Кормление и награда: Перспективы из трех крысиных моделей выпивки (2012)

Ребекка Л. Ковин,¹ Николь М. Авена,^2,3 и Мэри М. Богьяно⁴

Исследования были сосредоточены на понимании того, как переедание может влиять на механизмы вознаграждения мозга и последующее поведение как в доклиническом, так и в клиническом исследовании. Эта работа частично обусловлена ​​необходимостью выявления этиологии и возможных методов лечения продолжающейся эпидемии ожирения. Однако переедание или не гомеостатическое поведение кормления могут возникать независимо от ожирения. Выделение переменной переедания из-за увеличения массы тела имеет большую полезность, так как хорошо известно, что повышенная масса тела или ожирение могут принести свои собственные вредные эффекты на физиологию, нейронные процессы и поведение. В этом обзоре мы представляем данные из трех отобранных моделей животных с нормальным поведением, не гомеостатического питания, на которые значительное влияние оказала карьера Карла Хебеля 40 + -yr, изучающая мотивацию, питание, укрепление и нейронные механизмы, которые участвуют в регуляции эти процессы. Во-первых, описывается модель сахарообразования (Avena / Hoebel), в которой животные с повторным прерывистым доступом к раствору сахара развивают поведение и изменения мозга, которые похожи на эффекты некоторых наркотических средств, служащих первой моделью для животных пищевой зависимости. Во-вторых, описывается еще одна модель (Boggiano), в которой история диеты и стресса может увековечить дальнейшее выпивку вкусной и непривлекательной пищи. Кроме того, описана модель (Boggiano), которая позволяет классифицировать животных как имеющие склонность к выпивке против стойкого к выпивке фенотипа. Наконец, описана модель с ограниченным доступом (Corwin), в которой непродовольственные лишенные крысы со спорадическим ограниченным доступом к высокожирной пище развивают походное поведение. Эти модели рассматриваются в контексте их влияния на системы вознаграждения головного мозга, включая допамин, опиоиды, холинергические системы, серотонин и ГАМК. В совокупности данные, полученные в результате использования этих моделей, ясно показывают, что поведенческие и нейронные последствия bingeing на вкусной пище, даже при нормальном весе тела, отличаются от тех, которые являются результатом простого потребления вкусной пищи в не-binge манера. Эти результаты могут быть важны для понимания того, как переедание может влиять на поведение и химию мозга.

Сахарные побочные эффекты приводят к привыканию к поведению

Были случаи, когда люди утверждают, что они «зависимы» от определенных продуктов, и эта зависимость проявляется как чрезмерное переедание, чувство расстройства, когда вкусная пища недоступна, и жажда определенных продуктов [9]. Эти пищевые пристрастия, как правило, сосредоточены на высокопривлекательных, энергетически плотных продуктах или для некоторых людей, рафинированных углеводах. Подобно тому, как человек, пристрастившийся к наркотикам, те, кто чувствует, что им пристрастились к определенным продуктам, трудно остановить переедание, что в конечном итоге может привести к увеличению массы тела у некоторых людей.

Хотя термин «пищевая зависимость» часто используется разговорно, его научное определение только сейчас появляется, и данные накапливаются, чтобы предположить, что чрезмерное потребление определенных продуктов в определенных условиях может действительно приводить к поведению и изменениям в мозге, которые напоминают зависимость -подобное состояние. Самоидентифицированные наркоманы, употребляющие наркотики, используют пищу для самолечения; они едят, когда они чувствуют себя уставшими, тревожными, подавленными или раздражительными, чтобы избежать отрицательного состояния настроения [9]. Для разработки руководящих принципов для идентификации таких лиц была разработана шкала продовольственной зависимости Йельского университета. Этот инструмент является первым психометрически подтвержденным шкалой, устанавливающим критерии зависимости от пищи, основанные на модификациях критериев DSM-IV для зависимости от веществ [10]. В дополнение к установлению четких отождествленных поведенческих критериев исследования мозга и генетики также подтверждают идею о том, что чрезмерное потребление приемлемой пищи имеет параллели с зависимостью. Оценки шкалы пищевой зависимости Йельского университета коррелируют с большей активацией передней коры головного мозга, медиальной орбитофронтальной коры и миндалин, областей, связанных с мотивацией, в ответ на ожидание вкусной пищи [11]. Потребление продуктов, которые являются особенно приемлемыми, может активировать те же самые области мозга [11, 12], которые могут лежать в основе когнитивных аспектов жажда пищи. Кроме того, ПЭТ-сканирование показывает, что у тучных испытуемых наблюдается сокращение полосатого D₂ доступность рецептора, связанная с массой тела субъекта [13] и по величине сходны по сравнению с сокращениями, зарегистрированными у субъектов, зависимых от наркотиков [14]. Кроме того, эти изменения более тесно коррелируют с поведением пищевого поведения, чем с массой тела [15]. Было показано, что субъекты, которые выпивают едят, имеют «прирост функции» гена рецептора мю-опиоидов, который коррелирует с более высокими показателями по показателю самоотчета гедонистической пищи [16]. В нескольких других документах описано перекрытие, существующее между наркоманией и перееданием [17].

Можно задаться вопросом, как что-то безобидное, как вкусная еда, которую многие люди потребляют на регулярной основе без каких-либо неблагоприятных последствий для здоровья или благополучия, может быть сродни наркотику злоупотребления. В этом разделе мы обсудим модель животного, которая была разработана в лаборатории Hoebel, которая демонстрирует способы, с помощью которых вкусная пища может приводить к поведению у крыс, которые похожи на людей, злоупотребляющих наркотиками. Эта модель, которая была разработана и усовершенствована на заключительном этапе карьеры Барта, является конечным результатом 20 + -летнего квеста, чтобы понять, может ли еда стать привыканием. Как указано в одной из ранних статей микродиализа, в которых сообщалось о влиянии приема пищи на уровни внеклеточного дофамина (DA) в ядре accumbens (NAc): «Еда может вызывать зависимость, поскольку она имеет такие эффекты, как кокаин» ([18], pg. 1711). Модель сахарной зависимости демонстрирует предвидение этих слов.

