J Genet Syndr Gene Ther. 2013 Февраль 10; 4(121): 1000121. DOI: 10.4172 / 2157-7412.1000121
Абстрактные
Вступив в эпоху геномики с уверенностью в будущее медицины, включая психиатрию, выявление роли ДНК и полиморфных ассоциаций с цепью вознаграждения мозга привело к новому пониманию всех привыканий к поведению. Примечательно, что эта стратегия может обеспечить лечение миллионов людей, которые являются жертвами «синдрома дефицита вознаграждения» (RDS), генетического нарушения схемы вознаграждения мозга. В этой статье основное внимание будет уделено наркотикам и пищевым продуктам, вызывающим зависимость от взаимопонимания, а также роли генетики дофамина и функции в зависимостях, включая взаимодействие переносчика дофамина и пищи на основе натрия. Мы кратко рассмотрим нашу концепцию, которая касается генетических антецедентов множественных зависимостей (RDS). Исследования также показали, что оценка группы установленных генов награды и полиморфизмов позволяет расслоить генетический риск на RDS. Панель называется «Оценка риска генетической зависимости (GARS)» и является инструментом для диагностики генетической предрасположенности к RDS. Использование этого теста, как отмечалось другими, принесло бы пользу медицинскому сообществу, идентифицируя людей с риском в очень раннем возрасте. Мы поощряем глубокую работу как в моделях зависимости от животных, так и от человека. Мы поощряем дальнейшее исследование нейрогенетических коррелятов общности между потреблением пищи и наркомании и одобряем гипотезы о будущем мышлении, такие как «гипотеза о питательной пищевой зависимости».
Введение
Допамин (DA) является нейротрансмиттером в мозге, который контролирует чувства благополучия. Это чувство благополучия является следствием взаимодействия DA и нейротрансмиттеров, таких как серотонин, опиоиды и другие мозговые химические вещества. Низкие уровни серотонина связаны с депрессией. Высокие уровни опиоидов (опиума мозга) также связаны с чувством благополучия [1]. Кроме того, DA-рецепторы, класс рецепторов, связанных с G-белком (GPCRs), были нацелены на разработку лекарств для лечения неврологических, психиатрических и глазных нарушений [2]. DA была названа молекулой «антистресс» и / или «удовольствие», но это недавно обсуждалось Саламоном и Корреа [3] и Синха [4].
Соответственно, мы утверждали [5–8], что Nucleus accumbens (NAc) DA играет роль в мотивационных процессах и что мезолимбическая DA-дисфункция может способствовать мотивационным симптомам депрессии, особенностям злоупотребления психоактивными веществами и другим расстройствам [3]. Несмотря на то, что традиционно обозначать DA нейроны как наградные нейроны, это более обобщение, и необходимо учитывать, как влияют различные аспекты мотивации на дофаминергические манипуляции. Например, NAc DA участвует в павловских процессах, а инструментальное изучение поведения с аппетитными подходами, аверсивная мотивация, процессы активации поведения обеспечивают постоянное участие в задании и усилие усилий, хотя оно не опосредует начальный голод, мотивацию к употреблению или аппетиту [3,5–7].
Хотя верно, что NAc DA участвует в аппетитных и аверсивных мотивационных процессах, мы утверждаем, что DA также участвует в качестве важного посредника в первичной пищевой мотивации или аппетите, подобном наркоманам. В обзоре литературы содержится ряд работ, в которых показано значение DA в пищевом стремлении к поведению и медиации аппетита [6,7]. Золото стало пионером концепции пищевой зависимости [5–8]. Avena et al. [9] правильно утверждают, что поскольку привыкание к наркотикам стимулирует те же неврологические пути, которые эволюционировали, чтобы реагировать на природные награды, склонность к пище кажется правдоподобной. Более того, сахар как таковой заслуживает внимания как вещество, которое высвобождает опиоиды и ДА, и, следовательно, можно ожидать, что они будут иметь привыкание. В частности, нейронные адаптации включают изменения связывания DA и опиоидных рецепторов, экспрессию мекса энкефалина и высвобождение DA и ацетилхолина в NAc. Данные подтверждают гипотезу о том, что при определенных обстоятельствах крысы могут стать зависимыми от сахара.
