Двойные роли дофамина в поисках пищи и наркотиков: парадокс драйва-награды (2013)

Абстрактные

В последние годы дискуссии о зависимости обычно концентрировались на ее терминальных стадиях, когда многократное воздействие лекарственного средства изменило мозг способами, которые могут быть измерены клеточными биологами, электрофизиологами и нейровизуалами. В более ранние годы внимание было обращено на вызывающие привыкание эффекты наркотических средств; как наркотики, вызывающие привыкание, угнетают в мозгу механизмы мотивации и вознаграждения? Вопрос о том, есть ли ожирение результаты из Пищевая зависимость возвращает нас к более раннему вопросу о том, какие мозговые механизмы ответственны за развитие компульсивного кормления для вызывающих привыкание продуктов и лекарств, и это, в свою очередь, возвращает нас к проблеме анализа вклада в мотивирующее поведение, направленное на получение вознаграждения. и подкрепление (1).

В значительной степени доказательства, указывающие на общую основу для ожирения и зависимости, являются доказательствами, связывающими дофамин мозга с влиянием пищи на формирование привычки (2) и наркотических средств (3). Пока система дофамина активируется при4) и большинством наркотических средств (5) остается дискуссия о том, является ли роль дофамина прежде всего ролью в усиливающем воздействии пищи и лекарств или ролью в мотивации их получения (6–8); В разговорной речи, дофамин более важен для «симпатии» награды или «желания» награды (9)? Ряд соответствующих доказательств, которые в последние годы широко не рассматривались, свидетельствует о явлении, называемом «парадоксом« двигатель-награда »». Здесь я описываю парадокс и связываю его с доказательством того, что дофамин играет общую роль в навязчивых поисках пищи и навязчивых лекарствах. поиск и вопрос о том, какая из ролей - мотивация или подкрепление - зависит от дофаминовой системы.

Боковая гипоталамическая электростимуляция

В 1950s латеральный гипоталамус был назван центром удовольствия некоторыми (10) и центр голода других (11). Электрическое стимулирование этого региона было полезным; в течение нескольких минут такая стимуляция может вызвать принудительное нажатие на рычаг со скоростью, достигающей нескольких тысяч ответов в час (12). Опыт заработка такой стимуляции также установил обусловленную мотивацию к рычагу, и эта мотивация могла бы быть достаточной для преодоления болезненного удара ногой (12). Таким образом, эта стимуляция служила безусловным подкреплением, «встраиванием» в привычки реагирования, а также ассоциациями стимулов, которые устанавливали рычаг реагирования в качестве условного стимула стимулирования, который вызывал подход и манипулирование. Из самых ранних исследований было сделано заключение, что крысам понравилась стимуляция, и что благодаря ей они хотели больше (10); исследования стимуляции на людях подтвердили, что такая стимуляция была приятной (13).

Стимуляция этого региона также может мотивировать поведение. Ранние работы Гесса показали, что электрическая стимуляция мозга может вызывать навязчивое питание, характеризуемое как «булимия» (14). После открытия вознаграждения стимуляции мозга (15Вскоре было обнаружено, что стимуляция в боковом гипоталамусе может вызывать такое кормление, а также вознаграждение (16). Действительно, стимуляция в местах поощрения может вызывать различные типичные, биологически примитивные виды поведения, такие как еда, питье, хищная атака и совокупление (17). Во многих отношениях эффекты стимуляции похожи на эффекты естественных состояний влечения (18), а эффекты стимуляции и лишения пищи, как известно, суммируются (19). Тогда это был парадокс вознагражде20); зачем крысе нажимать рычаг, чтобы вызвать такое состояние, как голод?

