Употребление «нездоровой пищи» приводит к быстрому и длительному увеличению рецепторов NAc CP-AMPA; Последствия для усиления мотивации, вызванной сигналом, и пищевой зависимости (2016 г.)

Neuropsychopharmacology. 2016 Jul 7. doi: 10.1038 / npp.2016.111.

Огинский М.Ф.1, Goforth PB1, Nobile CW1, Лопес-Сантьяго L1, Ferrari CR1.

Абстрактные

Призыв к еде зависит от стимулов в окружающей среде, которые связаны с пищей (пищевые сигналы). Люди с ожирением более чувствительны к пищевым сигналам, сообщают о большей тяге и потребляют большие порции после воздействия пищей. Ядро accumbens (NAc) опосредует кий вызванные мотивационные ответы, а активизации в NAc, вызванные пищевыми сигналами, сильнее у людей, которые подвержены ожирению. Это привело к идее, что изменения функции NAc, аналогичные тем, которые лежат в основе наркомании, могут способствовать ожирению, особенно у людей с ожирением.

Мотивационные реакции частично опосредуются передачей рецептора NAc AMPA (AMPAR), и недавние исследования показывают, что мотивация, запускаемая сигналом, усиливается у чувствительных к ожирению крыс после употребления «нездоровой пищи». Поэтому здесь мы определили, увеличивается ли экспрессия и функция NAc AMPAR при потреблении «нездоровой» диеты в популяциях, восприимчивых к ожирению или устойчивых к ожирению, с использованием как беспородных, так и селективных моделей восприимчивости. Кроме того, локомоторная активность, вызванная кокаином, использовалась в качестве общего «считывания» мезолимбической функции после употребления «нездоровой пищи». Мы обнаружили сенсибилизированный локомоторный ответ на кокаин у крыс, набравших вес на «нездоровой» диете, что согласуется с большей реакцией мезолимбических цепей в группах, подверженных ожирению.

Кроме того, употребление «нездоровой пищи» увеличивало функцию NAc-проницаемого для кальция-AMPAR (CP-AMPAR) только у крыс, предрасположенных к ожирению. Это увеличение произошло быстро, сохранялось в течение недель после прекращения употребления «нездоровой пищи» и предшествовало развитию ожирения.

Эти данные рассматриваются в свете усиленной стимуляции кина и полосатой функции у восприимчивых к ожирению крыс и роли NAc CP-AMPAR в усиленной мотивации и зависимости.

PMID: 27383008

DOI: 10.1038 / npp.2016.111

Введение

Хотя побуждения к употреблению в пищу регулируются голодом, насыщением и потреблением энергии, на них также сильно влияют стимулы в окружающей среде, связанные с пищей (пищевые сигналы). Например, у людей, не страдающих ожирением, воздействие пищевых сигналов повышает тягу к пище и количество потребляемой пищи (Федорофф и др., 1997 ; Soussignan и др., 2012 ). Люди, страдающие ожирением, более чувствительны к этим мотивационным свойствам пищевых сигналов, сообщая о более сильном вызванном кией пищевом желании и потребляя большие порции после воздействия пищей (например,Роджерс и Хилл, 1989; Yokum и др., 2011 ). Эти поведенческие сходства между потреблением пищи и наркотиками привели к концепции, что «пищевая зависимость», вызванная потреблением продуктов с высоким содержанием сахара и жира, может способствовать эпидемии ожирения (Карр и др., 2011 ; Эпштейн и Шахам, 2010; Kenny, 2011; Роджерс и Хилл, 1989; Volkow и др., 2013 ).

Данные, полученные преимущественно из исследований на людях, свидетельствуют о том, что стремление к потреблению пищи у людей с ожирением приводит к изменениям функции ядра accumens (NAc), региона, который уже давно известен тем, что он опосредует мотивацию для продуктов питания и лекарств, но это все чаще связано с ожирением , Например, человеческие исследования FMRI показывают, что активизации в NAc, вызванные пищевыми сигналами, сильнее у людей с ожирением (Stice и др., 2012 ; Volkow и др., 2013 ; Маленький, 2009). Кроме того, повышенная чувствительность в NAc к пищевым сигналам предсказывает будущее увеличение веса и трудности в потере веса у людей (Демос и др., 2012 ; Murdaugh и др., 2012 ). У крыс ожирение, вызванное диетой, приводит к усиленным мотивационным ответам на пищевые сигналы, особенно в группах, чувствительных к ожирению (Brown и др., 2015 ; Робинсон и др., 2015 ). Вместе эти данные свидетельствуют о том, что потребление жирных, сладких продуктов вызывает нейроадаптации в функции NAc, которые могут усилить мотивационные процессы.

Как у крыс, так и у людей восприимчивость к ожирению может сыграть важную роль в воздействии приемлемых высококалорийных «нежелательных продуктов» на нейронную функцию и поведение (Альбукерке и др., 2015 ; скрипач и др., 2008 ; Робинсон и др., 2015 ; Stice и Dagher, 2010). Хотя трудно понять роль восприимчивости у людей, исследования на крысах показали, что изменения, вызванные диетой в мезолимбических системах и мотивации, более выражены при ожирении-восприимчивом против -устойчивых крыс (скрипач и др., 2008 ; Vollbrecht и др., 2016 ; Робинсон и др., 2015 ; Valenza и др., 2015 ; Огинский и др., 2016 ). Таким образом, недавние данные свидетельствуют о том, что потребление «нежелательных продуктов» может приводить к различным изменениям нервной системы в восприимчивых vs устойчивых групп населения.

Сульфататные рецепторы типа AMPA (AMPAR) обеспечивают основной источник возбуждения NAc, а способность пищевых сигналов инициировать поиск пищи частично зависит от активации AMPAR в ядре NAc (Ди Чиано и др., 2001 ). Кроме того, потребление сладких, жирных продуктов и ожирения может изменить возбуждающую передачу в NAc (Таки и др., 2013 ; Brown и др., 2015 ). Кроме того, недавняя работа нашей лаборатории и других специалистов показала, что мотивация, инициированная с помощью стимула, повышается в группах, чувствительных к ожирению (Робинсон и др., 2015 ; Brown и др., 2015 ). Целью настоящего исследования было определить, как потребление нежелательной пищи у восприимчивых к ожирению и резистентных крыс влияет на экспрессию и передачу AMPAR в ядре NAc, так как NAc AMPARs опосредовали поиск лекарств, вызванных кией, но не были исследованы в рационах модели ожирения. Кроме того, кокаин-индуцированная локомоторная активность использовалась в качестве общего «считывания» мезолимбической функции, поскольку повышенная чувствительность мезолимбических схем увеличивает мотивационное воздействие пищевых сигналов (Вивелл и Берридж, 2000, 2001).

Две дополнительные модели грызунов использовались для определения роли восприимчивости в изменениях, вызванных «нежелательной пищей» в NAc AMPAR. Во-первых, аутсорсированные крысы Sprague-Dawley, получившие «мусорную пищу», были идентифицированы как «Gainers» и «Non-Gainers» (как в Робинсон и др., 2015 ), после чего были измерены поведенческие и нейронные различия. Несмотря на информативность, эта модель требует индукции увеличения веса и манипуляции с диетой, чтобы идентифицировать восприимчивые популяции. Таким образом, мы также исследовали влияние нежелательной пищи на крыс, селективно разведенных по их склонности или устойчивости к ожирению, вызванному рационами (Молния и др., 1997 ; Vollbrecht и др., 2015 , 2016).

Верх страницы

Материалы и методы

Тематика

Крыс размещали на заднем светло-темном графике (12 / 12) со свободным доступом к пище и воде на протяжении всего времени и в начале эксперимента составляли 60-70 дней. Самцы крыс Sprague-Dawley были приобретены у Харлана. Подверженные ожирению и резистентные крысы выращивали в доме. Эти линии были первоначально установлены Молния и др. (1997); заводчики были приобретены у Taconic. Включение аутичных крыс позволяет сравнивать с более широкой литературой, в то время как селективно разведенные крысы позволяют дифференцировать изменения из-за ожирения vs диета манипуляции. Вес измеряли 1-2 раз в неделю. Все процедуры были одобрены Комитетом UM по использованию и уходу за животными.

