Жужжание Мозг Mapp. 2010 Mar;31(3):353-64. doi: 10.1002/hbm.20870.
Raji CA, Ho AJ, Парикшак Н.Н., Becker JT, Лопес О.Л., Kuller LH, Хуа X, Leow AD, Тога AW, Томпсон П.М..
Источник
Отделение патологии Университета Питтсбурга, Пенсильвания, США.
Абстрактные
Ожирение связано с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, включая диабет, гипертонию и инсульт. Эти сердечно-сосудистые заболевания повышают риск когнитивного спада и слабоумия, но неизвестно, связаны ли эти факторы, в частности ожирение и диабет типа II с конкретными формами атрофии головного мозга. Мы использовали тензориальную морфометрию (TBM) для изучения различий в объеме серого вещества (GM) и белого вещества (WM) у пожилых людей 94, которые по-прежнему были нормальными в течение по меньшей мере 5 лет после их сканирования. Двумерный анализы с коррекциями для множественных сравнений с сильно связанным индексом массы тела (ИМТ), уровнями плазма-инсулина натощак (FPI) и диабетом Mellitus типа II (DM2) с атрофией в лобной, временной и подкорковой областях мозга. множественная регрессия Модель, также исправляющая множественные сравнения, показала, что ИМТ по-прежнему отрицательно коррелировал с атрофией мозга (FDR <5%), в то время как DM2 и FPI больше не были связаны с какими-либо различиями в объеме. В Анализ ковариации (ANCOVA) Модель с учетом возраста, пола и расы, тучные субъекты с высоким ИМТ (ИМТ> 30) показали атрофию лобных долей, передней поясной извилины, гиппокампа и таламуса по сравнению с людьми с нормальным ИМТ (18.5–25). Субъекты с избыточным весом (ИМТ: 25–30) имели атрофию базальных ганглиев и Corona Radata WM. Общий объем мозга не отличался от избыточного веса и ожирения. Более высокий индекс массы тела был связан с более низкими объемами головного мозга у пациентов с избыточным весом и ожирением пожилых людей. Ожирение поэтому связано с обнаруживаемым дефицитом объема мозга у когнитивно нормальных пожилых людей.
Введение
Ожирение и тип II, или неинсулинзависимый, сахарный диабет (DM2) - это два взаимосвязанных состояния, которые достигли эпидемических масштабов. В настоящее время в мире насчитывается более одного миллиарда лишних весов и людей с ожирением 300 миллионов во всем мире [Всемирная организация здравоохранения, 2009]. Не обошли стороной и пожилое население - 40% мужчин и 45% женщин старше 70 лет страдают либо ожирением, либо СД2 [Ceska, 2007], увеличивая риск сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта [Манковский и Циглер, 2004]. Ожирение также является фактором риска снижения когнитивных функций и деменции, включая болезнь Альцгеймера (БА) [Elias et al., 2005; Wolf et al., 2007]. Этот дополнительный риск может быть опосредовано DM2, что связано с большей вероятностью наличия AD [Irie et al., 2008; Leibson et al., 1997].
Предыдущие исследования, анализирующие данные исследования кардиоваскулярного исследования состояния здоровья (CHS-CS), показывают, что цереброваскулярные заболевания, помимо возраста, расы и уровня образования, связаны с познанием и с развитием промежуточного состояния риска для AD, известного как умеренное когнитивное расстройство (MCI) [Лопес и др., 2003a]. Сердечно-сосудистые факторы риска для МСИ включали поражения белого вещества, инфаркты, гипертонию, сахарный диабет и сердечные заболевания [Лопес и др., 2003a]. Кроме того, у пациентов с AD наблюдаются аномально высокие показатели атрофии головного мозга [Апостолова и др., 2006; Callen и др., 2001; Leow и др., 2009]. Кроме того, атрофия головного мозга может быть обнаружена на МРТ даже до того, как когнитивные нарушения будут клинически очевидными, как показано в исследовании, показывающем большую атрофию бессимптомных носителей APOE4 по сравнению с несущими [Morra et al., 2009].
Ожирение и DM2 могут усилить риск развития деменции, ухудшая атрофию мозга даже у когнитивно неповрежденных индивидуумов, повышая их уязвимость к будущей невропатологии AD. Более ранние исследования, в основном у субъектов моложе 65, свидетельствуют о том, что повышенное содержание жира в теле (ожирение) коррелирует с атрофией в височной коре, лобных долях, putamen, caudate, precuneus, thalamus и white matter (WM) [Gustafson et al., 2004; Pannacciulli et al., 2006; Taki et al., 2008]. Неизвестно, но представляет большой интерес, связано ли высокое содержание жиров ткани, измеренное ИМТ, с различиями в структуре мозга у когнитивно нормальных пожилых людей.
DM2 также ассоциируется с атрофией мозга у пожилых людей, в том числе в височных долях, гиппокампе и с большим расширением боковых желудочков [Корф и др., 2007]. Наиболее распространенным объяснением этих эффектов являются поражения WM [Claus и др., 1996] и клинические инсульты [Манковский и Циглер, 2004]. Связанная с DM2 атрофия головного мозга может быть вторичной по отношению к увеличению уровня инсулина, наблюдаемого при болезни; более высокий плазменный инсулин натощак связан с когнитивным дефицитом у пожилых людей [Yaffe et al., 2004] и способствует отложению амилоида, что увеличивает риск болезни Альцгеймера [Watson et al., 2003]. До сих пор никакие другие исследования не коррелировали быструю инсулин плазмы и структуру мозга, даже когда DM2 был исследован. Серьезным препятствием в таких исследованиях является возможность предсимптоматических нейродегенеративных изменений в изученных пожилых когортах. Поскольку атрофия мозга и патология AD могут существовать за несколько лет до появления клинических симптомов [Braskie et al., 2008; DeKosky и др., 2006], исследования ИМТ, DM2 и атрофии головного мозга должны выполняться у лиц, для которых начальная AD может быть исключена, насколько это возможно.
Ожирение и DM2 могут усилить риск развития АД, способствуя атрофии мозга и, таким образом, могут представлять потенциально критические факторы риска для снижения когнитивных функций и деменции. Поскольку эти условия в какой-то мере предотвратимы и поддаются лечению, важно идентифицировать специфически затронутые структуры мозга у пожилых людей без суицида, как для понимания затронутых систем, так и в конечном итоге для оценки успеха вмешательств для защиты этих районов.