Работа Ван и др. [10], включающие исследования визуализации мозга у людей, включали DA-модулированные схемы в патологическом пищевом поведении (состояниях). Их исследования показывают, что DA во внеклеточном пространстве полосатого тела увеличивается с помощью пищей, это свидетельствует о том, что DA потенциально участвует в негедонических мотивационных свойствах пищи. Они также обнаружили, что метаболизм ортофронтальной коры увеличивается с помощью пищевых сигналов, указывающих на то, что этот регион связан с мотивацией к медиации потребления пищи. Наблюдается снижение доступности рецептора DA D2 у половых пациентов у пациентов с ожирением, аналогичное снижению у наркозависимых субъектов, поэтому у людей с ожирением могут быть предрасположены к употреблению пищи, чтобы временно компенсировать ее в рамках стимулированных схем вознаграждения [11]. По сути, мощные усиливающие эффекты как пищи, так и лекарств частично опосредованы резким повышением DA в мезолимбических центрах вознаграждения мозга. Volkow et al. [11] указывают на то, что резкое увеличение DA может переопределять механизмы гомеостатического контроля в мозге уязвимых лиц. Исследования визуализации головного мозга делинировали неврологическую дисфункцию, которая генерирует общие черты пищевой и наркотической зависимости. Краеугольным камнем общности коренных причин наркомании являются нарушения в допаминергических путях, которые регулируют нейронные системы, связанные также с самоконтролем, кондиционированием, реактивностью стресса, чувствительностью к вознаграждению и мотивацией стимула [11]. Метаболизм в префронтальных областях вовлечен в ингибирующий контроль, у лиц с ожирением неспособность ограничить потребление пищи включает грелин и может быть результатом снижения DA D2 рецепторов, которые связаны с уменьшением префронтального метаболизма [12]. Лимбические и кортикальные области, связанные с мотивацией, памятью и самоконтролем, активируются стимуляцией желудка у пациентов с ожирением [10] и во время тяги к наркотикам. Повышенная чувствительность к сенсорным свойствам пищи предполагает увеличение метаболизма в соматосенсорной коре головного мозга. Эта повышенная чувствительность к вкусовому вкусу в сочетании с уменьшенными рецепторами DA D2 может сделать пищу основным усилителем для компульсивного питания и риска ожирения [10]. Эти результаты исследований показывают, что многочисленные мозговые цепи разрушаются при ожирении и наркомании и что профилактика и лечение ожирения могут выиграть от стратегий, направленных на улучшение функции DA.
