Proc Natl Изд-во АН США, 2003 Sep 30; 100 (20): 11696-11701.
Опубликован онлайн 2003 Sep 15. DOI: 10.1073 / pnas.1934666100
PMCID: PMC208820
неврология
Абстрактные
Эффект кортикостероидов надпочечников при последующей секреции адренокортикотропина является сложным. Резко (в течение нескольких часов) глюкокортикоиды (ГК) непосредственно ингибируют дальнейшую активность в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, но хронические действия (в течение нескольких дней) этих стероидов на мозг являются непосредственно возбуждающими. Хронически высокие концентрации ГХ действуют тремя способами, которые функционально конгруэнтны. (i) GCs увеличивают экспрессию мРНК кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF) в центральном ядре миндалины, критического узла в эмоциональном мозге. CRF позволяет набирать хроническую сеть стресс-ответ. (ii) ГКС повышают значимость приятных или компульсивных действий (проглатывание сахарозы, жира и наркотиков, или использование колес). Это мотивирует употребление «комфортного питания» (III) ГКС действуют системно, чтобы увеличить абдоминальные жировые отложения. Это позволяет увеличить сигнал запаса энергии живота, чтобы ингибировать катехоламины в мозговой оболочке и экспрессию CRF в гипоталамических нейронах, регулирующих адренокортикотропин. Хронический стресс вместе с высокими концентрациями ГХ обычно снижает увеличение массы тела у крыс; напротив, при стрессовых или депрессивных людях хронический стресс вызывает либо повышенное потребление пищи для комфорта, либо увеличение массы тела или снижение потребления и потери массы тела. Употребление в пищу комфортного питания, которое вызывает абдоминальное ожирение, уменьшает CRF мРНК в гипоталамусе крыс. У подавленных людей, которые переедают, уменьшилось цереброспинальное ХПН, концентрация катехоламина и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая активность. Мы предлагаем, чтобы люди питались комфортным питанием, пытаясь уменьшить активность в хронической сети стресс-ответ со своим сопутствующим беспокойством. Эти механизмы, определенные у крыс, могут объяснить некоторые эпидемии ожирения, происходящие в нашем обществе.
Наше понимание регуляции функции в оси гипоталамо-гипофизарно-надпочечников (HPA) сильно изменилось за последние десятилетия. Открытие функций распределенных клеточных групп нейронов кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF), моторных нейронов для активации гипофиза и надпочечников, а также тесные взаимосвязи между калориями, массой тела, энергосборами и осью HPA вызвало изменения в нашем мышлении. Результатом является новая рабочая модель, выход которой модифицируется путем манипуляции с калорическим входом (Рис 1). Долгосрочные последствия такой модификации выпуска у лиц с хроническим стрессом могут включать вредное увеличение веса, абдоминальное ожирение, диабет типа II, повышенную сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Мы пришли к этой модели путем интерпретации результатов исследований по манипуляциям с энергетическим балансом, центральным CRF и эффектами острого и хронического стресса и лечения глюкокортикоидами (GC) у нетронутых и надпочечненных крыс.
Эффекты GC на функцию HPA: Острая и хроническая
Каноническое ингибирование GC-обратной последующей секреции адренокортикотропина (ACTH) легко проявляется в течение первого 18 h после стресса. Ингибирование острой обратной связи происходит в мозге и гипофизе (Рис 1 левый), вероятно, через негеномные механизмы (1). Однако при постоянном стрессе или в течение длительного времени после введения одного стрессора высокой интенсивности (2), отмечается заметное снижение эффективности ингибирования обратной связи глюкортикоидов стимулированной, но не базальной секреции АКТГ (Рис 2 и ссылки. 3 и 4). После первого периода 24-h начала хронического стрессора прямые долгосрочные эффекты ГК на мозг позволяют обеспечить «хроническую сеть стресс-ответ» и, таким образом, модифицировать различные механизмы, связанные с копированием, включая усиление стимула значимость и сопутствующие им принуждения. Это косвенное воздействие хронически повышенных ГК (действующих через сигналы хранения в брюшной калории), которые препятствуют выражению хронической сети стресс-ответ (Рис 1 Правильно). Таким образом, существуют три режима действия GC, которые важны во время стресса: канонические, хронические прямые и хронические косвенные. Мы обнаруживаем, что эта новая рабочая модель объясняет результаты людей, страдающих хроническим стрессом, депрессии, наркомании или расстройств пищевого поведения.