Мы применили тензорную морфометрию (TBM), относительно новый метод [Hua et al., 2008; Thompson и др., 2000], чтобы генерировать 3D-карты атрофии головного мозга у группы бездетных пожилых пациентов, набранных из исследования сердечно-сосудистых заболеваний-исследования познания (CHS-CS), сообщества когорт лиц, для которых существуют обширные клинические, когнитивные и визуальные данные [Лопес и др., 2004]. Основываясь на продольных когнитивных данных, мы выбрали субъектов 94, которые по-прежнему оставались когнитивно нормальными в течение по меньшей мере 5 лет после их базового МРТ-сканирования, что сводило к минимуму смешение эффектов ранней доклинической нейродегенерации. Мы регрессировали BMI (n = 94), FPI (n = 64) и DM2 (n = 94) против изображений, полученных из измерений GM и WM в разных субъектах, чтобы определить, связаны ли эти переменные с атрофией мозга. Мы использовали двумерная корреляция модели для первоначального разведочного анализа, а затем множественная регрессия модели использовались для учета потенциальных факторов, таких как пол и раса. Мы также сравнили структуру мозга между нормальным весом (ИМТ: 18.5-25), избыточным весом (ИМТ: 25-30) и испытуемыми (ИМТ: 30 +), чтобы оценить, связаны ли эти клинические обрезания для определения более высокого ожирения, связанные с атрофией мозга.
Материалы и методы
Тематика
Исследование сердечно-сосудистой системы изучения состояния здоровья (CHS-CS) является продолжением исследования деменции CHS, которое началось в 2002-2003 для определения частоты развития слабоумия и легкой когнитивной недостаточности (MCI) у населения нормальных и MCI-субъектов, идентифицированных в 1998 -99 в Питтсбурге [Lopez et al., 2003b]. Из участников 927, рассмотренных в 1998-99, для 532-2002 были доступны обычные и MCI-объекты 03. У всех испытуемых были полные неврологические и нейропсихологические исследования в 1998-99 и 2002-03, а МРТ головного мозга в 1992-94 и 295 были отсканированы с объемной мозговой МРТ 3-D в 1998-99. Из последнего образца мы выбрали объекты 94, которые были когнитивно нормальными в 1997-1998 и 2002-2003. BMI (n = 94) и уровни инсулина в плазме натощак (n = 64) были получены с использованием стандартных методов CHS [Fried и др., 1991; McNeill et al., 2006]. Все статистические анализы без визуализации были проанализированы с использованием Статистического пакета для социальных наук (SPSS, версия 16.0, SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс).
Сахарный диабет типа II (DM2)
Классификация DM2 определялась из ежегодно полученных медицинских данных и более подробно описывается в ранее опубликованной работе [Brach et al., 2008]. Подводя итог, участники CHS были классифицированы как пациенты с СД2, если они соответствовали любому из следующих критериев: (i) использование любых лекарств от СД2; (ii) глюкоза натощак (≥ 8 часов) ≥ 126 мг / дл; (iii) глюкоза без еды (<8 часов) ≥ 200 мг / дл, или (iv) пероральный тест на толерантность к глюкозе ≥ 200 мг / дл.
Получение МРТ и коррекция изображения
Все данные МРТ были получены в Исследовательском центре МРТ Медицинского центра Университета Питтсбурга с использованием сканера GE Signa 1.5 Тл (GE Medical Systems, Милуоки, Висконсин, версия LX). Последовательность получения трехмерного объемного испорченного градиента (SPGR) была получена для всего мозга (TE / TR = 3/5 мсек, угол поворота = 25 °, NEX = 40, толщина среза = 1 мм / 1.5 мм межсрезовой зазор), установленных параллельно к линии AC-PC с матрицей сбора данных в плоскости 0 × 256 элементов изображения, полем обзора 256 × 250 мм и размером вокселя в плоскости 250 × 0.98 мм.
Предварительная обработка изображения
Индивидуальное сканирование было линейно зарегистрировано в стандартном шаблоне мозговых изображений Международного консорциума по моделированию мозга (ICBM-53) с использованием регистрации параметров 9 для учета глобальных различий по положению и шкале у отдельных лиц, включая размер головы. Выделенные во всем мире изображения были повторно сэмплированы в изотропном пространстве вокселей 220 вдоль каждой оси (x, y и z) с окончательным количеством вокселей 1 мм3.
Тензорная морфометрия (TBM) и трехмерные карты Якоби
Тензорная морфометрия (ТБМ) обнаруживает локальные объемные различия путем усреднения объемных изменений (т. Е. Карт Якобиана) после нелинейного выравнивания отдельных карт изменения с минимальным шаблоном деформации (МДТ). MDT для этого конкретного исследования был создан на основе MRI-сканирований обычных объектов CHS 40 для обеспечения автоматической регистрации изображений, уменьшения статистического смещения и потенциально улучшения обнаружения статистически значимых эффектов [Hua et al., 2008; Кочунов и др., 2002; Lepore и др., 2007]. Все сканы были нелинейно привязаны к шаблону, ориентированному на исследование, так что все они имели бы общую систему координат, и для каждого объекта был нанесен локальный коэффициент расширения 3D упругого преобразования деформации, определителя Якобиана. Эти карты Якоби 3D показывают относительные разности объема между каждым человеком и общим шаблоном и могут быть использованы для иллюстрации областей структурного уменьшения объема, таких как атрофия GM и WM. Шаблон CHS-MDT вручную парсеризуется с использованием программного обеспечения Brainsuite (http://brainsuite.usc.edu/) обученным анатомом для создания бинарных масок, покрывающих головной мозг. Корреляции между ИМТ и картами Якоби оценивались в каждом вокселе с использованием общей линейной модели на всем уровне мозга.
Обзор статистических анализов
Мы провели двумерные статистические тесты в качестве исследовательского анализа, чтобы определить, были ли ожирение и одно из его известных осложнений, DM2, связаны с атрофией GM и WM. Мы также сделали это с FPI, поскольку повышенный уровень инсулина является ранним компонентом патологии DM2 [Ceska, 2007]. Затем мы применили несколько регрессионных анализов, чтобы определить, какая из этих переменных учитывала наибольшую дисперсию в нашем примере. Затем мы использовали общие клинические классификации нормального ИМТ, избыточного веса и ожирения для проведения анализа ANCOVA. Цель этого заключалась в том, чтобы выразить наши результаты ИМТ в терминах, которые могут быть поняты в клиническом контексте.
Двумерный статистический анализ
В первоначальном разведочном анализе мы использовали Двумерный модель для сопоставления якобианских карт, которые предоставляют информацию об атрофии ткани и расширении CSF относительно стандартного шаблона, с возможными переменными предиктора BMI, FPI и DM2. Мы провели отдельные тесты отрицательных, положительных и двухсторонних корреляций. Статистическая значимость этих ассоциаций сообщается с использованием омнибуса p-ценности. Поскольку наша гипотеза была сосредоточена на атрофии GM и WM, мы сообщаем только p-значения для отрицательных ассоциаций (т. е. на основе одностороннего тестирования). Пермутационные тесты (с N= 10,000-рандомизации) [Edgington, 1995] были выполнены для коррекции множественных сравнений. Мы получили исправленные p- значения для общей картины эффектов, вычисляя вероятность наблюдения надпорогового объема статистики при нулевой гипотезе, т. е. случайно, когда ковариаты и группы были распределены случайным образом (установив порог уровня воксела p= 0.01). Статистически значимые ассоциации прогнозировались как карты p-значения и коэффициент корреляции r-значения на CHS-MDT с использованием Шива зритель (http://www.loni.ucla.edu/Software/Software_Detail.-jsp?software_id=12) и отображается со стандартными шкалами.
