Продовольственная поведенческая сенсибилизация, ее перекрестная сенсибилизация к кокаину и морфину, фармакологическая блокада и влияние на потребление пищи (2006)

J Neurosci. 2006 Jul 5;26(27):7163-71.

Ле Меррер J1, Стивенс Д.Н..

PMID: 16822973

DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.5345-05.2006

Абстрактные

Повторное введение злоупотребляемых наркотиков повышает чувствительность к их стимулирующему действию и приводит к созданию парной среды, вызывающей условную активность. Мы проверили, вызывает ли еда аналогичные эффекты. Лишенным пищи самцам мышей давали новую пищу в течение 30-минутных тестов на взлетно-посадочной полосе (группа FR), которые измеряли двигательную активность. В то время как активность этой группы увеличивалась при повторном тестировании, активность группы, подвергавшейся воздействию взлетно-посадочных полос, но получавшей корм в домашней клетке (группа FH), или группы, пресыщенной предварительным кормлением перед тестированием (группа SAT), уменьшалась. При воздействии на взлетно-посадочные полосы в отсутствие пищи парная группа была более активна, чем другие группы (условная активность); никаких различий в активности не наблюдалось в альтернативном, непищевом, аппарате. Условная деятельность выдерживала 3-недельный период без воздействия на ВПП. Условная активность избирательно снижалась антагонистом опиатов налтрексоном (10-20 мг / кг) и неконкурентным антагонистом рецептора AMPA GYKI 52466 [1- (4-аминофенил) -4-метил-7,8-метилендиокси-5H-2,3, 5-бензодиазепин гидрохлорид] (10-1 мг / кг). Антагонист D23390 SCH7 [R (+) - 8-хлор-3-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-фенил-1-тетрагидро-3H-15-бензазепин гидрохлорид] (30-2 мкг / кг ) и антагонист D25 сульпирид (125-10 мг / кг) неспецифически снижал активность. Однократная внутрибрюшинная доза кокаина (20 мг / кг) или морфина (52466 мг / кг) увеличивала активность по сравнению с физиологическим раствором, причем стимулирующий эффект был сильнее в группе FR, что свидетельствует о «перекрестной сенсибилизации» к этим препаратам. Однако предварительная обработка GYKI XNUMX или налтрексоном в дозах, которые подавляли условную активность у FR животных, подавляла перекрестную сенсибилизацию к кокаину. Когда им был разрешен неограниченный доступ к пище на взлетно-посадочной полосе, мыши FR потребляли больше гранул в ограниченном по времени тесте. Таким образом, многие особенности поведенческой сенсибилизации к наркотикам могут быть продемонстрированы с помощью пищевого вознаграждения и могут способствовать чрезмерному перееданию.

Введение

При многократном применении стимулирующие эффекты наркотиков усиливаются (Эйкельбум и Стюарт, 1982; Робинсон и Беккер, 1986). Это явление известно как поведенческая сенсибилизация и может продолжаться долго. Исследователи зависимости изучают поведенческую сенсибилизацию как пример поведенческой пластичности, связанной со злоупотреблением наркотиками, в ожидании, что понимание нейронных механизмов, лежащих в основе этой формы пластичности, может предоставить информацию о других пластических событиях, лежащих в основе злоупотребления. Одна теория злоупотребления наркотиками и рецидив (Робинсон и Берридж, 1993, 2001) утверждает, что поведенческая сенсибилизация происходит потому, что повторное употребление наркотиков повышает чувствительность передачи в нервных путях, которые обычно сохраняют обусловленные стимулирующие процессы, лежащие в основе поиска и тяги к наркотикам.

Многие аспекты поведенческой сенсибилизации, по-видимому, отражают установление условных ассоциаций между безусловными стимулирующими свойствами лекарственного средства и средой, в которой оно испытано (Стюарт и др., 1984; Везина и Стюарт, 1984; Стюарт и Везина, 1988; Vezina et al., 1989; Crombag et al., 1996), так что среда, в которой испытывалось лекарственное средство, сама по себе повышает активность, даже когда лекарство не вводится (обусловленная активность) (Стюарт, 1983). Хорошо известно, что стимулы окружающей среды в сочетании с первичными усилителями аппетита усиливают двигательную активность (Шеффилд и Кэмпбелл, 1954; Bindra, 1968). Потому что психостимуляторы и опиатные наркотики являются мощными наградами (Волков и Мудрый, 2005), связанные с ними экологические сигналы также должны повышать активность. Таким образом, потенциальное объяснение обусловленной активности состоит в том, что она отражает прогнозирующее вознаграждение отношение окружающей среды к лекарству, а не стимулирующе-прогнозирующее отношение. В этом отношении не ожидается, что вознаграждение за лекарства будет отличаться от естественного вознаграждения.

Это обусловленное объяснение будет соответствовать параллелям между поведенческой сенсибилизацией с другими формами обучения и синаптической пластичностью. Таким образом, приобретение поведенческой сенсибилизации блокируется лечением, включая антагонисты NMDA (Волк и Ханса, 1991; Каливас и Алесдаттер, 1993; Стюарт и Друан, 1993) и ингибиторы синтеза белка (Карлер и др., 1993) которые блокируют долгосрочное потенцирование и обучение. Кроме того, потому что дофамин по своему действию на D1 рецепторы облегчают синаптическую пластичность (Бенингер и Миллер, 1998; Nestler, 2001), вызванное психостимулятором увеличение синаптического дофамина может способствовать формированию особенно сильных условных ассоциаций между усилителем и окружающей средой.

Целью настоящего исследования было проверить, может ли пища, естественная награда, поддерживать поведенческую сенсибилизацию у мышей. Мы наблюдали за двигательной активностью лишенных пищи мышей на взлетно-посадочных полосах, в которых они ежедневно подвергались воздействию подслащенных гранул, и сравнивали их с таковой у животных, ежедневно помещаемых на взлетно-посадочные полосы, но в отсутствие гранул (приведенных позже в домашней клетке), или подвергается воздействию гранул на взлетно-посадочных полосах, но насыщает 30 за минуту до испытания Экспрессия обусловленной пищей обусловленной активности была затем проверена на специфичность контекста и долговечность, и была оценена вовлеченность дофаминергических, опиоидных и AMPA глутаматергических механизмов. Была проведена перекрестная сенсибилизация к стимулирующему действию кокаина и морфина, а также эффектов налтрексона, 1- (4-аминофенил) -4-метил-7,8-метилендиокси-5H-2,3-бензодиазепин гидрохлорид (GYKI 52466) и R(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-бензазепина гидрохлорид (SCH23390) при перекрестной сенсибилизации к кокаину. Наконец, мы оценили способность парного контекста вызывать повышенное потребление пищи у ранее обусловленных животных.

Материалы и методы

Тематика

Субъектами были мыши-самцы (C57BL / 6 × SV129), разведенные на факультете психологии в Университете Суссекса, и в начале экспериментов взвесили 25 – 30 g. Они были размещены в группах по две или три на клетку в цикле свет / темнота 12 h (свет выключен в 7 PM), при температуре 19 – 21 ° C и влажности 50%. За неделю до начала сенсибилизации, вызванной пищей, мышей ограничивали в пище, чтобы снизить их массу тела до ∼90% от их массы при свободном питании. Вода была доступна вволю, Все эксперименты были одобрены институциональным комитетом по этике и проводились в соответствии с законодательством Соединенного Королевства об экспериментах на животных [Закон о животных (научных процедурах), 1986].

Испытательные аппараты

Локомоторную активность оценивали в круглых полипропиленовых взлетно-посадочных полосах (внутренний диаметр 11 см; внешний диаметр 25 см; высота 25 см), оснащенных восемью инфракрасными фотолучами, разнесенными через равные промежутки времени и расположенными 2 см над полом (Мид и Стивенс, 1998). Количество пересечений луча после трех последовательных перерывов в одном направлении использовалось в качестве меры движения вперед. Специфичность контекста была проверена в прямоугольных металлических коробках [19 см (ширина) × 45 см (длина) × 20 см (высота)], оснащенных тремя параллельными горизонтальными инфракрасными лучами, расположенными на высоте 1 см над полом и расположенными через равные промежутки вдоль продольной оси. Вперед активность оценивалась как число раз, когда животное сломало два последовательных луча.

