Общие клеточные и молекулярные механизмы при ожирении и наркомании (2011)

Nature Reviews Neuroscience 12, 638-651 (Ноябрь 2011) | два: 10.1038 / nrn3105

Пол Дж. Кенни1  Об авторе

Гедонические свойства пищи могут стимулировать кормление, даже когда удовлетворяются потребности в энергии, что способствует увеличению веса и ожирению. Точно так же гедонистические эффекты наркотических средств могут мотивировать их чрезмерное потребление, кульминацией которого является зависимость. Обычные мозговые субстраты регулируют гедонические свойства приемлемой пищи и наркотических веществ, а недавние сообщения говорят о том, что чрезмерное потребление пищи или наркотиков злоупотребления вызывает подобные нейроадаптивные реакции в схемах вознаграждения мозга. Здесь мы рассматриваем данные, свидетельствующие о том, что ожирение и наркомания могут иметь общие молекулярные, клеточные и системные механизмы.

Одной из основных функций мозга в периоды отрицательного энергетического баланса является переориентация поведенческой продукции на закупку и потребление пищи, тем самым пополняя запасы энергии, которые истощаются калорийными расходами. Многое известно о схемах гипоталамических и задних мозгов, которые контролируют энергетический гомеостаз и гормональные регуляторы голода и сытости, такие как лептин, грелин (также известный как регулирующий аппетит гормон) и инсулин, на этих схемах (Рис 1). Помимо этих гомеостатических энергетических систем, системы вознаграждения также играют ключевую роль в регулировании поведения кормления. В частности, системы вознаграждения мозга контролируют изучение гедонистических свойств пищи, переключая внимание и усилия на получение продовольственных вознаграждений и регулируя стимулирующую ценность продуктов питания или экологических стимулов, которые предсказывают наличие продовольственных вознаграждений. Гормональные регуляторы энергетического гомеостаза также могут воздействовать на цепи вознаграждения мозга, в первую очередь на систему допамина мезоацбейнов1, увеличить или уменьшить стимулирующую ценность продуктов питания в зависимости от потребностей в энергии. Однако электрическая или химическая стимуляция областей мозга, которые регулируют пищевое вознаграждение, может вызвать переедание, подобное появлению, даже у недавно кормящих животных, в которых участвуют сигналы гомеостатической сытости2, 3, Это говорит о том, что получение приятных эффектов пищи является мощной движущей силой, которая может переопределять сигналы гомеостатического насыщения, и в согласии с этим, питание, состоящее из вкусной пищи, обычно потребляется с большей частотой и большей порцией, чем те, которые состоят из менее приемлемых питание4, Поскольку единичный прием увеличенного размера порции может вызвать увеличение потребления пищи в течение нескольких дней5, такое гедоническое переедание, вероятно, будет важным фактором увеличения веса и развития ожирения.

Рисунок 1 | Обзор схем гомеостатического питания.

Рисунок 1: Обзор схем гомеостатического питания. К сожалению, мы не можем предоставить доступный альтернативный текст для этого. Если вам нужна помощь для доступа к этому изображению или для получения текстового описания, пожалуйста, свяжитесь с npg@nature.coma | Гормональные регуляторы голода, сытости и ожирения высвобождаются с периферии. К ним относятся лептин и другие адипокины, а также воспалительные цитокины из жировой ткани. Инсулин и панкреатический полипептид (PP) секретируются из поджелудочной железы. Кроме того, грелин (также известный как регулирующий аппетит гормон), панкреатический пептид YY3-36 (PYY3-36), глюкагоноподобный пептид 1 (GLP1, продукт расщепления глюкагона) и холецистокинин (CCK) высвобождаются из желудочно-кишечного тракта. Эти гормональные регуляторы энергетического баланса действуют на заднем мозге и в местах гипоталамуса мозга, чтобы влиять на голод и сытость. b | Гормональные сигналы от внутренних органов, которые регулируют энергетический баланс, и вход блуждающего нерва, который связан с растяжением желудка после приема пищи, изменяют активность нейронов в ядре тянущего солитария (NTS). NTS передает информацию, относящуюся к энергетическому балансу, к схемам гомеостатического питания в гипоталамусе. c| В дугообразном ядре в медиозазальном гипоталамусе так называемые нейроны первого порядка, которые содержат агути-родственный пептид (AgRP) и нейропептид Y (NPY), активируются орксигенными сигналами и ингибируют так называемые нейроны второго порядка, которые выражают меланокортин 4 рецептора (MC4R), и это тонически подавляет поведение кормления. Напротив, анорексигенные сигналы активируют нейроны первого порядка, содержащие транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином (CART) и проопиомеланокортин (POMC), который стимулирует выделение α-меланоцитарно-стимулирующего гормона (αMSH), продукта расщепления POMC. Это приводит к активации MC4R нейронов и ингибированию питания.


Поскольку обычные мозговые цепи регулируют гедонические свойства приемлемой пищи и наркотических средств, а также имеют поразительное феноменологическое сходство между перееданием в ожирении и чрезмерным употреблением наркотиков при наркомании, возможно, не удивительно, что эти расстройства были предложены для совместного использования общих нейробиологические механизмы1. Тем не менее, важно отметить, что продолжается много споров о том, что еда может вызывать привыкание в том же смысле, что и наркотики.6, 7. Здесь мы даем обзор систем мозга, обрабатывающих информацию, относящуюся к гедонистическим свойствам и стимулирующей ценности вкусной еды, и обсуждаем, как наркотики, вызывающие привыкание, могут «захватить» эти системы. Кроме того, мы выделяем общие клеточные и молекулярные механизмы в этих цепях, которые могут способствовать как ожирению, так и наркомании.

Мозговые системы, кодирующие вкусовые предпочтения

Генетические факторы играют важную роль в регулировании уязвимости к ожирению, а уровень ожирения, как было показано, является высоконаследуемым признаком (Box 1). Во многих случаях гены, связанные с избыточной массой тела, способствуют ожирению, увеличивая предпочтение вкусной пищи. Хорошо известно, что вкусная пища, богатая жирами и рафинированными сахарами, может спровоцировать гиперфагия, Вкусная жирная пища способствует более крупным размерам пищи, уменьшает постпрандиальную сытость и большее потребление калорий, чем диеты с высоким содержанием углеводов, но с низким содержанием жира8, Следовательно, воспринимаемая вкусовая привлекательность пищи вносит важный вклад в чрезмерное потребление и увеличение веса. Сенсорные характеристики пищи, особенно ее вкус, запах, текстура и внешний вид, играют ключевую роль в определении ее вкусовых качеств. Сенсорная информация, полученная от приема пищи, пригодной для приема пищи, интегрирована в первичные и вторичные вкусовые кортики (Рис 2). Хемосенсорные нейроны в полости рта, которые участвуют в проекте детонации, для ядрового трактата solitarius (NTS) в стволе мозга9, NTS, в свою очередь, обращается к вкусовому таламусу (вентростеромиедному (VPM) таламическому ядру)10, который иннервирует первичный желудочный кортик (PGC) в оболочке и крышечке10, Как следует из названия, PGC критически участвует в обработке информации, связанной со вкусом пищи и ее гедонической оценкой11, Афференты из проекта PGC в область каудолатеральной орбитофронтальной коры (OFC) называли вторичную потрогальную кору (SGC). В дополнение к вкусу, другие способы сенсорного ввода, связанные с вкусом пищи (например, запах, зрение и текстура), также сходятся на PGC и SGC10, PGC и SGC проецируются на стриатум, особенно на ядро ​​(NAc), тем самым изменяя активность нейронов в сетчато-гипоталамических и стриатопаллидальных схемах, связанных с кормлением1, В этих схемах полосатого питания в свою очередь влияют мезолимбические и нигростриальные дофаминергические входы1, Хорошо известно, что стриатум регулирует потребление как вкусной пищи, так и наркотиков1, 12, Как было подробно описано ниже, недавние данные свидетельствуют о том, что другие компоненты схемы мозга, которые участвуют в обработке пищевых вкусов, в частности, NTS, insula и OFC, также регулируют потребление наркотических веществ.

Рисунок 2 | Нейроциркулятор контролирует вкусное потребление пищи и наркотиков.

Рисунок 2: Нейроциркулятор, контролирующий вкус и потребление наркотиков. К сожалению, мы не можем предоставить доступный альтернативный текст для этого. Если вам нужна помощь для доступа к этому изображению или для получения текстового описания, пожалуйста, свяжитесь с npg@nature.comПриятка пищи связана с ее прикосновением и температурой и обрабатывается в основном механорецепторами в полости рта, которые проецируются на вкусовой таламус. Текстура также способствует вкусовой привлекательности и может играть важную роль в обнаружении содержания жира в пище. Вкус играет ключевую роль в пищевой вкусе, с хеморецепторами, которые обнаруживают вкусность языка, выступающего на ядро ​​тянущего солитария (НТС). Запах пищи обрабатывается через обонятельную луковицу (ОВ) и грушевидную кору. Появление вкусной пищи обрабатывается через визуальные коры (V1, V2 и V4), а затем через внутреннюю височную визуальную кору (ITVc). Информация, связанная с вкусом пищи из этих различных модальностей сенсорного входа, сходится на миндалине, островной коре и ортофронтальной коре (ОФК), а оттуда в питающие цепи в полосатом и латеральном гипоталамусе (ЛГ). Сенсорные свойства лекарств злоупотребления могут активировать те же системы мозга, что и вкусная пища. Кроме того, наркотики злоупотребления проникают в ЦНС и действуют непосредственно в этих системах мозга. Указываются места действия большинства основных классов наркотических веществ на нейроциркутику, контролирующие вкусовые предпочтения в отношении пищи (показаны пунктирными стрелками). Кроме того, НТС играет важную роль в регулировании вознаграждения опиатов и развитии зависимости.


Nucleus tractus solitarius в награду за питание и лекарства

Нейроны, продуцирующие нейротрансмиттеры катехоламина, являются основным классом в НТС, который участвует в регулировании питания (Рис 3). НСТ получает информацию от хемосенсорных нейронов в полости рта, которые обрабатывают вкус пищи, а восходящие проекции передают эту информацию на таламические участки мозга. Кроме того, НТС катехоламиновые нейроны активируются афферентами из желудочно-кишечного тракта, которые подают пищевые продукты или желудочное растяжение, а также путем циркуляции сигналов насыщения, таких как холецистокинин (CCK)13, НСТ передает эту висцеральную информацию в центры гомеостатического питания в гипоталамусе. Интригующе, что крысы или мыши, которые содержатся на диете с высоким содержанием жиров или мышах, которые генетически склонны к развитию ожирения, показывают снижение чувствительности нейронов катехоламина НТС к проглатыванию липидов14, 15, Это говорит о том, что гиперфагия, связанная с потреблением вкусовой пищи с высоким содержанием жиров, может быть связана с адаптивными ответами в НТС, что приводит к снижению чувствительности к гормонам кишечника, которые сигнализируют о сытости.

Рисунок 3 | Ядровый трактат solitarius в потреблении пищи и наркотиков.

Рисунок 3: Ядровый трактат solitarius в потреблении пищи и наркотиков. К сожалению, мы не можем предоставить доступный альтернативный текст для этого. Если вам нужна помощь для доступа к этому изображению или для получения текстового описания, пожалуйста, свяжитесь с npg@nature.comЯдерный трактат solitarius (NTS) получает входные данные из желудочно-кишечного тракта из блуждающего нерва и, в свою очередь, проектирует области среднего мозга, таламуса, гипоталамической, лимбической и кортикальной области мозга, которые участвуют в обработке пищевых вкусов, гедонистических аспектах питания и наркотиков злоупотребления , и влияние стресса на потребление продуктов питания и наркотиков. NTS выражает различные популяции нейронов, которые участвуют в регулировании потребления пищи и наркотиков, включая катехоламинергические нейроны, которые экспрессируют фермент тирозингидроксилазу (TH+), те, которые экспрессируют proopiomelanocortin (POMC), и те, которые экспрессируют глюкагоноподобный пептид 1 (GLP1, продукт расщепления глюкагона). BNST, ядро ​​костей стрии.