Диета с нездоровой пищей и идентификация восприимчивых к ожирению и резистентных отбитых крыс

«Хлопковая пища» - это пюре: обжаривает оригинальные картофельные чипсы (40 g), чип-печенье Chips Ahoy (130 g), гладкое арахисовое масло Jif (130 g), шоколадный ароматизатор Nesquik (130 g), порошкообразный Лабораторная диета 5001 (200 g;% калорий: 19.6% жира, 14% белка, 58% углеводов, 4.5 ккал / г) и вода (180 мл), объединенная в кухонный комбайн. Состав диеты основан на предыдущих исследованиях, устанавливающих субпопуляции (Молния и др., 1997 ; Робинсон и др., 2015 ). K-средства кластеризации на основе увеличения веса после 1 месяца нежелательной пищи были использованы для выявления ожирения-восприимчивых (Junk-Food-Gainer) и устойчивых к ожирению групп (Junk-Food-Non-Gainer). Этот статистический метод обеспечивает беспристрастное разделение, которое может применяться равномерно во всех исследованиях (MacQueen, 1967). Кроме того, мы определили, что это оптимальный момент времени для надежной идентификации субпопуляций (Робинсон и др., 2015 ; Огинский и др., 2016 ; неопубликованные наблюдения).

Локомоция, вызванная кокаином

Локомоторная активность измерялась в камерах (41cm × 25.4cm × 20.3 см), оборудованных пучками фотоэлементов. Крыс помещали в камеры для периода привыкания 40 min до получения инъекции физиологического раствора (1 мл / кг, ip), затем через 1 h позже кокаином (15 мг / кг, ip). Эта доза была выбрана на основе предыдущих исследований доза-ответ (Огинский и др., 2016 ; Ferrario и др., 2005 ).

Поверхность vs Выращивание внутриклеточных белков

Ткань из NAc (сердцевина / оболочка) и дорзальная медиальная стриатум (DMS) собирались и обрабатывались с использованием установленной BS3 сшивающие подходы (Бодро и др., 2012 ), который позволяет обнаруживать клеточную поверхность vs экспрессия внутриклеточного белка. Образцы DMS были включены для определения того, были ли различия селективными по отношению к NAc. Для каждой крысы ткань выделяли, измельчали ​​(кусочек McIllwain, срезы 400 μm, St Louis, MO) и инкубировали в aCSF, содержащем 2 mM BS3 (30 min, 4 ° C). Сшивание завершали глицином (100 мМ, 10 мин), срезы гомогенизировали в буфере для лизиса (400 мкл, в мМ: 25 HEPES, 500 NaCl, 2 EDTA, 1 DTT, 1 фенилметилсульфонилфторид, 20 NaF, 1: 100-протеаза (Calbiochem, San Diego, CA) и 0.1% Nonidet P-40 [об. / об.], pH 7.4) и хранится при -80 ° C. Концентрацию белка определяли с помощью анализа BCA. Увидеть Бодро и др. (2012) для полных методологических подробностей.

BS3 сшитые образцы нагревали в буфере для обработки образцов Laemmli с помощью 5% -меркаптоэтанола (70 ° C, 10 мин), загружали (белок белка 20) и подвергали электрофорезу на градиентных гелях 4-15% Bis-Tris в восстановительных условиях. Белки переносили на мембраны PVDF (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ). Мембраны промывали, блокировали (1 h, RT, 5% (мас. / Об.) С обезжиренным сухим молоком в TBS-Tween 20 (TBS-T; 0.05% Tween 20, об. / Об.)) И инкубировали в течение ночи (4 ° C ) с первичными антителами (1: 1000 в TBS) до GluA1 (Thermo Scientific, PA1-37776) или GluA2 (NeuroMab, UCDavis / NIH: 75-002). Мембраны промывали в TBS-T, инкубировали с HRP-конъюгированным вторичным (Invitrogen, Carlsbad, CA, 1 h, RT), промывали и погружали в субстрат, детектирующий хемилюминесценцию (GE Healthcare, Piscataway, NJ). Изображения были получены на пленке, а Ponceau S (Sigma-Aldrich) использовали для определения общего белка. Интересующие группы количественно определяли с использованием Image J (NIH).

Электрофизиология

БС3 описанная выше процедура связывания обеспечивает информацию о поверхностном выражении (синаптической и дополнительной синаптической) отдельных субъединиц AMPAR, тогда как электрофизиологические данные предоставляют информацию о функциональных синаптических AMPAR (тетрамерах). Захват цельноклеточных патч-зажима средних колючих нейронов (MSN) в ядре NAc проводился после воздействия нежелательной пищи у аутированных и селективно разведенных крыс. Перед приготовлением среза крыс подвергали анестезии хлоральгидратом (400 мг / кг, ip), мозг быстро удаляли и помещали в холодную кислородсодержащую кислоту (95% O2-5% CO2) aCSF, содержащий (в мМ): 125 NaCl, 25 NaHCO3, 12.5 глюкоза, 1.25 NaH2PO4, 3.5 KCl, 1 L-аскорбиновой кислоты, 0.5 CaCl2, 3 MgCl2, и 305 mOsm, pH 7.4. Корональные срезы (300 мкм), содержащие NAc, были сделаны с использованием вибрационного микротома (Leica Biosystems, Buffalo Grove, IL, USA) и оставались в кислородсодержащем aCSF (40 мин). Для записи aCSF (2 мл / мин) CaCl2 был увеличен до 2.5 мМ и MgCl2 был уменьшен до 1 мМ. Патч-пипетки вытягивали из капилляров из боросиликатного стекла 1.5 мм (WPI, Sarasota, FL, сопротивление 3-7 MΩ) и заполняли раствором, содержащим (в мМ): 140 CsCl, 10 HEPES, 2 MgCl2, 5 Na+-ATP, 0.6 Na+-GTP, 2 QX314, pH 7.3 и 285 мОсм. Записи проводились в присутствии пикротоксина (50 мкМ). Вызванные ЭПСК (eEPSC) вызывались локальной стимуляцией (прямоугольные импульсы 0.05–0.30 мА, 0.3 мс, доставлялись каждые 20 с) с использованием биполярного электрода, помещенного на ~ 300 мкм латеральнее регистрируемых нейронов. Использовался минимальный ток, необходимый для вызова синаптического ответа с вариабельностью амплитуды <15%. Если требовалось> 0.30 мА, нейрон отбрасывали. AMPAR-опосредованные eEPSC регистрировались при -70 мВ до и после применения naspm селективного антагониста CP-AMPAR (200 мкМ; как в Конрад и др., 2008 ; Ferrario и др., 2011 ).

 

Показатели

Двухвостый t-тесты, односторонние или двусторонние повторные измерения ANOVA, Sidak's ретроспективном были проведены множественные тесты сравнения и запланированные сравнения между группами, чувствительными к ожирению и резистентности (Prism 6, GraphPad, San Diego, CA).

 
Верх страницы  

Итоги

Experiment 1

Крысам Sprague Dawley давали нездоровую пищу, используя подход, который приводит к ожирению у некоторых крыс (Junk-Food Gainers), но не для других (Junk-Food Non-Gainers; Робинсон и др., 2015 ; Огинский и др., 2016 ). Затем мы измерили реакцию на единую инъекцию кокаина (общее считывание мезолимбической функции), поверхность vs внутриклеточную экспрессию субъединиц AMPAR и AMPAR-опосредованную передачу в ядре NAc с использованием цельноклеточных подщелачивающих подходов в этих двух популяциях.