Эксперимент 1: приобретение пищевой условно-двигательной сенсибилизации

Каждый ежедневный сеанс состоял из предэкспозиционного прогона 10 min (прогон A), за которым следовал 5 min перерыв, во время которого животные были заменены в своих домашних клетках. Затем мышей возвращали на локомоторные взлетно-посадочные полосы на 20 min (прогон B). Этот протокол был разработан, чтобы имитировать классический протокол поведенческой сенсибилизации к лекарственному средству, в котором животные сначала приучаются к клеткам / взлетно-посадочным полосам активности во время первого запуска, а затем инъецируются лекарством или его носителем и возвращаются в аппарат активности для кондиционер запустить.

Три отдельные группы животных 10 были составлены. В первой группе (еда на взлетно-посадочных полосах, голодные: FR) животные получали подслащенные гранулы 20 (20 мг каждая; гранулы Noyes Precision, формула P; Исследовательские диеты, Нью-Брансуик, штат Нью-Джерси), разбросанные по взлетно-посадочным полосам, когда они возвращались для пробежки B. Во второй группе (еда в домашней клетке, голодные: FH) мышей подвергали воздействию взлетно-посадочных полос, как описано для группы FR, за исключением того, что не подслащенные гранулы были доступны в аппарате. Двадцать подслащенных пеллет на животное давали в домашней клетке 45 через минуту после окончания поведенческого сеанса. Третья группа (пища на взлетно-посадочных полосах, насыщенная: SAT) была в качестве группы FR, включая наличие подслащенных гранул, за исключением того, что животные были насыщены 30 за мин до поведенческого сеанса, получая такие же подслащенные гранулы. вволю в их домашней клетке. Все животные получали стандартную лабораторную пищу во второй половине дня (в 3 – 4 PM) через различные интервалы времени (60 – 90 min) после тестирования, чтобы ограничить возможную связь между тестированием и кормлением из пищи. Животных не приучали к подслащенным гранулам до начала экспериментов, чтобы избежать вмешательства в последующее кондиционирование. FR животные съели все гранулы на взлетно-посадочных полосах после двух-трех сеансов.

Эксперимент 2: контекстно-специфическая обусловленная пищей условно-двигательная реакция

В конце фазы сбора животных из групп FR и FH либо подвергали воздействию взлетно-посадочных полос, либо прямоугольным боксам с активностью. Протокол был таким же, как и для сеансов сбора данных, за исключением того, что прямую активность измеряли в отсутствие подслащенных гранул (условная активность). После полного восстановления уровня их работоспособности (три-четыре сеанса сбора) животных повторно проверяли в уравновешенном порядке.

Долговечность пищевого обусловленного двигательного ответа

После трех-четырех сеансов сбора FR и FH животных подвергали повторному тестированию на обусловленную активность в локомоторных взлетно-посадочных полосах (день 1). Никаких подслащенных гранул не давали. Следующая сессия была обычной сессией приобретения, подслащенные шарики были доступны. Затем ежедневные сеансы были приостановлены на 3-недели, а животные оставались без пищи. В день 22 мышей повторно экспонировали на взлетно-посадочные полосы в отсутствие подслащенных гранул для оценки условной активности.

Эксперимент 3: влияние дофаминергических антагонистов на экспрессию обусловленной пищей условной активности

Были составлены две группы наивных животных 9 – 10 (группы FR и FH). В конце фазы приобретения этим животным вводили D1 антагонист рецептора SCH23390 (при 15 или 30 мкг / кг, внутрибрюшинно) или транспортное средство в соответствии с дизайном латинского квадрата; никаких подслащенных шариков не давали. Животным вводили 5 за минуту до запуска А, чтобы оценить возможные эффекты предвосхищающей активности. После каждого сеанса тестирования на наркотики животных подвергали трем-четырем нормальным сессиям сбора (доступны подслащенные гранулы), чтобы полностью восстановить уровень их эффективности. Еще два FR и FH (n = 7 – 9) группы были составлены из наивных животных для проверки воздействия D2/D3 антагонист рецепторов сульпирид (25, 75 или 125 мг / кг) в зависимости от носителя, используя тот же экспериментальный дизайн, за исключением того, что сульпирид вводили 30 за мин до запуска A.

Эксперимент 4: влияние антагонистов опиатных и AMPA-рецепторов на экспрессию обусловленной пищей условной активности

Животным FH и FR из эксперимента по долголетию последовательно вводили неселективный, но длительный опиатный антагонист налтрексон (10 и 20 мг / кг, внутрибрюшинно) или носитель и антагонист AMPA GYKI 52466 (5 или 10 мг / кг, внутрибрюшинно). ) или транспортное средство, в соответствии с дизайном латинского квадрата; во время опыта B. не было доступных подслащенных гранул. Налтрексон вводили 30 за минуту до запуска A; GYKI 52466 вводили непосредственно перед прогоном А из-за его короткого периода полураспада. После каждого сеанса тестирования на наркотики животных подвергали трем-четырем нормальным сеансам приобретения, чтобы полностью восстановить уровень их эффективности.

Эксперимент 5: эффекты инъекции контрольного раствора кокаина и морфина

Были составлены две группы наивных животных 10: группа FR и группа FH. В конце фазы сбора животные получали либо контрольную инъекцию кокаина (10 мг / кг, внутрибрюшинно), либо инъекцию носителя (физиологический раствор) непосредственно перед проведением В; никаких подслащенных шариков не давали. Пробег Б длился только 10 мин. После полного восстановления их уровня производительности (три-четыре сеанса) животных повторно проверяли в уравновешенном порядке. Аналогичным образом, были созданы еще две группы из восьми FR и восьми FH животных, чтобы проверить эффекты инъекции морфина. В конце фазы сбора животные получали либо инъекцию морфина (20 мг / кг, внутрибрюшинно) или носителя (физиологический раствор) 15 за мин до запуска А; никаких подслащенных шариков не давали. Прогон Б длился 10 мин. После полного восстановления их уровня производительности животных повторно проверяли в уравновешенном порядке.

Модуляция эффектов кокаина с помощью AMPA, опиата или дофамина D1 антагонисты рецепторов

В этом эксперименте использовали животных FR и FH, предварительно обработанных налтрексоном и GYKI 52466. После трех-четырех сеансов сбора они получали либо GYKI 52466 (10 мг / кг, внутрибрюшинно) перед прогоном А, за которым следовал кокаин (10 мг / кг, внутрибрюшинно) перед прогоном В, либо носитель (физиологический раствор) до прогона А, за которым следовал кокаин до запустить B; никаких подслащенных шариков не давали. После полного восстановления их уровня производительности животных повторно проверяли в уравновешенном порядке. Затем они были повторно протестированы в тех же условиях, но получали либо налтрексон (20 мг / кг), либо SCH23390 (30 мкг / кг) вместо GYKI 52466. GYKI 52466 и SCH23390 вводили непосредственно перед прогоном А, а налтрексон вводили 30 за мин до прогона А.

Эксперимент 6: способность парообразующей среды облегчать прием пищи

Животные FR и FH, ранее получавшие сульпирид, тестировались в тех же экспериментальных условиях, что и во время сеансов сбора данных, за исключением того, что цикл B длился только 5 минут и после этого было доступно 80 подслащенных гранул. Прямая активность отслеживалась во время цикла A и цикла B. Количество гранул, доступных для каждой мыши, взвешивалось до и после цикла B (с учетом любого просыпания). Потребление пищи на мышь выражали либо в граммах, либо в процентах от массы тела животного.

Наркотики

Кокаина гидрохлорид, SCH23390Налтрексон (Sigma, Poole, Великобритания) и гидрохлорид морфина (McFarland Smith, Edinburgh, UK) растворяли в стерильном физиологическом растворе 0.9% и вводили внутрибрюшинно в объеме 10 мл / кг. (±) Сульпирид (Tocris, Avonmouth, UK), а также антагонист AMPA GYKI 52466 (IDR, Будапешт, Венгрия) растворяли в небольшом объеме соляной кислоты (0.1 m), разбавляли стерильным 0.9% физиологическим раствором до конечной концентрации и доводят до pH 6.5 – 7 с помощью NaOH (1 m).

Статистический анализ

Эксперимент 1.