В этой модели крысы поддерживаются на ежедневной лихорадке 12-h, за которой следует доступ 12-h к раствору 25% глюкозы или 10% сахарозы и грызунам [19, 20]. Модель была подробно описана ранее [20], а результаты с использованием этой модели обсуждаются в предыдущих обзорах [19, 21]. Вкратце, спустя всего несколько дней в этом графике, крысы начинают эскалацию своего ежедневного приема и выпивки на сахаре, что подтверждается увеличением потребления сахара в течение первого часа доступа. В дополнение к выпивке в начале доступа, ежедневные кормовые модели меняются так, что крысы берут больше пищи из сахара в течение всего периода доступа по сравнению с контрольными животными, которых кормят сахаром вволю, При введении антагониста опиоидных рецепторов налоксона соматические признаки отмены, такие как стук зубов, дрожь передних лап и головные тряски, встречаются у крыс, которые выпивали едят сахар [22]. Сахар-bingeing крысы также проявляют тревожноподобное поведение, измеряемое уменьшенным количеством времени, проведенного на открытой руке повышенного лабиринта. Признаки опиатного вывода также возникают спонтанно (т. Е. Без обработки налоксоном), когда все продукты удаляются для 24 h [19, 22]. У сахаристых крыс также проявляются признаки повышенной мотивации для получения сахарозы; рычаг крыс нажал для 23% больше сахара в тесте после 2 wks абстиненции, чем раньше [23], в то время как контрольная группа с предшествующим 0.5-h ежедневным доступом к сахару, за которой следуют 2 ws абстиненции, не продемонстрировала эффекта. Это указывает на изменение мотивационного воздействия сахара, которое сохраняется в течение длительного периода воздержания, что приводит к увеличению потребления. Результаты также предполагают, что относительно короткие приступы приема сахара недостаточны, чтобы привести к усилению потребления после воздержания, а скорее ограниченному доступу в виде продолжительного ежедневного приема пищи, необходимого для получения эффекта.

Кроме того, другие исследования показывают, что крысы, заражающие сахар, демонстрируют кросс-сенсибилизацию некоторыми наркотиками. Они являются гиперактивными в ответ на низкую процентную дозу амфетамина, которая практически не влияет на наивных животных, тогда как крысы сохраняются на графике кормления сахара, но вводимые физиологические растворы не являются гиперактивными, а также крысы в ​​контрольных группах (например, крысам, которым разрешено выпивка только на чау, или с вволю доступ к сахару и чау, или вволю доступ только к чау-чау), которым была назначена контрольная доза амфетамина [24]. Кроме того, когда крысы питаются сахаром, а затем вынуждены воздерживаться, они впоследствии показывают большее потребление 9% алкоголя по сравнению с контрольными группами, которые ранее поддерживались на вволю сахароза и чау, вволю доступ к чау или выпивке только для чау-чау [25]. Это говорит о том, что прерывистое чрезмерное потребление сахара может стать препятствием для употребления алкоголя. Вместе с результатами нейрохимических исследований, описанными ниже, результаты этой модели предполагают, что bingeing на сахарном растворе влияет на мезолимбические DA и опиоидные системы с результирующими нейронными адаптациями, которые проявляются в качестве признаков зависимости.

Ясная сила этой модели заключается в том, что она является первой моделью для животных, в которой описан полный набор критериев, связанных с наркоманией, когда крысы едят вкусную пищу. Таким образом, он может служить полезным инструментом для изучения механизмов мозга, связанных с повторяющимися поединками, подобными выпивке, и, возможно, помочь в разработке фармакотерапии, направленной на подавление выпивки или, возможно, «пристрастия» к вкусной пище [26]. Такие методы лечения могут оказаться особенно полезными среди клинических популяций, выражающих употребление сопутствующих веществ и расстройств пищевого поведения [5, 6]. Еще одна сила этой модели (и, действительно, другие модели, описанные в этом обзоре) заключается в том, что, поскольку крысы, лишенные лишнего веса, не имеют избыточного веса, поведенческая переменная питания выпитого типа может быть изолирована. Это важно, так как известно, что эффекты ожирения могут привносить изменения в мозг, которые влияют на награду [27]. Таким образом, выделяя переменную употребления типа binge-типа из-за увеличения массы тела, можно определить влияние приемлемого вкуса пищи на мозг и поведение.

Другие лаборатории сообщили о дополнительных выводах, которые свидетельствуют о том, что признаки зависимости могут возникать при использовании других прерывистых графиков доступа к сахарозе. Интермиттирующий доступ к сахарозе скрещивается с кокаином [28] и облегчает сенсибилизацию агониста DA quinpirole [29]. Кроме того, тревожное поведение наблюдается у крыс с ограниченным доступом к диете с высоким содержанием сахарозы [30]. Другие физиологические и поведенческие изменения, которые указывают на отрицательное состояние, были отмечены у крыс, которые прерывают потребление сахара. Например, сообщалось, что удаление сахара снижает температуру тела [31] и инициировать признаки агрессивного поведения [32].

История диеты + стресс приводит к выпивке

Модель HD + Stress подробно описана в другом месте [33, 34]. Эта модель повторяет несколько характеристик клинического выпивки [35, 36] и способствует bingeing, предрасполагая крыс к истории диеты (HD) и к стрессу. Таким образом, он подходит для изучения нервной булимии, нервной анорексии нервной анорексии и BED, все из которых обычно связаны с HD и стрессом и характеризуются выпивкой [8, 37–40].

Сравниваются четыре группы молодых самцов: чистая контрольная группа (noHD + noStress), группа только HD (HD + noStress), группа только стресс (noHD + Stress) и экспериментальная группа, которая моделирует выпивку, HD + Стресс-группа. HD моделируется, подвергая крыс циклам ограничения питания и повторного питания. Им присваивается 66% контрольной чау в дни 5, за которыми следуют дни 2 вволю Печенье Орео (как вкусная еда) с вволю чау, затем 4 дней с вволю чау. Тестирование происходит на 12^th день цикла, и к тому времени группы HD восстановили потерянный вес и взвесили то же самое, что и крысы noHD. Стресс вводится с 3 сек ступни 0.6 мА до теста кормления. Крысы в ​​состоянии noStress проводят равное время в ударной камере без шока. Во время теста на кормление крыс вволю количество печенья и чау в их домашних клетках. После третьего цикла ограничения / повторного наполнения и стресса и после каждого цикла после этого (до циклов 23 было сообщено [41]), группа HD + Stress отличает себя, потребляя статистически больше пищи (от 30-100% больше kcals вкусной пищи по сравнению с тремя другими группами) в течение первого 4 h теста на кормление, несмотря на то, что они не были в состояние лишения пищи [33]. Крысы выпивают печенье, а не чау, согласуются с едой за вознаграждение, а не от метаболической необходимости [33, 42], и подтверждая, что задерживающий калорийный дефицит от ограничения / повторного питания. Самое убедительное доказательство того, что выпивка не гомеостатически обусловлено, происходит, когда крысы подвергаются стрессу и тестируются во время голодания (во время фазы ограничения калорийности). HD-крысы с напряжением и без него потребляют больше пищи, увеличивая их нормальное потребление чау-чау, но группа HD + Stress превосходит это гомеостатическое переедание, также потребляя значительно более вкусную пищу [43]. Поедание вкусной пищи против чау-чау и последующие исследования с опиоидными препаратами (см. Ниже) свидетельствуют о том, что выпивка является стимулируемым. Еда для вознаграждения и стимулирующие эффекты стресса (против голода) характерны для клинического выпивки [44–48]. Следует отметить, что все три контрольные группы всегда едят более вкусную пищу, чем чау в насыщенных условиях, что является нормальным эффектом, обусловленным высокой вкусовой привлекательностью печенья. Однако преувеличенное потребление, продемонстрированное крысами HD + Stress, не является нормальным, и его оперативно считают bingeing в этой модели. Несколько других групп модифицировали модель HD + Stress, изменяя длину каждого компонента цикла, тип пищи для выпивки, тип применяемого стресса и используемые виды грызунов [60, 62, 91, 92, 182].