Статистический анализ с множественной регрессией
После применения Двумерный подхода в наших исследовательских анализах, мы множественная регрессия статистической модели, чтобы лучше понять, какая из этих переменных (BMI, FPI, DM2) лучше всего учитывала дисперсию объема мозга в когорте. Мы проанализировали карты Якоби, используя Статистическое параметрическое сопоставление программного обеспечения (SPM2, http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/), вводя BMI, DM2, возраст, пол и расы в одну и ту же общую линейную модель. Влияние FPI отдельно тестировалось в моделях взаимодействия с ИМТ.
Чтобы лучше понять, как обратные ассоциации между ИМТ и структурой мозга были распределены в группах, страдающих ожирением, и чтобы такие ассоциации были в клиническом контексте, мы провели серию анализов ANCOVA между группами в SPM2. К ним относятся: (i) группы ожирения по сравнению с нормальными группами ИМТ; (ii) избыточный вес по сравнению с нормальными группами ИМТ; (iii) Группы с ожирением и избыточным весом. Все межгрупповые сравнения контролируются по возрасту, полу, расе и DM2. Коррекция для множественных сравнений была достигнута с использованием метода False Discovery Rate (FDR) [Genovese и др., 2002], в которых результаты были объявлены как значимые, если ожидаемая скорость ложных срабатываний на карте была меньше 5%. Воксельный уровня t-значения были преобразованы в точечные бисериальные корреляции (r) в качестве меры размера эффекта, используя скрипт cg_spmT2x.m в SPM2. Это было сделано для всех анализов, чтобы можно было сравнить размеры эффекта всех результатов с использованием той же меры. значения r были спроецированы на ортогональные секции стандартного шаблона MNI для одного субъекта [Холмс и др., 1998] в MRIcron (http://www.sph.sc.edu/comd/- rorden/MRIcron/) для показа.
Итоги
Тематическая демография показана в Таблица I, разделенные на категории 3 BMI для нормального, избыточного веса и ожирения (BMI Range: 18.5-36.2). Между группами различались только уровни BMI и FPI - как и ожидалось, или по определению, люди с избыточным весом и ожирением имели более высокие уровни BMI и FPI, чем группа с нормальным BMI (p ≤ 0.001). Не было корреляции между уровнями DM2 и FPI (r(64) = .01,p = .92). Кроме того, у объектов DM2 не было более высоких уровней FPI, чем у субъектов, не относящихся к FPI (t(62) = -.09,p = .92).
Двумерный статистический анализ:
Потенциальные факторы
На наших картах TBM, сопоставляющих потенциальные смешающие переменные с структурой мозга, возрастание возраста показало связь уровня тренда с более низкими объемами головного мозга в этом образце, но это не было статистически значимым (p = 0.07, исправлено; перестановочный тест). Возраст и ИМТ не были достоверно коррелированы в нашем образце (r (92) = - 0.04, p = 0.90), и возраст не коррелировал с уровнями инсулина (r (64) = 0.06, p = 0.66) или с диагнозом DM2 (r (92) = -0.05, p = 0.61). Кроме того, генотип APOE4, который увеличивает риск спорадического AD, не был связан с обнаруживаемыми изменениями в структуре мозга, которые оценивались с помощью TBM в этом образце (p = 0.39, тест перестановки). Образование, определяемое категорически как прогрессирование за пределами средней школы, также не было статистически значимым в его корреляции с ТБМ-мерами GM и атрофией WM либо отрицательно (p= .92, тест перестановки) или положительно (p= .12, проверка перестановки). Клиническое обозначение артериальной гипертензии (систолическое / диастолическое> 140/90 мм рт.ст. или использование антигипертензивных препаратов) также не имело статистически значимой отрицательной корреляции со структурой мозга в нашей выборке (p= .33, тест перестановки).
BMI
Более высокий ИМТ значительно коррелировал с более низкими объемами GM и WM во всем мозге (p <0.001, тест перестановки). Рисунок 1a показаны коэффициенты корреляции для обратной ассоциации ИМТ с структурой мозга, спроецированной на шаблон минимальной деформации CHS (CHS-MDT). Синие цвета представляют области с более высокой отрицательной корреляцией; значения обычно варьируются от -0.30 до 0.30. Области положительной корреляции в красном и желтом не были статистически значимыми. Области сильнейшей отрицательной корреляции (r ≤ -0.30) были обнаружены в орбитальной лобной коре (красная стрелка при x = -9, y = 57, z = 29, r = -.31), гиппокамп (золотые стрелки: слева при x = - 31, y = -2, z = 25, r = -.32; прямо в x = 32, x = 9, z = 18, r = -.31) и подкорковых областей (белые звездочки: слева при x = -28, y = -14, z = 1, r = -.30; прямо в x = 29, y = -15, z = 1, r = -.34), включая putamen, globus pallidus и thalamus. Эти результаты предполагают атрофию у людей с более высоким содержанием жира в теле. Рисунок 1b показывает соответствующее значение (p-значение). Более темные цвета обозначают области с более низкими p-ценности.
FPI
Более высокий ФПИ был связан с более низкими объемами головного мозга (p = 0.01, тест перестановки) как в GM, так и в WM. Высшие ФПИ были связаны с атрофией головного мозга в лобных долях, гиппокампе и сплюне мозолистого тела. Эти результаты показаны в Рисунки 2a и 2b. Рисунок 2a показывает карту коэффициентов корреляции, в которой более высокий FPI коррелирует с более низкими объемами в сплюме мозолистого тела (красная стрелка: x = -3, y = 12, z = -12, r = -.27), орбитальная лобная кора (оранжевая стрелка: x = -3, y = -39, z = 31, r = -.33) и гиппокамп (золотые стрелки: слева при x = -24, y = -1, z = 24, r = -.31; прямо в x = 31, x = 3, z = 21, r = -.33). Рисунок 2b показывает соответствующую карту p-значения. Эти результаты показывают, что высокий уровень инсулина, ранний компонент патологии DM2, может быть связан с атрофией головного мозга в областях мозга с когнитивной функцией, такой как сплюн мозолистого тела (межполушарный перенос зрительной и другой когнитивной информации), орбитальный лобный корекс (исполнительная функция) и гиппокамп (обучение и память).
Сахарный диабет II типа
DM2 также был связан с атрофией мозга (p <0.001, тест перестановки) в двумерном анализе. У участников с диагнозом СД2 были более низкие объемы во многих областях мозга, включая лобные доли, префронтальную кору, колено и звездочку мозолистого тела, среднюю поясную извилину, верхнюю теменную долю, затылочные доли и мозжечок. Базальные ганглии, включая хвостатые, скорлупу и бледный шар, также были атрофированы у людей с диагнозом СД2. Ни у одного из наших пациентов с СД2 не было в анамнезе клинического инсульта или инфарктов, выявленных на МРТ. Зоны атрофии, связанные с СД2, отображаются в Цифры 3a (карта коэффициентов корреляции) и and3b3b (карта значений p). Этот рисунок показывает, что DM2 ассоциируется с более низкими объемами в сплюме мозолистого тела (Рисунок 3b, карта значимости, черная стрелка, соответствующая r-value = -.21 при x = -4, y = 14, z = -17), genu мозолистого тела (Рисунок 3b, зеленая стрелка, соответствующая r-value = -.17 при x = 4, y = -49, z = 1) и лобных долей (Рисунок 3b, красная стрелка, соответствующая r-value = -.24 при x = -7, y = -77, z = 7).