 
Большая кокаин-индуцированная локомоция в Junk-Food-Gainers

 

Как и ожидалось, при использовании нездоровой пищи некоторые крысы получали значительное количество веса (Junk-Food-Gainers, N= 6), а другие - нет (Junk-Food-Non-Gainers, N= 4; Рисунок 1a; двухсторонняя RM ANOVA: основной эффект группы: F(1,9)= 11.85, p= 0.007; группа × временное взаимодействие: F(18,162)= 6.85, p<0.001). Эти крысы имели доступ к нездоровой пище в течение 5 месяцев, чтобы обеспечить максимальное разделение между группами. Затем их вернули к стандартному лабораторному питанию (Lab Diet 5001: 4 ккал / г; 4.5% жира, 23% белка, 48.7% углеводов; процент калорийности) на 2-недельный период депривации нездоровой пищи, чтобы оценить различия, сохраняющиеся после вывоз нездоровой пищи. Следующим крысам вводили однократную инъекцию кокаина и отслеживали двигательную активность; Целью этого было получить общее представление о мезолимбической функции. Реакция на кокаин была более выраженной у любителей нездоровой пищи vs Junk-Food-Non-Gainers (Рисунок 1b; двухсторонняя RM ANOVA: группа × временное взаимодействие: F(21,168)= 2.31, p= 0.0018; Тест Сидака *p<0.05). Кроме того, в то время как участники, получающие нездоровую пищу, продемонстрировали значительно более сильный локомоторный ответ на кокаин, чем физиологический раствор (двухфакторный дисперсионный анализ RM, взаимодействие времени × инъекции: F(6,30)= 2.39, p<0.05), не получающие нездоровую пищу - нет. Передвижение во время привыкания и после физиологического раствора не различается между группами (Рисунок 1b вставка) в соответствии с предыдущими отчетами (Огинский и др., 2016 ; Робинсон и др., 2015 ).

 
Рисунок 1.

Рисунок 1 - К сожалению, мы не можем предоставить доступный альтернативный текст для этого. Если вам нужна помощь в доступе к этому изображению, пожалуйста, свяжитесь с help@nature.com или автором

GluA1, но не GluA2, поверхностное выражение больше у Junk-Food-Gainers, чем у Non-Gainers. (a) Нежелательная пища производит значительное увеличение веса в подгруппе восприимчивых крыс. (b) Употребление нежелательной пищи, сопровождаемой лихорадкой от нежелательной пищи, связано с сенсибилизированным ответом на кокаин в Junk-Food-Gainers (JF-G) по сравнению с Junk-Food-Non-Gainers (JF-N). Вставка показывает локомоцию во время привыкания и после инъекции солевого раствора. (c) Представительное пятно экспрессии GluA1 в сшитых образцах NAc. (d, e) GluA1, но не GluA2, поверхностная экспрессия больше в Junk-Food-Gainers по сравнению с Junk-Food-Non-Gainers после лихорадки от нежелательной пищи, что свидетельствует о наличии CP-AMPAR. Все данные показаны как среднее ± SEM; *p

Полная цифра и легенда (132K)Скачать слайд Power Point (365 KB)

 

 

GluA1, но не GluA2, поверхностное выражение NAc больше в Junk-Food-Gainers

 

Затем мы исследовали экспрессию поверхностных и внутриклеточных белков субъединиц AMPAR в Junk-Food-Gainers и Junk-Food-Non-Gainers. Большинство AMPAR в NAc - это GluA1 / GluA2, содержащие, с некоторыми GluA2 / 3 AMPAR, и небольшое количество отсутствующих GluA2, CP-AMPAR (~ 10%; Реймерс и др., 2011 ; Scheyer и др., 2014 ). Таким образом, мы сосредоточились на уровнях экспрессии GluA1 и GluA2, так как это является хорошим показателем изменений в этих различных популяциях AMPAR. Обилие поверхностного и внутриклеточного GluA1 и GluA2 белка измеряли через 1 неделю после тестирования на кокаин-индуцированную локомоторную активность (Рисунок 1c-e). Предыдущие исследования установили, что одна инъекция кокаина не изменяет AMPAR в это время (Будро и Вольф, 2005; Ferrario и др., 2010 ; Kourrich и др., 2007 ), что позволяет нам интерпретировать различия AMPAR, связанные с диетой (см. также ниже). NAc поверхностная экспрессия GluA1 была больше в Junk-Food-Gainers vs Junk-Food-Non-Gainers (Рисунок 1d; t8= 2.7, p= 0.03). Напротив, выражение NAc GluA2 не различалось между группами (Рисунок 1e). Кроме того, экспрессия GluA1 и GluA2 в DMS этих же крыс была сходной между группами (данные не показаны), предполагая, что изменения в выражении AMPAR происходят выборочно в NAc. Увеличение поверхностной экспрессии NAc GluA1 в отсутствие изменений в поверхности GluA2 предполагает наличие CP-AMPAR (GluA1 / 1- или GluA1 / 3-содержащих рецепторов). Однако это необходимо подтвердить с помощью электрофизиологических методов. Поэтому мы провели записи цельного клеточного зажима после воздействия нежелательной пищи, чтобы определить, есть ли увеличение вклада CP-AMPARs в синаптическую передачу в NAc Junk-Food-Gainers.

 
CP-AMPAR-опосредованная передача увеличивается в Junk-Food-Gainers

 

Для электрофизиологических экспериментов отдельную когорту крыс давали нездоровое питание в течение 3 месяцев, а записи проводились после 3 недель лихорадки от нежелательной пищи. Эта процедура была выбрана таким образом, чтобы свести к минимуму переполненность клеток из-за увеличения веса и изучить относительно длительные последствия нежелательной пищи. В этой когорте всех крыс-нежелательных продуктов были «Гейнеры», получившие еще больший вес, чем Junk-Food-Gainers в когорте 1 (3-месячное усиление: когорта 1, 106.2 ± 9.7 g, когорта 2, ~ 132 ± 5.4 g) , Поэтому были сделаны сравнения между Чоу (N= Клетки 5, крысы 3) и группы Junk-Food-Gainer (N= Клетки 10, крысы 7). Чтобы оценить вклад CP-AMPARs в общую AMPAR-опосредованную синаптическую передачу, мы использовали селективный антагонист CP-AMPAR naspm (200 мкМ). Naspm произвело небольшое уменьшение амплитуды eEPSC в контролерах, контролируемых Chow (Рисунок 2a; Двусторонний ANOVA: основной эффект naspm, F(1,13)= 19.14, p= 0.0008), в соответствии с предыдущими сообщениями, что CP-AMPARs вносят 5-10% базального AMPAR-опосредованного eEPSC (например, Scheyer и др., 2014 ). Однако в группе нежелательных продуктов naspm значительно сократило (Рисунок 2b; t13= 1.8; p= 0.046). Эти данные показывают, что CP-AMPARs увеличиваются в Junk-Food-Gainers по сравнению с крысами, кормившими чау-чау. Кроме того, поскольку когорта, используемая для электрофизиологии, не была дана кокаином, эти данные сильно свидетельствуют о том, что биохимические изменения в предыдущем эксперименте отразили эффекты нежелательной пищи, а не разовое воздействие кокаина.

 
Рисунок 2.

Рисунок 2 - К сожалению, мы не можем предоставить доступный альтернативный текст для этого. Если вам нужна помощь в доступе к этому изображению, пожалуйста, свяжитесь с help@nature.com или автором

Вклад CP-AMPARs больше в Junk-Food-Gainer vs кормящих крысы после употребления нездоровой пищи. (a) Нормализованная амплитуда до (BL) и после применения ванны антагониста CP-AMPAR naspm (200 мкМ). Вставка показывает пример eEPSC до (черный) и после naspm (красный). (b) Уменьшение на naspm больше в Junk-Food-Gainer vs кормящих крысами крыс. (c) Расположение записей целых ячеек для всех экспериментов. Заштрихованная область указывает общее местоположение записей, сделанных в ядре NAc. Записи упали примерно между 2.04 и 1.56 мм от Bregma; фигура адаптирована из Паксинос и Ватсон (2007), Все данные показаны как среднее ± SEM; *p<0.05. Полная цветная версия этого рисунка доступна на сайте Нейропсихофармакологии журнал онлайн.