Данные были проанализированы с использованием двусторонних ANOVA с группой (FR, FH, SAT) в качестве фактора между субъектами и сеанс в качестве фактора внутри субъекта. Когда был обнаружен статистически значимый эффект, Постфактум анализ проводился с использованием критерия Стьюдента-Ньюмена-Кеулса. Последующие односторонние ANOVA с сеансом в качестве внутрисубъектного фактора были рассчитаны для каждой группы для изучения изменений в активности в течение сеансов.

Эксперимент 2.

Различия в двигательной активности между группами FR и FH в разных контекстах анализировали с использованием метода Стьюдента. t тест для независимых образцов. Что касается эксперимента по долголетию, данные были проанализированы с использованием двусторонних ANOVA с группой в качестве фактора между субъектами и дня (1 или 22) в качестве повторного измерения.

Эксперименты 3 и 4.

Данные по различным условиям лечения были проанализированы с использованием двусторонних ANOVA с группой (FR, FH) в качестве фактора между субъектами и дозы в качестве повторного измерения. Последующие односторонние ANOVA с сеансом в качестве фактора внутри субъекта были использованы для изучения дозозависимых изменений активности в течение сеансов.

Эксперимент 5.

Данные по различным видам лечения были проанализированы с использованием двухстороннего ANOVA с группой (FR, FH) в качестве фактора между субъектами и с лечением или предварительной обработкой в ​​качестве повторного измерения.

Эксперимент 6.

Различия в потреблении пищи между группами FR и FH в разных контекстах были проанализированы с использованием критерия Стьюдента. t тест для независимых образцов.

Итоги

Experiment 1

Мышам позволяли исследовать круговые ВПП в течение минимума 10 (прогон А), после чего их ненадолго удаляли, чтобы позволить подслащенным гранулам помещаться на ВПП, а затем возвращали (прогон В). Как показано в Рисунок 1Aмногократное ежедневное воздействие пищи на взлетно-посадочных полосах во время пробега B во время сеансов 14 приводило к постоянному высокому уровню двигательной активности во время пробежки A (упреждающая активность) в группе, которая получала пищу на взлетно-посадочной полосе, когда была голодна (группа FR), но не в мыши, которые получали пищу в домашней клетке (FH), или мыши, которые были насыщены кормлением перед помещением на взлетно-посадочную полосу (SAT) (групповой эффект: F(2,26) = 6.53, p <0.01; эффект сеансов: F(13,338) = 3.39, p <0.0001). За 14 сеансов активность была выше в группе FR, чем в группах FH и SAT (Постфактум, p <0.01), что связано со значительным снижением активности между сессиями в СД (F(13,117) = 2.93; p <0.01) и SAT (F(13,104) = 2.15; p <0.05) группы, но не в группе FR (F(13,117) = 1.37; NS).

 

Рисунок 1. 

Приобретение обусловленной пищей обусловленной деятельности. Повторное ежедневное воздействие (сеансы 14) на локомоторные взлетно-посадочные полосы приводило к увеличению активности вперед (среднее значение ± SEM) во время пробега A (A) и запустить B (B) у голодных животных, получающих подслащенные гранулы в аппарате (FR) (n = 10) по сравнению с голодными животными, получающими подслащенные гранулы в своей домашней клетке (FH) (n = 10) и животных, насыщенных имеющимися подслащенными гранулами вволю 30 мин перед тестированием (SAT) (n = 10). Распределение показателей активности по бинам 5 min за последние четыре сеанса (означает ± SEM) показало, что двигательная активность увеличилась к концу цикла B у животных FH, неоднократно подвергавшихся воздействию ВПП (C), обосновывая для отдельного анализа первого 5 мин прогона B (D) (∗p <0.05; ∗∗p <0.01, ANOVA с последующим Newman-Keuls Постфактум анализ).

 

Аналогичным образом, введение подслащенных гранул на взлетно-посадочных полосах также приводило к увеличению двигательной активности во время прогона B в группе FR, тогда как активность снижалась в группах FH и SAT (эффект группы: F(2,26) = 8.00, p <0.01; эффект сеансов: F(13,338) = 3.53, p <0.0001; G × S взаимодействие: F(26,338) = 3.99, p <0.0001) (Рис 1B). В течение обучения активность была выше в группе FR, чем в группах FH и SAT (Постфактум Значение по сравнению с группой FH: p <0.05; по сравнению с группой SAT: p <0.01), что свидетельствует о значительном увеличении количества сеансов в группе FR (F(13,117) = 3.12; p <0.001), большинство из которых происходит после трех-пяти сеансов, но снижение FH (F(13,117) = 6.21; p <0.0001) и SAT (F(13,104) = 3.70; p <0.0001) группы.

Временной ход двигательной активности во время прогона B у животных, неоднократно подвергавшихся воздействию взлетно-посадочных полос, оценивали путем выражения подсчетов активности в контейнерах 5 min за последние четыре сеанса (11 – 14) (Рис 1C). Активность была выше у животных FR, чем у животных FH и SAT (эффект группы: F(2,26) = 7.29; p <0.01), с общей тенденцией к увеличению к концу цикла (временной эффект: F(2,26) = 7.01; p <0.001). Однако такая тенденция достигла значимости только у животных с СГ (F(3,27) = 5.25; p <0.01), а не в FR (F(3,27) = 2.61; NS) ни SAT животных (F(3,27) = 1.23; NS). Наиболее существенные различия между группами FR и FH / SAT наблюдались в течение первого минимума прогона 5 серии B (F(2,26) = 10.28; p <0.0001), несмотря на время, необходимое животным FR, чтобы съесть гранулы сахара (все гранулы были съедены за ~ 3–4 мин). Принимая во внимание этот результат, мы сузили статистический анализ до данных первых 5 минут прогона B (Рис 1D). Животные FR, но не животные FH или SAT, демонстрировали значительное увеличение их двигательной активности в течение сеансов 14 (большая часть увеличения происходила в течение трех-четырех сеансов), когда подслащенные гранулы были доступны во время опыта B (групповой эффект: F(2,26) = 8.52, p <0.01; эффект сеансов: F(13,338) = 5.95, p <0.0001; G × S взаимодействие: F(26,338) = 3.80, p <0.0001). И снова активность была выше в течение 14 сеансов в группе FR, чем в группах FH и SAT (Постфактум значимость, p <0.01). Последующий однофакторный дисперсионный анализ показал значительное увеличение активности в группе FR в течение сеансов (F(13,117) = 4.80; p <0.0001), но значительное снижение FH (F(13,117) = 4.86; p <0.0001) и SAT (F(13,104) = 4.07; p <0.0001) группы.

Experiment 2

При тестировании на круглых взлетно-посадочных полосах в отсутствие подслащенных гранул животные из группы FR были более активными, чем животные FH во время прогона А (t(18) = 2.72, p <0.05; активность ± SEM: FH, 33.90 ± 5.84; FR, 80.60 ± 16.25), во время запуска B (t(18) = 3.39, p <0.01; активность ± SEM: FH, 28.10 ± 13.86; FR, 152.60 ± 34.02), а точнее, в течение первых 5 мин пробега B (t(18) = 4.02; p <0.01) (Рис 2A). При тестировании в другом контексте (прямоугольные боксы с активностью), который ранее не был в паре с едой, и в отсутствие подслащенных гранул, животные FR не отличались от животных FH по прямой активности во время цикла А (t(18) <1.63, NS; активность ± SEM: FH, 24.10 ± 4.25; FR, 44.80 ± 11.77), запуск B (t(18) = 1.48, NS; активность ± SEM: FH, 39.30 ± 8.74; FR, 72.70 ± 20.87) или в течение первого 5 мин. Прогона B (t(18) = 1.34, NS) (Рис 2A).

 

Рисунок 2. 

Контекстная специфичность и долговечность обусловленной пищей условной активности (означает + SEM). При тестировании на взлетно-посадочных полосах в отсутствие подслащенных пеллет животным давали повторные презентации подслащенных пеллет в этом контексте (FR) (n = 10) показала более высокую двигательную активность, чем животные, получавшие гранулы в своей домашней клетке (FH) (n = 10), в течение первого минимума прогона 5 B (A, слева) (∗p <0.05, **p <0.01, Студенческий t тестовое задание). При тестировании в другом контексте (Aсправа) животные FR не были значительно более активными, чем животные FH. Обратите внимание, что весы разные. Разница активности наблюдается между ФР (n = 9) и FH (n = 10) животные на взлетно-посадочных полосах в день 1 (D1) сохранялись в течение недель 3 [до дня 22 (D22)] перерыва в ежедневном воздействии устройства (B) (∗p <0.05; ∗∗p <0.01, Студенческий t тестовое задание).