Lindblom et al. [13] сообщили, что диета как стратегия снижения массы тела часто терпит неудачу, так как она вызывает пищевые тягу, приводящие к оживлению и восстановлению веса. Они также согласны с тем, что данные из нескольких направлений исследований свидетельствуют о наличии общих элементов в нервной регуляции пищевой и наркотической тяги. Lindblom et al. [13] количественно определяли экспрессию восьми генов, участвующих в передаче ДА в областях мозга, связанных с мезолимбической и нигростриальной системой DA у самцов крыс, подвергнутых хроническому ограничению пищи с использованием количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени. Они обнаружили, что уровни мРНК тирозингидроксилазы и переносчика дофамина в брюшной тегментальной области сильно увеличиваются с помощью ограничения пищи, а одновременная регуляция DAT на уровне белка в оболочке NAc также наблюдалась с помощью количественной авторадиографии. То, что эти эффекты наблюдались после хронических, а не острых ограничений на питание, свидетельствует о том, что может произойти сенсибилизация мезолимбического пути допамина. Таким образом, сенсибилизация, возможно, из-за увеличения зазора внеклеточного дофамина из оболочки NAc может быть одной из основных причин тяги к пище, которые препятствуют соблюдению диеты. Эти результаты согласуются с более ранними выводами Паттерсона и др. [14]. Они продемонстрировали, что прямой интрацеребровентрикулярный инфузионный инсулин приводит к увеличению уровней мРНК для DAT-рециклера DAT. В 24-36-часовом исследовании лихорадки пищи использовалась гибридизация на месте для оценки уровней мРНК DAT у крыс, лишенных пищи (гипоинсулинемических). Уровни были в группе вентральной тегментальной области / субстанция nigra pars значительно снижены, предполагая, что умеренность функции полового члена DAT может быть вызвана статусом питания, голоданием и инсулином. Ifland et al. [15] выдвинула гипотезу о том, что обработанные пищевые продукты с высокой концентрацией сахара и других очищенных подсластителей, рафинированных углеводов, жира, соли и кофеина являются вызывающими привыкание веществами. Другие исследования оценили соль как важный фактор в процессе поиска пищи. Roitman et al. [16] указывает, что повышенная передача DA в NAc коррелирует с мотивированным поведением, включая аппетит Na. Передача DA модулируется DAT и может играть роль в мотивированном поведении. В своих исследованиях in vivo, устойчивое снижение поглощения DA через DAT в крысе NAc коррелировали с аппетитом Na, вызванным истощением Na. Снижение DAT-активности в NAc наблюдалось после в пробирке Лечение Альдостероном. Таким образом, снижение активности DAT в NAc может быть следствием прямого действия альдостерона и может быть механизмом, с помощью которого истощение Na вызывает генерацию увеличенной NAc-DA-трансмиссии во время аппетита Na. Увеличение NAc DA может быть мотивирующим свойством для обедненной Na крысы. Дальнейшая поддержка роли соленой пищи в качестве возможного вещества (пищи), вызванного злоупотреблением, привела к «гипотезе о соленой пищевой зависимости», предложенной Кокосом и Голдом [17]. В экспериментальном исследовании, чтобы определить, действуют ли соленые продукты, подобные легким агонистом опиатов, которые приводят к перееданию и увеличению веса, они обнаружили, что группа, зависимая от опиатной группы, увеличила увеличение веса в течение 6.6% во время вывода опиатов, демонстрируя сильное предпочтение соленой пище. Основываясь на этой и другой литературе [18] они предполагают, что Соленая Пища может быть захватывающим веществом, которое стимулирует опиатные и DA-рецепторы в центре вознаграждения и удовольствия мозга. В качестве альтернативы предпочтение, голод, стремление и стремление к «вкусной» соленой пище могут быть симптомами опиатов и опиатом, как эффект соленой пищи. Как соленые продукты, так и вывод опиатов стимулируют аппетит Na, приводят к увеличению потребления калорий, переедания и болезней, связанных с ожирением.
Мозговая дофаминергическая функция
Ген рецептора Dopamine D2 (DRD2)
Когда синаптические, DA стимулирует DA-рецепторы (D1-D5), люди испытывают стресс и чувства благополучия [19]. Как упоминалось ранее, мезокортиколимбический допаминергический путь опосредует как противоестественные награды, так и естественные награды. Естественные приводы - это усиленные физиологические приемы, такие как голод и размножение, в то время как неестественные награды связаны с удовлетворением приобретенных ученой радости, гедоническими ощущениями, такими как наркотики, алкоголь, азартные игры и другие рискованные поведения [8,20,21].
Одним заметным DA-геном является ген DRD2, который отвечает за синтез DA D2-рецепторов [22]. Аллельная форма гена DRD2 (A1 по сравнению с A2) диктует количество рецепторов на пост-функциональных сайтах и функцию гиподоминерализма [23,24]. Недостаточность DA-рецепторов предрасполагает людей искать какое-либо вещество или поведение, которое стимулирует дофаминергическую систему [25–27].