В дополнение к таламическим и гипоталамическим питающим центрам НТК-катехоламинергические нейроны, в частности, в области A2 НСТ, которые производят норадреналин, также плотно прилегают к лимбическим областям мозга, которые участвуют в обработке стресса и вознаграждения, включая область оболочки NAc, центральную ядро миндалины (CeA) и ядро ​​лонжерона стричевого оконечности (BNST)16 (Рис 3). Те же самые области мозга, являющиеся коллективной частью более крупного смежного кластера функционально, структурно и химически связанных структур головного мозга, называемого расширенной миндалевидной железой, играют ключевую роль в регулировании острых усиливающих свойств лекарств от злоупотребления и развития наркотической зависимости при хроническом воздействии на наркотики17 (См. Box 2 для обсуждения роли стресса в ожирении и зависимости). Интригующе, никотин, который применяется к языку крыс, возбуждает вкусовые нейроны в НТС и одновременно снижает их чувствительность к широкому спектру вкусов18, Это говорит о том, что действия никотина и других наркотиков злоупотребления периферическими сенсорными системами сходятся на нейронах НТС19, 20, или прямые действия этих препаратов в НТС, могут способствовать их потенциальному злоупотреблению. В соответствии с этой возможностью полезные свойства морфина полностью удаляются в нокаутных мышах дофаминовой β-гидроксилазы (DBH), которые не могут синтезировать норадреналин21, Однако опосредованная вирусом повторная экспрессия DBH в НТС нокаутных мышей вновь установила их чувствительность к морфийному вознаграждению21, Помимо награды за лекарство, НТС также играет важную роль в развитии наркотической зависимости и отвратительных последствий отмены наркотиков. Активность NTS увеличивается у крыс, подвергающихся удалению опиатов, что приводит к более высоким уровням передачи норадреналина в расширенной миндалине22, что способствует выражению аверсивных аспектов отзыва22, Постоянная активация НТС в периоды затяжное лекарственное воздержание у зависимых крыс также повышает чувствительность к мотивационным свойствам наркотических веществ и повышает уязвимость к восстановлению, вызванному стрессом, восстановлению поведения, связанного с потреблением наркотиков (то есть рецидив)16, Повышенная чувствительность к лекарственному вознаграждению у крыс, страдающих от длительной абстиненции, связана с пониженной чувствительностью к пищевому вознаграждению23, Таким образом, долгосрочные изменения в функции НТС могут способствовать усилению мотивационных свойств наркотических веществ и уменьшению стоимости продуктов питания и других природных упрочнителями которые очевидны у лиц, употребляющих наркотики23.

Исследования начинают появляться в событиях молекулярной сигнализации в НТС, которые способствуют ожирению и наркотической зависимости. Например, блуждающий нерв передает информацию, связанную с растяжением желудка, к НТС24, и активация блуждающего нерва подавляет потребление пищи у крыс25 и людей26, Исследования в области визуализации мозга человека показали, что имплантируемое устройство, которое вызывает расширение желудка в ответ на стимуляцию вагусного нерва, увеличивает метаболизм в областях мозга, которые участвуют в продовольственном вознаграждении и вкусовой привлекательности, включая OFC, полосатый и гиппокамп27, Интригующе, бариатрическая хирургия у людей с избыточным весом может увеличить употребление алкоголя28, Эти результаты подтверждают идею о том, что НТС влияет на активность в схемах вознаграждения мозга и тем самым регулирует потребление пищи и наркотиков. У крыс повторная стимуляция вагусного нерва увеличивает экспрессию транскрипционного фактора ΔFOSB в НТС29, Аналогично, развитие зависимости опиатов у крыс также связано с увеличением экспрессии NTS ΔFOSB30, ΔFOSB представляет собой сплайсинговый вариант полноразмерного продукта гена FOSB31 и, как известно, накапливается в полосатом теле и других областях, связанных с наградами, у крыс и мышей при хроническом воздействии различных классов наркотических веществ, и он сохраняется долго после прекращения воздействия препарата. Кроме того, ΔFOSB увеличивает мотивационные свойства наркотических веществ, возможно, путем инициирования структурных и функциональных изменений в схемах вознаграждения, которые повышают их отзывчивость к лекарственным средствам и связанным с наркотиками стимулам32, Следовательно, возможно, что сигнализация ΔFOSB в НТС может способствовать развитию ожирения. Кроме того, накопление ΔFOSB в НТС может объяснять одновременное повышение чувствительности к лекарственной награде и снижение чувствительности к пищевому вознаграждению, описанному выше, у животных, подвергающихся длительному воздержанию от хронического воздействия лекарственного средства.

Nucleus tractus solitarius neuropeptides в лекарственной награде, В дополнение к катехоламинергическим нейронам в НТС отдельные нейрональные популяции продуцируют нейропептиды, такие как проопиомеланокортин (POMC) или глюкагоноподобный пептид 1 (GLP1, продукт расщепления глюкагона). Подобно норадреналинсодержащим нейронам нейроны NTS POMC активируются вагусными афферентами из желудочно-кишечного тракта и сигналами циркулирующего сытости, и они способствуют ограничению потребления пищи33, Усиление передачи POMC в НТС может вызвать потерю веса и защитить от ожирения, вызванного диетой34, Интригующе, NTS инфузия опиатов, которая, как известно, увеличивает потребление пищи, ингибирует нейроны POMC33, предполагая, что эти клетки могут играть роль в вознаграждении опиатами и зависимости. GLP1 в основном синтезируется кишечными L-клетками и служит для снижения уровня глюкозы в крови и стимулирования секреции инсулина35, GLP1 также продуцируется небольшим количеством нейронов в NTS, которые ингибируют потребление пищи36, особенно в ответ на расширение желудка37, стресс и болезнь38, Нарушение производства GLP1 в передаче сигналов NTS или GLP1 в мозге приводит к гиперфагии у крыс38, предполагая, что переедание может вызвать дефицит центральной сигнализации рецептора GLP1, которые способствуют ожирению. Активация рецепторов GLP1 в NTS, вероятно, снижает потребление пищи через механизм, связанный с протеканием киназы C (PKC), сопровождающейся одновременным ингибированием АМФ-активированной протеинкиназы (AMPK) и стимуляцией митоген-активированных протеинкиназ (MAPK) каскадов39, До сих пор роли рецепторов GLP1 в головном мозге, AMPK и MAPK в НТС в регулировании лекарственной награды и зависимости не исследовались.

Костная головная боль при ожирении и наркомании

Изоляция и верхняя купол главным образом кодируют и хранят информацию, связанную с валентностью (аппетитной или вредной) и величиной гедонических свойств вкусной пищи1, 10 (Рис 2). В дополнение к своей роли в вкусовой памяти, insula может также регулировать опыт сознательных побуждений и тяги40, Люди или грызуны, имеющие доступ к приемлемым пищевым продуктам, демонстрируют заметное снижение потребления, когда доступно менее приемлемое питание, чем ожидалось, явление, называемое отрицательным контрастом41, 42, Этот сдвиг в предпочтении к наиболее доступной гедонистической пище и отказ от менее приемлемых вариантов может сыграть ключевую роль в развитии ожирения, способствуя постоянному чрезмерному потреблению вкусной энергии-плотной пищи41, 42, Важно отметить, что поражения инсулы устраняют отрицательные контрастные эффекты, связанные с диетой43, Точно так же поражение вкусовым таламусом, которое иннервируется НТС и, в свою очередь, направляется к изоляции, также отменяет отрицательный контраст, связанный с диетой44, Люди с ожирением демонстрируют снижение функциональной способности соединения в островной коре в условиях покоя45, возможно, отражая снижение контроля над островной активацией. В соответствии с этой интерпретацией индивидуумы с ожирением проявляют повышенную изолирующую активацию в ответ на вкусную пищу46. Более того, молодые люди, которые подвержены риску развития ожирения (оба родителя имели индекс массы тела (ИМТ) ≥27), демонстрировали повышенную активацию островка и покрышки в ответ на денежное или пищевое вознаграждение по сравнению с подростками с низким риском развития. ожирение (оба родителя с индексом массы тела <25)47, Это говорит о том, что врожденная повышенная чувствительность инсулы, которая может способствовать повышению чувствительности к вкусу вкусной пищи и изменению предпочтений в отношении пищи к такой пище, повышает уязвимость к ожирению1.

Помимо своей роли в вкусовой памяти и предпочтениях в питании, insula также играет ключевую роль в наркомании. Жажда сигарет, вызванная воздержанием у курильщиков, сильно коррелирует с активацией островковой коры48, Более того, повреждение инсульта у курильщиков у человека может привести к нарушению табачной зависимости, характеризующейся спонтанным прекращением привычки курения и низким побуждением курить после этого49, У крыс, химическая инактивация инсулы или нарушение рецептора рецептора гипокретина типа 1 (также известного как сигнал типа 1 рецептора), уменьшает внутривенное поведение при введении никотина50 и поведение, связанное с амфетамином51, Внутри островных нейронов лечение кокаином52 или воздействие экологических сигналов, которые предсказывают доступность вкусной пищи53 увеличение экспрессии немедленного раннего гена и транскрипционного регулятора белка быстрого роста 1 (также известного как транскрипционный фактор ZIF268), который играет ключевую роль в пластичности нейронов и формировании долговременной памяти. Это говорит о том, что вкусные продукты питания и наркотики могут вызывать подобные адаптивные реакции в островной коре. Мышам, которым разрешено потреблять высокопривлекательные продукты питания, заметно увеличиваются в сигнализации MAPK в островной коре54, Более того, это увеличение сигнализации островкового MAPK, возможно, в результате активации NMDA и метаботропного глутамата 5-рецептора55, контролирует индукцию долговременной вкусовой памяти56, Мало что известно о воздействии наркотических средств на сигнализацию MAPK в инсуле и ее участии в поведении, направленном на наркотики.

Орбитофронтальная кора при ожирении и наркомании

В отличие от insula, которая кодирует информацию, связанную с валентностью и величиной гедонических свойств пищи, OFC, по-видимому, постоянно обновляет информацию, относящуюся к относительной мотивационной ценности вкусной пищи, основанной на информации из метаболических или гедонических схем в мозге57, Таким образом, OFC, вероятно, играет ключевую роль в развитии сенсорно-специфического сытости во время еды, основываясь на уменьшенной стимулирующей ценности любого данного продукта, независимо от изменений в восприятии его вкусовых качеств57, В недавнем исследовании добровольцы, которых попросили представить себе, что они много раз ели определенный тип желаемого продукта (шоколад или сыр), впоследствии потребляли гораздо меньше этой пищи, когда она была фактически доступна по сравнению с количеством, потребляемым людьми, которые думали, что едят меньше пищи , те, кто предполагал есть другой тип вкусной еды или тех, кто вообще не рассматривал пищу58, Снижение потребления пищи не было связано с изменениями субъективной гедонической ценности, участники просто желали этого меньше (то есть, они испытывали чувственное специфическое насыщение после воображаемого потребления)58, Эти данные показывают, насколько легко стимулирующая ценность пищи может быть отделена от ее абсолютных гедонических свойств58, и они показывают важность центров мозга коры головного мозга более высокого порядка, которые вовлечены в ментальные представления, приписывая относительную мотивационную ценность любого данного продукта. Учитывая ключевую роль OFC в придании ценности пищевым продуктам59, эти и связанные с ними выводы свидетельствуют о том, что нарушение функции OFC может привести к несоответствующей атрибуции стимулирующей ценности для продуктов питания, что приведет к увеличению веса60, В соответствии с этой возможностью ожирение у людей связано с выраженным дефицитом в метаболизме ОФК60, Кроме того, лобно-височная деменция, приводящая к атрофии OFC и insula, вызывает появление выпивки, напоминающей переедание вкусной пищи у людей61, Недавно было показано, что активация рецепторов мю-опиоидов в ОФК вызывает гиперфагию у крыс62, Это говорит о том, что локальная передача опиоидных рецепторов в OFC62, которые могут влиять на активность нисходящих питающих контуров в полосатом теле (см. ниже), контролирует поведение кормления.

OFC также может сыграть ключевую роль в придании мотивационной ценности кокаину и другим наркотикам злоупотребления. Химическая инактивация крыс OFC, нечувствительных к изменениям относительной артериальной ценности различных единичных доз кокаина, которые были доступны для внутривенного введения63, Повреждения OFC также блокируют способность парных экологических симптомов, которые предсказывают приемлемую еду или доступность лекарств для стимулирования поиска поведения64, 65, возможно, нарушая приписывание значимости рецептам, связанным с пищевыми продуктами или лекарственными средствами66, История внутриутробного поведения самоконтроля кокаина у крыс или повторное воздействие амфетамина вызывает структурные и функциональные изменения в OFC крыс, которые коррелируют с дефицитом в когнитивных характеристиках, зависимых от OFC67, 68, Основываясь на этих и подобных выводах, было высказано предположение, что ремоделирование OFC, вызванное лекарственными средствами, может способствовать переходу от контролируемого к неконтролируемому употреблению наркотиков в зависимость67, 69, Начальные молекулярные механизмы, которые способствуют дисфункции OFC, начинают возникать. У крыс волевое потребление кокаина или алкоголя увеличивает экспрессию фактора транскрипции ΔFOSB в OFC70, Это увеличение экспрессии ΔFOSB в ОФК усугубляет увеличение импульсивного поведения, которое наблюдается при отмене хронического кокаина71, Считается, что увеличение импульсивного выбора повышает уязвимость к наркомании, вызванное наркотиками увеличение ΔFOSB в OFC может стимулировать развитие зависимости. Поэтому важно определить, равномерно ли избыточное потребление приемлемой пищи увеличивает экспрессию FOSB в OFC и влияет ли это на уязвимость к ожирению.

