Дефицит мезолимбической дофаминовой нейротрансмиссии у крыс диетического ожирения (2009)

Комментарии: исследование показывает, что переедание «кафетерий» до ожирения приводит к снижению уровня дофамина и притуплению дофаминовой реакции на нормальный корм для крыс. Однако крысы по-прежнему получали награду за еду в кафетерии. Одно из многих исследований, показывающих изменения в мозге, аналогичные тем, которые имеют наркозависимость. Чрезмерное потребление сверхъестественных версий естественных наград может привести к зависимости.

Neuroscience. 2009 Apr 10; 159 (4): 1193-9. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.02.007. Epub 2009 Feb 11.

BM Гейгер,a М. Хабурджак,a NM Avena,b,c MC Moyer,c BG Hoebel,c и EN Pothosa,*

Окончательная редакция этой статьи издателя доступна по адресу неврология

См. Другие статьи в PMC, которые цитата опубликованной статьи.

Перейти к:

Абстрактные

Увеличение потребления калорий в диетическом ожирении может быть обусловлено центральными механизмами, которые регулируют поведение, направленное на поощрение. Мезолимбическая система допамина и, в частности, ядро, в основе которого лежит как награда за питание, так и лекарство. Мы исследовали, связано ли пищевое ожирение крысы с изменениями дофаминергической нейротрансмиссии в этом регионе. Крысы Sprague-Dawley были помещены в диету в стиле кафетерий, чтобы вызвать ожирение или лабораторную диету для чау, чтобы поддерживать нормальное увеличение веса. Уровень внеклеточного допамина измеряли в естественных условиях микродиализ. Электрически вызванное высвобождение дофамина измеряли ex vivo в корональных срезах прилежащего ядра и дорсального полосатого тела с использованием амперометрии с углеродным волокном в реальном времени. Через 15 недель крысы, получавшие питание в кафетерии, стали тучными (увеличение массы тела> 20%) и показали более низкие уровни внеклеточного прилежащего допамина, чем крысы с нормальным весом (0.007 ± 0.001 против 0.023 ± 0.002 пмоль / образец; P<0.05). Высвобождение дофамина в прилежащем ядре крыс с ожирением стимулировалось диетой в кафетерии, но не реагировало на лабораторную пищу. Администрация d-эмфетамин (1.5 мг / кг ip) также выявил ослабленный ответ дофамина у тучных крыс. Эксперименты, измеряющие электрически вызванный дофаминовый сигнал ex vivo в срезах укусов ядра, показали гораздо более слабую реакцию у тучных животных (12 против 25 × 106 допамина на стимуляцию, P<0.05). Результаты демонстрируют, что дефицит мезолимбической нейротрансмиссии дофамина связан с диетическим ожирением. Подавленное высвобождение дофамина может привести к тому, что животные с ожирением будут компенсировать это употреблением аппетитной «комфортной» пищи - стимула, который высвобождает дофамин, когда лабораторное питание не удалось.

Ключевые слова: ядро приступов, стриатум, кормление, масса тела, амфетамин, гиперфагия

Быстрый рост диетического ожирения в промышленно развитых обществах указывает на то, что не гомеостатические сигнальные пути, которые допускают хроническое потребление положительной энергии, могут быть ответственными. Критический вопрос заключается в том, почему лабораторные животные и люди продолжают употреблять в пищу энергичную, вкусную пищу в той степени, в которой они страдают ожирением. С эволюционной точки зрения следует ожидать, что мозг разработал систему для реагирования на природные награды, такие как еда. Эти центральные механизмы сохраняются у разных видов, чтобы обеспечить выживание (Келли и Берридж, 2002) и может взаимодействовать или модулировать схему, которая регулирует массу тела. Таким образом, доступность полезной вкусной пищи может привести к увеличению потребления калорий и увеличению веса, что механизмы, управляемые гомеостазом, происходящие в основном в гипоталамусе, не могут преодолеть. Эта возможность может объяснить, по крайней мере частично, эпидемическую пропорцию диетического ожирения.

Известными среди нейронных систем являются мезолимбические пути допамина, где действие допамина, особенно в терминалах окунания ядра, как известно, является посредником механизмов усиления. Активация этой системы включает повышение уровня дофамина и изменение оборота допамина после естественного поощрения поведения, такого как кормление (Эрнандес и Хебель, 1988; Радхакишун и др., 1988). Кроме того, известно, что допамин в ядре accumbens (и прилегающий дорсальный стриатум) увеличивается с воздействием пищевых раздражителей и двигательной активности, связанных с достижением пищи (Могенсон и Ву, 1982; Bradberry et al., 1991; Salamone и др., 1991). Поэтому разумно ожидать, что диетическое ожирение может быть связано с мезолимбической допамин-высвобождающей способностью приемлемого высокоэнергетического питания.