 

Когда тренировки на ВПП были приостановлены на 3-недели, увеличение двигательной активности во время серии A и серии B наблюдалось у обеих групп животных, но FR-животные продолжали быть более активными, чем животные FH (активность ± SEM: цикл A, день 1, FH, 43.10 ± 7.98; FR, 80.11 ± 13.08; день 22 FH, 64.10 ± 12.93; FR, 156.00 ± 39.74; запуск B, день 1, FH, 39.10 ± 13.34; FR, 170.67 ± 43.26; день 22, F ± 110.40; FR, 19.91 ± 228.89). Двухсторонние ANOVA с группой и днем ​​тестирования как факторы, выявившие значительный основной эффект группы (F(1,17) = 6.61, p <0.05; F(1,17) = 5.67, p <0.05 соответственно) и день тестирования (F(1,17) = 8.28, p <0.05; F(1,17) = 8.02, p <0.05, соответственно) без значимого взаимодействия. Напротив, прерывание не оказало значительного влияния на активность в течение первых 5 минут цикла B, животные FR оставались более активными, чем животные FH (групповой эффект: F(1,17) = 8.19, p <0.05; Эффект дня тестирования: F(1,17) = 2.17, NS) (Рис 2B).

Experiment 3

Предварительная обработка с SCH23390 не влиял на двигательную активность во время прогона А (групповой эффект: F(1,17) = 0.90, NS; эффект дозы: F(2,34) = 0.86, NS). FR животные были более активными, чем животные FH во время прогона B (групповой эффект: F(1,17) = 5.17, p <0.05), шаблон, который не был изменен SCH23390 инъекции (эффект дозы: F(2,34) = 2.06, NS) (Таблица 1). Это было связано с отсутствием SCH23390 эффект в группе FR (F(2,16) = 0.32; NS), тогда как снижение активности наблюдалось в группе FH (F(2,18) = 6.20; p <0.01). Сосредоточение внимания на первых 5 мин бега B (Рис 3A), Животные FR снова были более активными, чем животные FH и SCH23390 инъекции не смогли подавить эту разницу (групповой эффект: F(1,17) = 16.51, p <0.001), хотя в самой высокой дозе он имел тенденцию к снижению двигательной активности (эффект дозы: F(2,34) = 3.60, p <0.05). Однако этот эффект не достиг значимости ни в ФР (F(2,16) = 2.11; NS) или FH (F(2,16) = 2.65; Нс) группа.

 

Просмотрите эту таблицу: 

Таблица 1. 

Воздействие SCH23390, сульпирид, налтрексон и GYKI 52466 на вызванную пищу условную активность (среднее ± SEM), измеренную во время прогона A и прогона B (20 мин)

 

 

Рисунок 3. 

Воздействие SCH23390 (A), сульпирид (B), налтрексон (C) и GYKI 52466 (D) на обусловленную пищу обусловленную активность (означает ± SEM). SCH23390 и сульпирид не смог подавить обусловленную пищей реакцию в течение первой минуты 5 цикла В у животных, ранее подвергавшихся воздействию подслащенных гранул на взлетно-посадочных полосах (FR) (n = 9 на препарат) по сравнению с животными, получающими гранулы сахара в своей домашней клетке (FH) (n = 7 – 10 на препарат). Напротив, гиперактивность, вызванная пищей, была полностью подавлена ​​после предварительной обработки налтрексоном или GYKI 52466 у FR животных (n = 8 – 9 на препарат) в дозах (20 и 10 мг / кг соответственно), которые не влияли на базальную активность у животных с СГ (n = 10 на препарат) (∗p <0.05, **p <0.01, Студенческий t тест для сравнения групп FH и FR для каждой дозы).

 

Хотя увеличение дозы сульпирида снижало активность у всех мышей во время опыта А, FR животные оставались более активными, чем животные FH (эффект группы: F(1,14) = 6.02, p <0.05; эффект дозы: F(3,42) = 8.32, p <0.01). Аналогичным образом, животные FR продемонстрировали более высокую двигательную активность во время пробега B (групповой эффект: F(1,14) = 11.72, p <0.01), а предварительная обработка сульпиридом, хотя и снижала активность при увеличении доз, не оказала значимого влияния на эту разницу (эффект дозы: F(3,42) = 4.67, p <0.01) (Таблица 1). Наконец, в течение первого минимума 5 прогона B мыши FR были более активными, чем мыши FH (эффект группы: F(1,14) = 7.65, p <0.05), а сульпирид снижал двигательную активность одинаково в обеих группах (эффект дозы: F(3,42) = 4.86, p <0.01) (Рис 3B).

Experiment 4

Предварительная обработка налтрексоном снижала двигательную активность во время эксперимента А, при этом животные FR не были значительно более активными, чем животные FH (эффект группы: F(1,16) = 2.02, NS; эффект дозы: F(2,32) = 6.82, p <0.01). Напротив, животные с FR показали более высокую активность, чем животные с FH во время прогона B (групповой эффект: F(1,16) = 7.58, p <0.05), разницу, которую налтрексон подавлял (эффект дозы: F(2,32) = 1.72, NS) (Таблица 1). Как показано в Рисунок 3CЖивотные FR были более активными, чем животные FH, в течение первой минуты 5 прогона B (эффект группы: F(1,16) = 11.36, p <0.01). Налтрексон специфически снижал условную активность у животных FR, не влияя на двигательную активность у животных FH (эффект дозы: F(2,32) = 5.74, p <0.05; G × D взаимодействие: F(2,32) = 6.09, p = 0.01). Последующее одностороннее ANOVA показало дозозависимое снижение активности у FR животных (F(2,14) = 6.11; p <0.05), но не влияет на животных с СГ (F(2,18) = 0.90; NS).

Лечение антагонистом AMPA, GYKI 52466, имело тенденцию к снижению двигательной активности в обеих группах во время прогона А (эффект дозы: F(2,34) = 3.02, NS), FR и FH животные, демонстрирующие сходные уровни активности (групповой эффект: F(1,17) = 1.37, NS). GYKI 52466 снижал двигательную активность в обеих группах во время серии B, но это снижение было более выраженным у FR, чем у животных с СГ (эффект группы: F(1,17) = 4.06, NS; эффект дозы: F(2,34) = 9.10, p <0.001; G × D взаимодействие: F(2,34) = 3.73, p <0.05) (Таблица 1). Инъекции GYKI 52466 специфически снижали условную активность у FR животных во время первого минимума 5 прогона B (Рис 3D), без изменения двигательной активности у животных с СГ (групповой эффект: F(1,17) = 5.23, p <0.05; эффект дозы: F(2,34) = 10.30, p <0.001; G × D взаимодействие: F(2,34) = 6.43, p <0.01). Последующий однофакторный дисперсионный анализ показал значительный эффект дозы GYKI 52466 у животных FR (F(2,16) = 8.73; p <0.01), но не влияет на животных с СГ (F(2,16) = 1.38; NS).

Experiment 5

Чтобы проверить, показала ли поведенческая сенсибилизация к еде перекрестную сенсибилизацию к кокаину, мы вводили кокаин непосредственно перед запуском B (Рис 4A). После инъекции физиологического раствора и в отсутствие подслащенных гранул животные из группы FR проявляли повышенную активность во время опыта В (10 мин) по сравнению с мышами FH (условная активность; t(18) = 2.15, p <0.05); инъекция кокаина увеличивала прямую активность по сравнению с инъекцией физиологического раствора в обеих группах, но повышение активности после кокаина было выше в группе FR, чем в группе FH. Двусторонний дисперсионный анализ с группой (G) и лекарством (D) в качестве факторов выявил значимое влияние группы (F(1,18) = 9.46; p <0.01) и медикаментозное лечение (F(1,18) = 23.90; p <0.001), со значительным взаимодействием G × D (F(1,18) = 6.18; p <0.05).