Мезостриальная система при ожирении и наркомании

Информация, касающаяся сенсорных свойств вкусной пищи, которая перерабатывается в OFC и других корковых структурах, передается в связанные с кормлением цепи в полосатом теле, особенно в так называемые «гедонические горячие точки» в области оболочки NAc. Гедонические горячие точки в прилежащих участках проектируются и контролируют активность боковых гипоталамических и паллидных участков мозга. Эти стриатогипоталамические и стриатопаллидные системы, которые регулируются на местном уровне с помощью передачи сигналов опиоидов и эндоканнабиноидов, а также путем передачи дофамина, вызванного мезоаккумбенами и нигростриатальным входом, контролируют реакцию на внешние раздражители, которые предсказывают доступность и вкусовые качества пищи, подходят к поведению и приписывают аппетитную пищу.1.

В дополнение к сенсорным свойствам вкусной пищи, стриатум также играет важную роль в ответе на пост-пищеварительные эффекты пищевого метаболизма72, В частности, высвобождение макроэлементов из энергоемкой пищи может активировать метаболические сигнальные пути во внутренних органах и тем самым стимулировать поступления допамина в питающие цепи в полосатом теле, независимо от сенсорных свойств пищи73, 74, Подсемейство функционального транзиторного рецепторного канала подсемейства M member 5 (TRPM5) необходимо для обнаружения сладких, горьких и аминокислотных (умами) вкусов75, Вкус слепом Trpm5 нокаутные мыши не показывают предпочтения сахарозы над водой, когда кратко представлены выбор между обоими решениями73, 74, подтверждая их неспособность обнаруживать растворы сладости. Однако, когда Trpm5 нокаутированным мышам неоднократно разрешался более длинный доступ к разведению воды или сахарозы в отдельных местах в испытательной среде, и поэтому они могли связывать пост-пищеварительные эффекты воды или сахарозы с их завершающим поведением, они показали явное предпочтение растворам сахарозы. Важно отметить, что Trpm5 нокаутные мыши не развивали предпочтение некалорийному подсластителю сукралозы в тех же условиях испытаний, демонстрируя, что послевкусственные калорийные эффекты сахарозы отвечали за повышенное предпочтение сахарозы у нокаутных мышей73, 74, Сахароза увеличивала уровни допамина в NAc и дорсальном полосатом Trpm5 мышей73, 74, указывая на то, что невращающиеся метаболические сигналы у нокаутных мышей были достаточными для стимуляции нейронов дофамина среднего мозга, которые предпочитают калорически плотные растворы. Интересно, что Trpm5 каналы на языке также регулируют вкусовые реакции на никотин и алкоголь и способствуют их волевому потреблению76, 77, Это говорит о том, что в дополнение к их прямым действиям в мозге сенсорная информация, связанная с вдыхаемыми или орально потребляемыми наркотиками, способствует их потреблению.

Сигнальные события ниже рецепторов допамина, Восприимчивые пищевые продукты или наркотики, а также экологические сигналы, которые предсказывают их доставку, увеличивают передачу дофамина в полосатом теле, влияя тем самым на стриатогитофалоидные и стриатопаллидные схемы, которые контролируют гедонистические и стимулирующие свойства продуктов питания и злоупотребляющих наркотиков1, Роль трансляции полосатого дофамина при ожирении, включая вклад конститутивных и диетологических изменений в функцию рецептора допамина, подробно рассмотрена в другом месте1, 12, 78, Здесь основное внимание будет уделено появляющимся свидетельствам, свидетельствующим о том, что наркотики злоупотребления и вкусная пища сходятся на общих внутриклеточных сигнальных каскадах в полосатом теле и в дофаминовых нейронах среднего мозга, которые выступают в полосатый ствол, что способствует наркомании и ожирению (Рис 4). Кокаин и другие лекарственные средства злоупотребляют экспрессией ΔFOSB на протяжении полосатого тела, особенно в дофаминовых рецепторах D1 и дихорфин-экспрессирующих средних колючих нейронах прямой путь79, Более того, постепенное накопление ΔFOSB в полосатом теле в ответ на потребление наркотиков увеличивает их мотивационные свойства, которые, как считается, способствуют развитию наркомании80, Интересно, что мыши, которые подвергались высокожирной диете во время раннего постнатального развития (послеродовые дни 21-28) в течение недели 1, увеличивали предпочтение потреблению диетического жира во взрослой жизни81, и это повышенное предпочтение для калорически плотной пищи было связано с изменениями внутриклеточных молекулярных преобразователей передачи сигналов дофаминовых рецепторов81, В частности, уровни ΔFOSB были увеличены в NAc этих мышей81, Аналогично, повышенная экспрессия ΔFOSB в полосатом теле была обнаружена у взрослых мышей, которым разрешалось употреблять вкусные диеты с высоким содержанием жиров или сахарозы82, 83, 84, и этот эффект был связан с усиленной мотивацией для потребления приемлемых диет. Кроме того, мыши с ограниченным доступом к пище и, следовательно, голодные и сильно мотивированные для потребления пищи, также проявили повышенную экспрессию SpA85.

Рисунок 4 | Внутриклеточные сигнальные каскады в пути полосатого и мезоакбменса допамина, которые регулируют потребление пищи и употребление наркотиков.

Рисунок 4: Внутриклеточные сигнальные каскады в пути полосатого и мезоакбменса допамина, которые регулируют потребление пищи и употребление наркотиков. К сожалению, мы не можем предоставить доступный альтернативный текст для этого. Если вам нужна помощь для доступа к этому изображению или для получения текстового описания, пожалуйста, свяжитесь с npg@nature.comРецепторы для лептина, инсулина и мозгового нейротрофического фактора (TRKB) экспрессируются в дофаминовых нейронах вентральной тегментальной области (VTA), где они регулируют мишень ракмицина фосфанозитированной 3-киназы (PI3K) -серин / треонинкиназа AKT-млекопитающих mTOR) сигнальный каскад. Лептин также может регулировать передачу сигналов JAK-STAT (Janus kinase-signal signaler и активатор транскрипции). Лептин, инсулин и сигнализация BDNF необходимы для поддержания гомеостаза допамина, возможно, посредством действий, связанных с сигнальным каскадом PI3K. Препараты злоупотребления, такие как кокаин, также могут потенцировать передачу сигналов PI3K-AKT-mTOR в дофаминовых нейронах среднего мозга. Инсулиновые рецепторы также, вероятно, экспрессируются предварительно на допамин-терминалах в ядре accumbens и постсинаптически на средних колючих нейронах, которые экспрессируют либо дофаминовые D1, либо D2-рецепторы, так называемые прямые и непрямые нейронные пути пути соответственно. Инсулиновые рецепторы в accumbens способствуют высвобождению допамина и усиливают активность переносчика допамина (DAT) и, таким образом, играют важную роль в гомеостазе аксумбального дофамина. Это действие, вероятно, способствует содержанию сывороточного действия инсулина и его способности уменьшать прием пищи. И наоборот, все основные наркотики злоупотребляют стимуляцией высвобождения допамина в акцепсы, действие, которое считается критическим для их мотивационных свойств. Дофаминовая сигнализация в оккумбенсе модулирует активность ΔFOSB, циклического AMP-чувствительного элемента-связывающего белка (CREB), регуляторной субъединицы белка 1B (DARPP1) белка 32 и циклин-зависимой киназы 5 (CDK5) в средних колючих нейронах и тем самым влияет мотивационные свойства продуктов питания и наркотических веществ. Нейропептиды, которые продуцируются в латеральном гипоталамусе (ЛГ), также могут модулировать активность дотамина и стриататных нейронов VTA. Неруны LH, продуцирующие гипокретин (также известный как орэсин), проецируют на VTA и регулируют нейроны дофамина VTA и их отзывчивость на вкусную пищу и наркотические вещества. Неруны LH, продуцирующие меланин-концентрационный гормон (MCH), нацелены на акцепты и контролируют мотивационные свойства пищи и наркотических веществ, а также отзывчивость средних колючих нейронов через рецепторы MCH, выраженные в этой области. Показаны основные места действия большинства основных классов наркотических веществ (показаны красными ящиками). IRS, субстрат рецептора инсулина; HCRTR1, рецептор гипокретина типа 1; S6K, рибосомальный белок S6 киназа β1.


Трансгенная избыточная экспрессия ΔFOSB в полосатом теле, в частности в нейронах прямого пути, привела к увеличению ответов на продовольственные награды в фиксированные и прогрессивные графики соотношения подкрепления, предполагая, что ΔFOSB увеличивает мотивационные свойства пищи86, Эти результаты поразительно сходны с усиленными ответами на кокаин при фиксированных и прогрессивных графиках усиления артерий, которые индуцируются стриарной сверхэкспрессией ΔFOSB87, Потребление приемлемой диеты с высоким содержанием жиров может нормализовать многие из дефицитов в сигнальных каскадах, связанных с дофаминовым рецептором, в полосатом теле мышей с избыточной экспрессией ΔFOSB88, Эти дефициты включают в себя уменьшение в транскрипционном коэффициенте циклического AMP-чувствительного элемента, связывающего белок (CREB), регуляторную субъединицу 1B (DARPP1) белка фосфатазы 32 и нейротрофический фактор мозга (BDNF)88, Кроме того, маркеры продуцирования и высвобождения дофамина, в частности тирозингидроксилазы, фермента, ограничивающего скорость в производстве допамина, и белка транспортера допамина (DAT), были уменьшены в оси вентральной тегментальной области (VTA) -стриатум ΔFOSB- сверхэкспрессирующие мыши88, что говорит о том, что мыши, экспрессирующие ΔFOSB, уменьшили производство дофамина в системах среднего мозга и уменьшили выделение дофамина в полосатый мозг. Доказательства нарушения полосатой передачи дофамина у мышей, экспрессирующих ΔFOSB, были улучшены путем доступа к диете с высоким содержанием жиров в течение 6 недель88, Это говорит о том, что вкусная пища может иметь повышенную мотивационную ценность у этих мышей, поскольку она может нормализовать дефицит в сигнале допамина. В совокупности эти данные настоятельно свидетельствуют о том, что передача полосатой ΔFOSB контролирует мотивационные свойства пищевых продуктов и наркотических средств. Важно отметить, однако, что увеличение веса аналогично у мышей с диким типом и ΔFOSB-сверхэкспрессией с доступом к стандартной чау или диете с высоким содержанием жиров88, Поэтому интригующая вероятность того, что использование калорий или других аспектов метаболизма может быть увеличено у мышей с избыточной экспрессией ΔFOSB, чтобы компенсировать их повышенную мотивацию к поиску пищи, возможность, которая еще не была проверена.

Другие компоненты сигналов рецептора допамина в полосатом теле также регулируют мотивационные свойства обоих препаратов злоупотребления и пищи. Например, экспрессия циклин-зависимой киназы 5 (CDK5) в полосатом теле регулируется ΔFOSB и кокаином89, 90, Фармакологическое или генетическое нарушение сигнализации CDK5 в полосатом теле увеличивают вознаграждение кокаина у мышей91, 92, Это говорит о том, что индуцированное лекарством увеличение экспрессии CDK5 в полосатом теле может быть адаптивным ответом в схемах вознаграждения мозга для противодействия эффектам кокаина и, тем самым, для защиты от зависимости93, Нарушение передачи CDK5 в мозге также повышает мотивационные мотивационные свойства пищи92, предполагая снова, что общие биохимические механизмы в полосатом теле регулируют мотивационные свойства наркотических веществ и пищи. Наконец, известно, что активация передачи сигналов дофаминового рецептора D1 в стриатуме вызывает дефосфорилирование DARPP32 на остатке серина 97. Замена серина 97 на жирность аланина, тем самым предотвращая опосредованную фосфорилированием регуляцию DARPP32 через этот сайт, приводит к глубокому снижению чувствительности к мотивационным свойствам кокаина и продуктов питания94, В совокупности эти наблюдения дают убедительные доказательства того, что аналогичные активированные дофамином сигнальные каскады в полосатом теле контролируют мотивационные свойства лекарств от злоупотреблений и пищевых продуктов и что разрушение этих каскадов может способствовать развитию ожирения или наркомании.