В этом исследовании мы исследовали, влияет ли хроническое воздействие (15 недель) крыс на высокоэнергетическую, пригодную для приема пищи столовую диету, из-за изменений в допаминах уксуса accumbens. Эта очень приятная диета успешно стимулирует диетическое ожирение у крыс и наиболее актуальна для развития человеческого ожирения (Склафани и Спрингер, 1976). Кроме того, диета в кафетериях позволила нам различать предпочтения с высоким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов и влияли ли такие предпочтения на освобождение мезолимбического дофамина. Мы обнаружили, что крысы Sprague-Dawley потребляют большую часть ежедневного потребления калорий из источников с высоким содержанием углеводов и развивают ожирение, вызванное диетой (DIO). Кроме того, они продемонстрировали депрессивное высвобождение базального дофамина в ядре accumbens и аттенуированный ответ дофамина на стандартную порцию чау или системное введение d-amphetamine.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПРОЦЕДУРЫ

Животные

Самки альбиносов Sprague-Dawley (Taconic, Hudson, NY, USA) были сопоставлены с массой тела 300 g каждый в возрасте 3 месяцев. Женские животные были выбраны, потому что, в отличие от самцов крыс, масса тела кормящих лабораторных чаев женщин относительно стабильна с течением времени. Животные размещались индивидуально в одной комнате под 12-h обратным световым / темным циклом (светится: 6 pm, выключается: 6 am). В этих условиях мы не наблюдали влияния фазы эстрального цикла на высвобождение мезолимбического дофамина (Гейгер и др., 2008). Все животные использовались в соответствии с опубликованными руководящими принципами Национального института здоровья США (NIH) и Комитета по институциональному уходу и использованию животных (IACUC) Университета Тафтса и Медицинского центра Tufts. Все усилия были направлены на ограничение количества животных, используемых для минимизации использования и страданий животных.

Кондитерская диета

Животные были разделены на группу DIO в кафетериях (также описываемую как диетическая группа с ожирением ниже) и лабораторная кормовая группа (нормальная весовая группа). Все группы вволю, В кафетерийную диету включали высокожирные компоненты, такие как Crisco (33% растительного сокращения, 67% пуринового порошка), салями, сыр чеддер и арахисовое масло; и высокоуглеводные компоненты, такие как подслащенное сгущенное молоко (бренд Magnolia, смешанный с водой, 1: 1), шоколадные печеньки, молочный шоколад, бананы, зефиры и раствор 32% сахарозы. Было показано, что эта очень приемлемая диета очень эффективна для индуцирования диетического ожирения у крыс и имитации развития человеческого ожирения (Склафани и Спрингер, 1976). Каждый из компонентов был доступен в любое время и менялся четыре раза в неделю. Также была предоставлена ​​группа кафетерий DIO, помимо вкусной еды. вволю доступ к лабораторной чау-чау в Пурине. Чтобы определить предпочтения диеты, потребление каждого из компонентов столовой диеты было измерено за два периода 48-h в течение одиннадцатой недели диеты. Вес тела регистрировался один раз в неделю.

Стереотаксическая хирургия

Стереотаксическая хирургия проводилась в течение недели 7 исследования (n= 24 столовые DIO крысы, n= 32 лабораторные крысы чау-чау). Животных анестезировали кетамином (60 мг / кг фр.) И ксилазином (10 мг / кг) для имплантации двусторонних 10 мм, канюлей для микродиализа из нержавеющей стали 21, направленных на область оболочки заднего ядра. Стереотаксические координаты были 10 мм впереди межурологического нуля, 1.2 мм боковых к мидагитальному синусу и 4 мм вентрально к поверхности уровня черепа. Шнур диализа зонда расширил еще один 4 мм вентрально, чтобы достичь целевого сайта (Паксинос и Ватсон, 2007). После операции все животные были возвращены в клетки и продолжали диетический режим.