Ген DRD2 и DA уже давно связаны с наградой [28] несмотря на противоречие [3,4]. Хотя аллель Taq1 A1 гена DRD2 был связан со многими нейропсихиатрическими расстройствами и первоначально с тяжелым алкоголизмом, он также ассоциируется с другими зависимостями вещества и процесса, а также с синдромом Туретта, с высоким уровнем поиска новизны, синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), а также у детей и взрослых с сопутствующими антисоциальными симптомами расстройства личности [28].
Хотя в этой статье основное внимание будет уделено наркотикам и продуктам питания, вызывающим зависимость, а также роли генетики DA и функции в зависимостях, для полноты мы кратко рассмотрим нашу концепцию, которая касается генетических предшественников множественных зависимостей. «Синдром дефицита вознаграждения» (RDS) впервые был описан в 1996 как теоретический генетический предсказатель компульсивного, аддиктивного и импульсивного поведения с осознанием того, что генетический вариант DRD2 A1 связан с этими поведением [29–32]. RDS включает в себя механизмы удовольствия или вознаграждения, которые полагаются на DA. Поведения или условия, которые являются следствием сопротивления или истощения ДА, являются проявлениями RDS [30]. Недостаток биохимической награды человека может быть умеренным, результатом чрезмерного напряжения или стресса или более серьезным - результатом дефицита DA, основанного на генетическом составе. RDS или анти-наградные пути помогают объяснить, как определенные генетические аномалии могут вызвать сложное аберрантное поведение. Могут быть общие нейробиологии, нейро-схемы и нейроанатомии, для ряда психических расстройств и множественных зависимостей. Хорошо известно, что злоупотребления алкоголем, сексом, едой, азартными играми и агрессивными острыми ощущениями, действительно, самые позитивные подкрепления, вызывают активацию и высвобождение мозга в головном мозге и могут уменьшать негативные чувства. Аномальные тяги связаны с низкой функцией DA [33]. Вот пример того, как сложное поведение может быть вызвано конкретными генетическими антецедентами. Недостаток, например, рецепторов D2, является следствием наличия варианта A1 гена DRD2 [34] могут предрасполагать людей к высокому риску тягу, которая может быть удовлетворена множественными привыканием, импульсивным и компульсивным поведением. Этот недостаток может быть усугублен, если у индивида был другой полиморфизм, например, у DAT-гена, который привел к чрезмерному удалению DA из синапса. Кроме того, использование веществ и отвратительное поведение также истощают DA. Таким образом, RDS может проявляться в тяжелых или умеренных формах, что является следствием биохимической неспособности получать вознаграждение от обычных повседневных занятий. Хотя многие гены и полиморфизмы предрасполагают людей к аномальной функции DA, носители аллеля Taq1 A1 гена DRD2 не имеют достаточного количества рецепторных сайтов DA для достижения адекватной чувствительности DA. Этот дефицит DA в месте награды мозга может привести к нездоровым аппетитам и тяге. По сути, они ищут такие вещества, как алкоголь, опиаты, кокаин, никотин, глюкоза и поведение; даже аномально агрессивное поведение, которое, как известно, активирует допаминергические пути и вызывает преимущественное высвобождение DA в NAc. В настоящее время имеются данные о том, что, скорее, чем NAc, передняя корунда коры может быть вовлечена в оперант, основанное на усилиях решение [35–37] и сайт рецидива.