 

Рисунок 4. 

Эффекты вызова кокаина (A) или морфин (B) инъекция на вызванный пищей условный ответ (средство + SEM). Кокаин вводили непосредственно перед прогоном Б; морфин вводили 15 за минуту до запуска А. Кокаин и морфин увеличивали двигательную активность у всех животных; однако их стимулирующий эффект был заметно потенцирован у животных с кондиционированной пищей (FR) (n = 8 – 10) по сравнению с контролем (FH) (n = 8 – 10). Эффекты предварительной обработки с помощью GYKI 52466 (C), налтрексон (D), или SCH23390 (E) при перекрестной сенсибилизации к кокаину. GYKI 52466, инъецированный непосредственно перед прогоном A, или инъекция налтрексона 30 за мин. Перед прогоном A, подавляющая перекрестную сенсибилизацию к кокаину у FR животных (n = 9), и активность не отличалась от животных FH (n = 7). SCH23390 уменьшал стимулирующее действие кокаина, но не подавлял разницу активности между FR и FH животными (∗p <0.05, **p <0.01, Студенческий t тест для сравнения групп FR и FH в каждом состоянии; †p <0.05, ††p <0.01, †††p <0.001, ANOVA).

 

Кросс-сенсибилизация к морфину оценивалась путем введения морфина 15 за мин до запуска А (Рис 4B). Вперед активность была увеличена при предварительной обработке морфином у FR и FH животных во время прогона A (лекарственный эффект: F(1,14) = 10.93, p <0.01), без разницы между группами (групповой эффект: F(1,14) = 0.11, NS; физиологический раствор FH, 62.62 ± 16.49; FR, 87.50 ± 25.98; морфин FH, 210.62 ± 40.10; FR, 219.50 ± 80.34). Во время прогона B стимуляция морфином усиливала активность в обеих группах по сравнению с физиологическим раствором (лекарственный эффект: F(1,14) = 5.10, p <0.05), и активность оставалась выше у животных FR, чем у животных FH (групповой эффект: F(1,14) = 21.55, p <0.001).

Участие обусловленной пищей активности в перекрестной сенсибилизации к воздействию кокаина было проверено путем предварительной обработки животных GYKI 52466 и налтрексоном в дозах, которые, как было показано, блокировали условную активность в предыдущих экспериментах, или SCH23390который даже в дозе, которая снижала глобально двигательную активность, не был способен подавлять условную активность. Предварительная инъекция носителя или GYKI 52466 не влияла на активность во время прогона A, FR животные не проявляли большей активности, чем животные FH (эффект предварительной обработки: F(1,16) = 0.23, NS; групповой эффект: F(1,16) = 0.23, NS; активность ± SEM: физиологический раствор FH, 38.20 ± 11.01; FR, 63.87 ± 24.44; GYKI 52466 FH, 51.10 ± 5.15; FR, 37.25 ± 7.54). Во время прогона B предварительная обработка GYKI 52466 до введения кокаина полностью подавляла разницу в активности, наблюдаемую после предварительной обработки носителем между FR и FH животными (эффект предварительной обработки: F(1,16) = 8.52, p = 0.01; групповой эффект: F(1,16) = 8.02, p <0.05; P × G взаимодействие: F(1,16) = 11.07, p <0.001) (Рис 4). У животных во время эксперимента А не наблюдалось влияния носителя в сравнении с предварительной обработкой налтрексоном или группы FR в сравнении с FH (эффект предварительной обработки: F(1,16) = 1.03, NS; групповой эффект: F(1,16) = 1.18, NS; активность ± SEM: физиологический раствор FH, 28.20 ± 7.24; FR, 58.50 ± 28.31; налтрексон FH, 27.90 ± 8.91; FR, 33.38 ± 8.31). Во время эксперимента B животные FR, предварительно обработанные налтрексоном до введения кокаина, не проявляли более высокой активности, чем животные FH, как это наблюдалось после предварительной обработки наполнителем (эффект предварительной обработки: F(1,16) = 4.48, p = 0.05; групповой эффект: F(1,16) = 7.30, p <0.05; P × G взаимодействие: F(1,16) = 7.56, p <0.05) (Рис 4). В заключение, SCH23390 предварительная обработка снижала гиперактивность, наблюдаемую у FR животных по сравнению с животными FH во время серии A (эффект предварительной обработки: F(1,16) = 13.38, p = 0.05; групповой эффект: F(1,16) = 4.00, NS; P × G взаимодействие: F(1,16) = 5.77, p <0.05; активность ± SEM: физиологический раствор, FH, 38.20 ± 9.05; FR 111.87 ± 30.67; GYKI 52466 FH, 25.00 ± 4.13; FR 48.12 ± 25.86). Однако во время B, хотя SCH23390 уменьшал двигательную реакцию на кокаин в обеих группах, он не подавлял разницу активности, наблюдаемую у FR и FH животных (эффект предварительной обработки: F(1,16) = 18.46, p <0.001; групповой эффект: F(1,16) = 7.77, p <0.05; P × G взаимодействие: F(1,16) = 4.05, NS) (Рис 4).

Experiment 6

Способность взлетно-посадочных полос вызывать потребление пищи оценивали у животных FR и FH, предоставляя им доступ к подслащенным гранулам 80 во время минимального прогона 5 B. Активность во время обоих прогонов A и B контролировали, и общее количество съеденных подслащенных гранул было измеряется. Активность во время прогона А была выше у животных FR, чем у животных FH (t(14) = 2.34, p <0.05; активность ± SEM: FH, 88.14 ± 12.94; FR 207.44 ± 49.33). Напротив, активность во время цикла B (5 мин), когда были доступны подслащенные гранулы вволю, был значительно выше у мышей FH, чем у мышей FR (t(14) = -4.85, p <0.0001; активность ± SEM: FH, 24.00 ± 3.30; FR 7.78 ± 1.49). Более низкая активность у животных FR была связана с их значительно более высоким потреблением подслащенных гранул, чем у животных FH, как выражено в граммах (t(14) = 2.70, p <0.05; потребленное количество ± SEM: FH, 0.78 ± 0.1; FR, 1.08 ± 0.03) или в процентах от массы их тела (t(14) = 3.58, p <0.01; коэффициент поступления ± SEM: FH, 3.05 ± 0.45; FR, 4.77 ± 0.17).

Обсуждение

В настоящем исследовании мыши, лишенные пищи, неоднократно подвергавшиеся вкусовой пище в определенном контексте, продемонстрировали прогрессивное и стойкое увеличение двигательной активности в этом контексте. Напротив, животные, получавшие корм в своей домашней клетке, или животные, у которых полезные свойства корма были предварительно обесценены путем насыщения, показали снижение двигательной активности после многократного воздействия в том же контексте. Эти данные напоминают развитие поведенческой сенсибилизации к многократному прерывистому воздействию наркотиков, таких как кокаин. После сенсибилизации размещение мышей в среде с парными пищевыми продуктами, даже в отсутствие пищи, приводило к повышенной активности. Примечательно, что амплитуда как упреждающего ответа (во время прогона А), так и условной гиперактивности была наибольшей, когда FR животных помещали в тот же контекст, в котором они получали повторные пары пищи. Никаких существенных различий в активности между группами не наблюдалось в другой, безусловной среде.

Насколько нам известно, наши результаты являются первым сообщением о двигательной сенсибилизации к приемлемой пище у грызунов. Предыдущее исследование (Шредер и др., 2001) не наблюдал сенсибилизации у крыс, неоднократно подвергавшихся воздействию шоколадных чипсов в клетках с активностью. Однако, в отличие от настоящего исследования, животные не были лишены пищи. Таким образом, отрицательный энергетический баланс может иметь решающее значение в установлении пищевой двигательной сенсибилизации. Ограничение пищи облегчает передачу дофаминергических веществ, особенно в прилежащем ядре (Cadoni и др., 2003; Carr et al., 2003; Хаберни и др., 2004; Lindblom и др., 2006) и повышает полезные и стимулирующие свойства агонистов допаминовых рецепторов (Carr et al., 2001) и стимулирующие препараты (Deroche et al., 1993; Bell и др., 1997; Кабеса де Вака и др., 2004). Облегчение дофаминергической передачи в прилежащем ядре и пластичность в ассоциированных путях (Хаберни и др., 2004; Хаберни и Карр, 2005) может быть необходимым условием для определения поведенческой сенсибилизации к пище.