Полная цифра и легенда (81K)Скачать слайд Power Point (267 KB)

 

 

Experiment 2

Данные выше от outbred крыс согласуются с идеей, что нежелательная пища преимущественно увеличивает CP-AMPARs у восприимчивых к ожирению крыс. Однако это различие может быть связано с развитием ожирения или с существующими различиями у восприимчивых крыс. Чтобы устранить эти возможности, мы провели аналогичные биохимические и электрофизиологические исследования у селективно разведенных пациентов с ожирением и резистентными крысами с и без воздействия нежелательной пищи. Потому что мы знаем априорный которые крысы восприимчивы к ожирению, мы можем использовать эту модель для дифференциации существующих ранее различий vs изменения, вызванные нежелательной пищей.

 
Уровни Basal GluA1 похожи, но нежелательная пища увеличивает экспрессию GluA1 у крыс, подверженных ожирению

 

Во-первых, мы исследовали экспрессию NAc AMPAR у пациентов с ожирением и резистентными крысами, получавших чау или нежелательную пищу. Ткань NAc была собрана и сшита после 1 месяца нездоровой пищи, за которой следует месяц 1, связанного с нежелательной пищей. Более короткое воздействие нежелательной пищи было использовано здесь для повышения возможности экспериментов, поскольку селективно разводимые крысы, подверженные ожирению, склонны набирать вес быстрее, чем популяция. Выражение GluA1 было сходным у пациентов с ожирением и резистентными крысами, которым давали чау (Рисунок 3, сплошные бруски; N= 6 / group), предполагая, что базовые уровни AMPAR, содержащие GluA1, сходны у восприимчивых крыс. Это согласуется с предыдущими электрофизиологическими результатами, показывающими, что базальная AMPAR-опосредованная передача аналогична у этих крыс (Огинский и др., 2016 ). В группах, кормящих нежелательной пищи, обилие экспрессии GluA1 на поверхности внутриклеточного (S / I) GluAXNUMX было увеличено у пациентов с ожирением, но не с устойчивыми к ожирению крысами по сравнению с контрольной группой, контролируемой чау-чау (Рисунок 3a: односторонний ANOVA, F(3, 19)= 2.957, p= 0.058; OP-чау vs OP-JF, p<0.05; OP-JF N= 5, OR-JF N= 6). Это увеличение S / I было связано с небольшим увеличением поверхностного выражения GluA1 (Рисунок 3b) и небольшое снижение внутриклеточного GluA1 (Рисунок 3c). Опять же, не было обнаружено различий в выражении GluA2 (данные не показаны). Результаты здесь согласуются с биохимическими результатами, приведенными выше у аутированных крыс, и показывают, что различия в экспрессии AMPAR у крыс, подверженных ожирению, являются результатом нежелательной пищи, а не из-за различий в базах между группами, подверженными ожирению и резистентности.

 
Рисунок 3.

Рисунок 3 - К сожалению, мы не можем предоставить доступный альтернативный текст для этого. Если вам нужна помощь в доступе к этому изображению, пожалуйста, свяжитесь с help@nature.com или автором

Относительная распространенность поверхности NAc GluA1 vs внутриклеточная (S / I) экспрессия белка усиливается после употребления нежелательной пищи и лишения только у крыс, страдающих ожирением. Это было вызвано сдвигами как поверхностной, так и внутриклеточной экспрессии белка. (а) Поверхность к внутриклеточному отношению, (б) поверхность и (в) внутриклеточная экспрессия белка GluA1 у резистентных к ожирению (OR) и крыс, подверженных ожирению (OP), получавших чау или нежелательную пищу. Все данные показаны как среднее ± SEM; *p<0.05: OP-JF vs OP-чау.

Полная цифра и легенда (82K)Скачать слайд Power Point (278 KB)

 

 

Нежелательная пища увеличивает NAc CP-AMPAR-опосредованную передачу у крыс, подверженных ожирению, в отсутствие различий в весе или нежелательном питании

 

Затем мы определили, является ли потребление нежелательной пищи в отсутствие увеличения веса достаточным для улучшения NAc AMPAR. Отдельной когорте селективно разведенных крыс давали чау или нежелательную пищу для дней 9-10 (чтобы свести к минимуму развитие ожирения), а затем недели 2 депрессии нежелательной пищи и измерение передачи, опосредованной CP-AMPAR, как описано выше. Naspm уменьшал AMPAR-опосредованную амплитуду eEPSC во всех группах (Рисунок 4a; Двусторонняя RM ANOVA: основной эффект naspm: F(1,20)= 22.5, p= 0.0001; группа × взаимодействие с наркотиками: F(3,20)= 4.29, p= 0.02; OP-JF и OR-JF: N= Клетки 7, крысы 5; OP-чау: N= Клетки 4, крысы 3; ИЛИ-чау N= Клетки 5, крысы 3). Тем не менее, эффект naspm был значительно выше у крыс, страдающих ожирением, с учетом нежелательной пищи по сравнению со всеми другими группами (Рисунок 4b: двухсторонняя RM ANOVA, группа × временное взаимодействие: F(18,114)= 2.87, p= 0.0003; *p<0.05 OP-JF vs все остальные группы; Рисунок 4c: односторонний ANOVA, F(3,20)= 9.53, p= 0.0004; OP-JF vs OR-JF и OP-Chow vs OP-JF, p<0.01). Кроме того, эффект naspm был аналогичен в группах OP-Chow, OR-Chow и OR-JF и был сопоставим с эффектом, наблюдаемым у беспородных крыс (см. Выше), и с ранее описанной базальной передачей CP-AMPAR (Конрад и др., 2008 ; Scheyer и др., 2014 ). Кроме того, увеличение веса, вес в день записи и количество потребляемой нежелательной пищи были одинаковыми между группами, подверженными ожирению и резистентности (например,Рисунок 4d и e). Таким образом, эти данные показывают, что потребление нежелательной пищи предпочтительно увеличивает CP-AMPARs у крыс, подверженных ожирению, до начала дифференциального увеличения веса.

Рисунок 4.

Рисунок 4 - К сожалению, мы не можем предоставить доступный альтернативный текст для этого. Если вам нужна помощь в доступе к этому изображению, пожалуйста, свяжитесь с help@nature.com или автором

Просто 10 дней нездоровой пищи, за которой следуют недели 2 нежелательной пищи, достаточно для того, чтобы вызвать усиление CP-AMPAR у пациентов с ожирением, но не с резистентностью к ожирению. Это увеличение произошло в отсутствие различий в потреблении пищи и увеличении веса. (a) Нормализованная амплитуда до и после naspm (200 мкМ). Вставка: пример eEPSC от крыс, которым кормили от нежелательной пищи до (черный) и после naspm (красный). (b) Временной курс eEPSC до и после приложения naspm. (c) Уменьшение naspm увеличивается после нежелательной пищи у пациентов с ожирением, но не с устойчивыми к ожирению крысами. (d) Усиление веса аналогично для групп. (д) Потребление нежелательной пищи одинаково между группами. Все данные показаны как среднее ± SEM. *p<0.05; ***p<0.001 OP-JF vs все остальные группы. Полноцветная версия этого рисунка доступна на Нейропсихофармакологии журнал онлайн.