Медиальные пучки переднего мозга

Исторически, первый вопрос, вызванный парадоксом «двигатель-награда», заключался в том, участвуют ли одни и те же или разные латеральные субстраты гипоталамуса в двух эффектах стимуляции. Это было непростой возможностью исключить, потому что электростимуляция активирует различные нейромедиаторные системы довольно без разбора. Эффективная зона стимуляции может быть миллиметра в диаметре (21, 22) и внутри этой зоны стимуляция имеет тенденцию активировать любые волокна, окружающие конец электрода. Однако волокна разного размера и миелинизации имеют разные характеристики возбудимости, и параметры стимуляции, использованные для двух видов поведения, были несколько различными (23, 24). В то время как ядро ​​ложа латерального гипоталамуса изначально считалось первичным источником голода и вознаграждения, волокна прохода имеют гораздо более низкие пороги активации, чем клеточные тела, а ядро ​​ложа латерального гипоталамуса пересекается более чем Волокнистая система 50, включающая медиальный пучок переднего мозга (25, 26). Происхождение, непосредственная цель и нейротрансмиттер непосредственно активированного пути (или путей) для вознаграждения за стимуляцию мозга и вызванного стимуляцией питания остаются неопознанными, но волокна прохождения явно вовлечены, и некоторые из их характеристик были определены. Субстраты подобного драйву и полезные эффекты латеральной стимуляции гипоталамуса имеют очень похожие характеристики.

Во-первых, анатомическое картирование показало, что латеральный субстрат гипоталамуса для вознаграждения за стимуляцию мозга и для еды, вызванной стимуляцией, имеет очень похожие медиально-латеральные и дорсально-вентральные границы и являются однородными в этих границах (27, 28). Более того, в то время как только латеральная часть гипоталамуса медиального пучка переднего мозга была первоначально идентифицирована с кормлением и вознаграждением, стимуляция более каудальных выступов пучка в области вентрального сегмента также может быть полезной (29–31) и вызвать кормление (32–34). В пределах вентрального тегментального участка границы эффективных участков стимуляции близко совпадают с границами групп дофаминовых клеток, которые образуют мезокортиколимбическую и нигростриатальную дофаминовые системы (30). Стимуляция ножки мозжечка (еще более каудальная ветвь медиального пучка переднего мозга) также может поддерживать как самостимуляцию, так и кормление (35, 36). Таким образом, если отдельные субстраты опосредуют два поведения, эти субстраты имеют удивительно похожие анатомические траектории и, возможно, аналогичные подкомпоненты.

Не позволяя дифференцировать содержание нейротрансмиттеров, психофизические методы - оценка поведенческих эффектов систематических вариаций стимуляции - позволяют в значительной степени дифференцировать аксональные характеристики. Методы не широко обсуждаются в литературе о наркомании или питании.

Во-первых, стимуляция «парным импульсом» использовалась для оценки периодов рефрактерности и скоростей проводимости волокон «первой стадии» (популяции волокон, соответствующих награде и питанию, которые непосредственно активируются приложенным током на конце электрода). ). Метод оценки рефрактерных периодов - времени, необходимого для перезарядки нейрональной мембраны после деполяризации потенциала действия - основан на методе, используемом электрофизиологами, изучающими отдельные нейроны. Хотя на практике необходимо учитывать некоторые тонкости, этот метод в принципе очень прост. При изучении одиночных нейронов один просто стимулирует нейрон дважды, изменяя интервал между первой и второй стимуляциями, чтобы найти минимальный интервал, который все еще позволяет клетке реагировать на вторую стимуляцию. Если вторая стимуляция следует за первой слишком быстро, нейрон не сможет восстановиться от воздействия первой вовремя, чтобы ответить на вторую. Если второй импульс прибывает достаточно поздно, нейрон будет достаточно восстановлен после увольнения, вызванного первым импульсом, чтобы снова выстрелить в ответ на второй. Минимальный межимпульсный интервал для получения ответов на оба импульса определяет «рефрактерный период» стимулированного аксона.

Чтобы получить поведенческие реакции на умеренные уровни электростимуляции, нужно стимулировать больше, чем клетчатку, и давать более одного импульса стимуляции; более высокие уровни стимуляции даны для достижения многих волокон вокруг электрода, и для их активации необходимо несколько циклов повторяющихся импульсов стимуляции. В исследованиях по самостимуляции традиционно приводятся последовательности стимуляции секунд 0.5; в исследованиях, посвященных стимулирующему кормлению, приводятся последовательности стимуляции 20 или 30. Каждый импульс в последовательности обычно длится только 0.1 мсек: достаточно долго, чтобы активировать соседние нейроны один раз, но недостаточно долго, чтобы они могли восстановиться и запустить второй раз за тот же импульс. Импульсы обычно выдаются на частотах 25 – 100 Гц, так что даже в полусекундной последовательности стимуляции присутствуют десятки повторяющихся импульсов. Простой ряд импульсов стимуляции Рисунок 1A.