Нейропептид и гормональная сигнализация

В дополнение к событиям передачи сигнала вниз по течению, которые связаны с активацией рецептора допамина, приемлемые пищевые продукты и наркотики злоупотребляют могут вызвать нейропластичность в схемах полосатого питания через гормональные и нейропептидные регуляторы энергетического баланса. Два основных нейропептида, которые продуцируются в латеральном гипоталамусе, и которые, как известно, модулируют схемы полосатого питания и вход допамина в эти пути, представляют собой меланин-концентрационный гормон (MCH) и гипокретин (также известный как орэксин). MCH и гипокретин вырабатываются в латеральном гипоталамусе95 - область мозга, которая участвует в регулировании как поведения кормления, так и обработки вознаграждения, - и увеличение сигналов MCH или гипокретина стимулирует кормление96, 97, Интересно, что генетическая абляция нейронов гипокретина в латеральном гипоталамусе приводит к перееданию, увеличению веса и ожирению у мышей98, предполагая, что передача гипокретина играет сложную роль в регулировании приема пищи и увеличения веса. MCH-рецепторы экспрессируются в NAc с активацией этих рецепторов, стимулирующих поведение кормления99 и ингибирование нейронного обжига NAc100, Эти эффекты, вероятно, будут связаны с уменьшением активности аденилилциклазы и последующим снижением активности CREB и снижением поверхностной экспрессии субъединицы рецептора глутамата AMPA 1 (GluR1)100, Нарушение передачи сигналов рецептора MCH в NAc блокирует стимулятор и обусловленные побочные эффекты кокаина у мышей101, Кроме того, абляция передачи сигналов рецептора MCH в NAc также снижает внутривенное введение кокаина и блокирует рецидив-подобное поведение101, Гипокретинсодержащие нейроны выступают из латерального гипоталамуса в VTA, где рецептор рецептора гипокретина 1 (HCRTR1, также известный как рецептор типа рецептора типа 1) играет ключевую роль в регулировании передачи мезолимбического дофамина и полезных свойствах различных препаратов злоупотребления и пищи, вероятно, посредством регулирования PKC-зависимых сигнальных каскадов102, 103, 104, Таким образом, связанные с кормлением нейропептиды, такие как MCH и hypocretin, играют ключевую роль в контроле за потреблением пищи и употреблением наркотиков посредством модификации активности системы вознаграждения и, вероятно, способствуют развитию ожирения и зависимости.

Лептин сигнализация в брюшной тегментальной области, В дополнение к гипоталамическим нейропептидам гормональные регуляторы аппетита, которые производятся во внутренних органах, могут модулировать функцию вознаграждения мозга. Например, грелин, который вырабатывается в желудке и поджелудочной железе, может увеличить аппетит и потребление пищи. Грелин действует частично, стимулируя передачу дофамина среднего мозга и тем самым увеличивая мотивацию к употреблению наркотиков или наркотиков105, Другим важным гормональным регулятором энергетического баланса, который модулирует деятельность мозга, является лептин. Дефицит врожденного лептина приводит к усилению стриалальной активации в ответ на образы пищи106, и заместительная терапия лептином ослабляет стригальную активацию самооценки вкуса пищи у этих людей106, Лептин может модулировать стриатальные реакции на пищу, контролируя пути мезолимбического допамина. Лептин-рецепторы экспрессируются на дофаминовых нейронах среднего мозга107, 108, 109, и вливание лептина в VTA ингибирует активность дофаминовых нейронов109, уменьшает потребление пищи109, 110, 111 и вызывает генерализованное снижение чувствительности к вознаграждению у крыс111, Напротив, нокдаун рецепторов лептина в VTA у крыс увеличивает предпочтение вкусной пище109 и повышает мотивационные свойства пищи112, В гипоталамических схемах каскад JAK-STAT (Janus kinase-signal sensor and activator of transcription) является основным путем, через который лептин сигнализирует о его anorexigenic эффекты113, Вливание лептина в VTA, в дозах, снижающих поведение кормления, активирует каскад JAK-STAT109, 110, и ингибирование передачи сигналов JAK-STAT в VTA ослабляет анорексигенные эффекты лептина110, Было показано, что хроническая обработка кокаина усиляет передачу сигналов JAK-STAT в VTA114, Поэтому было высказано предположение о том, что усиление кокаином сигналов JAK-STAT в VTA может способствовать долговременным изменениям схем мозгового вознаграждения, которые лежат в основе зависимости от кокаина. Кроме того, действуя лептиноподобным образом, возможно, что индуцированное кокаином повышение сигнала JAK-STAT в VTA может способствовать анорексигенным свойствам препарата.

Инсулиновая сигнализация в брюшной тегментальной области, Инсулин является еще одним гормональным регулятором энергетического баланса, который может влиять на потребление пищи, модулируя схемы стриатального питания и вход дофамина среднего мозга на эти схемы. Инсулин активирует рецептор инсулина и сигнальный каскад, который включает в себя опосредованную инсулинорецепторным субстратом (IRS) активацию фосфоинозитидной 3-киназы (PI3K). Затем PI3K активирует тирозин-протеинкиназу BTK (также известную как ATK), которая затем активирует мишень млекопитающих рапамицина (mTOR) и его нижестоящий эффекторный рибосомальный белок S6 киназа β1 (S6K1). Инсулиновые рецепторы экспрессируются в полосатом теле115 и на дофаминовых нейронах среднего мозга107, Вливание инсулина в VTA снижает потребление пищи у крыс111, 116, и наоборот, селективное удаление рецепторов инсулина в дофаминовых нейронах среднего мозга у мышей приводит к гиперфагии и увеличению веса по сравнению с контрольными мышами117, Эти эффекты связаны с потерей индуцированной инсулином сигнальной PI3K в дофаминовых нейронах117, Диабетические крысы значительно уменьшают уровни допамина в срединном мозге и полосатом мозге и менее чувствительны к полезным свойствам метамфетамина, чем контрольные крысы с физиологическим уровнем инсулина118, 119, демонстрируя, что сигнализация инсулина необходима для поддержания передачи дофамина. Эти данные свидетельствуют о том, что острая активация инсулиновых рецепторов в VTA может снизить активность допаминсодержащих нейронов в этом участке мозга. Однако инсулин, по-видимому, действует нейротрофически в ВТА, так как нарушение передачи сигналов инсулина приводит к дефициту передачи дофамина.

Нарушение экспрессии BDNF во всем переднем мозге или, в частности, в VTA, приводит к гиперфагии и увеличению веса у мышей, особенно когда разрешен доступ к приемлемой диете с высоким содержанием жиров120, подобно эффектам выбивания инсулиновых рецепторов в VTA. Более того, центральное истощение BDNF связано с глубоким дефицитом сигналов допамина в NAc, что указывает на то, что, подобно инсулину, BDNF имеет важное значение для поддержания соответствующих уровней мезолимбической дофаминовой сигнализации120, Интригующе, помимо острого ингибирующего действия лептина на VTA-дофаминсодержащие нейроны и поведения кормления, которые описаны выше109, 121, гиперфагический акушерство / О.Б. мышей, в которых нарушена передача лептина, имеют более низкие уровни тирозингидроксилазы в дофаминовых нейронах среднего мозга, ключевом ферменте в биосинтезе допамина108. акушерство / О.Б. мыши также уменьшили выделение допамина в NAc108 и уменьшенные соматодендритные везикулярные запасы допамина в ВТА122, Эти недостатки в сигнале допамина нормализуются лечением экзогенным лептином108. В совокупности эти данные предполагают, что инсулин, BDNF и лептин, которые могут передавать сигналы через каскад PI3K – серин / треонинкиназа AKT – mTOR, необходимы для соответствующей продукции дофамина и передачи сигнала. Дефицит их действий нарушает дофаминовую систему мезоаккумбенов и увеличивает склонность животных к чрезмерному потреблению аппетитной высокожирной пищи и развитию ожирения. В отличие от мотивационных свойств вкусной пищи и увеличения веса у мышей с нарушенной передачей сигналов инсулина, BDNF или лептина в VTA, эти мыши демонстрируют пониженную чувствительность к мотивационным и психомоторным стимулирующим эффектам кокаина и амфетамина.108, 117, Кроме того, нарушение сигнального каскада PI3K-AKT-mTOR в VTA, полученное посредством опосредованной вирусом экспрессии белка HNUMX (IRS2) с доминирующим отрицательным инсулиновым рецептором, ослабляет полезные свойства кокаина и морфина у мышей123, 124, Таким образом, возможно, что нарушение сигналов инсулина, BDNF и лептина в VTA не только увеличивает склонность к ожирению, что может отражать гедоническое переедание для преодоления отрицательного аффективного состояния, связанного с нарушенной сигнализацией дофамина среднего мозга1, но также снижает чувствительность к полезным свойствам наркотических веществ, таких как кокаин или морфин.

Инсулиновая сигнализация в полосатом теле, Инсулин увеличивает DAT-экспрессию и функцию в полосатом теле через канонический путь IRS-PI3K125, Более того, инсулин потенцирует ингибирующее действие кокаина на высвобождение допамина из полосатых срезов, эффект, который блокируется ингибированием PI3K125, Интригующе, прямая инфузия инсулина в NAc усугубляет появление импульсивного поведения у крыс, которые лечатся кокаином125, как измерено в задаче времени последовательной реакции с пятью выборами. Известно, что высокий уровень импульсивности в этой задаче обуславливает уязвимость для развития склонности к кокаину, как у кошек, у крыс126, и люди с конститутивно высокими уровнями импульсивности подвергаются повышенному риску развития наркомании или ожирения127, Следовательно, инсулиновая сигнализация локально в полосатом теле может влиять на уязвимость к наркомании через каскад IRS-PI3K-AKT-mTOR. Идея о том, что каскад PI3K-AKT-mTOR играет роль в зависимости, также подтверждается тем фактом, что фармакологическое ингибирование передачи mTOR с использованием рапамицина, особенно в NAc, снижает мотивационные свойства кокаина у крыс и мышей128, Наконец, путь PI3K-AKT-mTOR, как известно, играет важную роль в долгосрочной депрессии (LTD)129, процесс, благодаря которому синаптическая сила между нейронами устойчиво снижается. Striatal LTD также зависит от сигнатуры рецептора эндоканнабиноидов и метаботропных глутаматов, а также канала подкаскориального канала катиона транзиторного потенциального рецептора 1 (TRPV1), все из которых, как известно, регулируют полезные свойства наркотических веществ и мотивацию потреблять вкусную пищу. Интригующе, что отказ от самообслуживания кокаина может вызвать дефицит в индукции ЛТД в полосатом теле130 и сопутствующее снижение в полосатой экспрессии основных компонентов сигнального каскада PI3K-AKT-mTOR131, Этот дефицит в LTD постепенно восстанавливается в течение длительных периодов воздержания от поведения самоконтроля кокаина у крыс130, Тем не менее, отказ от восстановления стриатальной ЛТД после периода расширенного доступа к кокаину связан с появлением склонности к наркомании130, Наконец, так называемые западные диеты, богатые рафинированными сахарами и жиром, испытывают недостаток в жирных кислотах омеги 3, и, как результат, люди с ожирением очень часто испытывают недостаток в этом важном питательном веществе132, Недостаток Omega 3 у мышей вызывает поразительный дефицит в LTD в полосатом теле132, предполагая, что стриатальные дефициты LTD, которые являются результатом дефицита пищевых продуктов, могут способствовать развитию наркомании и ожирения.

Воспаление при ожирении и наркомании

Новые данные свидетельствуют о том, что индукция PI3K-AKT-mTOR-зависимой ЛТД в мозге критически зависит от каспазы 3, сигнальной молекулы, которая участвует в воспалении и апоптозе. В частности, активация NMDA-рецепторов в ответ на синаптическую активность увеличивает уровень внутриклеточного кальция, который активирует кальций-зависимую фосфатазу кальцинеурин133, Это, в свою очередь, увеличивает выделение цитохрома c от митохондрий через механизм, который зависит от проапоптотических факторов BCL-XL (антагонист клеточной гибели BCL2), XIAP (бакуловирусный белок, содержащий повторяемый IAP 4) и регулятор апоптоза BAX133, 134, цитохром c в свою очередь активирует каспазу 3, который затем регулирует поверхностную экспрессию субъединиц рецептора AMPA и индуцирует LTD через путь AKT133, 134, Важно отметить, что каспаза 3 играет ключевую роль в воспалительных сигналах в головном мозге, включая участки допамина полового и среднего мозга135, 136, предполагая, что воспалительные пути в мозге также могут способствовать наркомании и ожирению.