Полная цифра и легенда (158K)Скачать слайд Power Point (416 KB)

 

 

Одна из возможностей заключается в том, что нездоровая пища вызывает усиление CP-AMPAR у устойчивых к ожирению крыс, но этот эффект утихает после 2 недель лихорадки от нежелательной пищи. Чтобы решить эту проблему, записи были сделаны после 1-дня девальвации нежелательной пищи в другой когорте пациентов с ожирением и резистентными крысами, получавших такое же нежелательное питание (9-10 days; OR-JF: N= Клетки 7, крысы 4; OP-ДФ: N= Клетки 6, крысы 3). Опять же, мы обнаружили, что эффект naspm был намного больше в группе OP-JF (Рисунок 5a; двухсторонняя RM ANOVA: основной эффект naspm: F(1,11)= 53.94, p<0.0001; группа × взаимодействие naspm: F(1,11)= 13.75, p= 0.0035; Рисунок 5b: основной эффект naspm: F(7,77)= 13.39, p<0.0001; группа × взаимодействие naspm: F(7,77)= 7.57, p<0.0001, послетест *p<0.05; Рисунок 5c: непарный t-тестовое задание: p= 0.001). Кроме того, величина эффекта naspm в группе OR-JF была сопоставима с контролем чау. Вместе эти данные показывают, что увеличение количества нежелательных продуктов в CP-AMPAR отсутствует у резистентных к ожирению крыс после раннего и позднего периодов лишения. Кроме того, увеличение веса и потребление пищи были снова похожи на пациентов с ожирением и резистентными крысами (Рисунок 5d и e). Таким образом, увеличение количества нежелательных продуктов в CP-AMPARs у крыс, подверженных ожирению, обусловлено не приростом массы тела, а различием в количестве потребляемого нежелательного продукта. Наконец, не было обнаружено различий в базовой амплитуде eEPSC во всех изученных группах (Рисунок 5f односторонние амплитуды базовой линии ANOVA: F(7,44)= 1.993, p= 0.09). Таким образом, различия в чувствительности naspm выше не обусловлены различиями в исходном ответе. Необработанные амплитуды до и после naspm для всех данных показаны в Рисунок 5f.

Рисунок 5.

Рисунок 5 - К сожалению, мы не можем предоставить доступный альтернативный текст для этого. Если вам нужна помощь в доступе к этому изображению, пожалуйста, свяжитесь с help@nature.com или автором

Увеличение CP-AMPAR-индуцированных пищевых продуктов наблюдается только после 1-дня лихорадки нежелательной пищи у пациентов с ожирением, но не с устойчивыми к ожирению крысами. (a) Нормализованная амплитуда до (Базовая линия) и после naspm (200 мкМ). Вставка: пример eEPSC от крыс, которым кормили нежелательной пищи до (черный) и после naspm (красный). (б) Курс времени до и после приложения naspm. (c) Сокращение напсм больше при ожирении vs устойчивые к ожирению крысы, получавшие нежелательную пищу. (d) Усиление веса аналогично для групп. (д) Потребление нежелательной пищи одинаково между группами. Все данные показаны как среднее ± SEM. знак равно p<0.05 **p<0.01. (f) Сводка индивидуальных амплитуд eEPSC по всем исследованиям (BL = исходный уровень, N = + naspm; открытые символы = группы кормления, закрытые символы = группы нездоровой пищи, треугольники = беспородные крысы, кружки = крысы, устойчивые к ожирению, а квадраты = крысы, склонные к ожирению). Полная цветная версия этого рисунка доступна на сайте Нейропсихофармакологии журнал онлайн.

Полная цифра и легенда (175K)Скачать слайд Power Point (444 KB) 

Обсуждение

Считается, что усиленные стимулы, вызванные кией, чтобы поесть и изменения в мезолимбической функции, способствуют ожирению человека. Здесь мы обнаружили, что общая чувствительность мезолимбических цепей усиливается у крыс, которые подвержены ожирению, вызванному диетой. Кроме того, нежелательная пища увеличивала функцию NAc CP-AMPAR у восприимчивых к ожирению крыс. Это увеличение наблюдалось после 1, 14 или 21 дней девальвации нежелательной пищи, что свидетельствует о том, что повышение активности CP-AMPAR происходит быстро и сохраняется до тех пор, пока не исчезнет потребление нежелательной пищи. Кроме того, продолжительность воздействия нежелательной пищи не соответствовала величине CP-AMPAR-увеличения у восприимчивых к ожирению крыс. Наконец, это усиление произошло более легко у восприимчивых к ожирению крыс и предшествовало развитию ожирения.

Повышенная чувствительность мезолимбических систем у восприимчивых к ожирению крыс

После девальвации нежелательной пищи кокаин-индуцированная локомоция была большей в Junk-Food-Gainers, чем без гейнеров, т. Е. Junk-Food-Gainers были сенсибилизированы по сравнению с Non-Gainers. Локомоторная сенсибилизация свидетельствует об изменениях функции мезолимбических схем, которые повышают мотивацию стимулов к вознаграждениям за питание и наркотики (Робинсон и Берридж, 2008; Везина, 2004; Вольф и Феррарио, 2010). Таким образом, сенсибилизированный ответ, найденный здесь, согласуется с усиленной мезолимбической функцией и повышенными мотивационными ответами, ранее сообщаемыми у восприимчивых к ожирению крыс (Робинсон и др., 2015 ; Brown и др., 2015 ). Важно отметить, что различия в кокаино-индуцированной локомоции маловероятны из-за различий в уровнях достигнутого кокаина. В частности, используя ту же дозу, что и в текущем исследовании, мы показали, что концентрация кокаина в полосатом теле также сходна между резистентными к ожирению и резистентными крысами независимо от разницы в весе (Vollbrecht и др., 2016 ) и что ожирение vs не страдающие ожирением крысы, которые существенно различаются по весу, показывают тот же локомоторный ответ на кокаин до депрессии нежелательной пищи (Огинский и др., 2016 ).

Сенсибилизация в Junk-Food-Gainers может быть вызвана различными эффектами нежелательной пищи на мезолимбические системы у восприимчивых к ожирению крыс или может отражать существующие расхождения. В соответствии с существующими различиями, селективно разведенные крысы, подверженные ожирению, более чувствительны к локомотор-активирующим эффектам кокаина, чем резистентные к ожирению крысы, до любой манипуляции с диетой (Огинский и др., 2016 ; Vollbrecht и др., 2016 ). Кроме того, при тестировании после воздействия нежелательной пищи, но без лихорадки от нежелательной пищи, локомоция, вызванная амфетамином и кокаином, сходна между Junk-Food-Gainers и Junk-Food-Non-Gainers, но улучшена по сравнению с контролем за чау-чау (Огинский и др., 2016 ; Робинсон и др., 2015 ). Вместе эти данные свидетельствуют о том, что мезолимбические системы сенсибилизируются у восприимчивых к ожирению крыс до манипуляции с диетой и что потребление нежелательной пищи стимулирует нейроадаптации, которые могут дополнительно повысить реактивность в мезолимбических системах (см. Огинский и др., 2016 ; Vollbrecht и др., 2016 для дальнейшего обсуждения).

Junk-Food выборочно увеличивает NAc CP-AMPAR-опосредованную передачу у крыс, страдающих ожирением

Когда различия в поверхности vs исследовали внутриклеточную экспрессию субъединиц NAc AMPAR, мы обнаружили увеличение GluA1, но не GluA2, поверхностное выражение у восприимчивых к ожирению крыс. Эта картина была обнаружена у аутированных крыс, идентифицированных как Junk-Food-Gainers, и у выборочно разведенных крыс, страдающих ожирением, которым был предоставлен свободный доступ к нежелательной пище. Важно отметить, что биохимические и электрофизиологические данные контролей показывают, что базальные уровни экспрессии и функции AMPAR сходны в селективно разведенных группах с ожирением и резистентностью, что соответствует предыдущим электрофизиологическим данным (Огинский и др., 2016 ). Таким образом, различия в выражении субъединицы AMPAR, вероятно, связаны с манипуляцией с диетой, а не с базальными различиями между группами, чувствительными к ожирению и резистентностью (см. Также ниже).