Микродиализ и высокоэффективная жидкостная хроматография с методом электрохимического детектирования (ВЭЖХ-ЕС)

Микродиализ проводился в течение недели 14 исследования, чтобы обеспечить адекватное восстановление после операции. Для каждого сеанса микродиализа животных помещали индивидуально в клетки микродиализа, и зонды помещали в микродиализные канюли 12-15 h до того, как был собран первый образец. Место имплантации (слева и справа) было уравновешено. Микродиализные зонды были концентрического типа, сделанные локально, и показали восстановление NNXX% нейрохимикатов в в пробирке как описано ранее (Эрнандес и др., 1986). Пробы перфузировали раствором Рингера (142 мМ NaCl, 3.9 мМ KCl, 1.2 мМ CaCl2, 1.0 mM MgCl2, 1.4 мМ Na2HPO4, 0.3 мМ NaN2PO4) со скоростью 1 ° мкл / мин. Диализат собирали в пробирках 40, содержащих 5 мкл консерванта (0.1 M HCl и 100 ° μM EDTA) для замедления окисления моноаминов. Собрание образцов началось в середине темного цикла, и вся еда удалялась 3 h до отбора проб для всех животных. Образцы собирали с интервалом 30-min для минимального значения 2 h базовой линии с последующей системной инъекцией d-эмфетамин (1.5 мг / кг, Sigma, Сент-Луис, Миссури, США). Из каждого образца 25 мкл диализата вводили в амперометрическую систему Antec HPLC-EC (GBC, Inc., Boston, MA, USA) с колонкой Rainin 10 см и фосфатным подвижным фазовым буфером, который отделяет и обнаруживает дофамин и метаболиты дофамина дигидроксифенилуксусной кислоты (ДОПАК) и гомованиловой кислоты (HVA). Полученные пики затем измеряли и записывали. Размещение микродиализного зонда в целевом сайте было подтверждено в конце эксперимента гистологическим исследованием зондового тракта после фиксации мозга параформальдегидом.

Для животных, представленных с помощью лабораторной чау-чау или столовой-диетической пищи 30-min вместо d-эмфетамина, все группы были лишены пищи за 12 h перед экспериментом по микродиализу, чтобы обеспечить достаточную мотивацию к употреблению.

Электрофизиология среза

Головки крыс быстро помещали в ледяную кислородсодержащую искусственную спинномозговую жидкость (aCSF) на вибрато Leica VT1000S (Leica Microsystems, Wetzlar, Germany) и разрезали корональные ломтики 300 мкм. Ванна на срезе содержала aCSF (124 мМ NaCl, 2.0 мМ KCl, 1.25 мМ KH2PO4, 2.0 mM MgSO4, 25 мМ NaHCO3, 1.0 мМ CaCl2, 11 мМ глюкозы, pH = 7.3). После того, как 1 h в срезах aCSF были перенесены в записывающую камеру с перфузией оксигенации aCSF, установленной в 1 мл / мин при 37 ° C. Электроды из углеродного волокна диаметром 5 мкм со свежей срезанной поверхностью помещались в оболочку окунания ядра или дорсальный стриатум ~ 50 μm в срез с помощью эталонного электрода (проволока Ag / AgCl), вставленного в ванну aCSF, и набора напряжения до + 700 мВ (Axopatch 200 B, Axon Instruments Inc., Union City, CA, США). Биполярный витой провод, стимулирующий электрод (диаметр проволоки 0.005 в: MS 303 / 3, Plastics One, Inc., Roanoke, VA, США) помещался в 100-200 мкм электрода из углеродного волокна. Постоянный монофазный стимул тока 2 мс при + 500 мкА был доставлен изолятором изофлексного стимула (AMPI, Inc., Иерусалим, Израиль), вызванным стимулятором постоянного тока (модель S88, Grass Technologies, West Warwick, RI, USA) , Реакция амперометрического электрода (изменение базовой линии) контролировалась и определялась количественно программным обеспечением Superscope (GW Instruments, Inc., Somerville, MA, USA). Электроды были откалиброваны до и после использования с фоновой вычитаемой вольтамограммой (пять примененных и усредненных волн, 300 V / s, -400 до + 1000 mV, на носителе записи и среде с дофамином 10 мкМ). Амперометрические пики были идентифицированы как события, превышающие 3.5 × среднеквадратичный шум базовой линии. Ширина события была длительностью между (а) базовым перехватом максимального наклона от базовой линии до первой точки, которая превысила отсечку, и (б) первой точкой данных после максимальной амплитуды, которая зарегистрировала значение ≤0 pA. Максимальная амплитуда (iМакс) события было самым высоким значением в событии. Чтобы определить общее количество молекул (N), был определен общий заряд события между базовыми перехватами, а число молекул, оцененное соотношением N= Q /nF, где Q - заряд, n количество электронов, доношенных на молекулу, а F - постоянная Фарадея (96,485 C на эквивалент). Оценки были основаны на предположении о двух электронах, доношенных на окисленную молекулу допамина (Ciolkowski et al., 1994).

Тканевые микропустыни

Cafeteria DIO или лабораторные кормящие крысы (n= 11 / группа) были подвергнуты эвтаназии, как и в предыдущем эксперименте, и удары диаметром 1 мм дорсального стриатума и ядра accumbens были взяты из срезов мозга 300 мкм. Затем пуансоны подвергали воздействию раствора 40 mM KCl для 3 min для стимуляции высвобождения допамина. Затем измеряли уровни внеклеточного дофамина с использованием метода ВЭЖХ, описанного выше.