 

Рис 1

Иллюстрация методов и данных из экспериментов рефрактерного периода. A показывает расстояние между импульсами в последовательности одноимпульсной стимуляции с девятью изображенными импульсами. Более типичным примером поведенчески эффективной стимуляции могут быть импульсы 25 в течение ...

Определить рефрактерные периоды нейронов первой стадии, составов в паре импульсы (1B), а не последовательности одиночных импульсов (Рис. 1A), дано. Первый импульс в каждой паре называется импульсом «C» или «обусловливанием»; второй импульс в каждой паре называется «T» или «тестовый» импульс (Рис. 1C). Если за С-импульсами следуют слишком внимательно их соответствующие Т-импульсы, Т-импульсы будут неэффективными, и животное будет реагировать так, как если бы оно получало только С-импульсы. Если интервал между C- и T-импульсами достаточно увеличен, T-импульс станет эффективным, и животное, получая больше вознаграждений, будет реагировать более энергично. Поскольку популяция нейронов первой стадии имеет диапазон рефрактерных периодов, поведенческие реакции на стимуляцию начинаются, когда интервал CT достигает рефрактерного периода самых быстрых релевантных волокон, и улучшаются по мере того, как интервалы CT увеличиваются до тех пор, пока они не превысят период рефрактерности. медленные волокна (Рис. 1D). Таким образом, метод дает нам характеристики рефрактерного периода популяции или популяций нейронов первой стадии для рассматриваемого поведения.

Как показывают такие методы, абсолютные рефрактерные периоды для волокон, опосредующих латеральное вознаграждение за стимуляцию мозга гипоталамусом, варьируются от примерно 0.4 до примерно 1.2 мсек (37–40). Абсолютные рефрактерные периоды для стимулированного кормления также находятся в этом диапазоне (38, 40). Не только диапазоны рефрактерного периода для двух популяций сходны; два распределения имеют сходную аномалию: в каждом случае они не показывают улучшения поведения при увеличении интервалов КТ между 0.6 и 0.7 мсек (39, 40). Это говорит о том, что существует две субпопуляции волокон, способствующих каждый поведение: небольшая субпопуляция очень быстрых волокон (периоды рефрактерности в диапазоне от 0.4 до 0.6 мсек) и большая субпопуляция более медленных волокон (периоды рефрактерности в диапазоне от 0.7 до 1.2 мсек или, возможно, немного больше). Трудно представить, что разные группы населения обеспечивают полезные и стимулирующие эффекты стимуляции, когда профили рефрактерного периода настолько схожи, каждый с разрывом между 0.6 и 0.7 мс.

Дополнительным доказательством наличия общего субстрата для стимулирующих и поощрительных эффектов стимуляции является то, что стимуляция в местах в других местах вдоль пучка медиального переднего мозга также может вызывать как кормление (32–34, 40, 41) и вознаграждение (29, 42–44). Распределение рефрактерного периода для поощрительного и стимулирующего кормления одинаково, независимо от того, находятся ли стимулирующие электроды на вентральном сегменте или на латеральном уровне гипоталамуса медиального пучка переднего мозга (40). Это убедительно свидетельствует о том, что одни и те же две субпопуляции волокон прохода ответственны за оба поведения.