Как упоминалось выше, большинство NAc AMPAR - это GluA1 / GluA2 или GluA2 / GluA3, содержащие, с GluA2-отсутствующие CP-AMPAR, содержащие только ~ 10% AMPAR (Реймерс и др., 2011 ; Scheyer и др., 2014 ; См. также Волк и Ценг, 2012 для обзора). Таким образом, увеличение поверхностной экспрессии GluA1 без изменений экспрессии GluA2 после употребления нежелательной пищи у восприимчивых крыс предполагало увеличение количества CP-AMPAR в результате диеты. Чтобы непосредственно измерить передачу, опосредованную CP-AMPAR, мы использовали цельные клеточные подходы для зажима в NAc-сердечнике и измеряли различия в чувствительности к селективному антагонисту CP-AMPAR, naspm, в группах нежелательной пищи и кормления чау-чау. Мы обнаружили, что потребление нежелательных продуктов увеличило чувствительность к naspm в чувствительных к ожирению, но не устойчивых к ожирению крысах. В частности, CP-AMPARs способствовали ~ 10% от тока в Junk-Food-Non-Gainers и у крыс, страдающих ожирением, и были устойчивы к ожирению и резистентным крысам в соответствии с предыдущими отчетами, но были значительно усилены в Junk-Food-Gainers и крысы, подверженные ожирению, подверженные нежелательной пище. Интересно отметить, что аналогичная величина повышения активности CP-AMPAR была обнаружена независимо от продолжительности воздействия (3 месяцев, 1 месяц или 10 дней). Более того, это увеличение наблюдалось после 1, 14 или 21 дней девальвации нежелательной пищи, что говорит о том, что повышение активности CP-AMPAR происходит быстро и сохраняется долгое время после того, как потребление нежелательной пищи прекращается.

Затем мы определили, было ли увеличение веса или употребление нежелательной пищи самим причиной этого долговременного увеличения CP-AMPAR. Этот эксперимент требует использования селективно разведенных крыс, так как увеличение веса, вызванное диетой, используется для идентификации восприимчивых крыс-крыс. Подтянувшимся к ожирению и резистентным крысам давали хлам-еду только за 9-10 за несколько дней до того, как были сделаны записи. Это привело к аналогичному увеличению веса и потреблению нежелательной пищи в обеих группах. Однако передача, опосредованная CP-AMPAR, все еще значительно увеличивалась только у крыс, подверженных ожирению. Таким образом, нежелательные продукты более легко повышали передачу CP-AMPAR-инфекции у крыс, подверженных ожирению. Кроме того, тот факт, что это увеличение предшествует развитию ожирения, свидетельствует о том, что эти нейронные изменения могут приводить к последующим поведенческим различиям (см. Также ниже). Конечно, это не исключает возможности того, что дополнительная пластичность может сопровождать развитие ожирения.

Хотя в немногих исследованиях изучалась роль восприимчивости, одно исследование, использующее «инкубацию» модели индуцированной глюкозы сахарозы, показало снижение отношения NAc AMPA / NMDA через 21 через несколько дней после последнего сеанса сахарозы (сахароза)Counotte и др., 2014 ). Напротив, отдельное исследование показало, что потребление сахарозы производилось немедленно (в течение 24 h), но умеренное увеличение CP-AMPARs в NAc (Таки и др., 2013 ). Хотя, вероятно, возможны несколько процедурных различий, одно примечательное различие заключается в том, что Counotte и др. (2014) использовались сагиттальные секции, в которых PFC-входы в NAc были преимущественно стимулированы, тогда как текущее исследование и исследование Таки и др. (2013) используемые корональные срезы, в которых стимулировалась смесь глутаматергических входов. Это вызывает интересную возможность того, что up-регулирование CP-AMPAR может быть ограничено различными глутаматергическими входами NAc (см. Также подветренный и др., 2013 ; Ma и др., 2014 ). Это должно быть рассмотрено в будущих исследованиях.

Механизм (механизмы), которые вызывают длительное увеличение NAc CP-AMPARs, плохо изучены. Тем не менее, мы недавно обнаружили, что внутренняя возбудимость MSN в ядре NAc повышается при ожирении vs -резистентные крысы (Огинский и др., 2016 ). Это может снизить порог индукции пластичности у людей с ожирением. Например, активация D1-допаминовых рецепторов усиливает поверхностную экспрессию AMPAR (Волк и др., 2003 ) и вкусные продукты повышают уровни дофамина NAc. Таким образом, повышение уровня дофамина, вызванное нежелательным явлением, может способствовать усилению CP-AMPAR, хотя до сих пор неясно, что регулирует избирательное долгосрочное улучшение CP- vs не-CP-AMPARs.

Насколько нам известно, ни одно исследование не изучало изменения в AMPARs в оболочке NAc после манипуляций с диетой, сравнимых с теми, которые использовались здесь. Однако одно исследование показало, что диета с высоким содержанием жиров не изменяет плотность дендритного позвоночника в оболочке NAc (Dingess и др., 2016 ). Ядро и раковина имеют разные роли в поиске пищи vs есть и получать различные глютаматергические входы (Sesack and Grace, 2010). Таким образом, возможность того, что последствия могут различаться в этих субрегионах, должна быть исследована в будущем.

Какова функциональная значимость повышения эффективности CP-AMPAR?

В дополнение к влиянию последующей пластичности (Калл-Candy и др., 2006 ), AMPARs опосредуют поведение, вызванное пищей,Ди Чиано и др., 2001 ) и CP-AMPARs в ядре NAc опосредуют усиленный поиск кокаина, инициированный кией, в инкубации модели «тяги» (Волк и Ценг, 2012; Волк, 2016). Недавно мы обнаружили, что восприимчивые к ожирению крысы демонстрируют улучшенный подход, более активное оживление пищи (ПИТ) и большее условное укрепление в ответ на пищевой сигнал после употребления нежелательной пищи (Робинсон и др., 2015 ; и неопубликованные наблюдения). Эти поведения частично опосредуются глутаматергической передачей в NAc. Таким образом, мы предполагаем, что увеличение NAc CP-AMPARs, вызванное потреблением сладких, жирных продуктов, может способствовать усилению стимулов, связанных с ожирением, в популяциях, чувствительных к ожирению. Разумеется, эту гипотезу нужно протестировать напрямую, но она согласуется с ролью CP-AMPARs в поиске кокаина, вызванного кией.

Существуют некоторые примечательные различия между вызванной пищей и кокаином повышением активности СР-AMPAR. Увеличение, вызванное кокаином сердечников СР-AMPAR NAc, требует длительного воздействия внутривенного кокаина и, по крайней мере, недельного отказа от 3 (Волк и Ценг, 2012). Напротив, увеличение, обнаруженное здесь, произошло после всего лишь дня 1, связанного с нежелательной пищей, и только 9-10 дней воздействия нежелательной пищи. Способность нежелательной пищи производить немедленные и длительные изменения в CP-AMPARs несколько удивителен, учитывая, что повторный кокаин или амфетамин или ограниченный доступ к самообслуживанию кокаина не увеличивают CP-AMPARs (нельсон и др., 2009 ; Волк и Ценг, 2012). Кроме того, величина индуцированного нежелательным ядром CP-AMPAR сопоставима с увеличением, полученным после продолжительного самообслуживания и изъятия кокаина, которые опосредуют усиленный поиск кокаина, вызванного кией (~ 40% и ~ 30% после отмены кокаина) , Хотя прямое сравнение с кокаином трудно сделать, кажется, что нежелательная пища может более легко стимулировать усиление CP-AMPAR, чем кокаин, и / или может привести к этому увеличению с помощью разных механизмов.

Усиление AMPAR, связанное с улучшенной кокаиновой индуцированной локомоцией у восприимчивых к ожирению крыс?

Хотя большая кокаин-индуцированная локомоция у восприимчивых к ожирению крыс согласуется с усиленной мезолимбической функцией, маловероятно, что это связано с изменениями экспрессии или функции AMPAR. Во-первых, чувствительность к кокаин-индуцированной локомоции усиливается у селективно разведенных крыс, подверженных ожирению, когда экспрессия и функция AMPAR не отличаются между этими группами (Огинский и др., 2016 ; Vollbrecht и др., 2016 ; текущие результаты). Кроме того, предыдущие исследования показали, что локомоторная сенсибилизация, вызванная повторной инъекцией кокаина, приводит к увеличению экспрессии и функции AMPAR, но это изменение непосредственно не опосредует выражение локомоторной сенсибилизации (Ferrario и др., 2010 ). Скорее, увеличение экспрессии и функции NAc AMPAR, вызванное опытом, более тесно связано с усиленной мотивацией стимулов (Ван и др., 2013 ; Ferrario и др., 2010 ; Вольф и Феррарио, 2010).