Хотя стресс является важным триггером взрыва, крысам необходимо не подвергаться воздействию стресса или вкусовой пищи во время начальных циклов HD для последующего приема пищи [49]. В то время как все три фактора необходимы в более поздних точках для выражения выпивки, предыдущая история лишения энергии является наиболее важным фактором при нейроадаптации крыс к выпивке [33]. Научное объяснение связи между диетой и вознаграждением было впервые предоставлено Бартом Хебелем: лишение пищи резко сократило внеклеточные уровни DA в NAc [50]. Он также обнаружил, что крысы усердно работали, чтобы стимулировать электрическую энергию в боковом гипоталамусе, когда голодные [51] и сообщил, что повторное употребление в случае, когда лишаемые пищи крысы повышают уровни DA в оболочке NAc до сумм, превышающих период кормления [52]. Эта работа помогла укрепить нейробиологическую связь между состояниями питания и вознаграждением и предложила механизм, с помощью которого HD может заставить мозг выпивать. HD создавал бы анхедонию, которая была бы отменена увеличением DA, получаемым при еде. В самом деле, последующая работа лаборатории Boggiano обнаружила, что крысы с HD развивают нейрохимические и поведенческие изменения, согласующиеся с анхедонией, несмотря на нормальный энергетический баланс. Это было верно, независимо от опыта или без стресса [53] и были ли у крыс прерывистое, ежедневное или отсутствие воздействия на вкусную пищу во время HD [53, 54]. При переводе на людей «запрещенные продукты» (обычно вкусные продукты) часто употребляются во время выпивки [55, 56]. Сопровождающий всплеск DA обеспечил бы, чтобы эти продукты значительно усиливали индивиды в состоянии энергетической депривации (то есть во время диеты с низкой калорийностью), чем у людей, которые потребляют одни и те же продукты в состоянии, не страдающем от энергии.

В дополнение к явно сильному влиянию, которое HD оказывает на последующее употребление в пищу, недавние данные также свидетельствуют о том, что выпивка может уменьшить стресс. Это дополнительное положительное значение сделало бы выпивку более трудной для тушения. Барт Хоебель сделал раннее предсказание о том, что «вызванное стрессом высвобождение DA может облегчать схемы в NAc и других сайтах, которые обрабатывают стимулы и реакции питания» ([57], pg. 182). Действительно, стресс и, в частности, кортикостерон (CORT), с тех пор показали увеличение DA-релиза в NAc [58, 59]. Из нескольких исследованных метаболических гормонов исследования, проведенные в лаборатории Boggiano, а также другие, используя модель HD + Stress, показали, что повышение уровня CORT в плазме отличало крыс, которые выедают, от контрольных групп (включая группу noHD + Stress). Это было обнаружено даже при использовании альтернативных стрессоров. Например, Cifani et al. использовал более изоморфный стресс, чем ступня, что позволяет крысам видеть и ощущать вкусную пищу (пасту Nutella® / chow), но не позволяет им есть ее за 15 минут [41, 60–62]. Это вводит возможность ориентации оси HPA для лечения выпивки; это будет обсуждаться ниже в разделе нейрохимии.

Удивительный вывод с моделью HD + Stress состоял в том, что если крысам HD + Stress дают кусочек вкусной пищи, то после стресса у них осталась только простая крысиная чау, они все равно выпивают. Фактически, они потребляли 160% больше chow kcals, чем контрольные группы, которые были аналогично загружены вкусной пищей [43]. Подобное действие вкусовой пищи на основное переедание простой чау-чау наблюдалось у крыс без движения, если они находились в месте с репликами, ранее в паре с приемлемым приемом пищи (также Oreos) [63]. Это увеличивает потребление даже менее предпочтительной пищи, которая может быть вызвана потреблением вкусной пищи [64–67], объясняется более высокими когнитивными процессами у людей (например, саморазрушающимися мыслями или рационализацией по увеличению веса или неспособности придерживаться диеты) [56, 68–70]. Когнитивные процессы, несомненно, играют определенную роль в инициировании выпивки в организме человека, но большое потребление чау, показанное насыщенными крысами HD + Stress, предполагает, что вкусная пища может активировать мощный рефлексивный привод для переедания, который будет очень трудно контролировать. Рафинированные сахара и мука, насыщенные жиры и высокие уровни натрия являются общими ингредиентами современных вкусных продуктов [71–73] и могут действовать как лекарственные праймеры [9, 10, 72–75]. В предрасположенном мозгу лишь небольшое количество может привести к рецидиву. Hoebel предоставил некоторые из самых убедительных данных о животных для существования «пищевой зависимости», как описано в предыдущем разделе [18, 22, 76–78]. Сила вкусной пищи, вызывающей выпивку в этой и других моделях крысы, должна учитываться при принятии решений относительно введения таких продуктов в управление расстройствами пищевого поведения, характеризующимися bingeing (однако, см. Murphy et al., 2010 [79], в отношении соблюдения диетических правил при лечении выпивки).

Заметка об индивидуальных отличиях: ключи от модели Binge-Eating Prone vs. Resistant

Среди людей, не все с HD или кто сталкивается с травмой или стрессом, выпивая на еде. Известно, что генетический и, возможно, ранний жизненный опыт увеличивает риск выпивки [80–83]. То же самое можно сказать и о том, что пища типа питания должна выражаться у крыс, когда они подвергаются воздействию HD и стресса. В ходе работы с моделью HD + Stress было отмечено, что были крысы, которые последовательно ели ниже или выше среднего уровня потребления приемлемой пищи в группе HD + Stress. Следовательно, если не для драматического выпивки некоторых крыс, то средний уровень употребления группы может не отличаться от контролей. Таким образом, эта непротиворечивость в пределах приемлемого приема пищи была систематически изучена, что привело к разработке другой модели на животных, устойчивой к выпивке и устойчивой к выпивке модели (модель BEP / BER) [84].

Подробности этой модели описаны в другом месте [84], но в целом было отмечено, что, хотя женщины-крысы едят гомогенное количество чау-чау, когда доступны вкусные продукты (например, печенье Орео), примерно одна третья последовательно потребляет значительно более вкусные пищевые какалы (BEPs), чем самые вкусные пищевые продукты третьих (BER) в первом 4 до 24 часов приемлемого доступа к продуктам, помимо их регулярного приема чау [84]. Как и другие модели, описанные здесь, вкусная пища подается периодически и ежедневно (2-3x в неделю для 24 h). Интересно, что при шоке в ногах обе группы уменьшают общее потребление, но снижение для BEP связано с уменьшением потребления чау, а для BER это связано с сокращением потребления вкусной пищи [84]. Также в насыщенных условиях больше BER, чем BER, пересекаются с увеличением уровней шока стопы для M & Ms®, причем BEP также выдерживают более высокие уровни шока, чем BER для извлечения M & Ms® [85]. Выпивка BEPs обобщает не только на другие жиры / сладкие продукты [85–87], но также и к несладким жирам (например, Crisco®) и нежирным конфетам (например, Froot Loops®). Более того, когда крыс BEP и BER помещают на традиционный режим ожирения, основанный на диете, где ежедневно доступны только высокожирные гранулы [88], половина BEPs и половина BERs ожидают, в то время как другая половина BEPs и BERs сопротивляются ожирению [84]. Следовательно, эта модель может быть полезна для изучения механизмов, лежащих в основе различных клинических состояний, например, BED (моделируется с помощью ожирения BEPs), не-BED-ожирения (моделируется с помощью ожирения BER), нервной булимии (моделируется устойчивыми к ожирению BER) и нормальный вес, не употребляющий неупорядоченных здоровых людей (моделируется устойчивыми к ожирению БЭР).