Анализ данных

Для анализа данных микродиализа использовалось двухстороннее ANOVA (группа × время) с повторными мерами и постходовой анализ Фишера. Односторонний ANOVA использовался для всех других анализов. Для экспериментов на срезе результаты пяти разных стимулов на одном и том же срезе усреднялись на срез до запуска ANOVA. Результаты выражаются как среднее ± стандартная ошибка среднего (SEM).

РЕЗУЛЬТАТЫ

У диетных тучных крыс есть сильное предпочтение вкусной еде

Cafeteria DIO-крысы показали сильное предпочтение сладкому молоку (74.4-6.4, 241-21 kcal) и 32% -ному раствору сахарозы (31.4-4.1 g; 40 ± 5 ккал) (Рис. 1A, B, F(9,127) = 116.9854, P<0.01). Кроме того, эти животные ели значительно меньше корма Purina (5.66 ± 1.02 г) по сравнению с животными, получавшими лабораторный корм (54.7 ± 2.3 г; F(1,27) = 419.681, P<0.01). Через 14 недель на диете в кафетерии крысы набрали 53.7% своей начальной массы тела до конечной массы 444.9 ± 19.0 г. По прошествии того же периода крысы, получавшие лабораторный корм, достигли конечной массы 344.0 ± 10.8 (Рис. 2A).

Рис 1 

Препараты для диеты для кафетерий у тучных крыс. Среднее потребление компонентов диетического питания в граммах (А) и ккал (В) в течение двух периодов 48-h в течение недели 11 диетического режима показывает предпочтение раствору сладкого молока и сахарозы (среднее ± SEM; ...
Рис 2 

Базовое, амфетаминовое и лабораторное питание, потребляемое в пищу, зависит от уровня дофамина в крови у диетических тучных крыс. (A) Вес тела столовых крыс DIO в течение 14-недельного периода был значительно больше, чем лабораторный корм для чау-чау ...

Диетические тучные крысы имеют низкий базальный допамин и уменьшенное высвобождение аммония с амфетамином допамина

На неделе 14 исследования крысы DIO в кафетериях демонстрировали более низкие уровни внеклеточного дофамина в ядре accumbens по сравнению с лабораторными кормящимися крысами (образец 0.007 ± 0.001 пмоль / 25 мкл против 0.023 ± 0.002 пмоль / 25 мкл образца, соответственно, 2B, F(1,19) = 11.205; P<0.01), как измерено в естественных условиях микродиализ. Установлено, что базовые уровни метаболитов допамина, DOPAC и HVA значительно ниже у крыс DIO в кафетериях. Уровни DOPAC в столовой DIO-крысы были 3.13 ± 0.42 против 8.53 ± 0.56 пмоль в лабораторных кормах,F(1,10) = 14.727, P<0.01). Уровни HVA составили 1.0 ± 0.28 против 4.28 ± 0.33 пмоль соответственно (F(1,20) = 6.931, P<0.05). После установления стабильного исходного уровня дофамина крысам вводили внутрибрюшинную инъекцию 1.5 мг / кг амфетамина. Общее высвобождение стимулированных уровней дофамина было меньше у крыс DIO в кафетерии по сравнению с животными, получавшими лабораторную пищу (2B, F(9,162) = 2.659, P

Диетические тучные крысы высвобождают допамин в ядре прилив, когда едят очень вкусную пищу, а не обычную лабораторную чау

Рис. 2D показывает, что уровни внеклеточного дофамина у крыс DIO в кафетериях не увеличивались заметно в ответ на еду лабораторного чау. Животные съели в среднем 1.3 ± 0.4 г чавы над 30 мин. Однако, когда подмножество этих животных (n= 8) затем подавали столовую диету для 30 мин, дофамин увеличивал 19.3% от 0.027 ± 0.003 до 0.033 ± 0.004 пмоль / 25 мкл образца (F(11,187) = 8.757, P<0.05). Уровень ДОФАК также увеличился на 17.13% ± 6.14%. Напротив, уровни дофамина у лабораторных животных, получавших корм, увеличились на 51.10% ± 17.31% (F(7,119) = 3.902, P<0.05) через 1 час после еды (животные съели в среднем 5.7 ± 0.8 г, что значительно больше, чем животные с DIO; F(1,33) = 26.459, P<0.01). Однако мы не ожидаем, что более низкое потребление пищи животными с DIO является прямой причиной отсутствия высвобождения дофамина у этих животных, поскольку, как сообщалось, потребление пищи всего лишь 0.6 г стимулирует высвобождение дофамина в прилежащем ядре крыс (Martel и Fantino, 1996). Кроме того, в других исследованиях показано, что различия в количестве высвобожденного дофамина не обязательно напрямую коррелируют с количеством присутствующего пищевого продукта, но могут также зависеть от других раздражителей, таких как уровень сытости животного, вкусовые качества и новизна воздействия представленной пищи (Hoebel и др., 2007). Катетериальная диета не была дана как вызов лабораторным кормящим животным животным, так как ожидалось, что они вызовут эффекты новизны, которые будут смешивать любые сравнения с животными-диетологами столовой.

