Представитель BMB 2013 Nov; 46 (11): 519-526.
DOI: 10.5483 / BMBRep.2013.46.11.207
PMCID: PMC4133846
Информация об авторе ► Примечания к статьям ► Информация об авторских правах и лицензии ►
Эта статья была цитируется другие статьи в PMC.
Абстрактные
Допамин (DA) регулирует эмоциональное и мотивационное поведение через мезолимбический допаминергический путь. По сообщениям, изменения в сигнале DA при мезолимбической нейротрансмиссии изменяют поведение, связанное с вознаграждением, и поэтому тесно связаны с наркоманией. Недавние данные свидетельствуют о том, что, как и при наркомании, ожирение с компульсивным поведением пищи включает в себя схемы вознаграждения головного мозга, в частности схемы, включающие дофаминергические нейронные субстраты. Увеличение количества данных исследований человеческих образов вместе с генетическим анализом продемонстрировало, что люди с ожирением и наркоманы склонны демонстрировать измененную экспрессию DA D2-рецепторов в определенных областях головного мозга и что подобные зоны мозга активируются пищевыми и лекарственными средствами, связанные реплики. В этом обзоре основное внимание уделяется функциям системы DA с особым упором на физиологическую интерпретацию и роль сигнализации DA D2 в пищевой зависимости. [Отчеты BMB 2013; 46 (11): 519-526]
Ключевые слова: Наркомания, допамин, рецептор допамина, вознаграждение за питание, схема вознаграждения
ВВЕДЕНИЕ
Катехоламины часто связывают с поведенческой патологией ряда неврологических и психических расстройств, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, наркомания, депрессия и шизофрения. Дофамин (DA) является преобладающим катехоламином в головном мозге и синтезируется мезэнцефальными нейронами в черной субстанции (SN) и вентральной тегментальной области (VTA). DA нейроны проецируются из SN и VTA во многие различные области мозга. Эти группы дофаминергических клеток обозначены как клетки группы «А», что указывает на аминергические DA-содержащие клетки, и подразделяются на группы клеток от А8 до А14. Клетки DA в pars compacta (A8) и соседних областей (groupA9) проекта SN к базальным ганглиям (стриатум, globus pallidus и субталамическое ядро). Эта проекция представляет собой нигростриальный путь, который связан прежде всего с контролем произвольного движения, но также и с целенаправленным поведением (Рис 1). Из VTA группа клеток A10 выступает в ядро accumbens (NAc), префронтальную кору и другие лимбические области. Таким образом, эта группа клеток называется мезолимбическим и мезокортикальным путями (Рис 1). Эти нейроны играют решающую роль в отношении поведения и мотивации, связанных с вознаграждением. Другая отдельная группа клеток представляет собой тубело-воронкообразный путь. Эти клетки возникают из дугообразного ядра (cellgroupA12) и перивентрикулярного ядра (cellgroupA14) гипоталамуса и направлены в гипофиз. Известно, что этот путь контролирует высвобождение и синтез гипофизарного гормона, прежде всего пролактина (1–4).
Язвительные пути в мозге. Представлены основные три дофаминергические пути: во-первых, нигростриальный путь, где DA-клетки внутри pars compacta (A8) и соседней области (группа A9) от проекта SN до полосатого тела, эта проекция связана главным образом с контролем ...
Регулирование системы DA для поведения, связанного с наградами, опосредуется мезолимбическими и мезокортикальными путями. Роль DA в поощрительных поведенческих действиях получила большое внимание из-за тяжелых последствий дисфункции в мезолимбических и мезокортикальных цепях, которые включают наркоманию и депрессию. В последнее время стало принято, что DA-опосредованная продовольственная награда связана с ожирением, главной проблемой общественного здравоохранения.
Хорошо известно, что в головном мозге, в частности гипоталамусе, существует центр гомеостатической регуляции кормления, который служит для интеграции различных гормональных и нейронных сигналов, которые контролируют аппетит и энергетический гомеостаз в контроле массы тела. Эта гомеостатическая регуляция массы тела контролирует уровень ожирения тела, используя различные регуляторы, такие как лептин, инсулин и грелин (5), Однако мотивация к еде сильно связана с вознаграждением, и ответ на гедонистические свойства пищи, такие как ее зрение, запах и вкус, могут быть связаны с настройками. Эти гедонистические качества могут переопределять гомеостатические системы (6), Поэтому определение того, как эта схема вознаграждения за питание в мозге может контролировать аппетит и пищевое поведение в связи с гомеостатической системой баланса энергии мозга, затруднено.
Значительные данные свидетельствуют о том, что синаптические модификации мезолимбической системы DA критически связаны с полезными эффектами наркотических средств, а также с наградой за питание (7–9), Однако передача сигналов вознаграждения DA намного сложнее, чем кажется, и она также участвует в процессах обучения и кондиционирования, о чем свидетельствуют исследования, свидетельствующие о том, что сигналы дофаминергического вознаграждения участвуют в кодировании ошибки прогноза вознаграждения при поведенческом обучении (10–13), При наркомании хорошо известно, что полезное действие лекарств в первую очередь вызвано увеличением выделения DA при нацеливании на конкретный субстрат, такой как транспортер DA в случае кокаина. В пищевой зависимости, однако, еще предстоит выяснить, как вознаграждение за питание может активировать сигнал вознаграждения DA таким же образом, как вызванный наркоманией. Важно понимать механизмы, с помощью которых эти компоненты вознаграждения вызывают адаптивные изменения в схеме DA, ответственные за эти привыкание к поведению (7–9).
В этом обзоре я предоставлю краткое резюме дофаминергической сигнализации в отношении поведения, связанного с пищевыми продуктами, с акцентом на недавние исследования роли подтипов DA-рецепторов, в частности рецепторов D2, в этом процессе.
DA D2 РЕЦЕПТОРЫ
DA взаимодействует с мембранными рецепторами, принадлежащими к семейству семи трансмембранных рецепторов, связанных с G-белком. Это приводит к формированию вторых мессенджеров и активации или подавлению конкретных сигнальных путей. На сегодняшний день пять различных подтипов DA-рецептора были клонированы от разных видов. Общее подразделение на две группы было основано на их структурных и G-белковых связных свойствах: D1-подобные рецепторы, которые стимулируют внутриклеточные уровни цАМФ и включают D1 (14,15) и D5 (16,17) рецепторы и D2-подобные рецепторы, которые ингибируют внутриклеточные уровни цАМФ и включают D2 (18,19), D3 (20), и D4 (21) рецепторов.