Краткие и будущие направления

Мы показываем, что употребление нежелательной пищи более легко увеличивает экспрессию и функцию NAc CP-AMPAR у восприимчивых к ожирению крыс. Мы предполагаем, что усиление CP-AMPAR способствует ранее наблюдаемому увеличению стимуляции, вызванной кией, у пациентов с ожирением и ожирением (например, Робинсон и др., 2015 ), хотя прямые испытания этого должны проводиться в будущем. Учитывая продолжающуюся дискуссию о вкладе «пищевой зависимости» в ожирение (Brown и др., 2015 ; Карр и др., 2011 ; Эпштейн и Шахам, 2010; Kenny, 2011; Volkow и др., 2013 ), важно определить, в какой степени эти пищевые изменения в полосатой функции могут быть частью нормальных, адаптивных процессов vs неадаптивные, привыкание к привыканию.

Верх страницы

Финансирование и раскрытие информации

Кокаин был предоставлен программой поставок наркотиков NIDA. Эта работа была поддержана NIDDK R01DK106188 до CRF; MFO поддерживалась NIDA T32DA007268. Исследовательская поддержка PBG была предоставлена ​​Исследовательским центром Мичиганского диабета (NIH Grant P30 DK020572) и Мичиганским центром исследований питания и ожирения (P30 DK089503). Авторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов.