Электростимулированное высвобождение допамина ослабляется в острых коронарных срезах мозга у диетических тучных крыс

Рис. 3A показывает репрезентативные амперометрические следы от срединных срезов ядра окутаний нормальных против диетических тучных крыс (n= Стимулы 30 в семи срезах против стимулов 24 в пяти срезах соответственно). Cafeteria DIO крысы имели более низкое электрически вызванное высвобождение дофамина, чем лабораторные крысы, питающиеся чау-чау (12 × 106± 4 × 106 против 25 × 106± 6 × 106 молекулы; 3B, F(1,52) = 2.1428, P<0.05). Эта разница в вызванном высвобождении дофамина отражает как снижение амплитуды события (5.16 ± 1.10 пА у крыс DIO в кафетерии по сравнению с 7.06 ± 0.80 пА у крыс, получавших лабораторную пищу); Рис. 3C, F(1,52) = 2.4472, P<0.05) и ширины (2.45 ± 0.73 с у крыс DIO в кафетерии по сравнению с 4.43 ± 0.70 с у крыс, получавших лабораторную пищу), Рис. 3D, F(1,52) = 3.851, P

Рис 3 

Вызванное высвобождение допамина из ядрышек в мозговых срезах (A) Репрезентативные следы от острого коронального ядра, прилегающие к ломтикам животных, питающихся чаунами (верхняя; n= Стимулы 30 в семи срезах) и столовыми животными DIO (снизу; n= Стимулы 24 ...

Рис 4 показывает, что те же тенденции наблюдались в дорзальных полосатых срезах диетических тучных крыс. Репрезентативные следы от лабораторной кормовой (n= Стимулы 31 в семи срезах) и столовая DIO (n= Стимулы 15 в четырех срезах) группы показаны в Рис. 4A, Электрически вызванное высвобождение допамина из полосатого тела было 0.8 × 106± 0.1 × 106 в столовой DIO крысы против 44 × 106± 11 × 106 молекулы (4B, F(1,45) = 6.0546, P<0.01) у лабораторных животных, получавших корм. Это снова отражает уменьшение как амплитуды события (2.77 ± 0.42 против 9.20 ± 1.88 пА; F(1,45) = 7.8468, P<0.01) и ширины (0.22 ± 0.03 против 5.90 ± 0.98 с; F(1,45) = 17.2823, P<= 0.01) в группе кафетерия DIO (Рис. 4C, 4D).

Рис 4 

Вызванное высвобождение допамина из дорсального полосатого тела в срезах мозга. (A) Репрезентативные следы от острых корональных дорсальных стриатумов ломтиков животных, питающихся чау-чау (верх; n= Стимулы 31 в семи срезах) и столовыми животными DIO (снизу; n= Стимулы 15 в ...

Стимулированное калия высвобождение допамина в тканевых микропунках снижается в ядре accumbens и стриатуме диетических тучных крыс

Уровни внеклеточного дофамина после стимуляции KCl измеряли с помощью ВЭЖХ-ЭК и показаны в Рис 5, Уровень внеклеточного дофамина составлял 0.16 ± 0.08 пмоль / образец в микрофунках прикуса тучных животных (n= Микропузы 10) по сравнению с 0.65 ± 0.23 пмоль / образец в микропучках от контрольных животных (n= Микропункты 11; Рис. 5A; F(1,19) = 4.1911, P<0.01). Уровни внеклеточного дофамина составляли 5.9 ± 1.7 пмоль / образец в полосатом теле микропаншета от ожирения (n= 8 micropunches) и 11.3 ± 1.9 пмоль / образец в одном и том же месте от контроля (n= Микропункты 11) крысы (5B; F(1,17) = 7.5064, P

Рис 5 

Внеклеточный уровень допамина из микропучков, стимулированных калием. Количество допамина, высвобождаемого из (А) ядра accumbens (n= Микропузы 11 из каждой группы) и (B) дорсальный стриатум (n= Микропузы 8 от ожирения и n= Микронапряжения 11 от элементов управления) ...