Рецепторы D1 и D2 являются наиболее распространенными DA-рецепторами в головном мозге. Экспрессия D3, D4 и D5-рецепторов в головном мозге значительно более ограничена и слабее, чем рецепторы D1 и D2. Рецептор D2 представлен двумя изоформами, генерируемыми альтернативным сплайсированием того же гена (18,22), Эти изоформы, а именно D2L и D2S, идентичны, за исключением вставки аминокислот 29, присутствующих в предполагаемой третьей внутриклеточной петле D2L, которая на самом деле кодируется экзоном 6 гена рецептора D2, внутриклеточный домен, который, как считается, играет роль в сочетании этого класса рецепторов с конкретными вторыми мессенджерами. Большая изоформа, по-видимому, является преобладающей формой, присутствующей во всех областях мозга, хотя точное соотношение двух изоформ может варьироваться (22), Фактически, фенотип мышей с нокаутом рецептора D2 был обнаружен как сильно отличающийся от нокаутных мышей D2L (23–25), что указывает на то, что эти две изоформы рецептора D2 могут иметь разные функции in vivo. Недавние результаты Moyer и коллег поддерживают дифференциальную функцию in vivo двух изоформ рецепторов D2 в мозге человека. Они продемонстрировали, что два варианта гена рецептора D2 (Drd2), вызванные альтернативным сплайсированием рецепторов D2, обладают интронными однонуклеотидными полиморфизмами (SNP), которые были дифференциально связаны с злоупотреблением кокаином у кавказцев (26,27), Уровни мРНК D2S и D2L измеряли в тканях из аутопсий мозга человека (префронтальная кора и путаман), полученных от лиц, злоупотребляющих кокаином, и контролеров, и была изучена связь между генотипом гена рецептора D2, сращиванием D2S / L и злоупотреблением кокаином. Результаты подтвердили достоверное влияние различий конкретных SNP в снижении относительной экспрессии D2S у людей, что представляет собой сильные факторы риска в случаях передозировки кокаина (26), Учитывая, что эти две изоформы генерируются путем альтернативного сплайсинга одного гена, было бы также интересно посмотреть, может ли соотношение двух изоформ быть фактором, способствующим такому заболеванию.
Рецепторы D2 также локализуются пресинаптически, о чем свидетельствуют эксперименты, исследующие экспрессию рецептора и сайты связывания в нейронах DA по всему среднему мозгу (28), Эти авторецепторы D2 могут быть либо соматодендритными ауторецепторами, которые, как известно, уменьшают возбудимость нейронов (29,30), или терминальные авторецепторы, которые в основном уменьшают синтез и упаковку DA (31,32) и ингибируют высвобождение DA (33–35), Было высказано предположение, что на эмбриональной стадии авторецептор D2 может играть роль в развитии нейронов DA (36–38).
Белло и его коллеги недавно вызвали у мышей, условно дефицитных для рецептора D2 в средних мозговых DA нейронах (называемых мышами autoDrd2KO). У этих мышей autoDrd2 KO отсутствовали DA-опосредованные соматодендритные синаптические ответы и ингибирование высвобождения DA (39) и демонстрировал повышенный синтез и высвобождение DA, гиперлокомоцию и сверхчувствительность к психомоторным эффектам кокаина. Мыши также демонстрировали повышенное предпочтение предпочтения кокаину и улучшенную мотивацию для получения пищи, указывая на важность авторецепторов D2 в регуляции нейротрансмиссии DA и демонстрируя, что авторецепторы D2 важны для нормальной двигательной функции, поведения пищи и чувствительности к локомотору и наградные свойства кокаина (39), Поэтому основная роль этих ауторецепторов, по-видимому, является ингибированием и модуляцией нейротрансмиссии DA. Как продемонстрировано у мышей с дефицитом ауторецептора D2, можно предположить, что модуляция уровня чувствительности к ответной реакции через пресинаптический рецептор D2 может иметь решающее значение в мотивационных поведенческих реакциях на наркотические средства, а также на продовольственные награды, хотя клеточная и молекулярная роль эти пресинаптические рецепторы D2 еще предстоит исследовать.
ДОПАМИННАЯ СИГНАЛИЗАЦИЯ В ПРОДОВОЛЬСТВИИ
Как упоминалось выше, наркотики злоупотребления могут изменять наши системы вознаграждения мозга, в частности допаминергическую мезолимбическую систему. Кроме того, было продемонстрировано, что вкусная пища с высоким содержанием жира и сахара может значительно активировать схему вознаграждения DA. Эти данные свидетельствуют о том, что общие нейронные субстраты существуют как для пищевой, так и для наркотической зависимости, и оба они зависят от допаминергических схем. Кроме того, человеческие исследования изображений мозга сильно поддерживают роль допаминергических схем в контроле за потреблением пищи (40–43).
Препараты злоупотребления вызывают значительное увеличение концентрации синаптических DA в мезолимбической системе (44), Также было сообщено, что полезное питание стимулирует дофаминергическую передачу в NAc (45–47), Когда DA измеряли микродиализом в прилежах ядра свободно движущихся крыс при наличии продовольственных вознаграждений, было отмечено, что инъекция амфетамина и кокаина увеличивает уровень DA в NAc, который обычно активируется при еде; таким образом, предполагая, что высвобождение DA путем употребления в пищу может быть фактором пищевой зависимости (46), Кроме того, используя циклическую вольтамперометрию с быстрым сканированием на микроэлектродах углеродного волокна в NAc крыс, обученных нажимать рычаг для сахарозы, Ротиман и коллеги показали, что сигналы, сигнализирующие о возможности ответа на награду сахарозы или неожиданной доставке сахарозы, вызванный выпуск DA в NAc (47); таким образом, сильно подразумевая передачу сигналов DA в NAc как модулятор поведения в режиме реального времени в реальном времени. Тем не менее, некоторые другие исследования показали важность дорсального стриатума, а не NAc, в контроле за продовольственной наградой. Например, инъекция цис-флупентиксола DA-антагониста в дорсальный стриатум, но не NAc, амигдала или лобной коры крыс, приводит к снижению давления, связанного с пищевыми продуктами. (48), Кроме того, DA-дефицитные мыши являются гипофагией, а опосредованное вирусом восстановление DA-продуцирования у DA-дефицитных мышей меняет афагию только тогда, когда DA-сигнализация в хвостато-putamen и дорсальной стриатуме была восстановлена. Напротив, восстановление дофаминергической сигнализации в NAc не нарушало афагии, хотя локомоторный ответ на новую среду или амфетамин был восстановлен путем доставки вируса в NAc (49,50).