Верх страницы

Рекомендации

  1. Альбукерке Д., Стис Э, Родригес-Лопес Р., Манко Л., Нобрега С. (2015). Текущий обзор генетики ожирения человека: от молекулярных механизмов к эволюционной перспективе. Mol Genet Genomics 290: 1190–1221. | Статья |
  2. Boudreau AC, Milovanovic M, Conrad KL, Nelson C, Ferrario CR, Wolf ME (2012). Анализ поперечной сшивки белка для измерения экспрессии гена глутаматных рецепторов субстратов глутаматных клеток в мозге грызунов после в естественных условиях лечения. Curr Protoc Neurosci Глава 5: блок 5.30.1-5.30.19.
  3. Будро А.С., Вольф М.Э. (2005). Поведенческая сенсибилизация к кокаину связана с повышенной экспрессией рецептора AMPA в прилежащем ядре. J Neurosci 25: 9144–9151. | Статья | PubMed | ISI | CAS |
  4. Brown RM, Kupchik YM, Spencer S, Garcia-Keller C, Spanswick DC, Lawrence AJ и др. (2015). Зависимые от синаптических нарушений в диетическом ожирении. Biol Psychiatry (электронный паб перед печатью).
  5. Карр КА, Даниэль ТО, Лин Х, Эпштейн Л.Х. (2011). Усиление патологии и ожирения. Curr Drug Abuse Rev 4: 190–196. | Статья | PubMed |
  6. Конрад К.Л., Ценг К.Ю., Уэдзима Ю.Л., Реймерс Дж. М., Хэн Л.Ж., Шахам Ю. и др. (2008). Формирование прилежащих GluR2 рецепторов AMPA опосредует инкубацию тяги к кокаину. Природа 454: 118–121. | Статья | PubMed | ISI | CAS |
  7. Каунотт Д.С., Шифер С., Шахам Ю., О'Доннелл П. (2014). Зависимое от времени уменьшение соотношения AMPA / NMDA прилежащего ядра и инкубация тяги к сахарозе у подростков и взрослых крыс. Психофармакология 231: 1675–1684. | Статья | PubMed | CAS |
  8. Калл-Кэнди С., Келли Л., Фаррант М. (2006). Регуляция Ca2 + -проницаемых рецепторов AMPA: синаптическая пластичность и не только. Curr Opin Neurobiol 16: 288–297. | Статья | PubMed | ISI | CAS |
  9. Демос К.Е., Хизертон Т.Ф., Келли В.М. (2012). Индивидуальные различия в активности прилежащего ядра к еде и сексуальным образам предсказывают увеличение веса и сексуальное поведение. J Neurosci 32: 5549–5552. | Статья | PubMed | ISI | CAS |
  10. Ди Чиано П., Кардинал Р. Н., Коуэлл Р. А., Литтл С. Дж., Эверит Б. Дж. (2001). Дифференциальное участие рецепторов NMDA, AMPA / каината и допамина в ядре прилежащего ядра в приобретении и выполнении поведения павловского подхода. J Neurosci 21: 9471–9477. | PubMed | ISI | CAS |
  11. Dingess PM, Darling RA, Kurt Dolence E, Culver BW, Brown TE (2016). Воздействие диеты с высоким содержанием жиров ослабляет плотность дендритного позвоночника в медиальной префронтальной коре. Brain Struct Funct (e-pub перед печатью).
  12. Эпштейн Д.Х., Шахам Ю. (2010). Крысы-чизкейки и вопрос о пищевой зависимости. Nat Neurosci 13: 529–531. | Статья | PubMed | ISI |
  13. Fedoroff IC, Polivy J, Herman CP (1997). Влияние предварительного воздействия пищевых сигналов на пищевое поведение сдержанных и необузданных едоков. Аппетит 28: 33–47. | Статья | PubMed | ISI | CAS |
  14. Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE (2005). Нейронная и поведенческая пластичность, связанная с переходом от контролируемого к эскалации употребления кокаина. Biol Psychiatry 58: 751–759. | Статья | PubMed | ISI | CAS |
  15. Ferrario CR, Ли X, Ван X, Реймерс JM, Uejima JL, Wolf ME (2010). Роль перераспределения рецепторов глутамата в опорно-двигательном аппарате сенсибилизации к кокаину. Нейропсихофармакология 35: 818–833. | Статья | PubMed | ISI | CAS |
  16. Ferrario CR, Loweth JA, Milovanovic M, Ford KA, Galinanes GL, Heng LJ и др. (2011). Изменения субъединиц рецептора AMPA и TARP в прилежащем ядре крысы, связанные с образованием Ca (2) (+) - проницаемых рецепторов AMPA во время инкубации тяги к кокаину. Нейрофармакология 61: 1141–1151. | Статья | PubMed | ISI | CAS |
  17. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG и др. (2008). Доказательства дефектного мезолимбического экзоцитоза дофамина у склонных к ожирению крыс. FASEB J 22: 2740–2746. | Статья | PubMed | ISI | CAS |
  18. Кенни П.Дж. (2011). Общие клеточные и молекулярные механизмы при ожирении и наркомании. Nat Rev Neurosci 12: 638–651. | Статья | PubMed | ISI | CAS |
  19. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Опыт кокаина контролирует двунаправленную синаптическую пластичность в прилежащем ядре. J Neurosci 27: 7921–7928. | Статья | PubMed | ISI | CAS |
  20. Lee BR, Ma YY, Huang YH, Wang X, Otaka M, Ishikawa M и др. (2013). Созревание молчаливых синапсов в проекции миндалевидного тела способствует инкубации тяги к кокаину. Nat Neurosci 16: 1644–1651. | Статья | PubMed | ISI | CAS |
  21. Левин Б.Е., Данн-Мейнелл А.А., Балкан Б, Кизи Р.Э. (1997). Селективное разведение для вызванного диетой ожирения и устойчивости у крыс Sprague-Dawley. Am J Physiol 273 (2 Pt 2): R725 – R730. | PubMed | ISI | CAS |
  22. Ma YY, Lee BR, Wang X, Guo C, Liu L, Cui R и др. (2014). Двунаправленная модуляция инкубации тяги к кокаину путем ремоделирования префронтальной коры на основе безмолвных синапсов в проекции прилежащего тела. Нейрон 83: 1453–1467. | Статья | PubMed | ISI | CAS |
  23. MacQueen JB. Некоторые методы классификации и анализа многомерных наблюдений. Труды 5-го симпозиума Беркли по математической статистике и вероятности. Издательство Калифорнийского университета: Беркли, Калифорния, 1966, pp 281-297.
  24. Мердо Д.Л., Кокс Дж. Э., Кук Е. В., третий, Веллер Р. Э. (3). Реактивность фМРТ на изображения высококалорийной пищи позволяет прогнозировать краткосрочные и долгосрочные результаты программы похудания. Нейроизображение 2012: 59–2709. | Статья | PubMed |
  25. Нельсон К.Л., Милованович М., Веттер Дж. Б., Форд К. А., Вольф М. Е. (2009). Поведенческая сенсибилизация к амфетамину не сопровождается изменениями в поверхностной экспрессии глутаматных рецепторов в прилежащем ядре крысы. J Neurochem 109: 35–51. | Статья | PubMed | ISI | CAS |
  26. Огинский MF, Maust JD, Corthell JT, Ferrario CR (2016). Повышенная локомоторная сенсибилизация, вызванная кокаином, и собственная возбудимость шиповатых нейронов NAc у взрослых, но не у крыс-подростков, восприимчивых к ожирению, вызванному диетой. Психофармакология 233: 773–784. | Статья | PubMed |
  27. Paxinos G, Watson CJThe Крыса мозга в Стереотаксические координаты, 6th edn. Академическая пресса: Берлингтон, Массачусетс, США, 2007.
  28. Реймерс Дж. М., Милованович М., Вольф М. Е. (2011). Количественный анализ субъединичного состава рецептора AMPA в областях мозга, связанных с зависимостью. Brain Res 1367: 223–233. | Статья | PubMed | CAS |
  29. Робинсон М.Ю., Бургхардт П.Р., Паттерсон С.М., Нобиле К.В., Акил Х, Уотсон С.Ю. и др. (2015). Индивидуальные различия в мотивации, вызванной сигналом, и стриарной системе у крыс, восприимчивых к ожирению, вызванному диетой. Нейропсихофармакология 40: 2113–2123. | Статья | PubMed |
  30. Робинсон Т.Э., Берридж К.С. (2008). Обзор. Теория стимулирования наркомании: некоторые текущие вопросы. Philos Trans R Soc Lond Ser B Biol Sci 363: 3137–3146. | Статья |
  31. Роджерс П.Дж., Хилл А.Дж. (1989). Нарушение диеты после простого воздействия пищевых стимулов: взаимосвязь между сдерживанием, голодом, слюноотделением и приемом пищи. Поведение наркомана 14: 387–397. | Статья | PubMed | ISI | CAS |
  32. Шайер А.Ф., Вольф М.Э., Ценг К.Ю. (2014). Механизм, зависящий от синтеза белка, поддерживает передачу через кальций-проницаемый рецептор AMPA в синапсах прилежащего ядра во время отказа от самостоятельного введения кокаина. J Neurosci 34: 3095–3100. | Статья | PubMed | ISI | CAS |
  33. Сесак С.Р., Грейс А.А. (2010). Сеть вознаграждения кортико-базальных ганглиев: микросхема. Нейропсихофармакология 35: 27–47. | Статья | PubMed | ISI |
  34. Малая марка (2009). Индивидуальные различия в нейрофизиологии вознаграждения и эпидемии ожирения. Int J Ожирение 33: S44 – S48. | Статья |
  35. Сусиньян Р., Шал Б., Буланже В., Гайе М., Цзян Т. (2012). Орофациальная реактивность на вид и запах пищевых раздражителей. Доказательства упреждающей симпатии, связанной с сигналами пищевого вознаграждения у детей с избыточным весом. Аппетит 58: 508–516. | Статья | PubMed | ISI |
  36. Стайс Э, Дагер А. (2010). Генетическая изменчивость дофаминергического вознаграждения у людей. Forum Nutr 63: 176–185. | PubMed |
  37. Стис Э., Фиглевич Д.П., Госнелл Б.А., Левин А.С., Пратт В.Е. (2012). Вклад схем поощрения мозга в эпидемию ожирения. Neurosci Biobehav Rev 37 (Pt A): 2047–2058. | Статья | PubMed | ISI |
  38. Тьюки Д.С., Феррейра Дж. М., Антуан С. О., Д'Амур Дж. А., Нинан I, Кабеса де Вака С. и др. (2013). Прием сахарозы вызывает быстрое перемещение рецепторов AMPA. J Neurosci 33: 6123–6132. | Статья | PubMed |
  39. Валенца М., Стеардо Л., Коттон П., Сабино В. (2015). Ожирение, вызванное диетой, и устойчивые к диете крысы: различия в полезном и аноректическом эффектах D-амфетамина. Психофармакология 232: 3215–3226. | Статья | PubMed |
  40. Везина П (2004). Сенсибилизация реактивности дофаминовых нейронов среднего мозга и самостоятельный прием психомоторных стимуляторов. Neurosci Biobehav Rev 27: 827–839. | Статья | PubMed | ISI | CAS |
  41. Волков Н.Д., Ван Г.Дж., Томази Д., Балер Р.Д. (2013). Ожирение и зависимость: нейробиологические совпадения. Иоанн Откровение 14: 2–18. | Статья | PubMed | ISI | CAS |
  42. Фоллбрехт П.Дж., Мабрук О.С., Нельсон А.Д., Кеннеди RT, Ferrario CR (2016). Ранее существовавшие различия и вызванные диетой изменения в дофаминовой системе полосатого тела крыс, склонных к ожирению. Ожирение 24: 670–677. | Статья | PubMed | CAS |
  43. Фоллбрехт П.Дж., Нобиле CW, Чаддердон А.М., Юткевич Е.М., Ferrario CR (2015). Ранее существовавшие различия в мотивации к еде и чувствительности к движению, вызванному кокаином, у склонных к ожирению крыс. Physiol Behav 152 (Pt A): 151–160. | Статья | PubMed |
  44. Wang X, Cahill ME, Werner CT, Christoffel DJ, Golden SA, Xie Z и др. (2013). Калирин-7 опосредует индуцированный кокаином рецептор AMPA и пластичность позвоночника, обеспечивая стимулирование сенсибилизации. J Neurosci 33: 11012–11022. | Статья | PubMed | ISI | CAS |
  45. Вольф ME (2016). Синаптические механизмы, лежащие в основе стойкой тяги к кокаину. Nat Rev Neurosci 17: 351–365. | Статья | PubMed |
  46. Вольф ME, Ferrario CR (2010). Пластичность рецепторов AMPA в прилежащем ядре после многократного воздействия кокаина. Neurosci Biobehav Rev 35: 185–211. | Статья | PubMed | ISI | CAS |
  47. Вольф ME, Mangiavacchi S, Sun X (2003). Механизмы, с помощью которых дофаминовые рецепторы могут влиять на синаптическую пластичность. Ann NY Acad Sci 1003: 241–249. | Статья | PubMed | CAS |
  48. Вольф М.Э., Ценг К.Ю. (2012). Проницаемые для кальция рецепторы AMPA в VTA и прилежащем ядре после воздействия кокаина: когда, как и почему? Фронт Mol Neurosci 5: 72. | Статья | PubMed | CAS |
  49. Вайвелл К.Л., Берридж К.С. (2000). Амфетамин Intra-accumbens усиливает выраженность обусловленного стимула сахарозного вознаграждения: усиление «желания» вознаграждения без усиления «симпатии» или усиления реакции. J Neurosci 20: 8122–8130. | PubMed | ISI | CAS |
  50. Вайвелл К.Л., Берридж К.С. (2001). Стимулирующая сенсибилизация из-за предыдущего воздействия амфетамина: усиление вызванного сигналом «желания» сахарозы. J Neurosci 21: 7831–7840. | PubMed | ISI | CAS |
  51. Йокум С., Нг Дж., Стайс Э. (2011). Предвзятое отношение к образу еды, связанное с повышенным весом и будущим набором веса: исследование фМРТ. Ожирение (Серебряная весна) 19: 1775–1783. | Статья | PubMed |