Анализ множественных регрессий
В множественная регрессия модели, ИМТ была единственной переменной, которая была значительно связана с атрофией мозга в GM и WM (ожидается Рузвельт <5%); не было независимых ассоциаций между FPI, DM2, e, полом или расой со степенью атрофии головного мозга после учета ИМТ. Обратная связь ИМТ и структуры мозга показана на Рисунок 4, Более высокий ИМТ ассоциировался с более низкими объемами GM и WM в орбитальной лобной коре (часть a, синяя коробка), передняя челюстная извилина (часть a, синяя коробка), медиальная височная доля (часть b, черные стрелки) и подкорковая WM (часть c , черные звездочки). Размеры эффекта для этой ассоциации были большими (r ≥ 0.30). В Дополнительный рисунок 1, мы показываем бета-изображение основных эффектов ИМТ. Это изображение представляет собой наклон линии регрессии, показывающий процентный объем мозга (в куб. См), потерянный для каждого стандартного отклонения в BMI после корректировки для других переменных в модели. Например, в ограниченной области орбит лобной коры / передней челюсти фиолетовые цвета показывают, что больше чем 4% объема мозга теряется для каждого стандартного отклонения в BMI. Следовательно, человек в верхнем 5% ИМТ (т. Е. Два стандартных отклонения от среднего) проявляет максимальный фокусный дефицит 8% в такой области, как орбитальная лобная кора. Стрелки и звездочки идентифицируют совпадающие анатомические области между корреляционной картой и бета-изображением.
Мы не обнаружили независимых ассоциаций возраста, DM2, пола или расы по объемам GM или WM в нашем образце после учета ИМТ. Анализ взаимодействия также показал, что атрофия, связанная с ИМТ, не менялась в зависимости от любой из этих переменных. Отдельный ИМТ с помощью анализа взаимодействия FPI (n = 64) показал, что влияние BMI на структуру мозга не менялось в зависимости от FPI. Чтобы лучше понять, как распределена атрофия, связанная с ИМТ, мы также сравнили объемы GM и WM людей с дискретными диагностическими классификациями 3, то есть с нормальным ИМТ, избыточным весом и ожирением.
Анализ между группами ANCOVA Analyzes
Ожирение против нормального ИМТ
При сравнении пациентов с ожирением (ИМТ: 30 +) с пациентами с нормальным ИМТ (ИМТ: 18.5-25) мы обнаружили более низкие объемы GM и WM (Рузвельт <5%) в группе с ожирением, несмотря на контроль возраста, пола, расы и СД2. Эта атрофия проявляется в Рисунок 5 как r-изображение, проецируемое на стандартный шаблон одиночного субъекта MNI, с красными цветами, соответствующими более высокому размеру корреляционного эффекта (r > 0.50). У людей с ожирением были более низкие объемы GM и WM в лобных долях, передней поясной извилине (часть a, синяя стрелка), гиппокампе (часть b, черная стрелка) и базальных ганглиях (часть c, зеленая рамка). Эти карты показывают, что ожирение связано с атрофией в областях мозга, важных для когнитивных функций, таких как передняя поясная извилина, которая участвует в внимании и исполнительной функции.
Избыточный вес против нормального ИМТ
Рисунок 6 показывает, что у субъектов с избыточным весом (ИМТ: 25–30) объем мозга ниже, чем у лиц с нормальным ИМТ в базальных ганглиях (часть a - черная стрелка; часть b - красная стрелка; часть c - синяя стрелка), лучистая коронка (часть b, черный ящик) и теменной доли (часть c, фиолетовая стрелка). Эти ассоциации, как правило, были меньше по величине (|r| = 0.30 - 0.40) по сравнению с результатами ИМТ с ожирением. В отличие от людей с ожирением, группа с избыточным весом не проявляла атрофии в таких паралимбических областях, таких как передняя поясница и гиппокамп. Не было статистически значимых различий в ГМ и ВМ между группами, страдающими ожирением и избыточным весом. Все анализы контролировались по возрасту, полу, расы и DM2.
Обсуждение
Здесь мы сообщаем о нескольких ключевых выводах, касающихся структурных дефицитов головного мозга, к ожирению, более высокому ИМТ, FPI и DM2 у когнитивно нормальных пожилых людей, взятых из когорты сообщества. Во-первых, более высокий объем ткани тела был сильно связан с дефицитом объема мозга у когнитивно нормальных пожилых людей, даже при контроле за потенциальными путаницами, такими как возраст, пол и раса. Во-вторых, FPI и DM2 показали обратные ассоциации с структурой мозга в Двумерный анализ, но эти корреляции не были статистически значимыми при контроле ИМТ. В-третьих, отрицательные корреляции между жиром ткани тела и структурой мозга были самыми сильными у лиц с ожирением, но также наблюдались у людей с избыточным весом. Хотя мы признаем, что последствия ожирения могут быть вторичными по отношению к обычно плохому здоровью, это менее вероятно в нашей выборке, потому что (i) у людей с очень плохим здоровьем менее вероятно, что они выживут в пожилом возрасте (в среднем: 77.3 лет) в нашем исследовании ; (ii) не было обнаружено корреляции между ИМТ и коэффициентами смертности в нашей группе 10 лет после их сканирования (r(94) = 0.07, p = 0.47); и (iii) группы ИМТ 3 не отличались по темпам сосудистых заболеваний, которые повышают заболеваемость и смертность (Таблица I). Поэтому даже у людей с нормальным познанием, которые выживают до старости, ожирение тела тела может иметь пагубные последствия для структуры мозга.
Наше обнаружение атрофии мозга, ассоциированной с ИМТ, у когнитивно нормальных пожилых людей подтверждается исследованиями из более молодых образцов. Изучение японских мужчин (средний возраст: 46.1) показало снижение объемов ГМ в сочетании с увеличением ИМТ в медиальных височных долях, гиппокампе и преднесусе [Taki et al., 2008]. Другое исследование (средний возраст: 32) показало большую потерю объема GM у лиц, страдающих ожирением, в лобной крышечке, постцентральной извилине и путамене [Pannacciulli et al., 2006]. Недавнее исследование МР-спектроскопии выявило нарушения обмена веществ в лобной доле GM и WM в группе более молодых людей с ожирением (средний возраст: 41.7) [Gazdzinski и др., 2008].