Было обнаружено, что у людей, как правило, спинной стриатум коррелирует с кормящим поведением. Например, малые и коллеги использовали позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) для человека, чтобы показать, что региональный церебральный кровоток, измеряемый при употреблении шоколада, коррелирует с оценками приятности в дорсальном хвостате и путамене, но не в NAc (41), В исследовании PET-изображений здоровых людей наблюдалась корреляция между снижением связывания DA-лиганда в дорзальной полосе и кормлением (42), В соответствии с этим нахождением, полосатая экспрессия рецептора D2 была снижена у индивидуумов с ожирением пропорционально индексу массы тела (40); этот вопрос будет рассмотрен далее в следующем разделе.
Рецепторы D2 в пищевой награде
Несмотря на то, что кормление увеличивает внеклеточную концентрацию DA в ядре accumbens у крыс, (45,46), а также наркотики, DA в NAc у крыс после двусторонних инъекций нейротоксического агента 6-гидроксидопамина (6-OHDA) в одно только ядро не влияет на кормление (51). Фармакологическая блокада рецепторов D1 и D2 в NAc влияет на поведение двигателя, а также на частоту и продолжительность кормления, но не уменьшает количество потребляемой пищи (52). В другом исследовании сообщалось, что при воздействии на ту же диету с высоким содержанием жиров мыши с более низкой плотностью рецептора D2 в путамере получают больший вес, чем мыши с более высокой плотностью рецепторов D2 (53), показывая, что дофаминергическая система реагирует на вкусную пищу. Дэвис и коллеги оценили гипотезу о том, что ожирение, вызванное диетой, уменьшает мезолимбическую функцию DA (54), Они сравнили оборот DA в мезолимбической системе DA между крысами, питавшими диету с высоким содержанием жиров, и теми, кто потребляет стандартную диету с низким содержанием жиров (54). Результаты показали, что животные, потребляющие диету с высоким содержанием жиров, независимо от развития ожирения, демонстрировали снижение оборота DA в NAc, снижение предпочтения амфетаминовой кий и ослабление ответов операндов для сакросае. Авторы также отметили, что ожирение, вызванное чрезмерной жировой диетой, ослабляет мезолимбический оборот DA в ядре accumbens, в то время как не было различий в концентрации DA или оборота в ортофронтальной коре, что указывает на специфический эффект диеты с высоким содержанием жиров, ограниченный NAc (54).
Недавно Халперн и его коллеги изучили влияние глубокой стимуляции мозга (DBS) оболочки NAc (55), Поскольку эта процедура в настоящее время изучается у людей для лечения большой депрессии, обсессивно-компульсивного расстройства и наркомании, они предположили, что она также может быть эффективной в ограничении выпивки. Интересно, что DBS оболочки NAc, как было установлено, уменьшает выпивку и увеличивает уровень c-Fos в этом регионе. Raclopride, антагонист рецептора DA D2, ослаблял эффекты DBS, тогда как антагонист рецептора D1 SCH-23390 был неэффективным, предполагая, что DA-сигнализация с использованием D2-рецепторов необходима для эффекта DBS в оболочке NAc (55), Когда они исследовали влияние хронической оболочки DBS на оболочку NAc у мышей с ожирением у диеты, было обнаружено, что они резко уменьшают потребление калорий и вызывают потерю веса и, таким образом, поддерживают вовлечение D-образных путей, содержащих рецептор D2, в награду за питание, способствующую ожирению , а также эффективность NABS оболочки DBS в модулировании этой системы (55).
Недавнее исследование, проведенное Джонсоном и Кенни, показало сильную корреляцию между экспрессией рецептора D2 и режимами компульсивного питания (56), В этом исследовании было отмечено, что у животных, получавших «столовую диету», состоящую из набора очень вкусной, энергоемкой пищи, доступной в кафетерии для потребления человеком, эти животные набирали вес и демонстрировали компульсивное питание (56). В дополнение к их чрезмерному ожирению и навязчивой пище, крысы под кафетерией диеты уменьшали экспрессию рецептора D2 в полосатом теле, В другом недавнем исследовании селективная делеция рецепторов инсулина в дофаминергических нейронах среднего мозга у мышей продемонстрировала, что эта манипуляция приводит к увеличению массы тела, увеличенной массе жиров и гиперфагии (57), Интересно, что у этих мышей экспрессия DA D2 рецептора в VTA была уменьшена по сравнению с таковой у контрольных мышей, что указывало на возможное растормаживание допаминергических VTA / SN клеток в зависимом от рецептора D2 механизмах (57). Нв нашей лаборатории мы наблюдали, что по сравнению с мышами дикого типа (WT) мыши KO D2-рецептора имеют обедненный фенотип и демонстрируют снижение потребления пищи и массы тела с усиленной сигнализацией о гипоталамической лептине (58), Исходя из этих находок, нельзя исключать, что рецептор D2 играет роль в гомеостатической регуляции метаболизма в сочетании с гомеостатическими регуляторами энергетического баланса, такими как лептин, в дополнение к его роли в поведении о пищевой мотивации. Tпоэтому представляется, что экспрессия D2-рецептора тесно связана с пищевым вознаграждением и поведением в еде, и что в зависимости от локализации рецепторов D2 в головном мозге это может привести к различным результатам в соответствующих схемах.