Деятельность хронической стресс-новобранцев в Хронической сети стресс-реагирования
Минимальный (например, см. 5) компонентов хронической сети стресс-ответ (Рис 3) основаны на сравнении числа иммунореактивных клеток c-Fos у наивных или хронически стрессовых крыс, которые подвергаются воздействию нового стрессора, показанного в Рис 2, Модель также состоит из функции памяти, которая либо находится, либо должна проходить через паравентрикулярные ядра (PVN) таламуса (6–9), поскольку поражения или манипуляции с этой структурой влияют на ответы АКТГ только у крыс с хроническим стрессом. Вербовка сети могла быть осуществлена действиями нейронов в паравентрикулярном таламусе, секретирующем глутамат, который, как известно, усиливает синаптические связи (10, 11). Базомедиальные, базалатеральные и центральные ядра миндалины также увеличили число клеток c-Fos у остро ограниченных крыс с хроническим фоном холодного стресса, по сравнению с резко сдержанными наивными крысами. Миггдала, по-видимому, является очень важным компонентом хронической сети стрессового ответа, как из-за ее далеко идущей иннервации корковых, подкорковых и мозговых структур, так и ее важной роли в консолидации памяти (12).
Из активированных стрессовыми амигдалярными нейронами можно разработать поведенческие, вегетативные и нейроэндокринные двигательные выходы, характерные для хронического стресса, путем введения CRF (13–15). Более того, имплантаты кортикостерона (B) над центральными ядрами миндалины усиливают экспрессию мРНК CRF и тревожноподобное поведение (16) и увеличить CRF мРНК в гипоталамусном PVN, облегчая реакции АКТГ и В на острый стресс (17). Без тонического увеличения циркуляции B компонент HPA в сети хронического стресса-ответа не задействован (Рис 2; и ref. 18). Кортикостероидные индуцированные увеличения амигдалярной CRF имеют важное значение для функции сети. Часть увеличения медиального парвицеллюлярного PVN (mpPVN) CRF, вероятно, включает ингибирующие входы (GABA / CRF) в ядра костей stria terminalis (19), которые, по-видимому, ингибируют активность CRF в ядрах костей стрии-терминалов (20). Активация двойного ингибирующего входа в CRF-нейроны в mpPVN может активировать (дезингибировать) поведенческие, вегетативные и нейроэндокринные нейроны. Число клеток c-Fos было увеличено в PVN у крыс с хроническим стрессом, подвергнутых новому стрессу, по сравнению с наивным контролем (6). Другие лимбические пути к mpPVN могут также усилить секрецию CRF у крыс, подвергнутых хроническому стрессору (21).
Клетки CRF в миндалине также иннервируют моноаминергические нейроны в стволе мозга. В локусе coeruleus (LC) CRF увеличивает базовые скорости обжига LC-нейронов и секрецию норадреналина в переднем мозге (22), вероятно, увеличивая возбуждение и внимание. Более того, электрический ответ LC на гипотензию требует входа миндалевидного CRF, а крысы с хроническим напряжением увеличивают уровень CRF в LC (23, 24). Активность серотонинергических нейронов в дорзальном рифе также подвержена влиянию CRF и стресса (25–27). Как LC, так и дорсальный раш имели более высокие ответы c-Fos у крыс с хроническим стрессом, чем у наивных крыс с новым острым стрессовым стрессом (6). Хотя системные ГХ ингибируют активацию ЛК у крыс с надпочечниками, это может быть связано с их периферическими корректирующими действиями, а не с каким-либо прямым воздействием на ЖК-нейроны.