Корреляция между ИМТ и объемами головного мозга вряд ли будет прямой в смысле одного, вызывающего другого; поэтому представляет интерес выявление факторов или механизмов который могут иметь тенденцию вызывать уменьшение объема мозга и ожирение у одних и тех же субъектов. Наиболее часто предлагаемые медиаторы для взаимосвязи между ожирением тела тела и структурой мозга включают гиперкортизолемию [Lupien et al., 1998], сокращение упражнений [Colcombe и др., 2003], нарушение функции дыхания [Guo et al., 2006], воспаление [ван Дейк и др., 2005], сердечно-сосудистой / гипертензии / гиперлипидемии [Breteler и др., 1994; Swan et al., 1998] и сахарный диабет II типа [den Heijer и др., 2003; Ferguson et al., 2003]. Проявления структурных дефицитов мозга в этих исследованиях были атрофией гиппокампа, объемной потерей коры и гиперинтенсивностью WM. Мы не обнаружили взаимодействия между ИМТ и DM2, поэтому эффекты ИМТ вряд ли будут опосредованы этим механизмом в нашем образце. Кроме того, наши результаты ИМТ не изменялись при контроле гипертензии и гипертензивных состояний WM, оцененных стандартизованными критериями CHS [Дай и др., 2008; Yue и др., 1997]. Эти результаты могут отражать эффект выживания, поскольку люди с высоким ИМТ и клинически тяжелым цереброваскулярным заболеванием с меньшей вероятностью живут в возрастном диапазоне нашей популяции (70-89 лет). Кроме того, мы не можем исключать возможности того, что отношения ИМТ с атрофией головного мозга в нашей пожилой когорте более непосредственно опосредуются через любую или любую комбинацию других механизмов, перечисленных выше.
Установив, что ИМТ ассоциируется с атрофией мозга у пожилых людей, мы также признаем, что в литературе существует противоречие о том, как на эту ассоциацию влияют половые различия. Группа пожилых (70-84 лет) шведских женщин продемонстрировала существенную атрофию височной доли при компьютерной томографии [Gustafson et al., 2004], в то время как в другом исследовании было обнаружено, что потеря массы тела у ИМТ связана с японскими мужчинами, но не у женщин [Taki et al., 2008]. Чтобы определить, влияют ли корреляции между ИМТ и структурой мозга по признаку пола в нашем исследовании, мы смоделировали ИМТ с помощью гендерного взаимодействия в нашей множественная регрессия анализов и не обнаружил половой разницы в атрофии головного мозга, связанной с ИМТ. Таким образом, наше исследование показывает, что вредные эффекты более высокого тканевого ожирения на структуру мозга могут быть независимыми от пола; однако этот вывод заслуживает дальнейшего изучения в будущих исследованиях.
Несмотря на то, что нескорректированные корреляции FPI, DM2 и атрофии головного мозга не были статистически значимыми в скорректированных моделях, они могут заслуживать обсуждения из-за растущей литературы о влиянии гиперинсулинемии и DM2 на мозг. На ранних стадиях DM2 резистентность к инсулину связана с компенсаторной гиперинсулинемией [Yaffe et al., 2004], а высокие уровни инсулина связаны с когнитивными нарушениями, даже у субъектов, которые не будут развиваться DM2 [van Oijen и др., 2008], предполагая, что гиперинсулинемия может изменить структуру мозга. Множественные механизмы участвуют в влиянии гиперинсулинемии на функцию и структуру мозга, включая вазоактивное действие на мозговые артерии, нейротоксичность из-за нарушения клиренса амилоида из головного мозга и стимуляции образования нейрофибриллярных клубочков через продвинутый метаболизм конечных продуктов гликирования [Bian et al., 2004; Watson et al., 2003]. Эффект инсулина наблюдается здесь во многих областях, относящихся к когнитивной функции, такой как орбитальная лобная кора и гиппокамп. Это согласуется с представлением о том, что гиперинсулинемия влияет на мозговые структуры, участвующие в познании; это может также привести к тонкому когнитивному снижению до того, как обнаруживаются явные клинические симптомы деменции [Kalmijn et al., 1995].
DM2 был связан с более низкими объемами GM и WM томов когнитивной значимости, такими как лобные доли и большие WM-тракты (сплюн мозолистого тела), предполагая, что DM2 имеет широко распространенную связь с атрофией мозга. DM2 может уменьшить объем мозга через прогрессирующий цереброваскулярный процесс, который приводит к инсульту и инфарктам [Ikram et al., 2008; Knopman et al., 2005]. DM2 может нанести урон путем расширенного гликирования ключевых структурных белков, дисбаланса между производством и элиминированием активных форм кислорода, а также из-за возмущений путей гексозамина и полиола, заставляя подвальные мембраны мозговых капилляров сгущаться [Arvanitakis и др., 2006]. Такие микрососудистые изменения, которые часто возникают при других последствиях ожирения, таких как гипертония, могут приводить к хронической субклинической ишемии, нарушенному потреблению энергии нейронов и атрофии в областях мозга с деликатно уязвимой сосудистой сетью, такой как ленцилоустриальные артерии базальных ганглиев [Breteler и др., 1994]. Базальные ганглиальные данные в анализах ТБМ также могут быть заметны из-за сравнительной недостаточности чувствительности. TBM имеет объемные изменения в поверхности коры из-за гладкости полей деформации и результирующих эффектов объемного объема [Hua et al., 2009; Leow и др., 2009]. наш Двумерный Результаты DM2 согласуются с предыдущими выводами о том, что GM и WM влияют на DM2 [Корф и др., 2007; Tiehuis et al., 2008] и с исследованиями ФДГ-ПЭТ, которые показали гипометаболизм в лобных, височных и теменных областях ассоциации и заднюю поясничную извилину у когнитивно нормальных субъектов с легкой гипергликемией [Kawasaki et al., 2008].
Ассоциация DM2 не выжил скорректированный множественная регрессия моделей, что может быть связано с небольшим количеством испытуемых DM2 в исследовании (n = 11), что само по себе может быть следствием эффекта выжившего. То есть многие люди с DM2 могут не прожить достаточно долго, чтобы проходить сканирование в составе CHS. это смещение может привести к отсутствию власти в множественная регрессия модели и отсутствие статистически значимого взаимодействия между BMI и DM2. Этот вопрос можно было бы преодолеть в будущих исследованиях, проанализировав большее число людей с нормальным поведением пожилых людей DM2. Такая работа могла бы объяснить возможную посредническую роль для DM2 в отношении ожирения и атрофии головного мозга. Хотя возникает соблазн предположить, что люди с ожирением и избыточным весом имеют раннюю субклиническую патологию DM2 (что отражается у людей с ожирением и избыточным весом с более высоким FPI), и что эти приводы зависимость между ИМТ и атрофией мозга, будущая работа должна была бы проверить это, поскольку мы не обнаружили статистически значимых взаимодействий между ИМТ и DM2 или FPI.