В дополнение к неотъемлемым различиям в склонности к потреблению вкусной пищи индивидуальные различия в поведении пищи могут также возникать из-за воздействия окружающей среды на раннем этапе жизни. Несмотря на устойчивость модели HD + Stress к изменениям экспериментальных манипуляций нами и другими [33, 43, 53, 60–62, 89–92], мы не всегда смогли получить выпивку у крыс. Иногда другие, также, не могли получить эффект при шоке ноги или если они это сделали, выпивка была ослаблена [91, 92]. Несмотря на разочарование, проблема фактически представляет собой случайную возможность исследовать предрасполагающие факторы. Интересно, что Hancock et al. обнаружено, что при использовании модели HD + Stress это только крыс, лишенных материнского облизывания и ухода, как щенки, позже раздутые после HD и стресса [92]. Это произошло только в подростковом возрасте, а не позднее в зрелом возрасте, но согласуется с типичным возрастом человека, связанным с расстройствами, связанными с bingeing [8]. Аналогичным образом, крысиные щенки, которые испытывают разделение матери, демонстрируют чрезмерное потребление чау-чау во время фазы повторного питания циклов ограничения / повторного питания в подростковом возрасте. Эти крысы также имеют повышенные уровни CORT по сравнению с не ранними стрессовыми когортами [93, 94]. С тех пор мы узнали, что коммерческие колонии грызунов, даже в компаниях-производителях, не контролируют различия в количестве щенков, воспитанных на матери или других факторов земледелия. Даже стресс от доставки может иметь различные скрытые эффекты на животных. Это факторы, которые, как известно, влияют на результаты других экспериментально контролируемых экспериментальных протоколов [95–100]. Учитывая это, мы не можем исключать возможность того, что опыт ранней жизни также может приводить к различиям в приемлемом приеме пищи в модели BEP / BER. В целом, стрессоры в ранней жизни и, возможно, любые диетические различия, возникающие в результате этих стрессоров, необходимо учитывать при использовании моделей грызунов для выпивки. Это имеет отношение к сильной этиологической связи между травмой детства и стрессорами ранней жизни при выпивке у людей [101–104].

Спорадический ограниченный доступ к вкусной пище приводит к выпивке

Модель ограниченного доступа подробно описана в другом месте [105]. В отличие от моделей HD + Stress и sugar overeating, описанных выше, модель ограниченного доступа не использует предыдущую или текущую депривацию пищи, чтобы стимулировать выпивку. Крысы в ​​этой модели никогда не питаются продуктами, так как они постоянно имеют доступ к чау и воде. Это позволило исследовать потребление бинг-типа, которое не зависит от изменений нейронов, которые могут быть введены с помощью лишения пищи. Для стимулирования приема пищи типа binge крысы получают спорадический (обычно 3 раз в неделю), ограниченный по времени (как правило, 1-2 h) доступ к вкусной пище, в дополнение к постоянно доступной чау. Модель ограниченного доступа имеет отношение к употреблению в отсутствие голода, как описано для BED [8, 106], а также к гипотезе «запрещенных продуктов» о человеческих побоях, в которых те продукты, которым люди ограничивают их доступ, являются продуктами, на которых они выпивают [55, 56].

В этой модели используются две группы крыс, одна из которых имеет короткий, ограниченный по времени доступ к вкусной еде каждый день (ежедневная группа контроля доступа) и та, которая имеет несколько раз ограниченный доступ к вкусной пище несколько раз (обычно 3 дней) в неделю (группа спорадического доступа к выпивке). Пригодная еда обычно представляет собой чашу с чистым растительным укорочением, которая представляет собой гидрированный твердый жир, который обычно используется в хлебобулочных изделиях. Когда укорочение предусмотрено для часов 1-2 каждый день, потребление не меняется очень сильно во времени, а потребление обычно составляет около 2 g (~18 ккал). Однако, когда сокращение происходит спорадически, потребление в течение периода ограниченного доступа возрастает в течение нескольких недель до ~4-6 g (~36-54 ккал) и становится значительно больше, чем у крыс с ежедневным доступом. Bingeing оперативно определяется в этой модели, когда потребление вкусной пищи в группе спорадического доступа превышает количество ежедневной группы доступа. Действительно, примерно через 4 недель спорадическая группа потребляет столько же или более вкусную пищу в 1-2 h, как крысы с непрерывным доступом к потребляемому пищевому продукту в 24 h [107, 108]. Эскалация приемлемого приема пищи происходит в спорадической группе, хотя у них всегда есть доступ к чау; только доступ к вкусной еде ограничен. Крысы с ограниченным временем ежедневным доступом к вкусной еде включены в качестве контроля вкуса вкусной пищи, а также для изучения ограниченного периода времени, в течение которого доступна вкусная пища. Таким образом, ежедневная группа считается «нормальным» контролем, против которого сравнивается bingeing в спорадической группе. Сообщается об этом явлении у мужчин и женщин, разных штаммов и нескольких возрастных групп [107, 109, 110].

Хотя в этой модели обычно используется укорочение, были также проверены другие вкусные пищевые продукты, включая растворы сахарозы, различные концентрации жира, представленные в виде твердых эмульсий, диет с высоким содержанием жиров и смесей жиров и сахарозы [111–118]. Сокращение работает хорошо, как вкусная пища для этих исследований, так как крысы легко потребляют ее [119] и могут быть оценены различия между группами. Кроме того, хотя подходы приближаются к потолку емкости живота крысы (как рассчитано в соответствии с Булл и Питтс [120]), они не совсем достигают максимального наполнения желудка. Это позволяет оценить как снижение, так и стимуляцию потребления с использованием фармакологических зондов (например, [121]).