Обесценение гена DRD2 или других генов рецептора DA, таких как DRD1, участвующих в гомеостазе и так называемой нормальной функции мозга, может в конечном итоге привести к нейропсихиатрическим расстройствам, в том числе аберрантным лекарственным средствам и методам поиска пищи. Было показано, что пренатальное злоупотребление наркотиками у беременной женщины оказывает глубокое воздействие на нейрохимическое состояние потомства. К ним относятся этанол [38]; каннабис [39]; героина [40]; кокаин [41]; и злоупотребление наркотиками в целом [42]. Совсем недавно Novak et al. [43] убедительно доказали, что аномальное развитие половых нейронов является частью патологии основных психических заболеваний. Авторы идентифицировали неразвитую сеть генов (раннюю) у крыс, у которой отсутствуют важные пути полосатых рецепторов (сигнализация). В две послеродовые недели сеть перестает регулироваться и заменяется сетью зрелых генов, экспрессирующих полосатые специфические гены, включая DA D1 и D2-рецепторы, и обеспечивая эти нейроны своей функциональной идентичностью и фенотипическими характеристиками. Таким образом, этот ключ развития как у крысы, так и у человека может потенциально быть точкой восприимчивости к нарушению роста с помощью таких факторов окружающей среды, как избыточное питание в пищевых продуктах, таких как соль и злоупотребление наркотиками.
Допамин-транспортер (DAT)
Транспортер DA (также DA активный транспортер, DAT, SLC6A3) представляет собой протеин, охватывающий мембрану, который откачивает нейротрансмиттер DA из синапса обратно в цитозоль, из которого другие известные транспортеры секвестрируют DA и норэпинефрин в нейронные везикулы для последующего хранения и последующего высвобождения [44].
Белок DAT кодируется геном, расположенным на хромосоме человека 5, длиной около 64 kbp и состоит из кодирующего 15 экзона. В частности, ген DAT (SLC6A3 или DAT1) локализован в хромосоме 5p15.3. Кроме того, существует полиморфизм VNTR в некодирующей области 3 DAT1. Генетический полиморфизм в гене DAT, который влияет на количество выраженного белка, свидетельствует о связи между расстройствами, связанными с DA и DAT [45]. Хорошо известно, что DAT является основным механизмом, который очищает DA от синапсов, за исключением префронтальной коры, где обратный захват DA включает норадреналин [46,47]. DAT завершает сигнал DA, удаляя DA из синаптической щели и осаждая ее в окружающие клетки. Важно отметить, что некоторые аспекты вознаграждения и познания являются функциями DA и DAT, что облегчает регулирование передачи сигналов DA [48].
Следует отметить, что DAT является интегральным мембранным белком и считается симпортером и ко-транспортером, перемещающим DA из синаптической щели через мембрану фосфолипидной клетки путем связывания ее движения с движением ионов Na с электрохимическим градиентом (облегченная диффузия) и в клетку.
Более того, функция DAT требует последовательного связывания и совместного переноса двух ионов Na и одного иона хлорида с DA-субстратом. Движущей силой DAT-опосредованного обратного захвата DA является градиент концентрации ионов, генерируемый плазматической мембраной Na + / K + АТФаза [49].
Sonders et al. [50] оценил роль широко принятой модели для функции переноса моноамина. Они обнаружили, что нормальная функция переноса моноаминов требует установленных правил. Например, ионы Na должны связываться с внеклеточным доменом транспортера, прежде чем DA может связываться. Как только DA связывается, белок подвергается конформационному изменению, которое позволяет как Na, так и DA развязывать на внутриклеточной стороне мембраны. Ряд электрофизиологических исследований подтвердил, что DAT переносит одну молекулу нейротрансмиттера через мембрану с одним или двумя ионами Na, как и другие переносчики моноамина. Отрицательно заряженные ионы хлорида необходимы для предотвращения накопления положительного заряда. В этих исследованиях использовались радиоактивные меченые DA и также показали, что скорость и направление переноса полностью зависят от градиента Na [51].
Поскольку хорошо известно, что многие наркотики злоупотребляют причиной высвобождения нейронального DA [52], DAT может играть определенную роль. Из-за жесткой связи мембранного потенциала и градиента Na, индуцированные активностью изменения полярности мембраны могут резко влиять на скорости транспорта. Кроме того, транспортер может способствовать высвобождению DA, когда нейроны деполяризуют [53]. В сущности, как указал Vandenbergh et al. [54] DAT-белок регулирует DA-опосредованную нейротрансмиссию путем быстрого накопления DA, который был высвобожден в синапс.