ОБСУЖДЕНИЕ

В этом исследовании крысы стали избыточным весом от еды столовой диеты с предпочтением высокоуглеводной пищи. В их избыточном состоянии у них был более низкий базальный внеклеточный допамин, а также стимулированный чау или стимулированный амфетамином допамин в ядре accumbens. В исследованиях, использующих наркотики злоупотребления, животные будут работать, чтобы поддерживать уровень допамина в ядре, находящемся выше определенного уровня (Wise et al., 1995a,b; Ranaldi et al., 1999). В настоящем исследовании злоупотребляемое «вещество» является приемлемым пищевым продуктом, поэтому низкий внеклеточный допамин в пригородах приводит к увеличению потребления вкусной пищи.

Тучные крысы также показали аттенуированные уровни электрически стимулированного дофамина в срезах мозга и стимулированный калием стимулированный допамин в тканевых микропучках из ячеек accumbens и дорсального полосатого тела. Таким образом, центральный пресинаптический дефицит при экзоцитозе дофамина проявляется в диетическом ожирении, поскольку присутствует депрессия вызванного высвобождения дофамина в естественных условиях, в острых полосатых и обхватных срезах головного мозга и в тканях микропузырей от диетических тучных животных. Мы наблюдали аналогичный эффект в генетической модели предрасположенности к ожирению. В этой модели экспрессия мРНК и белка регуляторов синтеза дофамина и экзоцитоза, включая тирозингидроксилазу и переносчик везикулярных моноаминов нейронов (VMAT2), снижается в дофаминовых нейронах вентральной тегментальной области (VTA) животных, страдающих ожирением (Гейгер и др., 2008). Другим потенциальным сайтом предварительного синаптического изменения является переносчик обратного захвата дофаминовой плазмы, DAT. Исследования электрофизиологии среза позволяют провести различие между различиями в высвобождении дофамина и кинетикой обратного захвата. Разница в ширине шипа в принципе предполагает, что животные с ожирением животных могут иметь не только менее вызываемое высвобождение, но также и изменения в обратном захвате из-за различий в активных участках транспортера DAT на плазматической мембране. В Zucker жирные (фа / фа), увеличенные уровни мРНК DAT-транспортера были зарегистрированы в VTA (Figlewicz и др., 1998). Возможность увеличения зазора допамина совместима с уменьшенным вызванным сигналом допамина у крыс DIO в настоящем исследовании.

Следует отметить, что способность элиминации дофамина амфетамина не была ослаблена у животных с ожирением (с точки зрения процентного изменения от исходного уровня), и это может «сговориться» вместе с более низкими абсолютными уровнями допамина, чтобы стимулировать ожирение животных, чтобы получить стимулы для высвобождения дофамина. Амфетамин является слабым основанием, которое вытесняет допамин из пузырьков в цитозоль и приводит к увеличению внеклеточного дофамина через обратный транспорт (Сульцер и Райпорт, 1990). В случаях сильного дефицита в дозиневых везикулярных пулах, как, например, у мышей с дефицитом везикулярного транспортера VMAT2, инъекция амфетамина временно стимулирует новый синтез дофамина в цитозоле (Fon et al., 1997). Интенсивно индуцированное амфетамином кратковременное увеличение цитозольного дофамина может объяснить временное увеличение процентного изменения допамина у аккбенов у животных с ожирением по сравнению с наблюдаемым у животных с нормальной массой тела и может способствовать восприимчивости оживших животных к стимуляторам высвобождения допамина наряду с более низким абсолютным внеклеточным допамина в прилежах.

Какими будут механизмы, которые могут опосредовать пресинаптический дефицит дофамина у тучных животных и управлять их диетическими предпочтениями? Связь между предпочтениями в отношении пищи и допамином оседания ядра четко показана в затупленном ответе диетических животных, страдающих ожирением, на чау, но не на вкусную диету. Наши результаты дополняют недавнюю работу, показывающую, что агонист рецептора рецептора D1 типа D1 (DXNUMX) усиливал предпочтение крыс для высокопривлекательной пищи (Купер и Аль-Насер, 2006). Кроме того, ядро ​​упирается в дофамин, активируется у крыс, обученных выпивке на сахарозе (Avena и др., 2008), в дальнейшем поддерживая участие центрального дофамина в предпочтении вкусной пищи, богатой углеводами. Мы продемонстрировали центральный дефицит дофамина, о котором сообщалось в настоящем исследовании, в дополнительных моделях ожирения, включая акушерство / О.Б. лептин-дефицитная мышь и инбредная склонность к ожирению крысы (Fulton и др., 2006; Гейгер и др., 2008). Таким образом, одним возможным сигналом, связывающим приемлемое потребление пищи и освобождением дофамина, может быть лептин. У людей с врожденной недостаточностью лептина замена лептина снижает их гиперфагию и изменяет активацию их вентрального полосатого тела по отношению к визуализации вкусной пищи (Farooqi и др., 2007). У крыс также было показано, что лептин уменьшает самовсасывание сахарозы (Figlewicz и др., 2006, 2007). Было также показано, что другие orexigenic входы, такие как ghrelin и orexin, участвуют в активации системы допамина среднего мозга (Rada и др., 1998; Helm et al., 2003; Abizaid и др., 2006; Narita et al., 2006). Было бы интересно продолжить изучение вопроса о том, будет ли переключение диетических животных с ожирением на нормальный лабораторный чав на хронической основе, будет сохранять свое предпочтение вкусной пище и связанный с ней ответный допамин ответ на него независимо от ожидаемых изменений лептина, грелина или orexin и других сигналов связанных с регулированием аппетита.