DA D2 рецепторы при ожирении человека
Многие исследования на людях указывают на важность рецептора DA D2 в регулировании питания в контексте ожирения, в частности, показывая изменение функции и экспрессии рецептора D2 в полосатом (59,60). Тучные люди и наркоманы, как правило, демонстрируют снижение экспрессии рецепторов DA D2 в полосатых областях, а исследования изображений показывают, что подобные области мозга активируются связанными с пищевыми продуктами и связанными с наркотиками сигналами (61,62). Исследования ПЭТ показывают, что доступность DA D2-рецепторов снижается у людей с ожирением пропорционально их индексу массы тела (40); таким образом, предполагая, что недостаточность ДА у лиц, страдающих ожирением, может увековечить патологическую пищу как средство компенсации уменьшенной активации схем дофаминергического вознаграждения. Альтернативное объяснение заключается в том, что люди с низким числом рецепторов D2 могут быть более уязвимыми для привыкания к привыканию, включая компульсивное потребление пищи, и, таким образом, обеспечивая прямые доказательства дефицита рецепторов DA D2 у лиц с ожирением (40).
Основываясь на сниженной доступности рецепторов D2 в полосатой области тучных индивидуумов, что указывает на возможную роль рецепторов D2 в ингибирующем регуляции поведения компульсивного питания, Волков и коллеги исследовали, будет ли доступность рецептора D2 у пациентов с ожирением ассоциироваться с метаболизмом в префронтальной такие области, как поясничная извилина (CG), дорсолатеральная префронтальная кора (DLPFC) и орбитофронтальная кора, которые являются областями мозга, которые были вовлечены в различные компоненты ингибирующего контроля (63), Их исследование выявило значительную связь между уровнями рецептора D2 в полосатом теле и активности в DLPFC, медиальном OFC и CG у пациентов с ожирением. Поскольку эти области мозга вовлечены в ингибирующий контроль, атрибуцию всплытия и эмоциональную реактивность, этот вывод предполагает, что нарушение этих областей может вызвать импульсивное и компульсивное поведение и что это может быть одним из механизмов, с помощью которых низкий уровень рецепторов D2 при ожирении способствуют перееданию и ожирению (63).
Была исследована связь между генотипом рецептора D2 и ожирением у людей, и было высказано предположение, что аллельные варианты Taq1A полиморфизм в гене рецептора D2 влияет на экспрессию рецептора D2 (64,65), Этот полиморфизм представляет собой 10 kb ниже кодирующей области гена и попадает в область кодирования белка соседнего гена анкирин и киназный домен, содержащий 1 (ANKK1). Taq1A полиморфизм имеет три аллельных варианта: A1 / A1, A1 / A2 и A2 / A2. Исследования Postmortem и PET показывают, что люди с одной или двумя копиями аллеля A1 имеют 30-40% меньше рецепторов D2 по сравнению с теми, у кого нет аллеля A1 (64) и была предложена ассоциация аллеля A1 с алкоголизмом (64,66), Интересно отметить, что сообщалось, что усиление питания оказывает значительное влияние на потребление энергии, и этот эффект модерируется аллелем A1 (67,68), Эпштейн и коллеги изучали пищевое укрепление, полиморфизмы в дофаминовых рецепторах D2 и DA транспортерах, а также лабораторное потребление энергии у людей с ожирением и не страдающих ожирением. Подкрепление пищи было больше при ожирении, чем у лиц, не страдающих ожирением, особенно у лиц с ожирением, страдающих ожирением TaqI A1 аллель. Потребление энергии было больше для людей с высоким уровнем пищевой арматуры и наибольшее у людей с высоким уровнем питания, а также TaqI A1 аллель (68), Однако никакого эффекта от данных транспортера DA, наблюдаемого в этом исследовании, не было обнаружено, что указывает на связь между полиморфизмом гена рецептора D2 и усилением пищи.
В соответствии с этим исследованием, Stice и коллеги использовали функциональную магнитно-резонансную томографию (fMRI), чтобы показать, что у индивидуумов с аллелем A1 TaqIA полиморфизм в гене рецептора D2, более слабая стриатальная активация в ответ на потребление пищи была значительно более сильно связана с текущей массой тела и будущим весовым коэффициентом в течение последующего наблюдения за 1, по сравнению с теми, у кого отсутствует аллель A1 (59,69,70), Используя другую экспериментальную парадигму ФМР, Стейс и коллеги продемонстрировали, что более слабая активация лобной крышечки, боковой орбитофронтальной коры и стриатума в ответ на предполагаемое употребление аппетитных продуктов, в отличие от предполагаемого употребления менее приемлемых продуктов или питьевой воды, предсказывали повышенный вес для тех, у кого есть A1-аллель (71), Более слабая активация лобной крыльчатки, латеральной орбитофронтальной коры и полосатого тела в ответ на воображаемое потребление вкусных продуктов также предсказывала дальнейшее увеличение массы тела у лиц с TaqIA A1 аллель гена рецептора D2 (71), предполагая, что для тех, кто не обладает этой аллелью, большая чувствительность этих регионов получения пищи предсказывает будущее увеличение массы тела.
Интересно, что недавний отчет Дэвиса и коллег продемонстрировал еще один аспект связи между сигналами рецептора D2 и режимами компульсивного питания (72), Они показали, что взрослые, страдающие ожирением, с расстройством расстройства пищевого поведения, биологически отличаются от своих коллег, которые не выпивают. На самом деле, взрослые, страдающие ожирением, с расстройством расстройства пищевого поведения характеризовались более сильным сигналом ДА по сравнению с их ожирением, но не сгибающими аналогами, что было связано с различимым генетическим полиморфизмом TaqIA гена рецептора D2 (72).
Кроме того, в то время как передача сигналов D2-рецептора в дорсальной полосатой ткани, по-видимому, связана с ингибирующим контролем поведения навязчивого питания, Караваджо и его коллеги недавно сообщили о положительной корреляции между массой тела и связыванием агониста рецептора D2 / D3 в брюшной полосе (NAc) не страдающих ожирением, но не обнаружили никакой связи с привязкой к антагонисту. Эти данные свидетельствуют о том, что у лиц, не страдающих ожирением, более высокая масса тела может быть связана с увеличением сродства к D2-рецептору в NAc и что это повышенное сродство может усилить стимулирующее влияние пищевых сигналов и может увеличить мотивацию потреблять вкусные продукты (73).