Наши результаты, взятые в контексте более ранних исследований, показывают, что пожилые люди с более высоким ожирением подвержены повышенному риску атрофии головного мозга и, как следствие, деменции. Даже наши пожилые люди, которые были очень здоровы и были уверены, что они когнитивно стабильны, по крайней мере, за 5 лет после начала сканирования, были поражены атрофией мозга, связанной с ожирением. Наши результаты показывают, что у людей может быть больше атрофии головного мозга из-за ожирения или из-за факторов, которые способствуют ожирению, и что эта атрофия может, в свою очередь, предрасполагать их к будущим когнитивным нарушениям и деменции. Последствия этого цикла включают: (i) усиленную заболеваемость / смертность у пожилых людей; (ii) более высокие затраты на здравоохранение из-за слабоумия, связанного с ожирением; и (iii) эмоциональное и другое нефинансовое бремя для опекунов и поставщиков медицинских услуг. Поэтому ассоциации с ожирением с атрофией мозга и деменцией представляют собой потенциальную проблему общественного здравоохранения.
В этом исследовании использовались методы нейровизуализации для изучения эффектов более высоких ИМТ, инсулина и DM2 в когорте пожилых людей, которые по прошествии пяти лет после их сканирования оставались когнитивно нормальными. Поэтому такие результаты, скорее всего, отражают изменения мозга у пожилых людей в целом, поскольку они избегают реферальных предубеждений в исследованиях, которые привлекают предметы из специализированных клиник. Тензорезистентная морфометрия (ТБМ) позволяет отображать анатомические различия с высоким разрешением, обеспечивая отличную чувствительность к системным структурным различиям в головном мозге, и не имеет выбора смещения трассировки ROI, которые исследуют только часть мозга. Мы использовали TBM из-за его эффективности при анализе объемных групповых различий во всем мозге. В других типах исследований на вокселе, таких как морфометрия на основе вокселей [Эшбурнер и Фристон, 2000], иногда возникает вопрос о том, могут ли данные выводы быть связаны с несовершенной регистрацией. Этот вопрос возникает из-за того, что в VBM сглаженные карты классифицированного серого вещества автоматически выравниваются по предметам и сглаживаются, а затем производятся статистические выводы о различиях между группами, вытеснением вокселом по вокселю усредненных по группе изображений. Таким образом, возможно, что различие, обнаруженное в любом месте, связано с несовершенной регистрацией [Thacker и др., 2004].
Однако в TBM анализируемые сигналы основаны только на регистрациях изображений, а не на градуированных классификациях серого вещества, поэтому не требуется, чтобы серое вещество прекрасно регистрировалось по всем предметам, так как плотность серого вещества не анализировалась на каждой стереотаксической место нахождения. Таким образом, ложные положительные результаты из-за систематических групповых различий в ошибках регистрации менее вероятны. Тем не менее, могут быть ложные отрицательные результаты, поскольку способность обнаруживать морфометрические различия зависит от масштаба, при котором анатомические данные могут быть сопоставлены алгоритмом деформирования. Более мелкомасштабные морфометрические различия (например, в гиппокампе или толще коры) могут быть лучше обнаружены с использованием других методов, которые явно моделируют эти структуры. Однако мы предпочли использовать TBM над сопоставлением кортикальной структуры, поскольку TBM способен обрабатывать большее количество субъектов в более короткие сроки и требует меньше вычислительной памяти [Xue et al., 2008]. Таким образом, TBM менее уязвим для смещения регистрации, чем VBM, и более эффективен для анализа большего числа предметов, чем моделирование поверхности коры и сопоставление корковых рисунков.
Наши результаты ограничены дизайном поперечного сечения, хотя для информирования выбора субъектов использовалось продольное наблюдение, чтобы свести к минимуму смешение со стороны тех, кто испытывал раннюю нейродегенерацию из-за болезни Альцгеймера или других форм деменции. Наши множественная регрессия подход учитывал потенциально смешающие эффекты возраста, пола и расы и DM2. Мы не включали генотип APOE4 в эту модель, так как переменная не показывала статистически значимых отношений в двумерном анализе (p = 0.39, тест перестановки).
С увеличением числа людей, которые становятся как страдающими ожирением, так и пожилыми людьми, крайне важно детальное понимание структурных нарушений мозга в этой группе. Такие исследования показывают, почему у этих людей может быть повышенный риск развития деменции. Даже пожилые люди, которые оставались когнитивно нормальными долго после их МРТ, имели ИМТ, ассоциированную с атрофией в областях мозга, нацеленных на нейродегенерацию: гиппокамп, лобные доли и таламус. Такие индивидуумы могут извлечь выгоду из вмешательств по уменьшению жировых отложений и улучшить здоровье головного мозга при старении.
Благодарности
Разработка алгоритма для этого исследования финансировалась NIA, NIBIB и NCRR (AG016570, EB01651, RR019771 до PT). Это исследование было также поддержано фондами Национального института старения для OLL (AG 20098, AG05133) и LHK (AG15928), а также предварительным доктором-консультантом Американской кардиологической ассоциации для CAR (0815465D). Полный список участвующих исследователей и учреждений CHS доступен по адресу: www.chs-nhlbi.org, CAR хотел бы поблагодарить доктора Уильяма Э. Кланка за его наставничество и поддержку.
Рекомендации
- КТО Ожирение и избыточный вес. Всемирная организация здоровья; 2009. http://www.who.int/dietphysicalactivity/publications/facts/obesity/en/, Доступен в апреле 19, 2009.