Кроме того, после того как траектория волокон, опосредующих стимулирующий эффект, была частично идентифицирована, можно определить и сравнить скорости проводимости волокон первой стадии для двух типов поведения (43). Метод оценки скоростей проводимости аналогичен методу оценки рефрактерных периодов, но в этом случае C-импульсы доставляются в один участок стимуляции вдоль волоконного тракта (например, латеральный гипоталамус), а T-импульсы доставляются в другой. (например, вентральная сегментарная область). Для этого требуются стимулирующие электроды, которые выровнены для деполяризации одних и тех же аксонов в двух точках по их длине (45). Когда оказывается, что пара электродов оптимально выровнена вдоль волокон для получения вознаграждения, они также оказываются оптимально выровненными вдоль волокон для стимулируемого питания (33). Здесь, когда даны парные импульсы, более длительный интервал между C-импульсами и T-импульсами должен быть разрешен до того, как T-импульсы будут эффективными. Это потому, что, в дополнение к тому времени для восстановления от рефрактерности, время должно быть разрешено для проведения потенциала действия от одного электрода наконечника до другого (43, 45). Вычитая период рефрактерности (определяемый стимуляцией одним электродом) из критического интервала КТ для импульсов, подаваемых на разные электроды, мы можем оценить диапазон времен проводимости и вывести диапазон скоростей проводимости для совокупности волокон первой стадии. Исследования с использованием этого метода показали, что волокна для поощрения, вызванного стимуляцией, имеют те же или очень похожие скорости проводимости, что и волокна для кормления, вызванного стимуляцией (33). Таким образом, парадокс возбуждающего движения не так легко разрешить на основе границ, периодов рефрактерности, скоростей проводимости или пути проводимости субстратов для полезного и стимулирующего воздействия латеральной электрической стимуляции гипоталамуса; скорее, похоже, что механизм побудительных эффектов, вызванных медиальной стимуляцией пучка переднего мозга, либо такой же, либо удивительно похож на механизм усиливающих воздействий стимуляции.

Фармакологические данные также предполагают наличие общего субстрата для вознаграждения за стимуляцию мозга и стимулирующее питание; Эти данные свидетельствуют о распространенном участии дофаминовых нейронов, нейронов, у которых нет рефрактерного периода и характеристик скорости проводимости волокон первой стадии медиального пучка переднего мозга, но предположительно волокна второй стадии или третьей стадии ниже по потоку от непосредственно активированных волокон. Во-первых, антагонисты дофамина ослабляют вызванное стимуляцией питание и вознаграждение за латеральную гипоталамическую стимуляцию мозга (46–51). Кроме того, каждому способствуют вентральные сегментарные инъекции морфина (52, 53и му и дельта опиоидных агонистов (54, 55), которые активируют систему допамина (56). Точно так же оба облегчаются дельта-9 тетрагидроканнабинолом (57–59). В то время как амфетамин является анорексигенным лекарственным средством, он даже усиливает аспекты стимулированного питания (60) а также вознаграждение за стимуляцию мозга (61), особенно когда он микроинъецируется в прилежащее ядро ​​(62, 63).

Взаимодействие с дофаминовой системой

Как волокна стимуляции головного мозга первой стадии взаимодействуют с дофаминовой системой? Другое исследование по стимуляции двух электродов предполагает, что волокна первой стадии выступают каудально от куда-то рострально к латеральной области гипоталамуса, в направлении или через вентральную область тегмента, где происходит дофаминовая система. Стимуляцию снова применяют, используя два электрода, выровненные для воздействия на одни и те же волокна в разных точках по их длине, но в этом случае один из электродов используется в качестве катода (впрыскивая положительные катионы) для локальной деполяризации аксонов на кончике электрода, а другой - используется в качестве анода (для сбора катионов) для гиперполяризации одних и тех же аксонов в другой точке по их длине. Поскольку нервный импульс включает в себя движение вниз по аксону зоны фазовой деполяризации, импульс терпит неудачу, если он входит в зону гиперполяризации. Когда анодная стимуляция блокирует поведенческие эффекты катодной стимуляции, это означает, что анод находится между катодом и нервным окончанием. Переключая катодную стимуляцию и анодную блокаду между двумя электродными участками и определяя, какая конфигурация поведенчески эффективна, мы можем определить направление проводимости волокон первой стадии. Этот тест показывает, что основная масса стимулированных волокон передает сообщения вознаграждения в рострально-каудальном направлении, в направлении вентральной области (64). Хотя происхождение или происхождение системы еще предстоит выяснить, одна из гипотез состоит в том, что нисходящие волокна первой стадии оканчиваются в вентральной области тегмента, синапсируя там дофаминергические клетки (65); другая гипотеза состоит в том, что волокна первой стадии проходят через вентральную область тегмента и оканчиваются в сегментарном ядре педункулопонтина, которое возвращается обратно к клеткам допамина (66). В любом случае, достаточно данных свидетельствуют о том, что такие же или очень похожие субпопуляции медиальных волокон пучка переднего мозга (67) несут как полезные эффекты, так и стимулирующие эффекты латеральной стимуляции гипоталамуса каудально по отношению к вентральной сегментарной области, и что дофаминовые нейроны вентральной тегментальной области являются критическим звеном в конечном общем пути для обоих эффектов стимуляции.