Поэтому, несмотря на то, что значительные данные свидетельствуют о том, что низкие уровни рецепторов D2 связаны с увеличением потребления пищи, увеличением веса и риском пищевой зависимости, как это наблюдается у людей с проблемами злоупотребления психоактивными веществами (74), было бы полезно определить, как выражение D2-рецептора и его сигнализация ниже по потоку могут контролировать эту связь.
ВЫВОДЫ И БУДУЩИЕ НАПРАВЛЕНИЯ
Возрастание доказательств было сделано для определения схемы мозга, контролирующей гомеостатическую регуляцию потребления пищи. Недавние результаты помогли продемонстрировать замечательное взаимодействие между гомеостатическими и вознаграждающими схемами поведения кормления. Человеческие исследования поразительно демонстрируют важность систем вознаграждения, в частности системы DA, в борьбе с пищевым поведением и ожирением. Основываясь на известных генетических восприимчивостях и регуляции рецептора D2 в исследованиях продуктов питания, ясно, что функция рецептора D2 имеет решающее значение для пищевой мотивации и передачи сигналов головного мозга при ожирении. Тем не менее, трудно определить структуру задействованных цепей головного мозга, которая включает молекулярные субстраты, необходимые для борьбы с пищевой зависимостью. Недавние исследования из нашей лаборатории показали, что рецептор D2 не требуется для приобретения наркотической зависимости, но он играет ключевую роль в регулировании синаптических модификаций, вызванных такими переживаниями, как стресс. Таким образом, рецептор D2 функционирует скорее как посредник, вызванный опытом, вызванным потреблением наркотиков и рецидивом (75), указывая на его особую роль в привыкании к привыканию.
Что касается наркомании, то, по-видимому, пищевые стимулы активируют дофаминергическую мезолимбическую цепь VTA-NAc с фенотипическим значением поведения кормления, которое транслируется посредством сигнализации в хвостатом putamen и дорсальном полосатом, которые взаимодействуют с префронтальной корой для принятия решений и выполнения поведения в еде , Вышеупомянутые гомеостатические регуляторы, такие как лептин, инсулин и грелин, оказывают влияние на систему среднего мозга DA, регулируя связь между гомеостатической и гедонической системами приема пищи, (6,9,76) (Рис 2). Нет никаких сомнений в том, что эти направления исследований послужили основой для будущих исследований нейронных схем системы DA, которые помогут в выяснении лежащей в основе патофизиологии пищевой зависимости. Недавние прорывы в таких инструментах, как оптогенетика и DREADD (дизайнерские рецепторы, исключительно активируемые дизайнерскими препаратами), облегчат эти исследования, разрешив доступ к конкретным нейронным клеткам или схемам, которые контролируют специфическое поведение, связанное с наградами.
Схема поощрения продуктов питания с использованием системы DA и рецепторов D2. Как наркомания, кажется, что пищевые стимулы активируют мезолимбический контур VTA-NAc DA с фенотипическим значением поведения кормления, транслируемым посредством передачи сигналов в хвостатом putamen, дорсальном ...
Благодарности
Эта работа была поддержана грантом Корейского проекта исследований и разработок в области технологий здравоохранения (A111776) Министерства здравоохранения и социального обеспечения и частично Программой исследований мозга через Национальный исследовательский фонд Кореи (NRF), финансируемой Министерством науки, ИКТ. & Future Planning (2013056101), Республика Корея.
Рекомендации
1. Hornykiewicz O. Dopamine (3-гидрокситирамин) и функции мозга. Pharmacol. Rev. (1966); 18: 925-964. [PubMed]
2. Björklund A., Dunnett SB Допаминовые нейронные системы в мозге: обновление. Тенденции Neurosci. (2007); 30: 194-202. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.006. [PubMed] [Крест Ref]
3. Beaulieu JM, Gainetdinov R.R. Физиология, сигнализация и фармакология дофаминовых рецепторов. Pharmacol. Rev. (2011); 63: 182-217. doi: 10.1124 / pr.110.002642. [PubMed] [Крест Ref]
4. Trichch NX, Sabatini BL Дофаминергическая модуляция синаптической передачи в коре и полосатом теле. Нейрон, (2012); 76: 33-50. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.023. [PubMed] [Крест Ref]
5. Morton GJ, Cummings DE, Baskin DG, Barsh GS, Schwartz MW Контроль центральной нервной системы потребления пищи и массы тела. природа, (2006); 443: 289-295. doi: 10.1038 / nature05026. [PubMed] [Крест Ref]
6. Palmiter RD Является дофамином физиологически релевантным медиатором питания? Тенденции Neurosci. (2007); 30: 375-381. doi: 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed] [Крест Ref]
7. Nestler EJ, Carlezon WA Jr. Мезолимбическая схема приема допамина в депрессии. Biol. Psychiatry. (2006); 59: 1151-1159. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.018. [PubMed] [Крест Ref]
8. Steketee JD, Kalivas PW Drug, нуждающийся в: поведенческой сенсибилизации и рецидиве поведения, связанного с наркотиками. Pharmacol. Rev. (2011); 63: 348-365. doi: 10.1124 / pr.109.001933. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
9. Kenny PJ Общие клеточные и молекулярные механизмы при ожирении и наркомании. Туземный Rev. Neurosci. (2011); 12: 638-651. doi: 10.1038 / nrn3105. [PubMed] [Крест Ref]
10. Шульц В. Предсветительный сигнал о дофаминовых нейронах. J. Neurophysiol. (1998); 80: 1-27. [PubMed]
11. Шульц В. Поведенческие сигналы допамина. Тенденции Neurosci. (2007); 30: 203-210. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed] [Крест Ref]
12. Шульц В. Обновление сигналов вознаграждения допамина. Тек. ОПИН. Neurobiol. (2012); 23: 229-238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
13. Мудрый РА Допамин, обучение и мотивация. Туземный Rev. Neurosci. (2004); 5: 483-494. doi: 10.1038 / nrn1406. [PubMed] [Крест Ref]