Важно использовать вкусную пищу в этой модели, которая легко потребляется, но это не способствует таким большим потребностям, что групповые различия не могут быть выявлены. Если ежедневные и спорадические группы потребляют большие количества, то потребление биения нельзя отличить от того, что вызвано просто вкусом вкусной пищи, о чем сообщалось в некоторых исследованиях. Например, крысы потребляли большие количества (5-9 g) твердых жировых эмульсий в течение периода ограниченного доступа в одном исследовании, а потребление не различалось между ежедневными и спорадическими группами [116]. Сообщалось также о недостатке разницы между ежедневными и спорадическими группами, когда в качестве вкусной пищи использовались высокожирная чау, смеси сахар / жир и некоторые сахарные растворы [111–115, 117, 118]. Интересно, что сообщалось о поведенческих и фармакологических различиях между спорадическими и ежедневными группами доступа, даже когда потребление во время периода ограниченного доступа не различалось между группами (например, [115, 116, 121, 122]). Однако даже в этих случаях потребление было относительно большим. Если в течение начального 5-недельного периода сокращения экспозиции потребление ограничено количеством (зажимается) (крысам разрешено потреблять только 2 g), то последующий bingeing ослабляется, когда потребление больше не зажимается [108]. Таким образом, простое воздействие на вкусную пищу и возможность ее отбора недостаточно; крысам должно быть позволено «уходить», когда впервые вводится в вкусную пищу для поведения выпивки, чтобы позднее было полностью выражено.

Крысы со спорадическим кратковременным доступом к вкусной пище не прибавляют больше веса и не накапливают значительно больше жира в организме, чем контролируют чау-чау [107, 109]. Это связано с сокращением потребления чау-чау. У крыс с избыточным доступом к вкусной еде развивается переедание / недоедание, или «пилообразная» картина ежедневного потребления энергии, потому что они переедают в те дни, когда обеспечена приятная еда и недоедание, когда не обеспечена вкусная пища [107, 109, 112–115, 123]. Конечным результатом является то, что общее кумулятивное потребление энергии (чау + укорочение) и масса тела не различаются между спорадическими крысами доступа и контролем чау-чау (например [107, 109, 112, 113, 115]. Поскольку выпитые крысы переедают в дни выпивки, а также в течение недолговечных дней, проводились исследования, чтобы определить, развивается ли bingeing из-за установленного автоматически периодического ограничения энергии, которое происходит в дни, предшествующие приятному доступу к пище. Это, похоже, не так; bingeing все еще развивается, даже когда недоедание не происходит в предыдущий день [124]. Сохранение потребления энергии и массы тела на контрольных уровнях аналогично человеческим условиям, таким как нервная булимия, в которой происходит bingeing, но масса тела остается в пределах нормального диапазона из-за компенсаторного поведения, такого как недоедание [8]. Действительно, неспособность накопить избыточный вес тела является общей чертой моделей, описанных в этом обзоре, и характерна для употребления в пищу человека; только около 35% людей, которые выпивают, имеют ИМТ ≥30 [5].

В дополнение к потреблению большего сокращения в течение ограниченного периода доступа, спорадические крысы выпивки также усложняются для сокращения в сеансах операндов. Прогрессивная точка останова коллаборации возрастает со временем у крыс со спорадическим доступом к сокращению [125], и значительно больше, чем у ежедневных крыс [122]. Прогрессивное соотношение, реагирующее на сахарозу после периода лишения пищи, также увеличивалось в большей степени у крыс со спорадическим доступом к подслащенному растительному сокращению по сравнению с крысами с ежедневным доступом [115]. Прогрессивное соотношение ответов считается поведенческой мерой мотивации [126], предполагая, что схемы, связанные с вознаграждением, могут быть дифференциально задействованы у крыс со спорадическими и ежедневными кратковременными приступами приемлемого потребления пищи.

Что это касается спорадических приступов приемлемого приема пищи, которые могут вызвать такие изменения? Очевидно, что крысы учатся вызывать выпивку, но нейроциркутику, участвующую в этом процессе обучения, только начинает характеризоваться. Одна из возможностей заключается в том, что может произойти некоторая форма стимуляции питания, вызванная кий. Крысы в ​​сахарной зависимости и HD + Модели стресса учатся потреблять вкусную пищу, когда еда лишена. Таким образом, часть того, что может стимулировать потребление бингового типа в этих моделях, является нейросхемой, необходимой для изучения ассоциаций между экологическими сигналами и вкусной пищей, находясь в состоянии лишения энергии, как описано Голландией и его коллегами [127]. Недавние данные лаборатории Boggiano показывают, что такое обучение также может происходить даже в отсутствие лишения пищи [63]. Поэтому вполне возможно, что индуцированное кией потенцирование еды действует и в модели с ограниченным доступом, даже если крысы никогда не будут лишены пищи.

В то время как индуцированное кией потенцирование кормления может быть общим для всех трех моделей, вполне возможно, что также задействованы различные механизмы. Модель сахарной зависимости дает сахар каждый день, чтобы мягко пить лишенных крыс несколько часов в темном цикле. Таким образом, презентация сахара очень предсказуема в этой модели. Напротив, презентация вкусной пищи спорадична и менее предсказуема в моделях HD + Stress и Limited Access. Мы предлагаем, чтобы непредсказуемое потребление вкусной пищи способствовало бурлению. Исследование человека поддерживает эту идею. Запреты не всегда планируются [8] и выпивка от заусенцев могут варьироваться в широких пределах для любого данного человека [128]. Кроме того, окружающая среда, которая поощряет непредсказуемые схемы питания, по-видимому, способствует разбору. Например, когда подростки-подростки часто едят обед с семьей, вероятность побоивания ниже, чем когда подростки-подростки редко едят обед с семьей [129]. По крайней мере, одно успешное терапевтическое вмешательство нацелено на непредсказуемый характер эпизодов употребления в пищу и вкусовое потребление пищи путем регулярного питания в рамках стратегии лечения [79].

В модели ограниченного доступа bingeing развивается у непродовольственных лишенных крыс, которые получают только выпивку в течение трех дней в неделю, то есть спорадически. Большинство из этих исследований обеспечили выпивку в Mon, Weds и Fri каждую неделю. Таким образом, иногда бывает только один день между выпивками, а иногда и двумя. В этом графике доступа определен определенный уровень неопределенности в отношении того, когда появятся возможности для выпивки. Мы также проверили более спорадические графики с аналогичными результатами [36]. Кроме того, крысы со спорадическим доступом к вкусной пище размещают в той же комнате, что и крысы, у которых есть ежедневный доступ. Таким образом, спорадические крысы подвергаются воздействию сигналов, связанных с вкусной едой каждый день, но только добираются, чтобы на самом деле съесть вкусную пищу спорадически. В результате ассоциации с пищей также связаны с неопределенностью. Fiorillo и др. [130] сообщили о дифференциальном обстреле DA нейронов в брюшной тегментальной области (VTA) в зависимости от неопределенности в протоколе, в котором сигналы предсказывали доставку жидкого продовольственного вознаграждения. Таким образом, допаминергическая сигнализация в зонах проекции VTA (NAc, префронтальная кора) может различаться у крыс со спорадическими (неопределенными / непредсказуемыми) и крысами с ежедневным (определенным / предсказуемым) доступом к вкусной пище. Действительно, фармакологические данные, собранные с использованием модели с ограниченным доступом, согласуются с этим сценарием (см. Ниже).