Ядерный фактор-κB-сигнализация при ожирении и наркомании, Инициирование воспалительных сигнальных каскадов вызывает активацию ядерного фактора -кВ (NF-κB), транскрипционного фактора, который увеличивает транскрипцию провоспалительных цитокинов и других генов, которые участвуют в клеточных ответах на повреждение, инфекцию и стресс (Рис 5). Адипоциты продуцируют множество воспалительных цитокинов, а ожирение обычно связано с хроническим воспалением в периферических тканях137, Воспаление в участках мозга, которые участвуют в регулировании приема пищи, может сыграть ключевую роль в развитии ожирения. У мышей, которым разрешено потреблять диету с высоким содержанием жиров и избыточный вес акушерство / О.Б. мышей, ингибитор передачи субъединицы NF-κB-киназы-β (IKKB) -NF-κB аномально повышен в нейронах медиаобластного гипоталамуса (MBH)138, Более того, генетическое нарушение IKKB-NF-κB-сигнализации в MBH и, в частности, в агути-родственных пептидах (AgRP) нейронах в этом сайте (Рис 1), защищает мышей от ожирения, когда разрешено есть диету с высоким содержанием жиров138, тогда как эктопическая активация передачи IKKB-NF-κB в MBH вызывает центральную резистентность к инсулину и лептину (ключевые физиологические особенности ожирения)138, Мозг-специфическая делеция MYD88, важного белка-адаптера, через который toll-подобные рецепторы (основные компоненты врожденной иммунной системы) активируют передачу сигналов NF-κB, также защищает мышей от увеличения веса и устойчивости к лептину при потреблении диеты с высоким содержанием жиров139, в дальнейшем поддерживая роль воспалительной сигнализации в головном мозге при ожирении. В дополнение к перееданию усиленная передача сигналов NF-κB в гипоталамусе, особенно в нейронах POMC в MBH, может вызывать другие связанные с ожирением расстройства, такие как гипертония140, Тучность также была связана с воспалением в экстрагипоталамических участках мозга, которые участвуют в гедонистических аспектах питания. Было показано, что при использовании МРТ у людей с ожирением имеется хроническое воспаление OFC, важного сайта мозга, который вовлечен в атрибуцию стимулирующей ценности к вкусной пище (см. Выше)141, Основываясь на этом находке, было высказано предположение, что воспаление в местах кортикального мозга и, возможно, также в лимбических, полосатых и срединных участках, которые участвуют в регулировании вкуса потребления пищи, может способствовать развитию ожирения.

Рисунок 5 | Ядерный фактор-κB-сигнализация и ее регулирование SIRT1.

Рисунок 5: сигнализация ядерного фактора-κB и ее регулирование SIRT1. К сожалению, мы не можем предоставить доступный альтернативный текст для этого. Если вам нужна помощь для доступа к этому изображению или для получения текстового описания, пожалуйста, свяжитесь с npg@nature.comИммунные, воспалительные и стрессовые сигналы в стриатуме сходятся на ингибиторе субъединицы Ядерного фактора-κB (NF-κB) киназы-β (IKKB). Нейронная активность, которая срабатывает в ответ на кокаин, нейротрофины или передачу глутамата, также активирует IKKB. IKKB затем фосфорилирует IκB. IκB является основным ингибирующим фактором, который сохраняет NF-κB (обычно димерный комплекс, содержащий субъединицы p65 и p50) в цитоплазме и предотвращает его активацию и транслокацию в ядро. Фосфорилирование IκB с помощью IKKB приводит к ubiquitylation и протеолизу IκB, что позволяет NF-κB свободно транслоцировать в ядро. IκB также может быть фосфорилирован другими киназами, которые участвуют в синаптической пластичности, наркотической зависимости и кормовом поведении, включая прото-онкогенный серин / треонин-протеинкиназу (RAF1), протеинкиназу A (PKA), казеинкиназу 2 (CK2), белок киназы C (PKC) и кальций / кальмодулин-зависимой протеинкиназы II типа (CaMKII). В ядре активированный NF-κB связывается с элементами ответа в промоторах NF-κB-чувствительных генов, таких как гистондезацетилазы (HDAC), CREB-связывающий белок (CBP) и p300. Пролифератор активированный пролифератором рецептор-γ (PPARγ) оказывает противовоспалительное действие посредством ингибирующего действия на активность NF-κB, возможно, путем секвестрации ключевых транскрипционных коактиваторов, таких как p300 и CBP. Аналогично, NAD-зависимый дезацетилаза сиртуин 1 (SIRT1) обладает противовоспалительными действиями благодаря своей способности деацетилировать субъединицу p65 NF-κB и ингибировать ее активность. Ac, ацетил; NEMO, NF-κB - важный модулятор; Ub, убиквитин.


Кокаин и другие наркотики могут также вызвать воспалительные реакции в головном мозге. У мышей кокаин активирует передачу сигналов NF-κB в NAc142, 143, что привело к увеличению уровней BDNF и повышению чувствительности к вознаграждению кокаина142, Кокаин-индуцированная передача сигналов NF-κB также вызывала структурное ремоделирование в NAc, в результате чего увеличилось количество дендритных шипов на нейронах NAc142, который может быть адаптивным ответом, который увеличивает уязвимость к наркомании142, В дополнение к кокаину потребление алкоголя также активирует передачу сигналов NF-κB в головном мозге, и было высказано предположение, что это способствует развитию алкоголизма144.

SIRT1 при ожирении и наркомании, Учитывая важность передачи сигналов NF-κB в отношении увеличения веса и вознаграждения за лекарство, возможно, не удивительно, что белки, которые регулируют передачу сигналов NF-κB, такие как NAD-зависимый деацетилаза сиртуин 1 (SIRT1), также участвуют в ожирении и наркомании , SIRT1 обладает противовоспалительными действиями, прежде всего путем деацетилирования и ингибирования субъединицы p65 NF-κB145, Генетическая вариативность SIRT1 ген связан с более низкими показателями ИМТ у людей145, и генетическая абляция SIRT1 в гипоталамических нейронах POMC повышает уязвимость мышей к ожирению, вызванному диетой, путем снижения затрат энергии146, Кокаин увеличивает экспрессию SIRT1 в полосатом теле147 и активированная ресвератролом активация активности SIRT1 повышает мотивационные свойства кокаина147, Эти данные свидетельствуют о том, что SIRT1 в гипоталамусе и полосатом теле, соответственно, регулирует потребление пищи и наркотиков. Будет интересно определить, связаны ли эти действия с сигналами NF-κB, и является ли активность SIRT1 в полосатом теле также регулирует гедонические свойства приемлемой пищи.

Новые перспективы в исследовании ожирения и зависимости

Тантализация новых наблюдений выявляет проблески новых систем и биологических процессов, которые также могут быть вовлечены в ожирение и наркоманию. Например, циркадные ритмы могут влиять на чувствительность схем вознаграждения мозга и тем самым регулировать поведение кормления и употребление наркотиков. Факторы транскрипции CLOCK и BMAL1 являются основными компонентами циркадных основных часов, которые расположены в супрахиазматическом ядре (SCN) гипоталамуса. Мутантные мыши CLOCK страдают ожирением148, более чувствительны к кокаиновой награде, чем мыши дикого типа, и проявляют повышенную возбудимость нейронов дофамина среднего мозга149, Поэтому будет интересно определить, как гены, регулируемые CLOCK-BMAL, влияют на потребление пищи и наркотиков.

РНК-редактирование представляет собой посттранскрипционный процесс, посредством которого аденозиновые остатки редактируются inosine в последовательности зрелых транскриптов мРНК, что может привести к изменениям в аминокислотном коде переведенного белка150, Редактирование РНК катализируется двухцепочечными РНК-специфическими аденозиндезаминазами (ADAR) и, возможно, самым известным мРНК-транскриптом, который подвергается РНК-редактированию в головном мозге, является серотонин 2C (5-HT2C) рецептора151, Нарушение активности ADAR2 у мышей (ADAR2, как известно, редактирует субъединицы рецептора AMPA и каината глутамата) приводит к гиперфагии и ожирению у мышей. Кроме того, небольшая нуклеолярная РНК HBII 52 контролирует редактирование 5HT2C рецепторов152, и хромосомные микроделеции HBII 85 вносят свой вклад в особенности синдрома Недердеврологического расстройства Prader-Willi153, основным симптомом которого является ожирение. МикроРНК также участвуют в посттранскрипционной регуляции экспрессии генов, и ключевая роль микроРНК в регулировании мотивационных свойств кокаина у крыс и мышей возникает154, Они также были сильно вовлечены в адипогенез, метаболизм глюкозы и передачу сигналов инсулина. Однако очень мало известно о роли в поведении кормления.

Агонисты рецептора-активированного пролифератором пероксисом (PPARγ), такого как росиглитазон (Avandia; GlaxoSmithKline plc), используются в качестве сенсибилизирующих инсулин агентов для лечения диабета типа 2. PPARγ также регулирует адипогенез, и одним из основных побочных эффектов агонистов PPARγ является увеличение веса, в частности, путем нацеливания PPARγ, который выражается в мозге155, 156, PPARγ взаимодействует с известными регуляторами приема лекарств, включая NF-κB (Рис 5), Агонисты SIRT1 и CDK5 и PPARγ уменьшают потребление алкоголя и ослабляют поведение, подобное рецидиву157, Следовательно, важно понять точные механизмы, с помощью которых PPARγ и другие рецепторы ядерных гормонов регулируют потребление пищи и наркотиков и определяют, действуют ли они на тех же сигнальных путях.

Наконец, препараты злоупотребления уменьшают нейрогенез, процесс, с помощью которого новые нейроны рождаются и зрелы, в мозге взрослых грызунов158, Точно так же апоптоз новорожденных нейронов в обонятельной луковице, процесс, который может регулировать память, связанную с запахом, увеличивается у мышей в послерандальный период159, Это говорит о том, что нейрогенез в обонятельной луковице и, возможно, в других регионах мозга может способствовать аспектам питания и потребления наркотиков. Следовательно, будет важно исследовать вклад новых механизмов нейропластичности и регуляции генов в мозг к гедоническим аспектам питания и полезным свойствам наркотических веществ.

Обзор

Как обсуждалось в этом обзоре, многие из одних и тех же систем мозга регулируют потребление пищи и употребление наркотиков, и подобные адаптивные ответы могут быть вызваны в системах вознаграждения головного мозга наркотиками злоупотребления и вкусной пищи. В результате ожирение в настоящее время часто концептуализируется как форма компульсивного завершающего поведения, как наркомания. Таким образом, наше понимание нейробиологических механизмов наркомании может обеспечить эвристическую основу для расшифровки мотивационных драйверов ожирения. Наконец, в настоящее время большое внимание уделяется определению эффектов приемлемой пищи на цепи вознаграждения мозга, которые связаны с наркоманией. Тем не менее, стоит также рассмотреть обратную связь между цепями гомеостатического питания в гипоталамусе и мозговым стволом в регулировании потребления наркотических веществ. Никотин и другие наркотики могут стимулировать схемы гипоталамического питания и, таким образом, влиять на увеличение веса160, Это интригующая возможность того, что эти схемы гипоталамического питания могут также регулировать лекарственное вознаграждение и способствовать утрате контроля над употреблением наркотиков, который характеризует зависимость.

Топовое

Благодарности

Автор получает гранты от Национального института США по борьбе со злоупотреблением наркотиками (NIDA). Это рукописный номер 21309 от Научно-исследовательского института Скриппса.

Конкуренция интересов

Автор не заявляет никаких конкурирующих финансовых интересов.

Топовое

Рекомендации

  1. Кенни, PJ Механизмы вознаграждения при ожирении: новые идеи и будущие направления. Нейрон 69, 664-679 (2011).

  2. Wyrwicka, W., Dobrzecka, C. & Tarnecki, R. О инструментальной условной реакции, вызванной электрической стимуляцией гипоталамуса. Наука 130, 336-337 (1959).

  3. Уилл, MJ, Пратт, WE и Келли, AE Фармакологическая характеристика высокожирного питания, вызванная опиоидной стимуляцией брюшной полосатой. Physiol. Behav. 89, 226-234 (2006).

  4. МакКрори, Массачусетс, Суен, В.М. и Робертс, С.Б. Биологические воздействия на потребление энергии и увеличение веса взрослых. J. Nutr. 132, 3830S-3834S (2002).

  5. Келли, МТ и др.. Увеличение размера порции приводит к устойчивому увеличению потребления энергии по сравнению с 4 d у мужчин и женщин с нормальным весом и избыточным весом. Br. J. Nutr. 102, 470-477 (2009).

  6. Бентон, Д. Достоверность сахарной зависимости и ее роль в ожирении и расстройствах питания. Clin. Nutr. 29, 288-303 (2010).

  7. Корсика, JA и Пельчат, ML Пищевая зависимость: истинная или ложная? Тек. ОПИН. Gastroenterol. 26, 165-169 (2010).

  8. Warwick, ZS Изучение причин гиперфагии с высоким содержанием жиров: механическая и поведенческая диссекция. Neurosci. Biobehav. Rev. 20, 155-161 (1996).

  9. Шварц, Дж. Дж. Роль желудочно-кишечных афферентов в контроле за потреблением пищи: текущие перспективы. Питание 16, 866-873 (2000).

  10. Rolls, ET Мозговые механизмы, лежащие в основе вкуса и аппетита. Фил. Сделка R Soc. Лонд. Серия B 361, 1123-1136 (2006).
    Отличный обзор нейросхем, которые регулируют восприятие вкуса пищи.

  11. Смолл, Д.М., Заторре, Р.Дж., Дагер, А., Эванс, А.С. и Джонс-Готман, М. Изменения в активности мозга, связанные с употреблением шоколада: от удовольствия к отвращению. Мозг 124, 1720-1733 (2001).
    Важная статья, которая идентифицирует системы мозга, которые участвуют в развитии сытости и сайтах, которые завербовываются для ограничения дальнейшего потребления.