- Апостолова Л.Г., Даттон Р.А., Динов И.Д., Хаяси К.М., Тога А.В., Каммингс Л.Л., Томпсон П.М. Преобразование умеренного когнитивного нарушения в болезнь Альцгеймера, предсказанное картами атрофии гиппокампа. Arch Neurol. 2006;63(5): 693-9. [PubMed]
- Arvanitakis Z, Schneider JA, Wilson RS, Li Y, Arnold SE, Wang Z, Bennett DA. Диабет связан с церебральным инфарктом, но не с патологией AD у пожилых людей. Неврология. 2006;67(11): 1960-5. [PubMed]
- Ashburner J, Friston KJ. Морфометрия на основе воксела - методы. Neuroimage. 2000;11: 805-21. [PubMed]
- Bian L, Yang JD, Guo TW, Sun Y, Duan SW, Chen WY, Pan YX, Yeng GY, He L. Инсулин-деградирующий фермент и болезнь Альцгеймера. Неврология. 2004;63: 241-245. [PubMed]
- Braak H, Braak E. Невропатологическая стадия изменений, связанных с болезнью Альцгеймера. Acta Neuropathol. 1991;82: 239-259. [PubMed]
- Brach JS, Talkowski JB, Strotmeyer ES, Newman AB. Сахарный диабет и депрессия гейта: возможные объяснительные факторы. Phys Ther. 2008
- Браски М.Н., Клундер А.Д., Хаяши К.М., Протас Х., Кепе В., Миллер К.Дж., Хуанг С.К., Баррио Дж.Р., Эрколи Л.М., Сиддарт П. и др. Визуализация бляшек и клубков и познание при нормальном старении и болезни Альцгеймера. Нейробиологическое старение. 2008
- Breteler MM, van Swieten JC, Bots ML, Grobbee DE, Claus JJ, van den Hout JH, van Harskamp F, Tanghe HL, de Jong PT, van Gijn J и др. Церебральные поражения белого вещества, факторы риска сосудов и когнитивная функция в популяционном исследовании: исследование Роттердама. Неврология. 1994;44(7): 1246-52. [PubMed]
- Callen DJA, Black SE, Gao F, Caldwell CB, Szalai JP. За гиппокампом. Волюметрия МРТ подтверждает широко распространенную лимбическую атрофию в AD. Неврология. 2001;57: 1669-1674. [PubMed]
- Ческа Р. Клинические последствия метаболического синдрома. Diab Vasc Dis Res. 2007;4(Добавить 3): S2-4. [PubMed]
- Claus JJ, Breteler MM, hasan D, Krenning EP, Bots ML, Grobbee DE, van Swieten JC, van Harskamp F, Hofman A. Сосудистые факторы риска, атеросклероз, поражения мозгового белого вещества и церебральная перфузия в популяционном исследовании. Eur J Nucl Med. 1996;23(6): 675-682. [PubMed]
- Colcombe SJ, Erickson KI, Raz N, Webb AG, Cohen NJ, McAuley E, Kramer AF. Аэробный фитнес уменьшает потерю мозговой ткани у пожилых людей. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2003;58(2): 176-80. [PubMed]
- Дай У, Лопес О.Л., Кармайкл О.Т., Беккер Дж. Т., Куллер Л.Х., Гач М.М. Аномальный региональный церебральный кровоток у когнитивно нормальных пожилых пациентов с гипертонией. Инсульт. 2008;39(2): 349-354. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- DeKosky ST, Mathis CA, Price JC, Lopresti BJ, Meltzer CC, Zioko SK, Hoge JA, Tsopelas N, Klunk WE. Исследования амилоида человека с использованием Pittsburgh Compound-B при мягких когнитивных нарушениях (MCI): Является ли MCI критическим периодом осаждения амилоидных бляшек? Неврология. 2006
- den Heijer T, Vermeer SE, van Dijk EJ, Prins ND, Koudstaal PJ, Hofman A, Breteler MM. Тип диабета 2 и атрофия медиальных височных структур на МРТ мозга. Diabetologia. 2003;46(12): 1604-10. [PubMed]
- Edgington ES. Рандомизация. 3rd Edition Марсель Деккер; Нью-Йорк: 1995.
- Элиас М.Ф., Элиас П.К., Салливан Л.М., Вольф П.А., Д'Агостино РБ. Ожирение, диабет и когнитивный дефицит: исследование сердца Фрамингема. Нейробиологическое старение. 2005;26(Добавить 1): 11-6. [PubMed]
- Фергюсон С.К., Блейн А., Перрос П., МакКриммон Р. Дж., Лучший Дж. Дж., Уордлоу Дж., Дорогой И.Ю., Фриер Б.М. Когнитивные способности и структура мозга в диабете типа 1: отношение к микроангиопатии и предшествующей тяжелой гипогликемии. Диабет. 2003;52(1): 149-56. [PubMed]
- Fried LP, Borhani NO, Enright P, Furberg CD, Gardin JM, Kronmal RA, Kuller LH, Manolio TA, Mittelmark MB, Newman A, et al. Исследование сердечно-сосудистых заболеваний: дизайн и обоснование. Энн Эпидиол. 1991;1(3): 263-276. [PubMed]
- Гадзински С., Корнак Дж, Вайнер М.В., Мейерхофф DJ. Индекс массы тела и магнитно-резонансные маркеры целостности головного мозга у взрослых. Энн Нейрол. 2008;63(5): 652-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Дженовезе К.Р., Лазар Н.А., Николс Т.Е. Порог статистических карт в функциональной нейровизуализации с использованием скорости ложного обнаружения. Neuroimage. 2002;15(4): 870-878. [PubMed]
- Guo X, Pantoni L, Simoni M, Gustafson D, Bengtsson C, Palmertz B, Skoog I. Средняя респираторная функция, связанная с поражением белого вещества и лакунарными инфарктами в поздней жизни: перспективное исследование населения женщин в Гетеборге, Швеция. Инсульт. 2006;37(7): 1658-62. [PubMed]
- Gustafson D, Lissner L, Bengtsson C, Bjorkelund C, Skoog I. 24-летнее исследование индекса массы тела и атрофии головного мозга. Неврология. 2004;63(10): 1876-81. [PubMed]
- Holmes CJ, Hoge R, Collins L, Woods R, Toga AW, Evans AC. Улучшение МР-изображений с использованием регистрации для усреднения сигнала. J Comput Assist Tomogr. 1998;22(2): 324-33. [PubMed]
- Хуа Х, Леоу А.Д., Парикшак Н., Ли С., Чианг М.С., Тога А.В., Джек С.Р., младший, Вайнер М.В., Томпсон П.М. Тензорная морфометрия как нейровизуализационный биомаркер болезни Альцгеймера: исследование МРТ 676 AD, MCI и нормальных субъектов. Neuroimage. 2008
- Икрам М.А., Вруман Г.А., Верной М.В., ван дер Лийн Ф., Хофман А., ван дер Лугт А, Ниессен В.Дж., Бретлер М.М. Объемы тканей головного мозга у пожилых людей. Исследование Роттердамского сканирования. Нейробиологическое старение. 2008;29(6): 882-90. [PubMed]
- Irie F, Fitzpatrick AL, Lopez OL, Kuller LH, Peila R, Newman AB, Launer LJ. Повышенный риск развития болезни Альцгеймера у лиц с диабетом типа 2 и APOE epsilon4: исследование изучения сердечно-сосудистых заболеваний. Arch Neurol. 2008;65(1): 89-93. [PubMed]
- Kalmijn S, Fesken EM, Launer LJ, Stignen T, Kromhout D. Непереносимость глюкозы, гиперинсулинемия и когнитивная функция в общей популяции мужчин из эльберга. Diabetologica. 1995;38: 1096-1102.
- Kawasaki K, Ishii K, Saito Y, Oda K, Kimura Y, Ishiwata K. Влияние мягкой гипергликемии на церебральные схемы распределения ФДГ, рассчитанные статистическим параметрическим отображением. Ann Nucl Med. 2008;22(3): 191-200. [PubMed]
- Knopman DS, Мосли TH, Catellier DJ, Sharrett AR. Сердечно-сосудистые факторы риска и атрофия головного мозга в когорте среднего возраста. Неврология. 2005;65: 876-881. [PubMed]
- Кочунов П., Ланкастер Дж, Томпсон П., Тога А. В., Брюер П., Харди Дж, Фокс П. Оптимизированный индивидуальный целевой мозг в системе координат Талайраха. Neuroimage. 2002;17(2): 922-7. [PubMed]
- Korf ES, van Straaten EC, de Leeuw FE, van der Flier WM, Barkhof F, Pantoni L, Basile AM, Inzitari D, Erkinjuntti T, Wahlund LO и др. Сахарный диабет, гипертония и медиальная атрофия височной доли: исследование LADIS. Diabet Med. 2007;24(2): 166-71. [PubMed]
- Leibson CL, Rocca WA, Hanson VA. Риск деменции среди людей с сахарным диабетом: популяционное когортное исследование. Am J Epidemiol. 1997;145: 301-308. [PubMed]
- Леоу А.Д., Яновский И., Парикшак Н., Хуа Х, Ли С., Тога А.В., Джек С.Р., мл., Бернштейн М.А., Бритсон П.Дж., Гюнтер Дж.Л. и др. Инициатива по нейровизуализации болезни Альцгеймера: последующее исследование в течение одного года с использованием тензорной морфометрии, коррелирующей скорости дегенерации, биомаркеров и познания. Neuroimage. 2009;45(3): 645-55. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Lepore N, Brun CA, Pennec X, Chou YY, Lopez OL, HJ A, Becker JT, Toga AW, Thompson PM. Средний шаблон для тензорной морфометрии с использованием тензоров деформации. В: Ayavhe N, Ourselin S, Maeder A, редакторы. MICCAI2007, часть II, LNCS 4792. Springer-Verlag; Берлин Гейдельберг: 2007. pp. 826-833.