Сравнение сенсибилизации пищи с поведенческой сенсибилизацией к наркотикам злоупотребления выявляет несколько общих черт. Поведенческая сенсибилизация к наркотикам сохраняется в течение нескольких месяцев после прекращения лечения (Полсон и др., 1991; Кастнер и Гольдман-Ракич, 1999). В настоящем исследовании как упреждающий ответ, так и обусловленная гиперактивность к вознаграждению за пищу сохранялись в течение нескольких недель 3 без воздействия среды, сопряженной с приемом пищи, что показывает, что оба эти ответа были длительными. Мы еще не тестировали более длительные периоды.

Наш вывод о том, что контекст, связанный с приемом пищи, приобрел способность вызывать условную двигательную реакцию, согласуется с наблюдениями (Bindra, 1968) что стимулы окружающей среды в сочетании с первичными усилителями стимулируют двигательную активность, эффект, который неоднократно подтверждался (Джонс и Роббинс, 1992; Хейворд и Лоу, 2005; Барбано и Кадор, 2006). Кроме того, двигательная активность, наблюдаемая у сенсибилизированных к пище животных, подвергшихся воздействию парного контекста, когда еда была опущена, по амплитуде была сходна с их активностью, измеренной, когда еда была доступна. Этот результат предполагает, что сенсибилизированная двигательная активность, наблюдаемая в ответ на представление пищи, была реакцией, обусловленной окружающей средой, а не вызванной пищей.

Установление поведенческой сенсибилизации и обусловленной активности к лекарственным средствам зависит от механизмов, связанных с теми, которые лежат в основе некоторых форм долгосрочной потенциации, в том смысле, что эти явления блокируются антагонистами NMDA, ингибиторами синтеза белка и дофамином D1 антагонисты. Те же механизмы конкретно не требуются для выражения сенсибилизации или обусловленной активности, которые, по-видимому, не зависят критически от D1 рецептор-опосредованные механизмы (Бенингер и Хан, 1983; Черво и Саманин, 1996; Макфарланд и Эттенберг, 1999). Тем не менее, представление сигналов, предсказывающих наличие сахарозы, вызывает высвобождение дофамина в прилежащем ядре (Roitman и др., 2004), предполагая потенциальную роль дофаминовых рецепторов в обусловленном пищей условном ответе. В настоящем исследовании ни D1 антагонист SCH23390 ни D2/D3 антагонист сульпирида достоверно подавлял экспрессию условной локомоции в дозах, которые уже имели тенденцию к снижению базальной активности. Таким образом, активация D1 и D2/D3 рецепторы могут играть только неспецифическую роль в выражении обусловленной пищей активности, как и в случае обусловленной лекарственными средствами активности.

Предварительная обработка антагонистом опиатов налтрексоном устраняла обусловленную пищей активность у FR животных, тогда как она слабо влияла на активность контролей, предполагая, что опиоидные рецепторы участвуют в выражении пищевой сенсибилизации. Нам неизвестны данные о влиянии блокады опиоидов на экспрессию сенсибилизации кокаина, хотя налтрексон блокирует экспрессию поведенческой сенсибилизации к метамфетамину (Chiu et al., 2005). Способность другого опиоидного антагониста, налоксона, уменьшать оперант, отвечающий на пищевые усилители (Glass et al., 1999пищевая и обусловленная двигательная активность в присутствии пищи (Хейворд и Лоу, 2005), а также способность μ-агониста морфина индуцировать контекстно-зависимое условное питание (Kelley et al., 2000) указывает на роль опиатных рецепторов в обусловленных пищей реакциях.

Развитие и проявление кокаин-индуцированной поведенческой сенсибилизации связано с изменениями в глутаматергической нейротрансмиссии (Волк, 1998; Вандершурен и Каливас, 2000). Среди глутаматных рецепторов AMPA рецепторы, по-видимому, специфически участвуют в контроле экспрессии обусловленной лекарственным средством обусловленной активности (Pierce et al., 1996; Корниш и Каливас, 2001; Карлезон и Нестлер, 2002; Будро и Вольф, 2005) и конкурентные антагонисты рецептора AMPA NBQX [2,3-дигидрокси-6-нитро-7-сульфамоилбензо (F) -хиноксалин] и DNQX (6,7-динитрохиноксалин-2,3-дион) подавляют обусловленную активность амфетамина и кокаина у мышей (Черво и Саманин, 1996; Мид и Стивенс, 1998; Mead et al., 1999). У крыс неконкурентный антагонист рецептора AMPA GYKI 52466 блокирует экспрессию условных реакций на кокаин (Хотсенпиллер и др., 2001). В настоящем исследовании GYKI 52466 отменил активность, обусловленную пищей, не влияя на самопроизвольную активность (в течение первой минуты 5 прогона B), предполагая, что экспрессия активности, обусловленной пищей, подобно активности, обусловленной лекарственными средствами, зависит от активации AMPA рецепторы.

Как только у животных повышается чувствительность к одному лекарству, они часто проявляют перекрестную чувствительность к другим лекарствамVezina et al., 1989). В настоящем исследовании способность кокаина и морфина увеличивать двигательную активность была заметно увеличена у животных, сенсибилизированных к пище, по сравнению с контрольной группой. Хотя этот повышенный ответ можно описать как перекрестную сенсибилизацию, альтернативный вариант состоит в том, что способность кокаина или морфина стимулировать активность было легче увидеть, если бы животные уже демонстрировали повышенную подвижность в среде, связанной с пищей (Стивенс и Мид, 2004). Однако, поскольку в обратном эксперименте, предыдущее воздействие амфетамина вызывает сенсибилизацию реакции опорно-двигательного аппарата к пищевым стимулам (Jones и др., 1990; Avena и Hoebel, 2003), может случиться так, что соединение контекста с наркотиками или едой приводит к облегчению передачи сигналов в общих основных путях.

Поведенческую сенсибилизацию можно рассматривать как результат ассоциативных процессов обучения, связанных с формированием условий лекарственной среды. Согласно этой точке зрения, повторное введение лекарств в одной и той же среде позволяет контекстным сигналам приобретать свойства условного раздражителя (КС), тогда как лекарство действует как безусловный раздражитель. Представление только CS (контекст) становится достаточным, чтобы вызвать подобный наркотику условный ответ. Поскольку ассоциация экологических стимулов с вознаграждением должна быть изучена, процесс обучения, а не лекарственный эффект, обеспечивает возрастающую природу поведенческой сенсибилизации (Тилсон и Речь, 1973; Перт и др., 1990). Применительно к феномену кросс-сенсибилизации этот счет предсказывает, что лекарства, предотвращающие проявление условной активности, должны также подавлять кросс-сенсибилизацию к другим преимуществам. Мы проверили этот прогноз на животных с кондиционированной пищей, введя GYKI 52466 и налтрексон перед воздействием на них кокаина. Обе предварительной обработки подавляли перекрестную сенсибилизацию к стимулирующему действию кокаина. Напротив, предварительная обработка SCH23390, которые не смогли подавить условную активность у FR животных, снизили двигательную активность в обеих группах, но не смогли подавить перекрестную сенсибилизацию к кокаину. Таким образом, перекрестная сенсибилизация к кокаину, наблюдаемая у животных с кондиционированной пищей, отражает острые эффекты лекарственного средства на экспрессию условной реакции на окружающую среду в паре с пищей.

В совокупности настоящие результаты свидетельствуют о том, что поведенческая сенсибилизация происходит не только с наркотиками, а также с естественным вознаграждением, едой, и что эти формы сенсибилизации имеют много общих черт. С одной стороны, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что способность естественных поощрений поддерживать поведенческую сенсибилизацию и обусловленную активность может подразумевать роль сенсибилизации в стимулирующей мотивации к еде. С другой стороны, они могут также предположить, что ответ на вопрос о том, почему стремление к наркотикам становится доминирующим в поведении, в отличие от обычного поиска вознаграждения (Робинсон и Берридж, 1993, 2001), не заключается в способности лекарств поддерживать поведенческую сенсибилизацию.