  12. Волков, Н.Д., Ван, Г.Дж. и Балер, Р.Д. Вознаграждение, допамин и контроль за потреблением пищи: последствия для ожирения. Тенденции Cogn. Sci. 15, 37-46 (2011).

  13. Appleyard, SM и др.. Висцеральные афференты непосредственно активируют нейроны катехоламинов в ядре одиночного тракта. J. Neurosci. 27, 13292-13302 (2007).

  14. Коваса М. и Риттер Р.К. Сниженная чувствительность к эффекту насыщения кишечного олеата у крыс, адаптированных к диете с высоким содержанием жиров. Am. J. Physiol. 277, R279-R285 (1999).

  15. Донован, MJ, Паулино, Г. и Рейбоулд, HE Активация нейронов заднего мозга в ответ на желудочно-кишечный липид ослабляется высоким содержанием жиров, высокоэнергетическими диетами у мышей, склонных к ожирению, вызванному диетой. Brain Res. 1248, 136-140 (2009).

  16. Смит, Р.Дж. и Астон-Джонс, Г. Передача норадренергических препаратов в расширенной миндалине: роль в увеличении спроса на наркотики и рецидиве при длительном воздержании от наркотиков. Мозговая структура. Функцион. 213, 43-61 (2008).

  17. Куб, Г. и Крик, MJ Стресс, нарушение регуляции лекарственных путей и переход к наркотической зависимости. Am. J. Психиатрия 164, 1149-1159 (2007).

  18. Саймонс, К.Т., Баучер, Ю., Карстенс, М.И., и Карстенс, Э. Подавление никотина вкусовых реакций нейронов в ядре уединенного тракта. J. Neurophysiol. 96, 1877-1886 (2006).

  19. Мудрый Р.А., Кияткин Е.А. Дифференцируя быстрые действия кокаина. Природа Rev. Neurosci. 12, 479-484 (2011).

  20. Ленуар М., Кияткин Е.А. Критическая роль периферических действий внутривенного никотина в опосредовании его центральных эффектов. Нейропсихофармакологии 36, 2125-2138 (2011).
    Важная статья, демонстрирующая, что не мозговые действия никотина могут способствовать его усиливающим свойствам. Это предполагает, что наркотики, вызывающие зависимость, могут действовать через периферические механизмы, чтобы вызвать зависимость.

  21. Олсон, В.Г. и др.. Роль норадренергической сигнализации ядром тянущего солитарария в опосредовании вознаграждения опиатами. Наука 311, 1017-1020 (2006).

  22. Делфс, Дж. М., Чжу, Ю., Друхан, Дж. П. и Астон-Джонс, Г. Норадреналин в брюшном переднем мозге имеет решающее значение для отторжения, вызванного опиатом. природа 403, 430-434 (2000).

  23. Харрис, GC и Астон-Джонс, Г. Активация в расширенной миндалине соответствует измененной гедонической обработке при длительном изъятии морфина. Behav. Brain Res. 176, 251-258 (2007).

  24. Гарсия-Диас, Делавэр, Хименес-Монтуфар, LL, Гевара-Агилар, Р., Уэйнер, MJ & Армстронг, DL Ольфакторные и висцеральные проекции на ядро ​​уединенного тракта. Physiol. Behav. 44, 619-624 (1988).

  25. Ziomber, A. и др.. Магнитоиндуцированная стимуляция блуждающего нерва и кормление у крыс. J. Physiol. Pharmacol. 60, 71-77 (2009).

  26. Бурнео, Дж. Г., Фаут, Э., Ноултон, Р., Моравец, Р., Кузнеки, Р. Потеря веса, связанная с стимуляцией блуждающего нерва. неврология 59, 463-464 (2002).

  27. Ванг, Дж. Дж. и др.. Стимуляция желудка у тучных субъектов активирует гиппокамп и другие области, участвующие в схеме вознаграждения мозга. Proc. Natl Acad. Sci. Соединенные Штаты Америки 103, 15641-15645 (2006).

  28. Ertelt, TW и др.. Злоупотребление алкоголем и зависимость до и после бариатрической хирургии: обзор литературы и отчет нового набора данных. Surg. Obes. Relat. Дис. 4, 647-650 (2008).

  29. Каннингем, Д.Т., Миффлин, С.В., Гулд, Г.Г. и Фрейзер, А. Индукция иммунореактивности cFos и ΔFosB в мозге крысы путем стимуляции вагусного нерва. Нейропсихофармакологии 33, 1884-1895 (2008).

  30. Nunez, C. и др.. Индукция FosB / ΔFosB в структурах, связанных с системой стресса мозга, во время зависимости морфина и отторжения. J. Neurochem. 114, 475-487 (2010).

  31. Мумберг, Д., Лучибелло, ФК, Шюрманн, М., Мюллер, Р. Альтернативное сращивание транскриптов fosB приводит к дифференциально выраженным мРНК, кодирующим функционально антагонистические белки. Гены Dev. 5, 1212-1223 (1991).

  32. Мак-Клунг, Калифорния, и Нестлер, Э.Дж. Регулирование экспрессии генов и вознаграждение кокаина от CREB и ΔFosB. Природа Neurosci. 6, 1208-1215 (2003).

  33. Appleyard, SM и др.. Проопиомеланокортин-нейроны в ядре тянущего солитария активируются висцеральными афферентами: регуляция холецистокинином и опиоидами. J. Neurosci. 25, 3578-3585 (2005).

  34. Чжан, Y. и др.. Передача гена pro-opiomelanocortin в ядро ​​одиночной дорожки, но не дугообразное ядро ​​улучшает хроническое ожирение, вызванное диетой. неврология 169, 1662-1671 (2010).

  35. Holst, JJ Физиология глюкагоноподобного пептида 1. Physiol. Rev. 87, 1409-1439 (2007).

  36. Turton, MD и др.. Роль глюкагоноподобного пептида 1 в центральной регуляции питания. природа 379, 69-72 (1996).
    Важная статья, показывающая, что GLP1, который производится в NTS, может контролировать потребление пищи. Дальнейшие исследования будут необходимы, чтобы определить, регулирует ли GLP1 потребление лекарств.

  37. Хейс, MR, Брэдли, Л. и Гриль, HJ Эндогенная активация рецептора глюкозаподобного пептида с задним мозгом 1 способствует контролю за потреблением пищи, опосредуя сигнализацию насыщения желудка. Эндокринология 150, 2654-2659 (2009).

  38. Баррера, JG и др.. Гиперфагия и увеличение накопления жира в двух моделях хронического ЦНС глюкагоноподобного пептида 1 потеря функции. J. Neurosci. 31, 3904-3913 (2011).

  39. Hayes, MR и др.. Внутриклеточные сигналы, опосредующие подавляющее потребление пищи эффекты подавления рецептора глюкозаподобного пептида заднего мозга с использованием hindbrain1. Cell Metab. 13, 320-330 (2011).

  40. Паулюс, депутат Нейронная основа вознаграждения и тяги - гомеостатическая точка зрения. Диалоги Клиники. Neurosci. 9, 379-387 (2007).

  41. Джонсон, премьер-министр и Кенни, П.Дж. Дофаминовые D2-рецепторы в склонности к наркомании и дискомфорт при навязчивой форме у тучных крыс. Природа Neurosci. 13, 635-641 (2010).
    Эта статья показывает, что потребление вкусной пищи может стать компульсивным во многом таким же образом, что потребление наркотических средств может быть компульсивным. Он поддерживает гипотезу о том, что ожирение и наркомания имеют общие основные механизмы.

  42. Коттон, П., Сабино, В., Стеардо, Л. и Зоррилла, Е.П. Опиоид-зависимый досрочный негативный контраст и попойка, как у крыс с ограниченным доступом к очень предпочтительной пище. Нейропсихофармакологии 33, 524-535 (2008).
    Этот документ показывает, что крысы будут перекладывать свое завершающее предпочтение на наиболее приемлемый предмет и отказываться от менее приемлемой альтернативы, даже той, которую они ранее легко потребляли, после периода воздействия на более приятный предмет. Авторы показывают, что этот так называемый отрицательный контрастный эффект регулируется опиоидными рецепторами.

  43. Лин, JY, Роман, К. и Рейли, С. Суставная коре и последовательный отрицательный контраст у крысы. Behav. Neurosci. 123, 810-814 (2009).

  44. Рейли, С., Борновалова, М., Трифунович, Р. Экситотоксические поражения вкусового таламуса сохраняют одновременные контрастные эффекты, но устраняют досрочный отрицательный контраст: данные против дефицита памяти. Behav. Neurosci. 118, 365-376 (2004).

  45. Кулманн, С. и др.. Тузный мозг: ассоциация индекса массы тела и чувствительности к инсулину с функциональной связностью сети состояний покоя. Hum. Мозг Мапп. 21 апреля 2011 года. (doi: 10.1002 / hbm.21268).

  46. Стайс, Э., Спур, С., Бохон, К., Велдхёйзен, М.Г. и Смолл, Д.М. Отношение вознаграждения от приема пищи и ожидаемого приема пищи к ожирению: исследование функционального магнитного резонанса. J. Abnorm. Psychol. 117, 924-935 (2008).

  47. Стайс, Э., Йокум, С., Бургер, К.С., Эпштейн, Л.Х. и Смолл, Д.М. Молодежь, подверженная риску ожирения, демонстрирует более активную активацию полосатого и соматосенсорного регионов в пищу. J. Neurosci. 31, 4360-4366 (2011).
    Основной документ, показывающий, что внутренние различия в передаче сигналов головного мозга могут предрасполагать людей к ожирению.

  48. Ванг, З. и др.. Нейронные субстраты тяги к сигаретам, вызванные абстинентностью, у хронических курильщиков. J. Neurosci. 27, 14035-14040 (2007).

  49. Накви, Н.Х., Рудрауф, Д., Дамасио, Х., Бечара, А. Повреждение инсулы нарушает зависимость от курения сигарет. Наука 315, 531-534 (2007).
    Важная статья, предполагающая, что инсула может быть вовлечена в наркоманию.

  50. Холландер, Дж. А., Лу, К., Кэмерон, доктор медицины, Каменецка, Т. М. и Кенни, П. Дж. Инсулиновая передача гипокретина регулирует никотиновую награду. Proc. Natl Acad. Sci. Соединенные Штаты Америки 105, 19480-19485 (2008).

  51. Контрерас М., Черик Ф. и Торреальба Ф. Инактивация интероцептивной изолята нарушает тягу к наркотикам и недомогание, вызванные литием. Наука 318, 655-658 (2007).

  52. Унал, Коннектикут, Беверли, Дж. А., Виллун, И. и Штайнер, Х. Длительная дисрегуляция экспрессии генов в кортикостриальных схемах после повторного лечения кокаином у взрослых крыс: воздействие на zif 268 и Homer 1a. Евро. J. Neurosci. 29, 1615-1626 (2009).

  53. Шильц, Калифорния, Бремер, QZ, Ландри, К.Ф. и Келли, А.Е. Пищевые рецепты изменяют функциональную связность переднего мозга, как оценивается с немедленным ранним выражением гена и проэнкефалина. BMC Biol. 5, 16 (2007).

  54. Суонк, М. В. и Свэтт, Дж. Д. Повышенная активность ацетилтрансферазы гистона и лизин-ацетилтрансферазы и двухфазная активация каскада ERK / RSK в островной коре при рождении нового вкуса. J. Neurosci. 21, 3383-3391 (2001).

  55. Симони, А., Серфозо, П., Паркер, К.Э., Рэмси, А.К. и Шахтман, Т.Р. Метаботропный глутаматный рецептор 5 в обучении условному вкусу. Neurobiol. Учить. Памятная записка 92, 460-463 (2009).

  56. Берман Д.Е., Хазви С., Розенблюм К., Сегер Р. и Дудаи Ю. Конкретная и дифференциальная активация митоген-активированных каскадов протеинкиназы по незнакомому вкусу в островной коре ведящей крысы. J. Neurosci. 18, 10037-10044 (1998).

  57. Rolls, ET Функциональная нейровизуализация умами: что делает umami приятным? Am. J. Clin. Nutr. 90, 804S-813S (2009).

  58. Морведж, С.К., Ха, Й.Э. и Вогерау, Дж. Мысль о потреблении пищи: предполагаемое потребление снижает фактическое потребление. Наука 330, 1530-1533 (2010).
    Интригующий вывод, предполагающий, что умственные представления о потреблении определенного пищевого продукта могут быть достаточными для того, чтобы вызвать чувство сытости в отсутствие фактического употребления пищи. В документе подчеркивается важность сайтов кортикального мозга более высокого порядка в регулировании относительной стимулирующей ценности отдельных продуктов питания.

  59. Зальцман, С.Д. и Фуси, С. Эмоции, познание и представление психического состояния в миндалине и префронтальной коре. Annu. Rev. Neurosci. 33, 173-202 (2010).