14. Dearry A., Gingrich JA, Falardeau P., Fremeau RT, Jr., Bates MD, Caron MG Молекулярное клонирование и экспрессия гена для человеческого D1 дофаминового рецептора. природа, (1990); 347: 72-76. doi: 10.1038 / 347072a0. [PubMed] [Крест Ref]
15. Zhou QY, Grandy DK, Thambi L., Kushner JA, Van Tol HH, Cone R., Pribnow D., Salon J., Bunzow JR, Civelli O. Клонирование и экспрессия дофаминовых рецепторов человека и крысы D1. природа, (1990); 347: 76-80. doi: 10.1038 / 347076a0. [PubMed] [Крест Ref]
16. Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L., Buck K., Bunzow JR, Salon J., Civelli O. Несколько генов-дофаминовых генов D5 человека: функциональный рецептор и два псевдогена. Труды. Natl. Акад. Научно. США (1991); 88: 9175-9179. doi: 10.1073 / pnas.88.20.9175. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
17. Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P., Laurier LG, Ng G., George SR, Torchia J., Van Tol HH, Niznik HB Клонирование гена рецептора дофамина D5 человека с более высоким сродством к дофамину чем D1. природа, (1991); 350: 614-619. doi: 10.1038 / 350614a0. [PubMed] [Крест Ref]
18. Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P., Salon J., Christie M., Machida CA, Neve KA, Civelli O. Клонирование и экспрессия кДНК дофаминового рецептора крысы D2. природа, (1988); 336: 783-787. doi: 10.1038 / 336783a0. [PubMed] [Крест Ref]
19. Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett DB, Bach A., Shivers BD, Seeburg PH. Дофаминовый D2-рецептор: две молекулярные формы, генерируемые альтернативным сплайсированием. EMBO J. (1989); 8: 4025-4034. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
20. Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC Молекулярное клонирование и характеристика нового дофаминового рецептора (D3) в качестве мишени для нейролептиков. природа, (1990); 347: 146-151. doi: 10.1038 / 347146a0. [PubMed] [Крест Ref]
21. Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, Civelli O. Клонирование гена рецептора D4 дофамина человека с высоким сродством к антипсихотическому клозапину. природа, (1991); 350: 610-614. doi: 10.1038 / 350610a0. [PubMed] [Крест Ref]
22. Montmayeur JP, Bausero P., Amlaiky N., Maroteaux L., Hen R., Borrelli E. Дифференциальная экспрессия изоформ D2 дофаминовых рецепторов мыши. FEBS Lett. (1991);278:239–243. doi: 10.1016/0014-5793(91)80125-M. [PubMed] [Крест Ref]
23. Baik JH, Picetti R., Saiardi A., Thiriet G., Dierich A., Depaulis A., LeMeur M., Borrelli E. Паркинсоноподобная локомоторная недостаточность у мышей, у которых отсутствовали дофаминовые D2-рецепторы. природа, (1995); 377: 424-428. doi: 10.1038 / 377424a0. [PubMed] [Крест Ref]
24. Usiello A., Baik JH, Rouge-Pont F., Picetti R., Dierich A., LeMeur M., Piazza PV, Borrelli E. Отдельные функции двух изоформ рецепторов дофамина D2. природа, (2000); 408: 199-202. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Крест Ref]
25. Wang Y., Xu R., Sasaoka T., Tonegawa S., Kung MP, Sankoorikal EB Допамин D2 с длинными рецептор-дефицитными мышами демонстрируют изменения в зависимых от стриатума функциях. J. Neurosci. (2000); 20: 8305-8314. [PubMed]
26. Moyer RA, Wang D., Papp AC, Smith RM, Duque L., Mash DC, Sadee W. Интронные полиморфизмы, влияющие на альтернативное сплайсирование рецептора дофамина D2 человека, связаны с злоупотреблением кокаином. Нейропсихофармакологии, (2011); 36: 753-762. doi: 10.1038 / npp.2010.208. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
27. Gorwood P., Le Strat Y., Ramoz N., Dubertret C., Moalic JM, Simonneau M. Генетика рецепторов допамина и наркомании. Hum Genet. (2012);131:803–822. doi: 10.1007/s00439-012-1145-7. [PubMed] [Крест Ref]
28. Sesack SR, Aoki C., Pickel VM. Ультраструктурная локализация D2-рецепторной иммунореактивности в дофаминовых нейронах среднего мозга и их полосатых мишенях. J. Neurosci. (1994); 14: 88-106. [PubMed]
29. Chiodo LA, Kapatos G. Мембранные свойства идентифицированных мезенцефальных нейронов допамина в первичной диссоциированной клеточной культуре. Synapse. (1992); 11: 294-309. doi: 10.1002 / syn.890110405. [PubMed] [Крест Ref]
30. Лэйси М.Г., Меркури Н.Б., Дорамин Северного РА действует на рецепторы D2 для повышения проводимости калия в нейронах крысиных субъединиц nigra zona. J. Physiol (Lond). (1987); 392: 397-416. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
31. Onali P., Oliansa MC, Bunse B. Доказательства того, что аденозин A2 и допамин-авторецепторы антагонистически регулируют активность тирозингидроксилазы в половых синаптосомах крыс. Мозг. Местожительство (1988);456:302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [PubMed] [Крест Ref]
32. Pothos E. N, Davila V., Sulzer D. Пресинаптическая запись квантов из дофаминовых нейронов среднего мозга и модуляция размера кванта. J. Neurosci. (1998); 18: 4106-4118. [PubMed]
33. Cass WA, Zahniser NR Блокаторы канала калия ингибируют D2 допамин, но не A1 аденозин, опосредованное рецептором ингибирование выпадения полосатого дофамина. J. Neurochem. (1991);57:147–152. doi: 10.1111/j.1471-4159.1991.tb02109.x. [PubMed] [Крест Ref]
34. Кеннеди Р.Т., Джонс С.Р., Вайтман Р.М. Динамическое наблюдение эффектов ауторецептора допамина в полосатых полосках крысы. J. Neurochem. (1992);59:449–455. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb09391.x. [PubMed] [Крест Ref]
35. Congar P., Bergevin A., Trudeau LE D2рецепторы ингибируют секреторный процесс ниже по течению от притока кальция в дофаминергических нейронах: импликация каналов K +. J. Neurophysiol. (2002); 87: 1046-1056. [PubMed]