Медикаментозное кормление и вознаграждение

Парадокс двигатель-вознаграждение не уникален для исследований поведения, вызванного электрической стимуляцией; Другой пример связан с поведением, вызванным микроинъекциями лекарств. Например, крысы будут нажимать на рычаги или тыкать носом для введения микроинъекций морфина (68, 69) или эндогенный му опиоидный эндоморфин (70в) в брюшную область; они также учатся самостоятельно вводить селективные мю и дельта-опиоиды DAMGO и DPDPE в эту область мозга (71). Мю и дельта-опиоиды вознаграждаются пропорционально их способности активировать дофаминовую систему; опиоиды мю в 100 более эффективны, чем дельта-опиоиды, для активации дофаминовой системы (56) и, аналогично, в 100 более эффективны в качестве вознаграждений (71). Таким образом, опиоиды mu и delta оказывают полезное действие, связанное с активацией (или, более вероятно, дезингибированием).72]) о происхождении мезокортиколимбической дофаминовой системы. Прямые инъекции опиоидов в вентральную область также способствуют кормлению у сытых крыс и усиливают его у голодных. Кормление индуцируется вентральными сегментарными инъекциями либо морфина (73–75) или мю или дельта опиоиды (76, 77). Как и в случае с их полезными эффектами, мю-опиоид DAMGO в 100 или в несколько раз более эффективен, чем дельта-опиоид DPDPD, в стимулирующем питании (77). Таким образом, еще раз, вознаграждение и кормление можно стимулировать, манипулируя общим участком мозга, используя в этом случае лекарства, которые гораздо более избирательны, чем электростимуляция, для активации определенных нервных элементов.

Другой пример включает агонисты нейромедиатора ГАМК. Микроинъекции ГАМК или ГАМК_A агонист muscimol в каудальную, но не ростральную часть брюшной области может вызвать кормление у насыщенных животных (78). Аналогичным образом полезны инъекции мускимола в хвостовой, но не ростральной вентральной области.79). GABA_A антагонисты также полезны (80), и вызывают ядро ​​прилежащего повышения дофамина (81); в этом случае эффективным местом инъекции является ростральный и не каудальный вентрально-сегментарная зона, предполагающая противодействие ростральной и каудальной ГАМКергических систем. Кормление еще не было исследовано с антагонистами ГАМК-А в этих регионах.

Наконец системные каннабиноиды (82) и каннабиноиды, микроинъецированные в вентральную область (83) сами по себе усиливают действие, и системные каннабиноиды также усиливают питание, вызванное боковой электрической стимуляцией гипоталамуса (84). Опять же, мы находим инъекции, которые являются полезными и мотивирующими для кормления. Опять же, мезокортиколимбическая дофаминовая система вовлечена; в этом случае каннабиноиды эффективны (по крайней мере, в качестве награды) в области вентрального сегмента, где они взаимодействуют с входами в дофаминовую систему и приводят к ее активации (85, 86).

Исследования, рассмотренные выше, указывают на нисходящую систему в медиальном пучке переднего мозга в инь и ян мотивации: мотивация к действию обещанием вознаграждения до его получения и укрепление недавних ассоциаций реакции и стимула своевременным получением награда, однажды полученная. Эта система проецируется каудально от латерального гипоталамуса в направлении дофаминовой системы - предположительно синапсовая либо на ней, либо на входах в нее - что играет значительную роль (хотя, возможно, и не обязательно (87, 88)), роль в выражении как этой мотивации (46) и это подкрепление (50).