Dopamine

Участие DA и его рецепторов в bingeing было рассмотрено в другом месте [131, 132], а работа Барта Хобеля оказала глубокое влияние на эту область исследований. Препараты злоупотребления могут изменять рецепторы DA и высвобождение DA в мезолимбических областях мозга [133, 134]. Аналогичные изменения были отмечены с использованием модели сахарной зависимости (см. [19, 21] для рассмотрения). В частности, авторадиография обнаруживает повышенное связывание рецептора D1 в NAc и снижение связывания рецептора D2 в полосатом теле с крысами, кормившими чау-чау [76]. Другие сообщили об уменьшении связывания рецептора D2 в NAc крыс с прерывистым доступом к сахарозе и чау, по сравнению с крысами, которые кормили только ограниченным чауном [135]. Крысы с прерывистым сахаром и доступом к чау также имели уменьшенную мРНК рецептора D2 в NAc и увеличенную мРНК рецептора D3 в NAc и хвостато-putamen по сравнению с контрольными контрольными чаунами [78]. Тем не менее, одно из самых сильных нейрохимических сходств между сахаром bingeing и наркотиками злоупотребления влияет на внеклеточный DA. Повторное увеличение внеклеточного DA внутри оболочки NAc является отличительным эффектом употребления наркотиков, злоупотребляющих [136], тогда как обычно во время кормления ответ DA исчезает после многократного воздействия пищи, поскольку он теряет свою новизну [137]. Когда крысы питаются сахаром, ответ DA больше похож на наркотик злоупотребления, чем на питание, при этом DA выделяется при каждом выпивке [77]. Контрольные крысы кормили сахаром или чау вволю, крысы с прерывистым доступом к простому чау или крысам, которые испытывают сахар всего два раза, развивают притупленный ответ ДА, который типичен для пищи, которая теряет свою новизну. Таким образом, bingeing на сахар производит неврологический ответ, который сильно отличается от потребления сахара без bingeing, даже если общее потребление сахара одинаково в обоих условиях. Эти результаты подтверждаются результатами, полученными с использованием других моделей переедания сахара, в которых сообщается об изменениях в обороте DA и обороте DA [138, 139].

В модели с ограниченным доступом были протестированы фармакологические зонды для D1 и D2-рецепторов. Периферическое введение антагониста, подобного D1 SCH23390 снижение потребления как жира, так и сахара в выпивке и контрольных крысах, но эти результаты часто также сопровождались снижением потребления чау-чау [121]. Поэтому последствия блокады D1 могут быть вызваны генерализованным подавлением поведения. С другой стороны, периферическое введение антагониста раккодрида, подобного D2, имело эффекты, которые не были объяснены генерализованным подавлением поведения. Raclopride уменьшал потребление растворов сахара у крыс с ежедневным или спорадическим доступом, но имел дифференциальное влияние на потребление жирной вкусной пищи. В частности, потребление жирной приемлемой пищи обычно снижалось раклопридом при относительно высоких дозах у крыс с ежедневным ограниченным доступом, но не подвергалось воздействию или не увеличивалось раклопридом при более низких дозах у крыс со спорадическим ограниченным доступом [121]. Эти результаты включают в себя рецепторы D2 при потреблении жирной пищи, но также указывают на дифференциальную сигнализацию D2 у крыс и контролей. Поскольку более низкие дозы стимулировали прием у выпивающихся (спорадических) крыс и более высокие дозы уменьшали потребление в контроле, эти результаты также предполагают дифференциальную до- и постсинаптическая сигнализацию D2 в условиях выпивки и контроля. Эти результаты согласуются с сообщениями у людей и у крыс, в которых вводится измененная сигнализация ДА при потреблении жирных продуктов [3] и в выпивке [15, 131].

В дополнение к NAc, проекты дофаминовых нейронов VTA в области префронтальной коры, участвующие в принятии решений и исполнительной функции (передние зубцы), а также внимание (медиальный агранулярный или Fr2;140]; увидеть [141] для рассмотрения). Исследования изображений человека предполагают участие переднего зубца у людей, которые выпивают [142–146], и вовлечение медиальных агранулярных областей при жевании [147]. Следовательно, недавно были начаты исследования с использованием модели с ограниченным доступом, в которой прямые вливания антагонистов DA-рецепторов были введены в эти области мозга. Результаты, до сих пор, согласуются с результатами, полученными с периферическими инъекциями, то есть низкая доза антагониста D2 eticlopride увеличивала потребление жира у крыс-выпивок, но не в контроле [148]. В совокупности эти результаты указывают на то, что уменьшенные действия рецепторов D2 в областях коры не вызывают побоев, но могут усилить bingeing, как только они будут установлены. Короче говоря, результаты говорят о том, что опыт выпивки может нарушить передачу сигналов DA, ​​что затрудняет остановку после начала выпивки.

Опиоидные рецепторы

В дополнение к последствиям для DA, опиоидные системы также подвержены побочным эффектам, которые согласуются с последствиями некоторых злоупотреблений наркотиками. Данные, полученные в результате модели сахарной зависимости, показали, что сахарный бензин снижает энкефалиновую мРНК в ядре accumbens [78], а связывание мю-опиоидных рецепторов значительно усиливается в оболочке NAc, cingulate, гиппокампе и локусе coeruleus, по сравнению с контрольными контрольными чаунами [76]. Кроме того, тот факт, что крысы, заражающие сахар, чувствительны к воздействию налоксона опиоидного антагониста, что может ускорить признаки отмены [22], предполагает, что повторные приступы чрезмерного потребления сахара могут изменить системы опиоидов мозга.

Результаты моделей HD + Stress и Limited Access также подтверждают роль опиоидов в поведении при пищей. HD + Напряжение, вызванное стрессом, отменяется налоксоном, смешанным антагонистом каппа / му-рецептора. Хотя это короткое действие, в 24 hrs нет никакого компенсирующего выпивки; поэтому сигнализация опиоидных рецепторов может потребоваться для употребления в пищу [89]. Один механизм, с помощью которого HD, похоже, заставляет мозг выпиваться, - это сенсибилизация опиоидных рецепторов [149]. Сенсибилизация может возникать при уменьшении опиоидных рецепторов, поскольку у крыс, обитающих на выпивке, наблюдается преувеличенный аноректический ответ на блокаду мю / каппа-рецептор с налоксоном [89]. Рецептор-downregulation приведет к более полной блокаде налоксона, как это происходит при опиоидной зависимости [150–152]. В соответствии с чувствительностью к опиоид-рецептору агонист опиоидного рецептора буторфанол достигает более сильной гиперфагии у крыс, обитающих на выпивке, по сравнению с контрольными группами, несмотря на их уже повышенный уровень потребления [89]. Учитывая усиление высвобождения DA опиоид-рецепторами в мезолимбических нейронах [153] и их конфлюентные роли в желании и симпатии [132] соответственно, неудивительно, что индуцированные HD изменения в опиоидных рецепторах должны играть роль в выпивке. Важно отметить, что результаты расширили новаторские отчеты Hoebel об обратной зависимости между лишением пищи и вознаграждением, предупредив, что даже ранее лишение пищи может вызвать длительные изменения в схеме, связанной с вознаграждением.