- Лопес О.Л., Ягуст В.Ю., Дюльберг С., Беккер Дж. Т., ДеКоски С.Т., Фицпатрик А., Брейтнер Дж., Ликетос К. Г., Джонс Б., Кавас С., и др. Факторы риска для умеренного когнитивного импарирования в исследовании по изучению сердечно-сосудистых заболеваний. Часть 2. Arch Neurol. 2003a;60: 1394-1399. [PubMed]
- Лопес О.Л., Куллер Л.Х., Беккер Дж. Т., Ягуст Дж. В., Фицпатрик А., Карлсон М., Бреймер Й., Ликетос С. Классификация сосудистой деменции в исследовании по изучению сердечно-сосудистых заболеваний. Нейробиологии вызревания. 2004;25(Установите 1): S483.
- Лопес О.Л., Куллер Л.Х., Фицпатрик А., Ивес Д., Беккер Дж. Т., Бошамп Н. Оценки деменции в исследовании сердечно-сосудистых заболеваний. Neuroepidemiology. 2003b;22(1): 1-12. [PubMed]
- Lupien SJ, de Leon M, de Santi S, Convit A, Tarshish C, Nair NP, Thakur M, McEwen BS, Hauger RL, Meaney MJ. Уровни кортизола во время старения человека предсказывают атрофию гиппокампа и дефицит памяти. Природа Нейронаука. 1998;1(1): 69-73. [посмотреть комментарий] [erratum появляется в Nat Neurosci 1998 Aug, 1 (4): 329]
- Манковский Б.Н., Циглер Д. Инсульт у пациентов с сахарным диабетом. Диабет Metab Res Rev. 2004;20: 268-287. [PubMed]
- Морра Дж. Х., Ту З., Апостолова Л. Г., Грин А. Е., Аведиссиан К., Мэдсен С. К., Парикшак Н., Тога А. В., Джек С. Р., младший, Шафф Н., Вайнер М. В., Томпсон П. М.. Автоматическое картирование атрофии гиппокампа по данным повторной МРТ через 1 год у 490 субъектов с болезнью Альцгеймера, легкими когнитивными нарушениями и пожилых людей. Neuroimage. 2009 Mar;45(1 Suppl): S3-15. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- McNeill AM, Katz R, Girman CJ, Rosamond WD, Wagenknecht LE, Barzilay JI, Tracy RP, Savage PJ, Jackson SA. Метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания у пожилых людей: исследование сердечно-сосудистой системы. J Am Geriatr Soc. 2006;54(9): 1317-24. [PubMed]
- Pannacciulli N, Del Parigi A, Chen K, Le DS, Reiman EM, Tataranni PA. Мозговые аномалии в человеческом ожирении: морфометрическое исследование на основе воксела. Neuroimage. 2006;31(4): 1419-25. [PubMed]
- Лебедь GE, DeCarli C, Miller BL, Reed T, Wolf PA, Jack LM, Carmelli D. Ассоциация артериального давления среднего возраста к когнитивному спаду в конце жизни и морфологии мозга. Неврология. 1998;51(4): 986-93. [PubMed]
- Taki Y, Kinomura S, Sato K, Inoue K, Goto R, Okada K, Uchida S, Kawashima R, Fukuda H. Связь между индексом массы тела и объемом серого вещества у здоровых людей 1,428. Ожирение (Серебряная весна) 2008;16(1): 119-24. [PubMed]
- Томпсон П.М., Джидд Дж. Н., Вудс Р. П., Макдональд Д., Эванс А. К., Тога А. В.. Модели роста в развивающемся мозге, обнаруженные с использованием континуально-механических тензорных карт. Природа. 2000;404(6774): 190-193. [PubMed]
- Thacker NA, Williamson DC, Pokric M. Voxel, основанный на анализе объема ткани из данных МРТ. Br J Radiol. 2004;77(Spec No 2): S114-25. [PubMed]
- Tiehuis AM, van der Graaf Y, Visseren FL, Vincken KL, Biessels GJ, Appelman AP, Kappelle LJ, Mali WP. Диабет увеличивает атрофию и сосудистые поражения на МРТ головного мозга у пациентов с симптоматической артериальной болезнью. Инсульт. 2008;39(5): 1600-3. [PubMed]
- ван Дейк EJ, Принс Н.Д., Вермеер С.Э., Вруман Г.А., Хофман А., Коудстаал П.Дж., Бретлер М.М. С-реактивный белок и церебральная болезнь малого сосуда: исследование Роттердамского сканирования. Циркуляционный. 2005;112(6): 900-5. [PubMed]
- van Oijen M, Okereke OI, Kang JH, Pollak MN, Hu FB, Hankinson SE, Grodstein F. Постные уровни инсулина и когнитивный спад у пожилых женщин без диабета. Neuroepidemiology. 2008;30(3): 174-9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Watson GS, Peskind ER, Asthana S, Purganan K, Wait C, Chapman D, Schwartz MW, Plymate S, Craft S. Инсулин увеличивает уровни CSF A-Beta-42 у нормальных пожилых людей. Неврология. 2003;60: 1899-1903. [PubMed]
- Wolf PA, Beiser A, Elias MF, Au R, Vasan RS, Seshadri S. Отношение ожирения к когнитивной функции: важность центрального ожирения и синергетического влияния сопутствующей гипертензии. Исследование сердца Фреймингема. Curr Alzheimer Res. 2007;4(2): 111-6. [PubMed]
- Yaffe K, Blackwell T, Kanaya AM, Davidowitz N, Barrtett-Connor E, Krueger K. Диабет, нарушение глюкозы натощак и развитие когнитивных нарушений у пожилых женщин. Неврология. 2004;63: 658-663. [PubMed]
- Юэ, Северная Каролина, Арнольд А.М., Лонгстрет В.Т., Эльстер А.Д., Юнгрейс, Калифорния, О'Лири Д.Х., Пуарье В.К., Брайан Р.Н. Изменения борозды, желудочков и белого вещества при МРТ в стареющем мозге: данные исследования сердечно-сосудистой системы. Радиологии. 1997;202: 33-39. [PubMed]
;