Топология мембран DAT первоначально была теоретической, определяемой на основе анализа гидрофобной последовательности и сходства с транспортером ГАМК. Первоначальное предсказание Kilty et al. [55] большой внеклеточной петли между третьим и четвертым из двенадцати трансмембранных доменов была подтверждена Воганом и Кухар [56], когда они использовали протеазы, переваривать белки на более мелкие фрагменты и гликозилирование, которое происходит только на внеклеточных циклах, для проверки большинства аспектов структуры DAT.
DAT было обнаружено в областях головного мозга, где есть дофаминергическая схема, эти области включают мезокортикальные, мезолимбические и нигростриальные пути [57]. Ядра, составляющие эти пути, имеют различные формы выражения. DAT не обнаруживалась в пределах любой синаптической щели, которая предполагает, что полосатый обратный захват DA происходит вне синаптических активных зон после того, как DA распространился от синаптической щели.
Два аллеля, повторение 9 (9R) и 10 repeat (10R) VNTR могут увеличить риск поведения RDS. Наличие VNTR 9R связано с алкоголизмом и беспорядком употребления психоактивных веществ. Было показано, что увеличение транскрипции белка DAT приводит к увеличению клиренса синаптического ДА, что приводит к снижению DA и активации АД постсинаптических нейронов [58]. Тандемные повторы DAT были связаны с повышенной чувствительностью и высоким риском для синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD) у детей и взрослых [59,60]. Аллель 10-повторов имеет небольшую, но значительную связь с симптомами гиперактивности-импульсивности (HI) [61].
Сопоставление номинальных генов и RDS
Поддержка импульсивного характера индивидуумов, обладающих вариантами дофаминергических генов и других нейротрансмиттеров (например, DRD2, DRD3, DRD4, DAT1, COMT, MOA-A, SLC6A4, Mu, GABAB) проистекает из ряда важных исследований, иллюстрирующих генетический риск для поведения, связанного с наркотиками, на основе исследований ассоциации и связей, которые подразумевают эти аллели как антецеденты риска, которые оказывают влияние на мезокортиколимическую систему (Таблица 1). Наша лаборатория совместно с LifeGen, Inc. и Dominion Diagnostics, Inc. проводит исследования, включающие двенадцать выборочных центров по всей территории США, для проверки первого в истории запатентованного генетического теста для определения генетического риска пациента для RDS, называемого «Оценка генетической зависимости» Score ™ ( GARS).
Благодарности
Авторы ценят экспертную редакционную информацию Маргарет А. Мадиган и Паула Дж. Эддж. Мы ценим комментарии Эрика Р. Бравермана, Ракеля Ломанна, Джоан Борстена, Б. Уоунса, Роджера Л. Уэйта, Мэри Хаузер, Джона Фемино, Дэвида Э Смита и Томаса Симпатико. Марлен Оскар-Берман является получателем грантов от национальных институтов здравоохранения, NIAAA RO1-AA07112 и K05-AA00219 и Медицинской исследовательской службы Департамента по делам ветеранов США. Мы также признаем, что в докладе по делу принимали участие Карен Херли, исполнительный директор Национального института исследований целостной наркомании, North Miami Beach Florida. Часть этой статьи была поддержана грантом, присужденным Path Foundation NY от Life Extension Foundation.
Сноски
Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons «Attribution», которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что первоначальный автор и источник предоставлены.
Конфликт интересов Кеннет Блюм, доктор философии, имеет ряд патентов в США и за рубежом, связанных с диагностикой и лечением РДС, лицензию на которые имеет исключительно LifeGen, Inc., Ледерах, Пенсильвания. Компания Dominion Diagnostics, LLC, Северный Кингстаун, Род-Айленд, вместе с LifeGen, Inc., активно участвует в коммерческой разработке GARS. Джон Джордано также является партнером LifeGen, Inc. Других конфликтов интересов нет, и все авторы прочитали и одобрили рукопись.
;