Системные эффекты GC
По мере роста кортикостероидов наблюдаются сильные обратные отношения между стационарными концентрациями и массой тела и эффективностью калорий (Рис 4 Топовое). Как хорошо известно из исследования пациентов с синдромом Кушинга, концентрации GC в стрессовом диапазоне мобилизуют периферические аминокислоты из мышц и жирные кислоты и глицерин из периферических жировых отложений, чтобы обеспечить топливо для синтеза глюкозы в печени (28). У крыс высокий уровень ГК ингибирует секрецию гормона роста, уменьшает линейный рост и симпатический нейронный отток, снижая некоторые виды мобилизации жиров (29–31). Рис 4 показывает результаты от крыс надпочечников, замененных скопленными концентрациями В в течение 5 дней и позволяющим пить сахарозу ad libitum (32). Существует значительная положительная связь между В и сахарозой и В и брыжеечным жиром (Рис 4 Левый средний и Внизу слева). В отличие от этого, ни на потребление чау, ни на белые жировые отложения не влияли B (Рис 4 Правый средний и Внизу справа). Таким образом, пассивно возрастающие концентрации В в диапазон напряжений у крыс перераспределяют накопленную энергию в направлении внутрибрюшного распределения (33). Сопротивление инсулину, которое возникает при высоком В, вероятно, является следствием печеночных, а не периферических, тканевых ответов на ГК. Однако стимуляция секреции инсулина с помощью B имеет важное значение для перераспределения запасов энергии. При отсутствии инсулина перераспределение не происходит (30). Хронический стресс обычно снижает потребление чау-чау в крысах самцов и без контроля с парным контролем, что трудно продемонстрировать центральное ожирение (34). При использовании парных регуляторов, стресс-крысы с высокими эндогенными ГК имеют более крупные брыжеечные жировые отложения (35). Таким образом, при отсутствии одновременного стрессора, ГЦ производят центральное ожирение с некоторым периферическим истощением. В то же время зажатые концентрации плазмы B 12-15 μg / dl индуцируют CRF мРНК в миндалине и ингибируют ее в mpPVN (36, 37). Интересно, что крысы с этими концентрациями В не реагируют на стрессоры, если только они не были предварительно подчеркнуты, что может относиться к мемориальным функциям паравентрикулярных ядер таламуса (Рис 2 и ref. 3). Точно так же пациенты с синдромом Кушинга, которые не сообщают о чувстве стресса, также демонстрируют пониженную реакцию на стресс.
Заболевание сахарозы и центральное B у крыс с надпочечниками
После адреналэктомии и удаления ГК потребление пищи уменьшается, равно как и скорость увеличения массы тела (например, Рис 4; рефов. 31 и 38). Однако, когда крысам надпочечников вводят концентрированную сахарозу (раствор 30%) для питья в дополнение к физиологическому раствору, животные пьют ≈40% столько сахарозы, сколько контрольно-контрольных контролей (см.32), вероятно, в результате снижения стимула. Удивительно, что крысы с надпочечниками, употребляющие сахарозу, восстановили прирост массы тела, потребление пищи, жировые отложения и весовые дозаторы коричневой жировой ткани до нормы. Несвязанные концентрации белка в коричневой жировой ткани, мера симпатического оттока, также были сведены к норме, по сравнению с крыс-крыс,32). Анализ анализируемых HPA схем этих крыс показал, что выпивка сахарозы отменяет депрессию содержания мРНК CRF в миндалине и ингибирует мРНК CRF в mpPVN. Фактически, была достоверная обратная зависимость между количеством сахарозы, потребляемой в последний день 5-дневного эксперимента и CRF-мРНК в mpPVN (39). Кроме того, питьевая сахароза также ингибировала повышение мРНК допамина-β-гидроксилазы в катехоламинергических нейронах A2 / C2 в ядре тянущего солитария и в LC (39). Эти результаты убедительно показали, что если баланс энергии был скорректирован путем добровольного приема приятных калорий, метаболические и нейроэндокринные расстройства, вызванные отсутствием B, исчезли. Эта интерпретация усугубляется тем фактом, что крысы с надпочечниками выпивали очень мало одинаково приятного сахарина и проявляли снижение амигдалярной CRF и повышение уровня гипоталамуса CRF, наблюдаемое после адреналэктомии (32, 39).
B может действовать аналогично сахарозе в пересекающейся или параллельной цепи мозга. Чтобы проверить это, мы ввели B в мозг (100 нг / день в течение 6 дней) у крыс надпочечников, которым разрешалась сахароза и / или физиологический раствор для питья (40). В базовых условиях центральная стероидная инфузия стимулировала CRF-пептид в PVN и секрецию АКТГ, перекрывая ингибирующее действие сахарозы (40). Кроме того, когда сахарозы, употребляющие адреналэктомированные крысы, вводили внутрибрюстрикулярно с помощью B и многократно сдерживали, облегченные реакции АКТГ происходили на третий день сдержанности по сравнению с крысами, вводимыми внутрибрючно-желудочно с физиологическим раствором (40). Понятно, что B, введенный непосредственно в мозг, не препятствует, а скорее возбуждает как базальную, так и стрессорную секрецию ACTH. Эти данные подтверждают интерпретацию того, что GC обеспечивают хроническую ингибирующую обратную связь с периферии, тогда как они хронически возбуждаются в головном мозге.
