT

  PowerPoint слайд

• PNG

  Изображение большего размера475KB)

• TIFF

  оригинальное изображение (606KB)

Рисунок 1. a: СЗМ изображения изменений допамина в мозге.

Значительные активированные кластеры показывают изменения дофамина (DA) в прилежащем ядре для контраста глюкозы> потребления сукралозы (ΔBP_ND). Обратите внимание, что увеличивается в BP_ND отражать DA уменьшается (меньше конкуренции с DA за [¹¹C] raclopride для связывания с рецепторами D2 / D3), тогда как снижение АД_ND отражает увеличение DA с глюкозой (по сравнению с сукралозой). Изображения СЗМ накладывались на взвешенные по T2 МР-изображения в сагиттальном (слева вверху), корональном (справа вверху) и поперечном (внизу) изображениях. Цветная полоса указывает tбаллы б: корреляция между ИМТ и изменениями DA мозга. Различия между доступностью DRD2 после приема глюкозы и приема сукралозы (ΔBP_ND) сравнивали с ИМТ (кг / м²). Более худые субъекты показали наибольшее снижение DRD2 с глюкозой в прилежащем ядре (в соответствии с увеличением DA), тогда как более тяжелые субъекты показали увеличение DRD2 (в соответствии с уменьшением DA). ΔBP *: с поправкой на изменения уровня глюкозы в крови (глюкоза - сукралоза) при получении ПЭТ (0 – 60min).

DOI: 10.1371 / journal.pone.0101585.g001

DA изменения в ответ на потребление калорий (ΔBP_ND) также были значительно коррелированы с оценками по поведенческим показателям питания. В частности, дельта ВР_ND в вентральном полосатом теле достоверно коррелировала с показателями пищевого поведения, баллами растормаживания (r = 0.52, p <0.02) и голода (r = 0.6, p <0.006) по шкале TEFQ-EI, а также баллами GBES переедания (r = 0.61). , p <0.006), так что субъекты с более высокими баллами по растормаживанию, восприятию голода и перееданию показали снижение DA с потреблением калорий. Однако эти корреляции не были значительными после сравнения ИМТ и пола.

Обсуждение

В этом исследовании контрастирование глюкозы с сукралозой позволило нам оценить эффекты потребления калорий при передаче сигналов стриатального DA после контроля за ответными реакциями, связанными с вкусовыми качествами. TТаким образом, изменения DA в вентральном стриатуме из этого контраста отражают ответы от энергетического содержания потребления глюкозы. Противоположные закономерности ответов DA в вентральном стриатуме у худых людей, у которых наблюдалось увеличение DA в отличие от снижения DA, наблюдаемого у пациентов с ожирением, может отражать различия между ожидаемым и фактическим ответом на потребление калорий, так как ответы DA зависят от распределения вероятности вознаграждения [18]. В частности, награда, которая лучше предсказанной, вызывает активацию нейронов DA, ​​а награда, которая хуже предсказанной, вызывает торможение. [19]. Даже при том, что концентрации глюкозы в крови были одинаковыми у худых и страдающих ожирением, ответ на калорийность у субъектов с ожирением привел бы к меньшему, чем прогнозируемый ответ, что привело бы к ингибированию нейронов DA и уменьшению высвобождения DA после приема глюкозы., Однако, поскольку мы не получили показатели доступности рецепторов D2 / D3 без введения подслащенного раствора (базовая мера), мы не можем исключить возможность того, что ненормальный ответ у субъекта с ожирением также обусловлен ненормальным ответом на сладость, а не только ненормальный ответ на калории.

У мышей, у которых отсутствуют функциональные рецепторы сладкого вкуса, сахароза, но нет искусственного подсластителя, повышается DA в NAc [20], что согласуется с нашими результатами, показывающими увеличение DA в вентральном стриатуме, вызванное потреблением калорий у худых людей. Однако такой реакции у лиц с ожирением не наблюдалось, что свидетельствует о нарушении реакции DA мозга на содержание калорий.

Более высокие показатели по растормаживанию TEFQ связаны с нарушением контроля за приемом пищи [21] и были связаны с худшей фронтальной исполнительной функцией [21], [22], Они также согласуются с нашими предыдущими результатами, демонстрирующими значительную корреляцию между показателями пищевого сдерживания и увеличением DA в стриатуле, вызванным воздействием сигналов питания. [23], таким образом, поддерживая связь между сниженной передачей сигналов DA в стриатуле и нарушением самоконтроля [24]. Корреляция голода на TFEQ с изменением DA в NAc с калорийностью дает дополнительные доказательства роли DA в восприятии голода у людей. [25]. Наконец, связь между снижением DA после глюкозы и более высокими показателями потребления переедания напоминает снижение вызванных стимуляторами DA повышений у лиц, злоупотребляющих кокаином, поведение которых характеризуется компульсивным потреблением кокаина [10], [12], [26]. Хотя соблазнительно вызывать гипочувствительность схемы вознаграждения DA у лиц с ожирением, это неадекватный дескриптор; поскольку мы особенно наблюдали гиперчувствительность к потреблению калорий, но вполне вероятно, что они могут иметь гиперчувствительность к воздействию пищевых сигналов. Поэтому более вероятно, что несоответствие между повышенным ожиданием и сниженной реакцией на калории, потребляемые тучным человеком, может спровоцировать стремление продолжать есть, чтобы компенсировать этот дефицит.

Благодарности

Исследование ПЭТ проводилось в Брукхейвенской национальной лаборатории. Мы благодарим Дж. Ротрозена из Нью-Йоркского университета за направление на предмет; D. Schlyer и M. Schueller для циклотронных операций; Д. Уорнер, Д. Алексофф и П. Васька за ПЭТ-операции; C. Shea, Y. Xu, L. Muench и P. King для подготовки и анализа радиоактивных меток, K. Torres для подготовки протокола исследования, B. Hubbard M. Jayne и P. Carter для ухода за пациентами

Авторские вклады

Задумал и спроектировал эксперименты: GJW NDV. Выполнены эксперименты: GJW AC CTW JSF. Проанализированы данные: GJW DT JL ES. Содействовал написанию рукописи: GJW NDV.