  60. Волков, Н.Д. и др.. Низкие дофаминовые полосатые рецепторы D2 связаны с префронтальным метаболизмом у пациентов с ожирением: возможные факторы. Neuroimage 42, 1537-1543 (2008).
    Важная статья, демонстрирующая, что измененная плотность рецептора D2 в полосатом теле связана с измененной кортикальной активностью у людей с ожирением, которая может влиять на их способность контролировать потребление пищи.

  61. Woolley, JD и др.. Питьевая пища связана с правильной орбитальной фронтальной атрофией в лобно-височной деменции. неврология 69, 1424-1433 (2007).

  62. Мена, JD, Садегиан, К. и Бальдо, Б.А. Индукция гиперфагии и потребления углеводов при стимуляции мю-опиоидным рецептором в ограниченных областях лобной коры. J. Neurosci. 31, 3249-3260 (2011).

  63. Кантак, К. М., Машхун, Ю., Сильверман, Д. Н., Джейн, А. С. и Гудрич, К. М. Роль орбитофронтальной коры и дорсального полосатого тела в регулировании дозозависимых эффектов самообслуживания кокаина. Behav. Brain Res. 201, 128-136 (2009).

  64. Берк, К.А., Франц, Т.М., Миллер, Д.Н., Шенбаум, Г. Роль орбитофронтальной коры в погоне за счастьем и более конкретные награды. природа 454, 340-344 (2008).

  65. Пирс, А., Паркинсон, Дж. А., Хоупвелл, Л., Эверит, Б. Дж. И Робертс, А. К. Повреждения орбитофронтальной, но не медиальной префронтальной коры нарушают условное укрепление у приматов. J. Neurosci. 23, 11189-11201 (2003).

  66. Хатчесон, DM и Эверит, BJ Влияние селективных повреждений ортофронтальной коры на захват и выполнение контролируемого кией кокаина, ищущего у крыс. Энн. NY Acad. Sci. 1003, 410-411 (2003).

  67. Джордж О., Мандьям, CD, Ви, С. и Кооб, GF Расширение доступа к самообслуживанию кокаина приводит к длительным префронтальным нарушениям памяти, зависящим от коры,. Нейропсихофармакологии 33, 2474-2482 (2008).

  68. Хомаюн, Х. и Могхаддам, Б. Прогрессирование клеточных адаптаций в медиальной префронтальной и орбитофронтальной коре в ответ на повторный амфетамин. J. Neurosci. 26, 8025-8039 (2006).

  69. Шенбаум Г. и Шахам Ю. Роль орбитофронтальной коры в наркомании: обзор доклинических исследований. Biol. психиатрия 63, 256-262 (2008).

  70. Winstanley, CA и др.. Индукция ΔFosB в ортофронтальной коре опосредует толерантность кокаин-индуцированной когнитивной дисфункции. J. Neurosci. 27, 10497-10507 (2007).

  71. Winstanley, CA и др.. Повышенная импульсивность во время выхода из режима самообслуживания кокаина: роль для ΔFosB в ортофронтальной коре. Cereb. кора головного мозга 19, 435-444 (2009).
    Элегантная демонстрация того, что адаптивные ответы в OFC в ответ на наркотики злоупотребления могут влиять на сложные поведенческие состояния, которые, в свою очередь, могут влиять на уязвимость для развития компульсивного поведения, ищущего наркотики.

  72. Sclafani, A. Постпинговый положительный контроль при проглатывании. Аппетит 36, 79-83 (2001).

  73. Рен, Х. и др.. Выбор питательных веществ в отсутствие передачи рецепторов вкусовых рецепторов. J. Neurosci. 30, 8012-8023 (2010).

  74. de Araujo, IE и др.. Награда за питание в отсутствие передачи сигналов рецептора вкуса. Нейрон 57, 930-941 (2008).
    Оригинальная статья, демонстрирующая, что пост-пищеварительные эффекты вкусной пищи, независимо от их вкуса, может поддержать награду за питание и стимулировать предпочтение пищу, которая высока в макроэлементах, таких как жиры и сахара.

  75. Перес, Калифорния и др.. Канал потенциального потенциального рецептора, экспрессируемый в клетках рецептора вкуса. Природа Neurosci. 5, 1169-1176 (2002).

  76. Oliveira-Maia, AJ и др.. Никотин активирует TRPM5-зависимые и независимые вкусовые пути. Proc. Natl Acad. Sci. Соединенные Штаты Америки 106, 1596-1601 (2009).

  77. Бледнов Ю.А. и др.. Восприятие сладкого вкуса важно для добровольного потребления алкоголя у мышей. Гены Brain Behav. 7, 1-13 (2008).

  78. Vucetic, Z. & Reyes, TM Центральная дофаминергическая схема контроля приема пищи и вознаграждения: последствия для регуляции ожирения. Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Biol. Med. 2, 577-593 (2010).

  79. Мюллер, Д. Л. и Унтервальд, Е. М. D1-дофаминовые рецепторы модулируют индукцию ΔFosB в стриатуме крысы после прерывистого введения морфина. J. Pharmacol. Exp. Ther. 314, 148-154 (2005).

  80. Nestler, EJ Обзор. Транскрипционные механизмы зависимости: роль ΔFosB. Фил. Сделка R Soc. Лонд. В 363, 3245-3255 (2008).

  81. Тигарден, SL, Скотт, AN и Бейл, TL Ранняя жизнь под высоким содержанием жиров диета способствует долгосрочным изменениям в диетических предпочтениях и центральных сигналов награды. неврология 162, 924-932 (2009).

  82. Кристиансен, AM, Деклоет, AD, Ульрих-Лай, YM & Herman, JP «Snacking» вызывает долговременное ослабление стрессовых реакций на ось HPA и усиление экспрессии FosB / ΔFosB головного мозга у крыс. Physiol. Behav. 103, 111-116 (2011).

  83. Уоллес, DL и др.. Влияние ΔFosB в ядре упирается в естественное поведение, связанное с вознаграждением. J. Neurosci. 28, 10272-10277 (2008).
    Эта статья показывает, что фактор транскрипции, который замешан в зависимости, также может влиять на потребление природных вознаграждений, таких как еда.

  84. Тигарден, SL и Бейл, TL Снижение диетического предпочтения приводит к увеличению эмоциональности и риска рецидива диеты. Biol. психиатрия 61, 1021-1029 (2007).

  85. Stamp, JA, Mashoodh, R., van Kampen, JM & Robertson, HA Ограничение пищи усиливает пиковые уровни кортикостерона, комокано-индуцированную локомоторную активность и экспрессию ΔFosB в ядре прикрытия крысы. Brain Res. 1204, 94-101 (2008).

  86. Олауссон, П. и др.. ΔFosB в ядре accumbens регулирует усиленное продовольствием инструментальное поведение и мотивацию. J. Neurosci. 26, 9196-9204 (2006).

  87. Колби, ЧР, Уислер, К., Штеффен, К., Нестлер, Э.Дж. и Селф, Д.В. Streatal-специфическая избыточная экспрессия ΔFosB повышает стимул для кокаина. J. Neurosci. 23, 2488-2493 (2003).

  88. Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Дельта-FosB-опосредованные изменения в сигнале допамина нормализуются приемлемой диетой с высоким содержанием жиров. Biol. психиатрия 64, 941-950 (2008).

  89. Bibb, JA и др.. Последствия хронического воздействия кокаина регулируются белком нейронов Cdk5. природа 410, 376-380 (2001).

  90. Кумар, А. и др.. Ремоделирование хроматина является ключевым механизмом, лежащим в основе кокаин-индуцированной пластичности в полосатом теле. Нейрон 48, 303-314 (2005).

  91. Тейлор, JR и др.. Ингибирование Cdk5 в ядре accumbens повышает двигательно-стимулирующие и стимулирующие мотивационные эффекты кокаина. Proc. Natl Acad. Sci. Соединенные Штаты Америки 104, 4147-4152 (2007).

  92. Бенавидес, ДР и др.. Cdk5 модулирует стимуляцию кокаина, мотивацию и стриалальную нейроновую возбудимость. J. Neurosci. 27, 12967-12976 (2007).

  93. Гупта, А. и Цай, Л.Х. Neuroscience. Киназа, чтобы ослабить действие кокаина? Наука 292, 236-237 (2001).

  94. Стипанович А. и др.. Каскад фосфатазы, посредством которого полезные стимулы контролируют нуклеосомную реакцию. природа 453, 879-884 (2008).

  95. Скофич, Г., Якобовиц, Д.М., Замир, Н. Иммуногистохимическая локализация меланинсодержащего гормоноподобного пептида в мозге крысы. Brain Res. Bull. 15, 635-649 (1985).

  96. de Lecea, L. и др.. Гипокретины: гипоталамус-специфичные пептиды с нейроэкситативной активностью. Proc. Natl Acad. Sci. Соединенные Штаты Америки 95, 322-327 (1998).

  97. Qu, D. и др.. Роль меланин-концентрационного гормона в центральной регуляции питания. природа 380, 243-247 (1996).

  98. Хара, Дж. и др.. Генетическая абляция нейреонов орксина у мышей приводит к нарколепсии, гипофагии и ожирению. Нейрон 30, 345-354 (2001).
    Важная статья, показывающая, что передача гипокретина контролирует потребление пищи.

  99. Georgescu, D. и др.. Гипоталамический нейропептидный меланин-концентрационный гормон действует в ядре, чтобы модулировать поведение кормления и принудительное плавание. J. Neurosci. 25, 2933-2940 (2005).

  100. Сирс, RM и др.. Регулирование активности захвата ядра гипоталамическим нейропептидным меланин-концентрационным гормоном. J. Neurosci. 30, 8263-8273 (2010).

  101. Чунг, С. и др.. Меланин-концентрирующая гормональная система модулирует вознаграждение кокаина. Proc. Natl Acad. Sci. Соединенные Штаты Америки 106, 6772-6777 (2009).

  102. Чжэн, Х., Паттерсон, Л. М. и Бертоуд, HR Орексиновая сигнализация в брюшной тегментальной области необходима для аппетита с высоким содержанием жиров, вызванного опиоидной стимуляцией ядра accumbens. J. Neurosci. 27, 11075-11082 (2007).

  103. Урамура, К. и др.. Orexina активирует фосфолипазу C и протеинкиназу Cmediated Ca2+ сигнализация в дофаминовых нейронах вентральной тегментальной области. Neuroreport 12, 1885-1889 (2001).

  104. Касон, AM и др.. Роль orexin / hypocretin в поощрении и зависимости: последствия для ожирения. Physiol. Behav. 100, 419-428 (2010).

  105. Скибицка, К.П., Ханссон, К., Альварес-Креспо, М., Фриберг, Пенсильвания, и Диксон, С.Л. Грелин непосредственно нацеливается на брюшную тегментальную область, чтобы увеличить мотивацию пищи. неврология 180, 129-137 (2011).

  106. Фаруки, IS и др.. Лептин регулирует половые области и поведение человека. Наука 317, 1355 (2007).
    Элегантная демонстрация того, что лептин может влиять на деятельность в системах вознаграждения мозга и, таким образом, может контролировать потребление пищи.

  107. Фиглевич Д.П., Эванс С.Б., Мерфи Дж., Хоэн М. и Баскин Д.Г. Экспрессия рецепторов для инсулина и лептина в брюшной тегментальной области / субстанция нигра (VTA / SN) крысы. Brain Res. 964, 107-115 (2003).

  108. Фултон, С. и др.. Лептинская регуляция пути допамина мезоакбенов. Нейрон 51, 811-822 (2006).

  109. Hommel, JD и др.. Передача рецептора Лептина в дофаминовых нейронах среднего мозга регулирует питание. Нейрон 51, 801-810 (2006).

  110. Мортон, Дж. Дж., Блевинс, Дж. Э., Ким, Ф., Матсен, М., и Фиглевич, Д. П. Действие лептина в брюшной тегментальной области для снижения потребления пищи зависит от сигнализации Jak2. Am. J. Physiol. Эндокринол. Metab. 297, e202-e210 (2009).

  111. Брейнзил, А.В., Корри, Л.В., Роджерс, Дж. А. и Ямада, Х. Влияние инсулина и лептина на брюшную тегментальную область и дугообразное ядро ​​гипоталамуса на потребление пищи и функцию вознаграждения мозга у самок крыс. Behav. Brain Res. 219, 254-264 (2011).

  112. Дэвис, JF и др.. Лептин регулирует энергетический баланс и мотивацию посредством действия в различных нейронных цепях. Biol. психиатрия 69, 668-674 (2011).

  113. Vaisse, C. и др.. Лептин-активация Stat3 в гипоталамусе мышей дикого типа и ob / ob, но не мышей db / db. Природа Genet. 14, 95-97 (1996).

  114. Берхоу, М. Т., Хирои, Н., Кобирски, Л. А., Хайман, С. Е. и Нестлер, Э. Дж. Влияние кокаина на путь JAK-STAT в мезолимбической дофаминовой системе. J. Neurosci. 16, 8019-8026 (1996).