Доказательства для периферийной энергетической обратной связи, опосредованной B, привели нас к исследованию ее потенциальных источников. Повторная проверка данных из ранее опубликованных или неопубликованных исследований вновь показала очень сильную отрицательную зависимость между количеством потребленной сахарозы и мРНК CRF в PVN (Рис 5 левый). Данные также показывают значительную, постоянную отрицательную корреляцию между мессэнтериальной жировой массой и CRF-мРНК в PVN (Рис 5 Правильно). Все точки, показанные в Рис 5 от крыс надпочечников, без замены B, употребление сахарозы или сахарина в дополнение к физиологическому раствору или только физиологическому раствору. Тем не менее, в каждом исследовании, в котором мы проводили измерения массы брыжеечного жира вместе с гипоталамической CRF-мРНК, как с адреналэктомированной, так и с неповрежденными крысами, наблюдается последовательная значимая отрицательная корреляция между весом брыжеечного жира и экспрессией CRF в PVN. Напротив, нет никакой зависимости между весом жира sc и содержанием мРНК CRF в PVN в любом эксперименте (данные не показаны). Эти результаты свидетельствуют о том, что мезентериальные (но не sc) жировые отложения служат сигналом энергозарядов, которые возвращаются для ингибирования активности CRF на оси HPA.
В своей совокупности эти исследования предполагали новую модель хронических кортикостероидных эффектов, показанных в Рис 1 Правильно, В головном мозге хронические GC подаются вперед, чтобы стимулировать ось HPA. На периферии GCs стимулируют аккрецию мезентериальных запасов энергии. Центральные хранилища энергии (примером которых является масса брыжеечной массы WAT), обеспечивают сигнал неопределенного сигнала обратной связи в мозг для уменьшения активности на оси HPA. Рис 6 показывает нашу рабочую модель метаболической обратной связи по мозгу. По мере увеличения сигнала, генерируемого абдоминальной энергией, отрицательный вход в катехоламинергические клетки A2 / C2 в ядре тягового тракта уменьшает синтез ферментов, необходимых для синтеза катехоламинов; этот результат также встречается в A6 (LC). Уменьшенный норадренергический сигнал к mpPVN (41), в свою очередь, снижает синтез CRF и секрецию. Таким образом, в PVN существует мощный метаболический контроль обратной связи CRF. Ингибирующий метаболический сигнал высоких запасов энергии живота, по-видимому, не влияет на мРНК CRF в миндалине.
GCs Act on Brain увеличивают стимуляцию
Другим ключевым эффектом ГКС для центральной нервной системы, по-видимому, является увеличение компульсивности некоторых видов деятельности. Ясно, что это верно для поведения, связанного с употреблением наркотиков (42, 43), но это также похоже на другие важные действия. Нормальные, неповрежденные крысы добровольно используют ходовые колеса последовательно и будут пробежать мили каждую ночь, тогда как крысы надпочечников не используют ходовые колеса, если их не заменить дексаметазоном (44). Бег был восстановлен у крыс с надпочечниками, пропорционально дозе лечения В, и высокие концентрации стероидов, которые могли бы занять мозговые GC-рецепторы, были необходимы для достижения уровня, наблюдаемого у неповрежденных крыс (45). Точно так же неповрежденные крысы пьют много сахарина, тогда как крысы надпочечников очень мало пьют. Оба являются последовательными в их потреблении (Рис 7 и ref. 38). Опять же, при увеличении B-замены крыс с надпочечниками, потребление сахарина увеличивается строго дозозависимым образом, и для этого требуется высокая концентрация стероида для восстановления питья у крыс с надпочечниками, которые наблюдаются у неповрежденных крыс (38). Недавно мы обнаружили аналогичный дозозависимый эффект B у крыс, подвергшихся надпочечникам, добровольно принимающих сало; высокие концентрации стероида необходимы для восстановления жировых отложений до уровней, наблюдаемых у неповрежденных крыс (SEFF и MFD, неопубликованные данные). Таким образом, как и эффекты B при употреблении сахарозы, но не едят чау (Рис 4), уровни стресса B специально увеличивают потребление того, что можно назвать «комфортной пищей», то есть вкусной пищи, сенсорные качества которой указывают калории.