Заключение

В заключение, результаты этого исследования показывают, что мезолимбическая система допамина играет решающую роль в предпочтении высокоэнергетическим диетам, гиперфагии и результирующему диетическому ожирению. Присутствие ядра и дофаминергическая нейротрансформация дорсальных стриатум подавляются у диетических тучных крыс. Животные могут временно восстанавливать уровни дофамина, употребляя в пищу очень вкусную, высокоэнергетическую пищу. Эти результаты свидетельствуют о том, что избирательный таргетинг пресинаптических регуляторов мезолимбической допаминовой системы представляет собой перспективный подход для лечения диетического ожирения.

Благодарности

Эта работа была поддержана DK065872 (ENP), F31 DA023760 (BMG, ENP), премией за выдающиеся достижения в области биомедицинских исследований (ENP) и семейством P30 NS047243 (Центр исследований Neuroscience).

Сокращения

  • ACSF
  • искусственная спинномозговая жидкость
  • DAT
  • дофаминовая плазменная мембрана
  • БОГ
  • диетическое ожирение
  • ДОРАС
  • дигидроксифенилуксусной кислоты
  • HPLC-EC
  • высокоэффективная жидкостная хроматография с электрохимическим детектированием
  • HVA
  • гомованиловая кислота
  • VMAT2
  • нейронный везикулярный моноаминовый транспортер
  • VTA
  • брюшная тегментальная область