  115. Захнисер, Н.Р., Гоенс, МБ, Ханауэй, П.Дж. & Винич, СП Характеризация и регуляция рецепторов инсулина в мозге крыс. J. Neurochem. 42, 1354-1362 (1984).

  116. Фиглевич Д.П., Беннетт Дж. Л., Алиакбари С., Завош А. и Сиполс А. Дж. Инсулин действует на разных участках ЦНС, чтобы уменьшить потребление сахарозы и сахарозы на крысах. Am. J. Physiol. Регул. Integr. Комп. Physiol. 295, R388-R394 (2008).

  117. Коннер, AC и др.. Роль для передачи сигналов инсулина в катехоламинергических нейронах при контроле энергетического гомеостаза. Cell Metab. 13, 720-728 (2011).

  118. Камеи Дж. И Осава М. Влияние диабета на метамфетамин-индуцированное предпочтение места у мышей. Евро. J. Pharmacol. 318, 251-256 (1996).

  119. Мурзи, Э. и др.. Диабет уменьшает лимбический внеклеточный допамин у крыс. Neurosci. Lett. 202, 141-144 (1996).

  120. Кордейра, Дж. У., Франк, Л., Сена-Эстевес, М., Потос, Э. Н. и Риос, М. Мозг-производный нейротрофический фактор регулирует гедоническое питание, действуя на мезолимбическую дофаминовую систему. J. Neurosci. 30, 2533-2541 (2010).

  121. Кругель, У., Шрафт, Т., Киттнер, Х., Кисс, У. и Иллес, П. Выделение базального и кормящего дофамина в ядре крысы крысы подавляется лептином. Евро. J. Pharmacol. 482, 185-187 (2003).

  122. Розберри, А.Г., художник, Т., Марк, Г.П. и Уильямс, Дж. Т. Уменьшение везикулярных запасов соматодендритных дофаминов у мышей с дефицитом лептина. J. Neurosci. 27, 7021-7027 (2007).

  123. Инигес, SD и др.. Инсулиновый рецепторный субстрат2 в брюшной тегментальной области регулирует поведенческие реакции на кокаин. Behav. Neurosci. 122, 1172-1177 (2008).

  124. Руссо, SJ и др.. Путь IRS2-Akt в дофаминовых нейронах среднего мозга регулирует поведенческие и клеточные ответы на опиаты. Природа Neurosci. 10, 93-99 (2007).

  125. Schoffelmeer, AN и др.. Инсулин модулирует функцию коациночувствительного моноаминового транспортера и импульсивное поведение. J. Neurosci. 31, 1284-1291 (2011).

  126. Белин, Д., Мар, AC, Далли, Дж. У., Роббинс, Т. В. и Эверит, Б. Дж. Высокая импульсивность предсказывает переход к компульсивному кокаину. Наука 320, 1352-1355 (2008).

  127. Брюэр, Дж. А. и Потенца, Миннесота Нейробиология и генетика расстройств импульсного контроля: отношения с наркоманией. Biochem. Pharmacol. 75, 63-75 (2008).

  128. Ван, X. и др.. Nucleus accumbens основная цель млекопитающих пути передачи сигналов рапамицина имеет решающее значение для регенерации кокаина, вызванной кией, у крыс. J. Neurosci. 30, 12632-12641 (2010).

  129. Хоу, Л. и Кланн, Э. Активация мишени фосфоинозитида 3kinaseAkt-млекопитающего пути передачи сигналов рапамицина требуется для зависимой от метаботропного глутамата рецептор-зависимой долгосрочной депрессии. J. Neurosci. 24, 6352-6361 (2004).

  130. Касанец, Ф. и др.. Переход к наркомании связан с постоянным нарушением синаптической пластичности. Наука 328, 1709-1712 (2010).

  131. Браун, А.Л., Флинн, младший, Смит, Д.В. и Дайас, резюме Выраженная стриатальная экспрессия гена синаптической пластичности в зависимостях и рецидивах уязвимых животных. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1099-1110 (2010).

  132. Лафуркаде, М. и др.. Питательный омега3-дефицит отменяет функции, связанные с эндоканнабиноидными нейронами. Природа Neurosci. 14, 345-350 (2011).
    Эта статья показывает, что жирная кислота, обычно встречающаяся у маслянистой рыбы, может влиять на передачу эндоканнабиноидов - важный компонент систем вознаграждения мозга.

  133. Цзяо С. и Ли З. Неапоптотическая функция БАД и БАХ при длительном снижении синаптической передачи. Нейрон 70, 758-772 (2011).

  134. Ли, З. и др.. Активация Caspase3 через митохондрии требуется для долговременной депрессии и интернализации АМРА-рецептора. Ячейка 141, 859-871 (2010).

  135. Burguillos, MA и др.. Каспаза-сигнализация контролирует активацию микроглии и нейротоксичность. природа 472, 319-324 (2011).

  136. Бишной М., Чопра К. и Кулкарни С.К. Активация половых воспалительных медиаторов и caspase3 является центральной для галоперидол-индуцированной орофациальной дискинезии. Евро. J. Pharmacol. 590, 241-245 (2008).

  137. Hotamisligil, GS Воспаление и нарушения обмена веществ. природа 444, 860-867 (2006).

  138. Чжан, X. и др.. Гипоталамум IKKβ / NF-κB и избыточное напряжение стресса ER к энергетическому дисбалансу и ожирению. Ячейка 135, 61-73 (2008).
    Первоначальная статья, показывающая, что циркулирующие воспалительные цитокины могут влиять на функцию гипоталамуса и тем самым влиять на потребление пищи.

  139. Kleinridders, A. и др.. Передача сигналов MyD88 в ЦНС необходима для развития резистентности к лептину, вызванной жирной кислотой, и ожирения, вызванного диетой. Cell Metab. 10, 249-259 (2009).

  140. Пуркаястха, С., Чжан, Г. и Цай, Д. Развязка механизмов ожирения и гипертонии путем нацеливания на гипоталамический IKK-β и NFκB. Природа медицины 17, 883-887 (2011).

  141. Казеттс, Ф., Коэн, Дж. И., Яу, П.Л., Талбот, Х. и Конвит, А. Лечение, вызванное ожирением, может повредить мозговой контур, который регулирует потребление пищи. Brain Res. 1373, 101-109 (2011).

  142. Руссо, SJ и др.. Ядерный фактор κ B сигнализирует, регулирует морфологию нейронов и вознаграждение кокаина. J. Neurosci. 29, 3529-3537 (2009).
    Важная статья, показывающая, что воспаление в системах вознаграждения головного мозга может способствовать наркомании.

  143. Ang, E. и др.. Индукция ядерного фактора-κB в прилежащих ядрах при хроническом введении кокаина. J. Neurochem. 79, 221-224 (2001).

  144. Crews, FT, Zou, J. & Qin, L. Индукция врожденных иммунных генов в мозг создает нейробиологию зависимости. Мозг Бехав. Имун. 25, S4-S12 (2011).

  145. Юнг, Ф. и др.. Модуляция NFκBзависимой транскрипции и выживаемости клеток с помощью деацетилазы SIRT1. EMBO J. 23, 2369-2380 (2004).

  146. Рамадори, Г. и др.. Деацетилаза SIRT1 в нейронах POMC необходима для гомеостатической защиты от ожирения, вызванного диетой. Cell Metab. 12, 78-87 (2010).

  147. Renthal, W. и др.. Геномный анализ регуляции хроматина кокаином показывает роль сиртуинов. Нейрон 62, 335-348 (2009).

  148. Турек, FW и др.. Ожирение и метаболический синдром у циркадных мышечных мутантных мышей. Наука 308, 1043-1045 (2005).

  149. McClung, CA и др.. Регулирование дофаминергической передачи и вознаграждения кокаина геном Clock. Proc. Natl Acad. Sci. Соединенные Штаты Америки 102, 9377-9381 (2005).

  150. Маас, С. Регуляция генов посредством редактирования РНК. Discov. Med. 10, 379-386 (2010).

  151. Бернс, КМ и др.. Регулирование серотонин-2C-рецептора Gprotein-мутации с помощью РНК-редактирования. природа 387, 303-308 (1997).

  152. Кишор, С. & Стамм, С. SnoRNA HBII52 регулирует альтернативное сплайсинг серотонинового рецептора 2C. Наука 311, 230-232 (2006).

  153. Sahoo, T. и др.. Феномен феномена Prader-Willi, вызванный недостаточностью отцовства для небольшого кластера нуклеолярных РНК HBII85 C / D. Природа Genet. 40, 719-721 (2008).

  154. Hollander, JA и др.. Струйная микроРНК контролирует потребление кокаина через сигнализацию CREB. природа 466, 197-202 (2010).

  155. Райан, К.К. и др.. Роль ЦРПЧ-γ в регуляции энергетического баланса. Nature Med. 17, 623-626 (2011).

  156. Лу, М. и др.. Мозг PPAR-γ способствует ожирению и необходим для чувствительного к инсулину эффекта тиазолидиндионов. Nature Med. 17, 618-622 (2011).
    Эта статья, а также ссылка 156 показывают, что PPARγ в мозге может контролировать потребление пищи.

  157. Стоппони, С. и др.. Активация ядерных рецепторов PPARγ антидиабетическим агентом пиоглитазоном подавляет употребление алкоголя и рецидив в поисках алкоголя. Biol. психиатрия 69, 642-649 (2011).

  158. Нунан, Массачусетс, Булин, С.Е., Фуллер, округ Колумбия, и Айш, Эй-Джей Снижение уровня нейрогенеза гиппокампа у взрослых вызывает уязвимость в животной модели кокаиновой зависимости. J. Neurosci. 30, 304-315 (2010).

  159. Yokoyama, TK, Mochimaru, D., Murata, K., Manabe, H., Kobayakawa, K., Kobayakawa, R., Sakano, H., Mori, K., Yamaguchi, M. Устранение взрослых нейронов в обонятельной луковице стимулируется в течение постпрандиального периода. Нейрон 71, 883-897 (2011).

  160. Минейр, YS и др.. Никотин снижает потребление пищи за счет активации нейронов POMC. Наука 332, 1330-1332 (2011).

  161. Церковь, C. и др.. Сверхэкспрессия Fto приводит к увеличению потребления пищи и приводит к ожирению. Природа Genet. 42, 1086-1092 (2010).

  162. Вучетич, З., Киммел, Дж., Тотоки, К., Холленбек, Э. и Рейес, Т.М. Материнская диета с высоким содержанием жиров изменяет метилирование и экспрессию генов дофамина и связанных с опиоидами генов. Эндокринология 151, 4756-4764 (2010).

  163. Вучетич З., Киммел Дж. И Рейес Т.М. Хроническая диета с высоким содержанием жиров приводит к постнатальной эпигенетической регуляции мю-опиоидного рецептора в головном мозге. Нейропсихофармакологии 36, 1199-1206 (2011).
    Очень важный вывод, предполагающий, что изменения в метилировании ДНК могут влиять на уязвимость к наркомании.

  164. Данн, Джорджия и Бейл, TL Материнская диета с высоким содержанием жиров влияет на размер женского тела третьего поколения с помощью отцовской линии. Эндокринология 152, 2228-2236 (2011).
    Этот важный документ предполагает, что диета может вызывать эпигенетические изменения, которые могут влиять на диетические предпочтения и передаваться через поколения.

  165. Даллман, МФ и др.. Хронический стресс и ожирение: новый взгляд на «удобную пищу». Proc. Natl Acad. Sci. Соединенные Штаты Америки 100, 11696-11701 (2003).

  166. Коттоне, П. и др.. Подбор системы CRF опосредует темную сторону компульсивного питания. Proc. Natl Acad. Sci. Соединенные Штаты Америки 106, 20016-20020 (2009).

  167. Koob, GF Роль CRF и связанных с CRF пептидов в темной стороне зависимости. Brain Res. 1314, 3-14 (2010).

  168. Махт, М. Эффекты питания с высокой и низкой энергией при голоде, физиологические процессы и реакции на эмоциональный стресс. Аппетит 26, 71-88 (1996).

  169. Освальд, К. Д., Мердо, Д. Л., Кинг, В. Л. и Боггиано, М. М. Мотивация для вкусной пищи, несмотря на последствия в животной модели выпивки. Int. J. Eat Disord. 44, 203-211 (2010).

  170. Hagan, MM и др.. Новая животная модель выпивки: ключевая синергетическая роль прошлых калорийных ограничений и стресса. Physiol. Behav. 77, 45-54 (2002).

Топовое

Присоединение автора

  1. Лаборатория поведенческой и молекулярной нейронауки, кафедра молекулярной терапии и кафедры неврологии, Исследовательский институт Скриппс Флорида, 130 Scripps Way, Юпитер, Флорида 33458, США.
    Эл. почта: [электронная почта защищена]

Опубликован онлайн 20 Октябрь 2011