Когда ответ, связанный с B-сахарином на сахарин, исследуется на крысах ADX, увеличивается вес sc и брыжеечной массы, хотя потребление пищи не происходит. В отличие от этого, когда удобная пища является питательной (сахароза и сало), брыжеечные, но не сальные жировые отложения увеличиваются с увеличением концентрации B (Рис 4). Это потребление комфортного потребления происходит за счет потребления чау в крысах надпочечников, которым вводили B непосредственно в мозговой желудочек (40). Подобные эффекты возникают у неповрежденных крыс, подвергнутых хроническому стрессору холода: больше сахарозы попадает в холод, но меньше потребляется чау, при условии, что концентрации B находятся в диапазоне напряжений, который занимает мозговые GC-рецепторы (46).
Эксперименты других людей также подразумевают, что центральная экспрессия CRF после стресса уменьшается за счет предоставления предпочтительных продуктов. Подвергнутые воздействию вариабельной парадигмы напряжений с высокоэнергетическими (с высоким содержанием сахарозы и жиров) диетами в течение дней 30, крысы, устойчивые к ожирению, вызванному диетой, имели повышенную CRF-мРНК в PVN, тогда как крысы, чувствительные к ожирению, вызванному диетой, не проявляли повышенного CRF (47). Кроме того, крысы, подвергнутые неизбежному удару хвоста 24 h перед тестом на избегание челночного короба, выполняются более слабо, чем контрольные. Однако, если они пили концентрированные растворы декстрозы в течение ночи после неизбежного шока и сохраняли их потребление калорий и массу тела, они выполнялись как контрольные крысы, которые были только сдержанными (48). Этот иммунизирующий эффект не наблюдался при разрешении непитательного сахарина (49, 50).
В совокупности эти исследования показывают, что стресс-уровни ГК действуют в мозге, чтобы увеличить значимость (51) деятельности, связанной с поиском (например, с использованием колес), организацией защитных реакций и изменением завершающих аспектов приема пищи (сахароза и жир). Более того, они показывают, что высокие концентрации В стимулируют прием пищи комфорта, когда крысы одновременно подвергаются стрессу. Таким образом, тремя важными хроническими свойствами ГК являются увеличение активности CRF в центральном ядре миндалины, увеличение стимула и увеличение абдоминального ожирения, которое затем увеличивает метаболический сигнал обратной связи на CRF-мРНК в mpPVN и снижает активность HPA. Эволюционно основные цепи мозга посвящены выживанию и поиску пищи и помощников. Постоянно высокие концентрации ГХ действуют тремя способами, которые функционально конгруэнтны двум из этих концов. Они обеспечивают постоянную отзывчивость в поведенческих, вегетативных и нейроэндокринных продуктах хронической сети стресс-ответ, а также стимулируют стимул, чтобы найти выход из проблемы и уменьшить дальнейшую активность на оси HPA за счет увеличения запасов энергии в брюшной полости.
Влияют ли эффекты хронического стресса и ГК у крыс на людей?
Мы считаем, что ответ на этот вопрос является громким «да!». Беспорядочные пищевые синдромы [булимия и ночной синдром (52)] состоят в переедании калорий в переломной манере. Те, у кого есть неупорядоченная еда, будь то переедание или употребление большинства ежедневных калорий в течение ночи, обычно характеризуют себя хронически напряженными (52, 53) и страдают ожирением. Продукты, которые переизлучаются, обычно имеют высокое содержание жиров и углеводов в калорийности и могут быть охарактеризованы как удобные продукты питания. Концентрации GC у этих пациентов незначительно, но не заметно повышены (54, 55). Напротив, пациенты с нервной анорексией имеют очень высокие концентрации кортизола и очень низкие концентрации инсулина, но все же имеют уменьшенное соотношение sc и абдоминальных жиров, о чем свидетельствует компьютерная томография (56, 57). Высокие показатели депрессии обнаруживаются в обеих группах. Кажется возможным, что основное различие между неупорядоченными пищевыми синдромами и нервной анорексией заключается в том, что люди с первыми пытаются улучшить себя, уменьшая активность гипоталамуса CRF, увеличивая их метаболический сигнал обратной связи. Тем не менее, анорексия может быть заблокирована для поиска или выхода из режима аварийного фенотипа, связанного с голодом. Будет интересно определить степень, в которой нижние ГК у пациентов с неупорядоченной едой против анорексии отражают подавление индуцированной подавления оси НРА. Основываясь на нашей модели, ожидается, что еда для приема пищи будет уменьшать активность на оси HPA.