Наконец, мы спросили, может ли воздействие окружающей среды на пищу, которое привело к увеличению активности, связанной с окружающей средой, также влиять на пищевое поведение. Дискретный тон или легкие сигналы в сочетании с пищей, в то время как крысы лишены пищи, а затем вызывают кормление (Петрович и др., 2002; Голландия и Петрович, 2005); аналогично, сенсибилизированные пищей мыши потребляли больше пищи в кондиционирующем устройстве, чем контрольная группа с идентичным воздействием на взлетно-посадочные полосы, но которые испытали новую пищу в домашней клетке. Таким образом, обусловленная среда увеличивала потребление пищи, возможно, благодаря способности таких КС активировать выход миндалевидного тела в латеральный гипоталамус через аккбименс и префронтальную кору (Петрович и др., 2005). Вопрос о том, зависит ли способность увеличивать двигательную активность и стимулировать питание от связанных схем, и совпадают ли они с схемами, активированными во время поведенческой сенсибилизации к лекарствам, является интригующим вопросом.

Сноски

  • Получил декабрь 15, 2005.
  • Ревизия получена в мае 26, 2006.
  • Принимается май 27, 2006.

  • Мы благодарим Робина Филлипса, Кьяру Джулиано и Рози Пайпер за помощь в проведении экспериментов и Пита Клифтона за полезные комментарии к черновику этой рукописи.

  • Переписка должна быть адресована Дэвиду Н. Стивенсу, факультет психологии, Школа естественных наук, Университет Сассекса, Фальмер, Брайтон BN1 9QG, Великобритания. Эл. адрес: [электронная почта защищена]

Рекомендации

  1. ↵
    Авена Н.М., Хобел Б.Г. (2003) Диета, способствующая сахарной зависимости, вызывает поведенческую перекрестную сенсибилизацию к низкой дозе амфетамина. Нейронаука 122: 17 – 20.
  2. ↵
    Барбано М.Ф., Кадор М. (2006) Дифференциальная регуляция консультативных, мотивационных и упреждающих аспектов пищевого поведения дофаминергическими и опиоидергическими препаратами. Нейропсихофармакология 31: 1371 – 1381.
  3. ↵
    Белл С.М., Стюарт Р.Б., Томпсон С.К., Мейш Р.А. (1997) Недостаточная пища повышает вызванное кокаином предпочтительное условное место и двигательную активность у крыс. Психофармакология 131: 1 – 8.
  4. ↵
    Beninger RJ, Hahn BL (1983) Пимозид блокирует образование, но не выражает обусловленное окружающей средой кондиционирование, производимое амфетамином. Наука 220: 1304 – 1306.
  5. ↵
    Beninger RJ, Miller R (1998) Dopamine D1-подобные рецепторы и стимулирующее обучение, связанное с вознаграждением. Neurosci Biobehav Rev 22: 335 – 345.
  6. ↵
    Биндра Д. (1968) Нейропсихологическая интерпретация влияния драйва и побудительной мотивации на общую активность и инструментальное поведение. Psychol Rev 75: 1 – 22.
  7. ↵
    Boudreau AC, Wolf ME (2005) Поведенческая сенсибилизация к кокаину связана с повышенной поверхностной экспрессией рецептора AMPA в прилежащем ядре. J Neurosci 25: 9144 – 9151.
  8. ↵
    Cabeza de Vaca S, Krahne LL, Carr KD (2004) График самостимуляции у крыс с прогрессивным соотношением показывает значительное увеличение вознаграждения d-амфетамина ограничением пищи, но не оказывает эффекта «сенсибилизирующего» режима d-амфетамина. Психофармакология 175: 106 – 113.
  9. ↵
    Cadoni C, Solinas M, Valentini V, Di Chiara G (2003) Селективная сенсибилизация психостимулятора ограничением пищи: дифференциальные изменения в прилежащей оболочке и ядре дофамина. Eur J Neurosci 18: 2326 – 2334.
  10. ↵
    Carlezon WA Jr, Nestler EJ (2002) Повышенные уровни GluR1 в среднем мозге: триггер для повышения чувствительности к наркотикам злоупотребления? Тенденции Neurosci 25: 610 – 615.
  11. ↵
    Карр К.Д., Ким Г.Ю., Cabeza de Vaca S (2001). Вознаграждение и локомоторно-активирующие эффекты прямых агонистов допаминовых рецепторов усиливаются хроническим ограничением пищи у крыс. Психофармакология 154: 420 – 428.
  12. ↵
    Карр К.Д., Цимберг Y, Берман Y, Ямамото N (2003) Доказательство усиления передачи сигналов дофаминового рецептора у крыс с ограниченным питанием. Нейронаука 119: 1157 – 1167.
  13. ↵
    Castner SA, Goldman-Rakic ​​PS (1999) Длительные психотомиметические последствия многократного воздействия амфетамина в низких дозах у макак-резус. Нейропсихофармакология 20: 10 – 28.
  14. ↵
    Cervo L, Samanin R (1996) Влияние антагонистов дофаминергических и глутаматергических рецепторов на установление и экспрессию условной локомоции на кокаин у крыс. Brain Res 731: 31 – 38.
  15. ↵
    Chiu CT, Ma T, Ho IK (2005) Ослабление индуцированной метамфетамином поведенческой сенсибилизации у мышей путем системного введения налтрексона. Brain Res Bull 67: 100 – 109.
  16. ↵
    Cornish JL, Kalivas PW (2001) Сенсибилизация и тяга кокаина: разные роли дофамина и глутамата в прилежащем ядре. J Addict Dis 20: 43 – 54.
  17. ↵
    Crombag HS, Badiani A, Robinson TE (1996) Сигнальный и не назначенный внутривенный амфетамин: большие различия в остром психомоторном ответе и сенсибилизации. Brain Res 722: 227 – 231.
  18. ↵
    Deroche V, Piazza PV, Casolini P, Le Moal M, Simon H (1993) Повышение чувствительности к психомоторным эффектам амфетамина и морфина, вызванным ограничением пищи, зависит от секреции кортикостерона. Brain Res 611: 352 – 356.
  19. ↵
    Eikelboom R, Stewart J (1982) Кондиционирование вызванных лекарством физиологических реакций. Psychol Rev 89: 507 – 528.
  20. ↵
    Гласс М.Дж., Биллингтон С.Дж., Левин А.С. (1999) Опиоиды и прием пищи: распределенные функциональные нервные пути? Нейропептиды 33: 360 – 368.
  21. ↵
    Хаберни С.Л., Карр К.Д. (2005) Ограничение питания увеличивает опосредованную NMDA-рецептором кальций-кальмодулин-киназу II и NMDA-рецептор / регулирующую внеклеточный сигнал киназу 1 / 2-опосредованную фосфорилирование белка, связывающего элемент ответа циклического АМФ, в ядре, присущем при допамин D-1 стимуляция рецепторов у крыс. Нейронаука 132: 1035 – 1043.
  22. ↵
    Хаберни С.Л., Берман У., Меллер Е., Карр К.Д. (2004) Хроническое ограничение пищи увеличивает индуцированное агонистом допаминового рецептора D-1 фосфорилирование внеклеточной сигнальной регулируемой киназы 1 / 2 и белка, связывающего элемент ответа циклического АМФ, в хвостат-путамене и ядре прилежащем. Нейронаука 125: 289 – 298.
  23. ↵
    Hayward MD, Low MJ (2005) Подавление налоксоном спонтанной и обусловленной пищей двигательной активности снижается у мышей, лишенных либо дофамина D.2 рецептор или энкефалин. Brain Res Mol Brain Res 140: 91 – 98.
  24. ↵
    Голландия П.К., Петрович Г.Д. (2005) Анализ нейронных систем потенцирования питания условными раздражителями. Physiol Behav 86: 747 – 761.
  25. ↵
    Hotsenpiller G, Giorgetti M, Wolf ME (2001) Изменения в поведении и передаче глутамата после представления стимулов, ранее связанных с воздействием кокаина. Eur J Neurosci 14: 1843 – 1855.
  26. ↵
    Джонс Г.Х., Роббинс Т.В. (1992) Дифференциальные эффекты мезокортикального, мезолимбического и мезостриатального истощения дофамина на спонтанную, обусловленную и вызванную лекарствами двигательную активность. Pharmacol Biochem Behav 43: 887 – 895.
  27. ↵
    Джонс Г.Х., Марсден К.А., Роббинс Т.В. (1990) Повышенная чувствительность к амфетамину и стимулы, связанные с вознаграждением, вследствие социальной изоляции у крыс: возможное нарушение дофамин-зависимых механизмов прилежащего ядра Психофармакология (Берл) 102: 364 – 372.
  28. ↵
    Kalivas PW, Alesdatter JE (1993). Участие стимуляции N-метил-d-аспартатных рецепторов в области вентрального сегмента и миндалины в поведенческой сенсибилизации к кокаину. J Pharmacol Exp Ther 267: 486 – 495.
  29. ↵
    Карлер Р., Финнеган К.Т., Кальдер Л.Д. (1993) Блокада поведенческой сенсибилизации к кокаину и амфетамину ингибиторами синтеза белка. Brain Res 603: 19 – 24.
  30. ↵
    Келли А.Е., Бакши В.П., Флеминг С., Холахан М.Р. (2000) Фармакологический анализ субстратов, лежащих в основе условного питания, вызванного многократной опиоидной стимуляцией прилежащего ядра. Нейропсихофармакология 23: 465 – 467.
     