В то время как HD может заставить мозг выпиваться через сенсибилизацию опиоидных рецепторов, HD может не понадобиться для такой сенсибилизации к сахару. В модели с ограниченным доступом антагонист опиоидов налтрексон уменьшал потребление твердого 100% жира (сокращение), твердые эмульсии, полученные с различными концентрациями укорачивания (32%, 56%) и жирные сахарозные смеси, когда концентрация сахарозы была низкой у крыс с ежедневный ограниченный доступ, а также крысы со спорадическим ограниченным доступом к вкусной пище [116, 121]. Таким образом, налтрексон эффективен для снижения потребления жирной пищи независимо от условий доступа. Напротив, выпивка и контроль крыс, потребляющих сахарозу, были дифференциально чувствительны к эффектам налтрексона, снижающим потребление. В частности, налтрексон уменьшал потребление 3.2% и 10% растворов сахарозы у крыс со спорадическим ограниченным доступом, но не у крыс с ограниченным доступом ежедневно [118]. Это согласуется с другими сообщениями, свидетельствующими об участии опиоидных рецепторов в потреблении сладкой пищи при употреблении в пищу у крыс [76, 78, 89], а также у людей [154]. Таким образом, несмотря на то, что блокада опиоидных рецепторов эффективно снижает потребление жирных веществ в условиях не-выпивки, а также условий типа выпивки, опиоиды могут иметь уникальную роль в потреблении продуктов питания, богатых сахаром.

Взятые вместе, приведенные выше результаты показывают, что выпивка может быть опосредована сверхчувствительностью опиоидных рецепторов (возможно, в результате повторного эндогенного выделения опиоидов из-за вкусного приема пищи, который высвобождает эндогенные опиоиды [155–160]. Это аналогично опиатной зависимости, когда опиаты, а не вкусная пища, наводняют мозг эндогенной опиоидной стимуляцией, приводящей к снижению рецепторной регуляции [150–152]. Примечательно, что наркоманы в изъятии, как известно, переедают сахар, возможно, в качестве замены действия опиатов на мозг. Их стремление к сахару таково, что оно может привести к ожирению и дисрегуляции глюкозы [161–163]. Следовательно, нацеливание на лечение против тяги, используемое при опиоидной зависимости, может оказаться полезным при лечении выпивки (например, с помощью бупренорфина [164], бупренорфин / налоксон [165], D-фенилаланин / L-аминокислоты / налоксон [163]). Идентификация маркеров генов, которые являются общими между опиатной зависимостью и выпивкой (а не ожирением), также может ускорить ход лечения. Поддержка этой идеи была обеспечена клиническими исследованиями, в которых уменьшалось связывание мута-рецептора insul у пациентов с нервной булимией [166] и более высокая частота варианта MX-рецептора A118G (замешанного в вознаграждении и зависимости) среди пациентов с ожирением BED против тучных не-BED-субъектов [17].

Ацетилхолин (ACh)

Рост внеклеточного АХ был связан с началом насыщения [167]. В модели сахарной зависимости у сахаристых крыс разрастается задержка роста АЧ, что может быть одной из причин, по которой размер выпивки увеличивается со временем [77]. Аксуммены холинергических нейронов также, как представляется, играют роль в аверсивном поведении. Поведенческие признаки отмены препарата часто сопровождаются изменениями баланса DA / ACh в NAc; DA уменьшается при увеличении ACh. Этот дисбаланс проявился при изъятии из нескольких наркотиков злоупотребления, включая морфин, никотин и алкоголь [168–170]. Крысы, пасущиеся на сахаре, также показывают этот нейрохимический дисбаланс в DA / ACh во время изъятия. Этот результат встречается как у крыс, так и для налоксона для осаждения опиатов [22] и после 36 h лишения пищи [19].

Серотонин

Hoebel и его коллеги провели фундаментальные исследования на крысах, которые помогли заложить основу для серотонина, чтобы быть нацеленным на лечение аномального питания [171, 172]. В модели флуоксетина HD + Stress ингибитор обратного захвата селективного серотонина (SSRI), который одобрен для лечения булимии, уменьшал потребление крыс HD + noStress так же сильно, как выпивка крыс HD + Stress на 2 h. При последующей обработке 4 h флуоксетин по-прежнему эффективен у крыс, употребляющих выпивку, но не в контроле HD + noStress [53]. Следовательно, HD может налагать длительные изменения на регуляцию сытости, ключевую функцию серотонина, несмотря на нормальный вес тела. Известно, что стресс усиливает увеличение уровней синаптического серотонина, что может объяснить длительную анорексическую эффективность флуоксетина, наблюдаемого у крыс HD + Stress [53]. Напротив, флуоксетин неэффективен в снижении потребления пива, если крысы находятся в отрицательном энергетическом балансе, возможно, из-за недостаточного синаптического серотонина для действия SSRI [173]. Кроме того, флуоксетин проявлял самый сильный аноректический эффект у крыс со спорадическим расширенным (24h) доступом к вкусной пище по сравнению с крысами с HD, который никогда не имел вкусной пищи или имел ее каждый день [54]. Следовательно, роль прерывистой вкусной пищи для взаимодействия с HD для нарушения функции серотонина не следует недооценивать.

ГАМК и рецепторы глутамата

Рецептор ГАМК-B привлек внимание в последнее десятилетие из-за способности агонистов уменьшать самолечение наркотиков в исследованиях на животных и за их потенциал в лечении расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ [174, 175]. В модели с ограниченным доступом баклофен-агонист GABA-B уменьшал потребление укорочения, а также твердые эмульсии с высоким содержанием жира (56%), у крыс с ежедневным и спорадическим коротким доступом в дозах, которые стимулировали или не влияли на потребление чау [116, 121]. Напротив, баклофен не влиял на потребление трех различных растворов сахарозы (3.2%, 10%, 32%) у крыс со спорадическим или ограниченным ежедневным доступом [121]. Когда жир и сахароза смешивались вместе, баклофен уменьшал потребление крыс с спорадическим или ежедневным доступом, когда концентрация сахарозы была низкой (3.2%, 10%), но не оказывала влияния ни в одной из групп, когда концентрация сахарозы была высокой (32%) [118]. Аналогичные результаты были сообщены другими. Например, баклофен не уменьшал потребление вкусной пищи, содержащей 40% жира и ~16% сахарозы в мышиной модели выпивки [112]. В работе, сообщенной Hoebel и его коллегами, баклофен сократил потребление растительного сокращения у крыс с ежедневным доступом 2-h, но не повлиял на потребление раствора сахара [111]. Таким образом, эффект снижения потребления баклофена у крыс, по-видимому, специфичен для продуктов с высоким содержанием жира, при этом эффективность снижается за счет увеличения концентрации сахара.

Тем не менее, недавние клинические испытания предполагают потенциальную полезность баклофена при лечении выпивки [176, 177]. В частности, баклофен значительно уменьшает размер выпивки в открытой этикетке [176], а также плацебо-контролируемые исследования [177]. Виды пищевых продуктов и макроэлементный состав выпивок в этих испытаниях не оценивались. Однако данные о крысах свидетельствуют о том, что баклофен может оказаться наиболее эффективным для тех людей, которые выпивают в основном жирные продукты, которые не содержат сахара.