Гипотеза

Каким образом система допамина, система, вовлеченная как в вызывающие привыкание последствия употребления наркотиков, вызывающих зависимость от пищи, так и может быть вовлечена в предшествующую мотивацию для получения этих выгод? Наиболее очевидная возможность состоит в том, что разные дофаминовые подсистемы могут выполнять эти разные функции. То, что подсистемы могут выполнять разные функции, предполагается, во-первых, номинальным дифференцированием нигростриатальных, мезолимбических и мезокортикальных систем и подсистемами внутри них. Нигростриатальная система традиционно связана с началом движения, тогда как мезолимбическая система более традиционно связана с вознаграждением (89, 90) и мотивационные (91) функция (но см. [92]). Мезокортикальная система также участвует в функции вознаграждения (93–95). Вентромедиальное (оболочка), вентролатеральное (ядро) и дорсальное полосатое тело - основные допаминовые терминальные поля - дифференциально реагируют на различные виды вознаграждений и предикторов вознаграждения (96–101). То, что разные подсистемы могут выполнять разные функции, еще больше подтверждается тем фактом, что существует два основных класса дофаминовых рецепторов (D1 и D2) и два стриатальных пути выхода (прямой и непрямой), которые избирательно их экспрессируют. Другая интересная возможность, однако, заключается в том, что одни и те же дофаминовые нейроны могут сохранять разные состояния, используя разные нейрональные сигнальные паттерны. Возможно, наиболее интересное различие, представляющее интерес, - это различие между двумя состояниями активности дофаминовых нейронов: состоянием с тоническим кардиостимулятором и состоянием фазового разрыва (102).

Это фазовое разрывное состояние дофаминовых нейронов, которое имеет временную точность, чтобы сигнализировать о получении вознаграждений или предикторов вознаграждения (103). Дофаминовые нейроны разрываются с коротким временем ожидания, когда обнаруживаются награды или предикторы вознаграждения. Поскольку дофаминовые нейроны реагируют на вознаграждение сами по себе, только когда они неожиданны, смещая свою реакцию на предикторы по мере того, как предсказание становится установленным, все чаще можно увидеть, что вознаграждение и предсказание вознаграждения рассматриваются как независимые события (103). Альтернативная точка зрения заключается в том, что предсказатель вознаграждения посредством обусловленности Павлова становится условным подкреплением и условным компонентом чистого поощрительного события (104): действительно, это становится передовым краем награды (105, 106). Это формирующий привычку эффект вознаграждения - будь то безусловное или условное вознаграждение (предикторы вознаграждения), - который требует кратковременного, поэтапного, зависящего от ответа доставки. Награды, полученные сразу после ответа, гораздо более эффективны, чем вознаграждения, полученные даже через одну секунду; влияние вознаграждения затухает гиперболически как функция задержки после полученного ответа (107). Известно, что фазовая активация дофаминовой системы запускается двумя возбуждающими воздействиями: глутаматом (108) и ацетилхолина (109). Каждый из них участвует в полезных эффектах зарабатываемого кокаина: глутаматергический и холинергический вклад в систему дофамина инициируется ожидаемым вознаграждением кокаина, и каждый из этих входов добавляет к чистому полезному эффекту самого кокаина (110, 111).

С другой стороны, это медленные изменения в тонизирующем электрокардиостимуляторе дофаминовых нейронов и сопровождающие их изменения внеклеточной концентрации дофамина, которые с большей вероятностью связаны с изменениями мотивационного состояния, сопровождающими тягу к еде или лекарствам. В отличие от подкрепления, мотивационные состояния не зависят от коротких задержек и времени реагирования. Мотивационные состояния могут развиваться постепенно и могут сохраняться в течение длительных периодов, и эти временные характеристики, скорее всего, отражают медленные изменения в скорости стимуляции кардиостимулятора дофаминовых нейронов и медленные изменения уровней внеклеточного дофамина. Мотивационные эффекты повышения уровня дофамина (112), возможно, лучше всего проиллюстрированы в парадигме восстановления реакции на самообслуживание пищи и лекарств (113), где животные, подвергшиеся дрессировке на вымирание, могут быть спровоцированы легким стрессом от ударов ногами, приправой пищи или лекарствами или сенсорными сигналами, связанными с едой или наркотиками, для возобновления поиска пищи или наркотиков. Каждая из этих провокаций - удар ногой (114), продукты питания (115) или наркотик (116) грунтовка и еда- (97) или наркотик (110, 111, 116) связанные сигналы - повышает уровень внеклеточного дофамина в течение минут или десятков минут. Таким образом, изменения в стимуляции кардиостимулятора дофаминергических нейронов являются вероятным коррелятом мотивации инициировать выученные реакции на пищу или наркотики.