Ссылки

  1. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR, Tschop MH, Gao XB, Horvath TL. Грелин модулирует активность и синаптическую организацию ввода нейронов дофамина среднего мозга, одновременно способствуя аппетиту. J Clin Invest. 2006; 116: 3229-3239. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  2. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Доказательства сахарной зависимости: поведенческие и нейрохимические эффекты прерывистого, чрезмерного потребления сахара. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20-39. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  3. Bradberry CW, Gruen RJ, Berridge CW, Roth RH. Индивидуальные различия в поведенческих мерах: корреляции с допамином уксуса, измеренным микродиализом. Pharmacol Biochem Behav. 1991; 39: 877-882. [PubMed]
  4. Ciolkowski EL, Maness KM, Cahill PS, Wightman RM, Evans DH, Fosset B, Amatore C. Диспропорционирование при электроокислении катехоламинов на углеродсодержащих микроэлектродах. Anal Chem. 1994; 66: 3611-3617.
  5. Cooper SJ, Al-Naser HA. Допаминергический контроль выбора пищи: контрастные эффекты SKF 38,393 и quinpirole на предпочтениях с высоким вкусом у крысы. Нейрофармакология. 2006; 50: 953-963. [PubMed]
  6. Farooqi IS, Bullmore E, Keogh J, Gillard J, O'Rahilly S, Fletcher PC. Лептин регулирует половые органы и поведение человека. Наука. 2007; 317: 1355. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  7. Figlewicz DP, Bennett JL, Naleid AM, Davis C, Grimm JW. Внутрижелудочковый инсулин и лептин уменьшают сахарозное самоуправление у крыс. Physiol Behav. 2006; 89: 611-616. [PubMed]
  8. Figlewicz DP, MacDonald Naleid A, Sipols AJ. Модуляция вознаграждения за питание по сигналам ожирения. Physiol Behav. 2007; 91: 473-478. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  9. Figlewicz DP, Patterson TA, Johnson LB, Zavosh A, Israel PA, Szot P. Дофаминовая транспортерная мРНК увеличивается у ЦНС жирных крыс Zucker (fa / fa). Brain Res Bull. 1998; 46: 199-202. [PubMed]
  10. Fon EA, Pothos EN, Sun BC, Killeen N, Sulzer D, Edwards RH. Везикулярный транспорт регулирует хранение и высвобождение моноаминов, но не является существенным для действия амфетамина. Neuron. 1997; 19: 1271-1283. [PubMed]
  11. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, Maratos-Flier E, Flier JS. Лептинская регуляция пути допамина мезоакбенов. Neuron. 2006; 51: 811-822. [PubMed]
  12. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG, Pothos EN. Свидетельство о дефектном экзоцитозе мезолимбического дофамина у крыс, подверженных ожирению. FASEB J. 2008; 22: 2740-2746. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  13. Хелм К.А., Рада П., Хобель Б.Г. Холецистокинин в сочетании с серотонином в гипоталамусе ограничивает высвобождение дофамина при увеличении ацетилхолина: возможный механизм насыщения. Brain Res. 2003; 963: 290-297. [PubMed]
  14. Hernandez L, Hoebel BG. Кормление и гипоталамическая стимуляция увеличивают оборот допамина в прилежах. Physiol Behav. 1988; 44: 599-606. [PubMed]
  15. Эрнандес Л, Стэнли Б.Г., Хобел Б.Г. Небольшой съемный микродиализный зонд. Life Sci. 1986; 39: 2629-2637. [PubMed]
  16. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Accumbens Допамин-ацетилхолиновый баланс при подходе и избегании. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 617-627. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  17. Kelley AE, Berridge KC. Нейронаука естественных наград: актуальность для наркотических веществ. J Neurosci. 2002; 22: 3306-3311. [PubMed]
  18. Martel P, Fantino M. Влияние количества пищи, потребляемой на активность мезолимбической дофаминергической системы: исследование микродиализа. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 55: 297-302. [PubMed]
  19. Mogenson GJ, Wu M. Нейрофармакологические и электрофизиологические данные, свидетельствующие о применении мезолимбической системы допамина в ответах на питание, вызванных электрической стимуляцией медиального пучка переднего мозга. Brain Res. 1982; 253: 243-251. [PubMed]
  20. Нарита М., Нагумо Ю., Хашимото С., Нарита М., Хотиб Дж, Миятаке М., Сакурай Т, Янагисава М., Накамачи Т., Шиода С., Судзуки Т. Прямое вовлечение орксинергических систем в активацию мезолимбического пути допамина и связанных с ним поведения морфином. J Neurosci. 2006; 26: 398-405. [PubMed]
  21. Paxinos G, Watson C. Мозг крысы в ​​стереотаксических координатах. Амстердам: Академическая пресса; 2007.
  22. Рада П, Марк Г.П., Хоебель Б.Г. Галанин в гипоталамусе повышает дофамин и снижает выделение ацетилхолина в ядре accumbens: возможный механизм гипоталамического инициирования поведения кормления. Brain Res. 1998; 798: 1-6. [PubMed]
  23. Радхакишун Ф.С., ван-Ри Дж. М., Вестеркин Б. Х. Запланированное употребление в пищу увеличивает допамин-релиз в ядре прилежащих крыс, лишенных пищи, как оценивается с помощью диализа мозга в режиме онлайн. Neurosci Lett. 1988; 85: 351-356. [PubMed]
  24. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R, Wise RA. Дофаминовые колебания в ядре упиваются во время поддержания, вымирания и восстановления внутривенного введения Д-амфетамина. J Neurosci. 1999; 19: 4102-4109. [PubMed]
  25. Salamone JD, Steinpreis RE, McCullough LD, Smith P, Grebel D, Mahan K. Haloperidol и ядро ​​поглощают дофаминовое истощение, подавляют нажатие рычага для питья, но увеличивают потребление свободной пищи в новой процедуре выбора пищи. Психофармакологии. 1991; 104: 515-521. [PubMed]
  26. Sclafani A, Springer D. Диетическое ожирение у взрослых крыс: сходство с синдромами гипоталамуса и человеческого ожирения. Physiol Behav. 1976; 17: 461-471. [PubMed]
  27. Sulzer D, Rayport S. Амфетамин и другие психостимуляторы уменьшают градиенты рН в дофаминергических нейронах среднего мозга и гранулах хромалина: механизм действия. Neuron. 1990; 5: 797-808. [PubMed]
  28. Wise RA, Leone P, Rivest R, Leeb K. Возвышения уровней допамина и допаков в ядре во время внутривенного введения героина. Synapse. 1995a; 21: 140-148. [PubMed]
  29. Wise RA, Newton P, Leeb K, Burnette B, Pocock D, Justice JB., Jr Флуктуации в концентрации ядра допамина в ядре при внутривенном введении кокаина у крыс. Психофармакология (Berl) 1995b; 120: 10-20. [PubMed]