Работа с лекарственным препаратом топирамата указывает на то, что функциональные изменения в ГАМК-А и глутаматных рецепторах могут лежать в основе пищи, вызванной пищей, вызванной HD и стрессом. Используя модифицированную модель HD + Stress, Cifani et al. обнаружили, что в то время как флуоксетин и сибутрамин подавляют выпивку, только топирамат избирательно уменьшает потребление в группе HD + Stress, не влияя на потребление в группах чистого контроля, только для стресса и только для HD [60]. Авторы подозревают, что это могут быть анти-тягостные свойства топирамата, способствующие его активации рецепторов ГАМК-А и ингибирование рецепторов глутамата AMPA / каината, которые избирательно подавляют выпивку [60, 178]. С точки зрения его неудачного высокого профиля побочных эффектов, топирамат эффективен в снижении выпивки в клинических условиях [179]. Однако результаты грызунов ценны тем, что они намекают на уникальную нейробиологию, создаваемую взаимодействием прошлых калорийных ограничений, стресса и вкусной пищи, чтобы изменить контроль мозга за едой. Необходимы дальнейшие исследования роли ГАМК и глутамата в выпивке.

Ось HPA

В дополнение к явно сильному влиянию, которое HD оказывает на последующее употребление в пищу, недавние данные также свидетельствуют о том, что выпивка может уменьшить стресс, что затрудняет тушение поведения выпивки. Барт Хоебель сделал раннее предсказание о том, что «вызванное стрессом высвобождение DA может облегчать схемы в NAc и других сайтах, которые обрабатывают стимулы и реакции питания» ([57], pg. 182). Действительно, стресс и, в частности, CORT, с тех пор было показано увеличение DA-релиза в NAc [58, 59]. Как отмечалось выше, повышенные уровни CORT являются гормональным маркером выпивающих крыс крыс в модели HD + Stress [41, 61]. Cifani et al., Наблюдали повышенные уровни CORT, используя их модифицированную версию модели HD + Stress [60, 90]. Было показано, что прием пищи в виде сонной пищи затупляет активацию оси гипоталамо-гипофизарно-надпочечников (HPA) [114, 180, 181]. У мышей ограничение энергии может повысить чувствительность к стрессорам (в сочетании с расширенным высвобождением CORT) и может увеличить потребление диеты с высоким содержанием жиров в ответ на стресс [182]. Важно отметить, что CORT также увеличивается при удалении жирной диеты [2], так как он находится в отрыве от наркотических средств [183]. Это может создать порочный склонный к наркотикам цикл употребления вкусной пищи, когда он подвергается стрессу, а затем страдает от последствий приятного изъятия пищи, самого стресса [180].

Для решения этой проблемы Cottone et al. обнаружили, что крысы с прерывистым доступом к приемлемым пищевым продуктам вызывают симптомы отмены, когда вкусная пища недоступна, симптомы отменены антагонизмом кортикотропин-освобождающего фактора (CRF) -1-рецепторов [4]. Тот же процесс может возникать при нарушениях питания, характеризующихся bingeing. У людей с ожирением с уровнями кортизола BED являются высокими по сравнению с пациентами с ожирением без BED [184, 185]; уровень кортизола в крови в ответ на стресс предсказывает большее потребление сладостей [186]; и уровни кортизола слюны положительно коррелируют с серьезностью выпивки [187]. Помимо активизации стрессовых реакций, CORT также участвует в мотивации искать полезные вещества [158, 188–190]. Следовательно, все, что может остановить этот цикл (например, замена полезной пищи здоровой наградой и / или фармакологически нацеленной на активацию HPA), может оказаться терапевтически полезным при лечении побочных эффектов путем предотвращения рецидива. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы определить, является ли аномальная активация гормона роста HPA для стресса ранее существовавшим фактором риска для выпивки, поскольку одно исследование предполагает, что это может быть [185].

Тем не менее, повышение CORT в модели HD + Stress и у людей с BED предполагает, что выпивка, связанная со стрессом, связана с дисфункцией на оси HPA. Таким образом, нацеливание на гормоны стресса может быть эффективным при лечении выпивки. Nociceptin / orphanin является эндогенным лигандом опиоидного рецептора ноцицептина (aka, OP4, ORL1). Его действия против стресса и аппетита, которые обратимы CRF, назвали его функциональным антагонистом CRF [191]. Интересно, что низкие, но не высокие дозы значительно снижают выпивку крыс HD + Stress [192]. Хотя эффекты были описаны как «незначительные» исследователи, это говорит о том, что мы не должны игнорировать подход к лечению выпивки с помощью препаратов, повышающих аппетит, если они также могут фармакологически снизить стресс. Таким образом, дозирование может быть критическим. Дополнительной привлекательной особенностью этой молекулы является то, что, в отличие от антагонистов CRF, она может оказывать терапевтическое действие без ингибирования оси HPA [191].

Салидрозид - это глюкозид в Rhodiola rosea L. (он же «Золотой корень», Roseroot), растение, известное в Восточной Европе и Азии за его «адаптогенные» антистрессовые свойства [193, 194]. В модели HD + Stress дозы этого соединения не влияли на потребление чау или прием пищи чистым контролем, только для стресса или только у HD-крыс, но полностью уничтожили пищу вкусного вкуса вкусной пищи в HD + Stress крысы. Кроме того, поскольку он не влиял на потребление крыс без цикла, когда они были насыщены или лишены пищи [62], эффект не может быть вызван подавлением общего увеличения потребления (вызванного голодом или вкусом), что характерно для серотонинергических агентов [62]. Хотя соединение может увеличить моноамины и B-эндорфин, его эффект против разложения пищи объясняется притуплением стресса [195], так как соединение также отменило типичное повышение CORT этих выпивающих крыс крыс [62]. Прямой антагонизм рецепторов CRF-1 также может быть многообещающим мишенью, что свидетельствует о том, что они уменьшают вызванные стрессом вкусовые приемы пищи у крыс [190, 196].

• Описаны три модели крыс для выпивки и их результаты нейронов
• Результаты, связанные с bingeing, отличаются от не-bingeing.
• Пищевая пища может происходить независимо от ожирения.

Поддержка исследований, описанных здесь, предоставлена ​​MH67943 (RLC), MH60310 (RLC), Институтом мочеизнурения и ожирения Penn (RLC), Национальной ассоциацией расстройств пищевого поведения (NMA) и DK079793 (NMA), DK066007 (MMB), P30DK056336 (MMB ) и NEDA Laureate Award (MMB).

Отказ от ответственности издателя: Это файл PDF из неотредактированной рукописи, который был принят для публикации. В качестве сервиса для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергаться копированию, набору и обзору полученного доказательства до его публикации в его окончательной форме. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержимое, и все юридические заявления об отказе от ответственности, которые применяются к журналу.