Хотя объяснения парадокса «двигатель-награда» остаются неподтвержденными, исследования, рассмотренные выше, убедительно свидетельствуют о том, что функции двигателя и вознаграждения опосредованы общей системой нисходящих медиальных волокон переднего мозга, которая прямо или косвенно активирует дофаминовые системы среднего мозга. Самая простая гипотеза состоит в том, что дофамин выполняет общую функцию возбуждения, которая необходима как для движения, так и для подкрепления. Это согласуется с тем фактом, что внеклеточный дофамин необходим для любого поведения, что подтверждается акинезией животных с почти полным истощением дофамина (117). Независимое от ответа повышение тонуса внеклеточных уровней дофамина (связанное с повышенным тонизирующим воздействием дофаминовой системы) вызывает увеличение общей двигательной активности, возможно, просто за счет увеличения значимости новых и условных стимулов, которые вызывают павловские следственные и изученные инструментальные реакции (118–120). С этой точки зрения, повышение уровня тоника дофамина, вызванное стимулами, предсказывающими пищу или лекарство, является частым коррелятом субъективного влечения или «желаний». В зависимости от реакции возрастает кратковременный уровень дофамина, связанный с фазовым срабатыванием штампа допаминовой системы в стимуле и ассоциации ответа, предположительно, путем усиления консолидации все еще активного следа, который обеспечивает кратковременную память об этих ассоциациях (121, 122). Хотя это мнение считает, что колебания внеклеточного дофамина опосредуют как побудительные, так и усиливающие эффекты, оно считает, что усиливающие эффекты являются первичными; только после того, как вид пищи или рычаг реагирования были связаны с усиливающим эффектом этой пищи или наркотика, пища или рычаг становятся стимулирующим мотивационным стимулом, который сам может стимулировать тягу и вызывать подход. Аргумент здесь заключается в том, что именно усиливающее действие определенного продукта или лекарства сегодня определяет тягу к этому продукту или препарату.

Заключительные комментарии

Не только то, что переедание высокоэнергетических продуктов становится компульсивным и поддерживается перед лицом негативных последствий, что говорит о том, что переедание приобретает свойства зависимости. Трудно представить, как естественный отбор привел бы к появлению отдельного механизма зависимости, когда обогащенные источники наркотиков и способность курить или вводить их в больших концентрациях являются относительно недавними событиями в нашей эволюционной истории. Поиск пищи для наркотиков и поиск пищи требуют одинаковых скоординированных движений, и поэтому их механизмы разделяют окончательный общий путь. Каждый из них связан с субъективным влечением, и каждый из них подвержен мгновенному сытости. Каждый из них включает в себя схемы переднего мозга, которые вносят важный вклад как в мотивацию, так и в подкрепление, схемы сильно влияют на формирование компульсивных инструментальных привычек (12, 123–125). Хотя есть большой интерес к тому, что мы можем узнать об ожирении из исследований зависимости (126), также будет интересно посмотреть, что мы можем узнать о зависимости от исследований ожирения и потребления пищи. Например, гипоталамические нейроны орексин / гипокретин предложили роли в питании (127) и вознаграждение (128) и известно, что вознаграждение за стимуляцию мозга (129), как еда награда (130) может модулироваться гормоном периферического сытости лептином. Новые оптогенетические методы (131) позволяют гораздо более избирательную активацию мотивационных схем, чем электрическая стимуляция, и есть надежда, что эти методы могут улучшить наше понимание компульсивного употребления наркотиков и компульсивного переедания и разрешить парадокс возбуждающего действия.

Благодарности

Сноски

Рекомендации