36. Kim SY, Choi KC, Chang MS, Kim MH, Kim SY, Na YS, Lee JE, Jin BK, Lee BH, Baik JH. Дофаминовый D2-рецептор регулирует развитие дофаминергических нейронов с помощью внеклеточной сигнально-регулируемой киназы и активации Nurr1. J. Neurosci. (2006);26:4567–4576. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5236-05.2006. [PubMed] [Крест Ref]
37. Yoon S., Choi MH, Chang MS, Baik JH Wnt5a-допамин D2-рецепторные взаимодействия регулируют развитие нейронов допамина посредством активации внеклеточной сигнальной киназы (ERK). J. Biol. Химреагент (2011); 286: 15641-15651. doi: 10.1074 / jbc.M110.188078. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
38. Yoon S., Baik JH Допамин D2 рецепторный трансактивация рецептора эпидермального фактора роста через дезинтегрин и металлопротеазу регулирует развитие дофаминергических нейронов посредством активации внеклеточной сигнальной киназы. J. Biol. Химреагент (2013); 288: 28435-28446. doi: 10.1074 / jbc.M113.461202. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
39. Bello EP, Mateo Y., Gelman DM, Noain D., Shin JH, Low MJ, Alvarez VA, Lovinger DM, Rubinstein M. Повышенная чувствительность кокаина и повышенная мотивация для вознаграждения у мышей, у которых отсутствуют ауторецепторы дофамина D (2). Туземный Neurosci. (2011); 14: 1033-1038. doi: 10.1038 / nn.2862. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
40. Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., Netusil N., Fowler JS Мозг дофамина и ожирение. Lancet. (2001);357:354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Крест Ref]
41. Малый DM, Zatorre RJ, Dagher A., Evans AC, Jones-Gotman M. Изменения в активности мозга, связанные с употреблением шоколада: от удовольствия к отвращению. Мозг, (2001); 124: 1720-1733. doi: 10.1093 / brain / 124.9.1720. [PubMed] [Крест Ref]
42. Малый ДМ, Джонс-Готман М., Дагер А. Подавление индуцированного допамина высвобождения в дорзальном стриатуме коррелирует с оценками вкуса пищи у здоровых добровольцев-добровольцев. Neuroimage. (2003);19:1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [PubMed] [Крест Ref]
43. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD Reward, допамин и контроль приема пищи: последствия для ожирения. Тенденции Cogn. Sci. (2011); 15: 37-46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
44. Di Chiara G., Imperato A. Препараты, злоупотребляемые людьми, преимущественно увеличивают концентрацию синаптического дофамина в мезолимбической системе свободно движущихся крыс. Труды. Natl. Акад. Научно. США (1988); 85: 5274-5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
45. Bassareo V., Di Chiara G. Дифференциальное влияние ассоциативных и неассоциативных механизмов обучения на отзывчивость префронтальной и аккремальной передачи дофамина на пищевые стимулы у крыс, которым кормили ad libitum. J. Neurosci. (1997); 17: 851-861. [PubMed]
46. Hernandez L., Hoebel BG Награда за питание и кокаин увеличивают внеклеточный допамин в прилежащем ядре, измеряемый микродиализом. Life Sci. (1988);42:1705–1712. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-7. [PubMed] [Крест Ref]
47. Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM Dopamine работает как субсекундный модулятор поиска пищи. J. Neurosci. (2004);24:1265–1271. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3823-03.2004. [PubMed] [Крест Ref]
48. Beninger RJ, Ranaldi R. Микроинъекции флупентиксола в каудат-putamen, но не ядро accumbens, миндалины или лобной коры крыс, производят внутрисессионное снижение в ответе, получаемом пищевыми продуктами. Behav. Brain Res. (1993);55:203–212. doi: 10.1016/0166-4328(93)90116-8. [PubMed] [Крест Ref]
49. Szczypka MS, Kwok K., Brot MD, Marck BT, Matsumoto AM, Donahue BA, Palmiter RD Производство дофамина в хвостатом куртомете восстанавливает кормление мышей с дефицитом допамина. Нейрон. (2001);30:819–828. doi: 10.1016/S0896-6273(01)00319-1. [PubMed] [Крест Ref]
50. Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, Luquet S., Phillips PE, Kremer EJ, Palmiter RD Рекомбиназа-опосредованное восстановление нигросрального дофамина у мышей с дефицитом допамина отменяет гипофагию и брадикинезию. Труды. Natl. Акад. Научно. США (2006); 103: 8858-8863. doi: 10.1073 / pnas.0603081103. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
51. Salamone JD, Mahan K., Rogers S. Ventrolateral striatal dopamine depletions ухудшают кормление и обработку пищи у крыс. Pharmacol. Biochem. Behav. (1993);44:605–610. doi: 10.1016/0091-3057(93)90174-R. [PubMed] [Крест Ref]
52. Baldo BA, Sadeghian K., Basso AM, Kelley AE. Эффекты селективной блокады рецепторов дофамина D1 или D2 в субрегионах ядрового акцепса на пищевое поведение и связанную двигательную активность. Behav. Brain Res. (2002);137:165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [PubMed] [Крест Ref]
53. Huang XF, Zavitsanou K., Huang X., Yu Y., Wang H., Chen F., Lawrence AJ, Deng C. Допамин-транспортер и плотности связывания рецептора D2 у мышей, подверженных или резистентных к хроническому ожирению с высоким содержанием жиров. Behav Brain Res. (2006); 175: 415-419. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.08.034. [PubMed] [Крест Ref]
54. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, Benoit SC. Воздействие повышенного уровня диетического жира ослабляет вознаграждение психостимулятора и оборот мезолимбического допамина у крысы. Behav Neurosci. (2008); 122: 1257-1263. doi: 10.1037 / a0013111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
55. Halpern CH, Tekriwal A., Santollo J., Keating JG, Wolf JA, Daniels D., Bale TL. Улучшение выпивки питательной средой при интенсивном стимуляции мозговых оболочек ядра у мышей связано с модуляцией D2-рецептора. J. Neurosci. (2013);33:7122–7129. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3237-12.2013. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