В Диагностическом и статистическом руководстве IV Американской психиатрической ассоциации перечислены девять критериев, пять из которых должны быть соблюдены, для постановки диагноза депрессии. Из них три набора являются противоположными парами: увеличение веса / потеря веса, гиперфагия / гипофагия и гиперсонница / бессонница. Как правило, первое из каждой пары сопровождает диагноз «атипичная депрессия», тогда как второе сопровождает диагноз «меланхолическая депрессия» (58, 59). У молодых женщин обе группы имеют лишь слегка повышенные циркадные концентрации АКТГ и кортизола (60). Однако у пожилых мужчин, страдающих депрессией, и у пожилых мужчин и женщин, ось HPA нарушена, особенно у пациентов с меланхолической депрессией (61–63). Кроме того, образцы спинномозговой жидкости у пациентов с атипичной и меланхолической депрессией указывают на то, что атипичные депрессанты имеют нормальную концентрацию CRF и катехоламина, тогда как меланхолические депрессивные симптомы имеют аномальные подъемы в обоих (58, 64, 65). Опять же, может случиться так, что те, кто набирает вес, переедает и больше спят, когда депрессия [или тревожная (59)] пытаются чувствовать себя лучше благодаря комфортной еде. Провокационно, что нежелательным побочным эффектом антидепрессантов является ожирение (66).
Хотя приведенные выше примеры свидетельствуют о том, что некоторые люди с психиатрическими диагнозами переедают при стрессе, нет необходимости иметь явные психиатрические проблемы, чтобы использовать утешение для утешения, когда чувствуете себя подавленным. В высокоразвитых странах это хорошо признанное и общее явление, сопровождающееся эпидемией ожирения (67). Нет сомнений в том, что употребление продуктов с высоким содержанием жира и углеводов повышает радость людей и может заставить их чувствовать себя и функционировать лучше (68). У людей лучше чувствовать себя лучше, чем у крыс, от сокращения центральной экспрессии CRF и вызванных дисфорией. Тем не менее, привычное использование этих продуктов, возможно, стимулированное аномально повышенными концентрациями кортизола в результате основных стрессоров, приводит к абдоминальному ожирению. К сожалению, этот тип ожирения сильно связан с диабетом типа II, сердечно-сосудистыми заболеваниями и инсультом. В краткосрочной перспективе или в обществах, где нет немедленного и постоянного доступа к продуктам комфорта, иногда полезно облегчение беспокойства со сладкой или жирной пищей. Привычная попытка избавиться от вызванных стрессом дисфорических эффектов центральной хронической сети стресс-ответа, основанной на CRF, может заставить человека чувствовать себя лучше, но, вероятно, это будет плохо для долгосрочного здоровья.
Благодарности
Мы благодарим доктора. Ким П. Норман и Ларри Текотт (Департамент психиатрии Калифорнийского университета, Сан-Франциско) за их вклад. Эта работа была частично поддержана Национальным институтом здравоохранения Грант DK28172 и грантом Комитета по оценке и распределению исследований (REAC) Университета Калифорнии в Сан-Франциско. NP поддерживается Национальным институтом здравоохранения Грант F32-DA14159, SEFF поддерживается стипендией из Нидерландского фонда исследований диабета, а HH поддерживается Национальными институтами здравоохранения Grant F32-DA14143.
Заметки
Сокращения: АКТГ, адренокортикотропин; B, кортикостерон; CRF, кортикотропин-освобождающий фактор; GC, глюкокортикоид; HPA, гипоталамо-гипофизарно-надпочечный; LC, locus coeruleus; PVN, паравентрикулярные ядра; mpPVN, медиальный parvicellular PVN; WAT, белая жировая ткань.
Рекомендации
;