  31. ↵
    Линдблом Дж, Йоханссон А, Хольмгрен А, Грандин Э, Недергард С, Фредериксон Р, Скиот ХБ (2006) Повышенные уровни мРНК переносчика тирозингидроксилазы и дофамина в VTA самцов крыс после хронического ограничения в пище. Eur J Neurosci 23: 180 – 186.
  32. ↵
    McFarland K, Ettenberg A (1999) Галоперидол не ослабляет предпочтения условного места или локомоторную активацию, вызванную предиктивными признаками, предсказывающими пищу или героин. Pharmacol Biochem Behav 62: 631 – 641.
  33. ↵
    Mead AN, Stephens DN (1998) AMPA-рецепторы участвуют в экспрессии индуцированной амфетамином поведенческой сенсибилизации, но не в экспрессии индуцированной амфетамином обусловленной активности у мышей. Нейрофармакология 37: 1131 – 1138.
  34. ↵
    Мид А.Н., Василаки А., Спираки С., Дука Т., Стивенс Д.Н. (1999) Участие AMPA-рецептора в c-ФОС экспрессия в медиальной префронтальной коре и миндалине диссоциирует нервные субстраты обусловленной активности и условного вознаграждения. Eur J Neurosci 11: 4089 – 4098.
  35. ↵
    Нестлер Э.Дж. (2001) Молекулярная основа длительной пластичности, лежащая в основе зависимости. Nat Rev Neurosci 2: 119 – 128.
  36. ↵
    Paulson PE, Camp DM, Robinson TE (1991) Временная динамика временной поведенческой депрессии и постоянной поведенческой сенсибилизации в отношении региональных концентраций моноаминов в мозге во время отмены амфетамина у крыс. Психофармакология (Берл) 103: 480 – 492.
  37. ↵
    Pert A, Post R, Weiss SR (1990) Кондиционирование как критическая детерминанта сенсибилизации, вызванной психомоторными стимуляторами. NIDA Res Monogr 97: 208 – 241.
  38. ↵
    Петрович Г.Д., Сетлоу Б., Голландия П.К., Галлахер М. (2002) Амигдало-гипоталамический контур позволяет изученным сигналам преодолеть чувство сытости и способствовать еде. J Neurosci 22: 8748 – 8753.
  39. ↵
    Петрович Г.Д., Голландия П.К., Галлахер М. (2005) Минеральные и префронтальные пути к латеральному гипоталамусу активируются с помощью научного сигнала, который стимулирует прием пищи. J Neurosci 25: 8295 – 8302.
  40. ↵
    Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW (1996) Повторный кокаин усиливает передачу возбуждающих аминокислот в прилежащем ядре только у крыс с развитой поведенческой сенсибилизацией. J Neurosci 16: 1550 – 1560.
  41. ↵
    Робинсон Т.Е., Беккер Дж. Б. (1986) Стойкие изменения в мозге и поведении, вызванные хроническим введением амфетамина: обзор и оценка моделей амфетаминового психоза на животных. Brain Res 396: 157 – 198.
  42. ↵
    Робинсон Т.Е., Берридж К.С. (1993) Нейронная основа тяги к наркотикам: теория стимулирования и сенсибилизации. Brain Res Brain Res Rev 18: 247 – 291.
  43. ↵
    Робинсон Т.Е., Берридж К.С. (2001) Инсентив-сенсибилизация и зависимость. Зависимость 96: 103 – 114.
  44. ↵
    Ройтман М.Ф., Стубер Г.Д., Филлипс П.Е., Вайтман Р.М., Карелли Р.М. (2004) Дофамин действует как субсекундный модулятор поиска пищи. J Neurosci 24: 1265 – 1271.
  45. ↵
    Шредер Б.Э., Бинзак Дж.М., Келли А.Е. (2001) Общий профиль префронтальной активации коры после воздействия никотина или связанных с шоколадом контекстных подсказок. Нейронаука 105: 535 – 545.
  46. ↵
    Шеффилд Ф.Д., Кэмпбелл Б.А. (1954) Роль опыта в спонтанной активности голодных крыс. J Comp Physiol Psychol 47: 97 – 100.
  47. ↵
    Стивенс Д.Н., Мид А.Н. (2004) Поведенческие изменения, вызванные пластической реакцией лекарственного ответа. Комментарий к медикаментозно-индуцированной пластичности Бадиани и Робинсона: роль экологического контекста. Behav Pharmacol 15: 377 – 380.
  48. ↵
    Стюарт Дж. (1983). Условное и безусловное лекарственное воздействие при рецидиве опиатной и стимулирующей самостоятельной терапии. Prog Neuropsychopharmacol Biol Психиатрия 7: 591 – 597.
  49. ↵
    Stewart J, Druhan JP (1993) Развитие как обусловливания, так и сенсибилизации поведенческих активирующих эффектов амфетамина блокируется неконкурентным антагонистом рецептора NMDA, MK-801. Психофармакология (Берл) 110: 125 – 132.
  50. ↵
    Стюарт Дж., Везина П. (1988) Сравнение влияния внутриматочных инъекций амфетамина и морфина на восстановление внутривенного поведения героина при самостоятельном введении. Brain Res 457: 287 – 294.
  51. ↵
    Стюарт Дж., Де Вит Вит Х, Эйкельбум Р (1984) Роль безусловного и обусловленного воздействия лекарств в самостоятельном приеме опиатов и стимуляторов. Psychol Rev 91: 251 – 268.
  52. ↵
    Тилсон Х.А., Реч Р.Х. (1973) Предыдущий опыт употребления наркотиков и влияние амфетамина на поведение, контролируемое графиком. Pharmacol Biochem Behav 1: 129 – 132.
  53. ↵
    Вандершурен Л.Я., Каливас П.В. (2000) Изменения в дофаминергической и глутаматергической передаче в индукции и выражении поведенческой сенсибилизации: критический обзор доклинических исследований. Психофармакология (Берл) 151: 99 – 120.
  54. ↵
    Везина П., Стюарт Дж. (1984) Кондиционирование и специфическая сенсибилизация к повышению активности, вызванной морфином в VTA. Pharmacol Biochem Behav 20: 925 – 934.
  55. ↵
    Везина П., Джовино А.А., Мудрый Р.А., Стюарт Дж. (1989) Экологическая специфическая перекрестная сенсибилизация между локомоторными активирующими эффектами морфина и амфетамина. Pharmacol Biochem Behav 32: 581 – 584.
  56. ↵
    Волков Н.Д., Мудрый Р.А. (2005) Как наркомания может помочь нам понять ожирение? Nat Neurosci 8: 555 – 560.
  57. ↵
    Wolf ME (1998) Роль возбуждающих аминокислот в поведенческой сенсибилизации к психомоторным стимуляторам. Прог Нейробиол 54: 679 – 720.
  58. ↵
    Wolf ME, Khansa MR (1991) Повторное введение MK-801 вызывает повышенную чувствительность к его собственным локомоторным стимулирующим эффектам, но блокирует повышение чувствительности к амфетамину. Brain Res 562: 164 – 168.