56. Johnson PM, Kenney PJ Dopamine D2 рецепторы в зависимости от склонности к дисфункции и компульсивное питание у тучных крыс. Туземный Neurosci. (2010); 13: 635-641. doi: 10.1038 / nn.2519. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
57. Könner AC, Hess S., Tovar S., Mesaros A., Sánchez-Lasheras C., Evers N., Verhagen LA, Brönneke HS, Kleinridders A., Hampel B., Kloppenburg P., Brüning JC Роль для передачи сигналов инсулина в катехоламинергические нейроны в управлении энергетическим гомеостазом. Cell Metab. (2011); 13: 720-728. doi: 10.1016 / j.cmet.2011.03.021. [PubMed] [Крест Ref]
58. Kim KS, Yoon YR, Lee HJ, Yoon S., Kim SY, Shin SW, An JJ, Kim MS, Choi SY, Sun W., Baik JH Усиленная гипоталамическая сигнализация лептина у мышей, у которых отсутствуют дофаминовые D2-рецепторы. J. Biol. Химреагент (2010); 285: 8905-8917. doi: 10.1074 / jbc.M109.079590. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
59. Stice E., Yokum S., Zald D., Dagher A. Реакция вознаграждения на основе дофамина на основе дофамина, генетика и переедание. Тек. Вверх Behav. Neurosci. (2011); 6: 81-93. [PubMed]
60. Salamone JD, Корреа М. Допамин и пищевая зависимость: крайне необходима лексика. Biol. Psychiatry. (2013); 73: e15-24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.027. [PubMed] [Крест Ref]
61. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS Imaging путей дофамина мозга: последствия для понимания ожирения. J. Addict Med. (2009);3:8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
62. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R., Telang F. Роль дофамина в лечении наркомании и наркомании. Нейрофармакология, (2009); 56: 3-8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
63. Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Thanos PK, Logan J., Alexoff D., Ding YS, Wong C., Ma Y., Pradhan K. Низкие дофаминовые полосатые рецепторы D2 связаны с префронтальным метаболизмом при ожирении предметы: возможные факторы. Neuroimage, (2008); 42: 1537-1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
64. Ritchie T., Noble EP Ассоциация семи полиморфизмов гена рецептора дофамина D2 с характеристиками связывания с рецепторами мозга. Neurochem. Местожительство (2003); 28: 73-82. doi: 10.1023 / A: 1021648128758. [PubMed] [Крест Ref]
65. Fossella J., Green AE, Fan J. Оценка структурного полиморфизма в повторяющемся и киназном домене анкирина, содержащем ген 1 (ANKK1) и активацию сетей внимания исполнителей. Cogn. Affect. Behav. Neurosci. (2006); 6: 71-78. doi: 10.3758 / CABN.6.1.71. [PubMed] [Крест Ref]
66. Благородный EP D2 рецепторный ген дофамина в психиатрических и неврологических расстройствах и его фенотипах. Am. J. Med. Жене. B. Neuropsychiatr. Жене. (2003); 116B: 103-125. doi: 10.1002 / ajmg.b.10005. [PubMed] [Крест Ref]
67. Epstein LH, Wright SM, Paluch RA, Leddy JJ, Hawk LW, Jaroni JL, Saad FG, Crystal-Mansour S., Shields PG, Lerman C. Связь между усилением пищи и генотипами допамина и его влиянием на потребление пищи у курильщиков. Am. J. Clin. Nutr. (2004); 80: 82-88. [PubMed]
68. Epstein LH, Temple JL, Neaderhiser BJ, Salis RJ, Erbe RW, Leddy JJ Продовольственная арматура, генотип рецептора дофамина D2 и потребление энергии у людей с ожирением и nonobese. Behav. Neurosci. (2007);121:877–886. doi: 10.1037/0735-7044.121.5.877. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
69. Stice E., Spoor S, Bohon C., Small DM. Отношение между ожирением и притуплением полосатого ответа к пище контролируется аллелем TaqIA A1. Наука, (2008); 322: 449-452. doi: 10.1126 / наука.1161550. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
70. Stice E., Spoor S., Bohon C., Veldhuizen M., Small DM. Отношение вознаграждения от приема пищи и ожидаемого потребления до ожирения: исследование функционального магниторезистивного резонансного изображения. J. Abnorm Psychol. (2008); 117: 924-935. doi: 10.1037 / a0013600. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
71. Stice E., Yokum S., Bohon C., Marti N., Smolen A. Ответственность за ответную реакцию на питание предсказывает будущее увеличение массы тела: умеренные эффекты DRD2 и DRD4. Neuroimage. (2010); 50: 1618-1625. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2010.01.081. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
72. Davis C., Levitan RD, Yilmaz Z., Kaplan AS, Carter JC, Kennedy JL Расстройство пищевого поведения и рецептор дофамина D2: генотипы и субфетотипы. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. психиатрия, (2012); 38: 328-335. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2012.05.002. [PubMed] [Крест Ref]
73. Caravaggio F, Raitsin S, Gerretsen P, Nakajima S, Wilson A., Graff-Guerrero A. Вентральное стриатумное связывание агониста рецептора дофамина D2 / 3, но не антагониста, предсказывает нормальный индекс массы тела. Biol. Psychiatry. (2013) doi:pii:S0006-3223(13)00185-6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
74. Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., Perez A., Frankle WG, Cooper T., Kleber HD, Fischman MW, Laruelle M. Кокаиновая зависимость и доступность d2-рецептора в функциональные подразделения полосатого тела: отношения с поведением кокаина. Нейропсихофармакологии, (2004); 29: 1190-1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420. [PubMed] [Крест Ref]
75. Sim HR, Choi T. Y, Lee HJ, Kang EY, Yoon S., Han PL, Choi SY, Baik JH Роль дофаминовых D2-рецепторов в пластичности вызванных стрессом аддиктивных поведений. Nat Commu. (2013); 4: 1579. doi: 10.1038 / ncomms2598. [PubMed] [Крест Ref]
76. Baik JH Dopamine Сигнализация в отношении поведения, связанного с вознаграждением. Фронт. Neural. Схемы. (2013); 7: 152. doi: 10.3389 / fncir.2013.00152. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
;
