Пищевая награда, гиперфагия и ожирение (2011)

Ганс-Рудольф Бертуд, Натали Р. Ленардкачества Andrew C. Shin

Учитывая неизмененную проблему ожирения, возрастает понимание выражений, таких как «мои глаза больше, чем мой желудок», и недавние исследования на грызунах и людях свидетельствуют о том, что дисрегулированные пути вознаграждения мозга могут способствовать не только наркомании, но и увеличению потребления вкусные продукты и, в конечном счете, ожирение. После описания недавнего прогресса в выявлении нейронных путей и механизмов, лежащих в основе вознаграждения за питание, и атрибуции стимулов по сигналам внутреннего состояния, мы анализируем потенциально круговую взаимосвязь между приемлемым потреблением пищи, гиперфагией и ожирением. Существуют ли ранее существовавшие индивидуальные различия в вознаграждениях в раннем возрасте и могут ли они отвечать за развитие ожирения позже в жизни? Неоднократное воздействие на вкусную пищу вызывает каскад сенсибилизации, как в наркотической и алкогольной зависимости? Отражают ли функции вознаграждения вторичные эффекты состояния ожирения, такие как усиление сигнализации через воспалительные, окислительные и митохондриальные стрессовые пути? Ответ на эти вопросы будет значительно влиять на профилактику и лечение ожирения и его сопутствующих заболеваний, а также расстройств пищевого поведения и наркомании и алкогольной зависимости.

Много удовольствия от еды.

Еда обычно ощущается как приятная и полезная, и было предположено, что неотъемлемая приятность еды развилась, чтобы обеспечить необходимую мотивацию для участия в этом критическом поведении в неблагоприятных и враждебных условиях (94). Таким образом, пища является мощным естественным усилителем, который конкурирует с большинством других видов поведения, особенно когда человек метаболически голоден. Застойное поведение не ограничивается актом питания, а состоит из подготовительных, завершающих и постконтактационных фаз (15). Гедонистическая оценка и обработка вознаграждения проводятся в каждой из этих трех фаз пищевого поведения и критически определяют их результат.

На подготовительной стадии, прежде чем какой-либо оральный контакт будет сделан с пищей, ожидаемое вознаграждение играет ключевую роль. Эта фаза может быть далее разделена на фазу инициирования (включение внимания с другого поведения) фазу закупок (планирование, фуражирование) и аппетитную фазу (видение и запах пищи). Фаза инициирования - это ключевой процесс, в котором выбор, выбор или принятие решения направлены на целенаправленную деятельность, а не на другую. Процесс принятия решений, ответственный за привлечение внимания, имеет центральное значение для современной области нейроэкономики, и ожидаемое вознаграждение, пожалуй, является главным фактором, определяющим исход этого процесса. Исследования показывают, что для достижения этого выбора мозг использует представления о ожидании вознаграждения и требования к затратам / рискам из предшествующего опыта для оптимизации затрат / выгод (76, 111, 118, 139, 148). Таким образом, решение преследовать эту новую цель во многом зависит от ожидания, но не фактического потребления награды. Период времени между принятием решения и фактической возможностью получить вознаграждение - это фаза закупки. Раньше эта фаза была довольно продолжительной у наших человеческих предков и у современных свободно живущих животных, как, например, проиллюстрировано на примере канадского горного козла, спускающегося с возвышенностей в русло реки на расстояние более ста миль, чтобы удовлетворить свой солевой аппетит. Ожидаемое вознаграждение, по-видимому, является основным стимулом, позволяющим сосредоточиться на этом путешествии. Во время фазы аппетита непосредственные сенсорные атрибуты целевого объекта, такие как видение, обоняние и, в конечном счете, вкус первого укуса пищи, начинают обеспечивать первую обратную связь с прогнозируемой величиной вознаграждения и могут резко усилить его мотивирующую силу. Это усиление аппетита отражается в генерации головных фазовых откликов, анекдотично известных французам как l'appetit vient en mangeant (аппетит растет с первых укусов). Первый укус - это также последний шанс отказаться от еды, если она не оправдывает ожиданий или даже является токсичной.

Окончательный этап (прием пищи) начинается, когда на основе первого укуса ожидаемое первоначальное вознаграждение подтверждается или превзойдено. Во время еды непосредственное непосредственное удовольствие происходит от преимущественно вкусовых и обонятельных ощущений, вождения потребления во время еды до тех пор, пока преобладают сигналы насыщения (166). Длина завершающей фазы очень изменчива, так как требуется всего несколько минут, чтобы съесть гамбургер, но может потребоваться несколько часов, чтобы насладиться пищей из пяти блюд. Во время таких более длительных приемов пищи, проглоченная пища все чаще участвует в процессах почтовой награды, которые взаимодействуют с устным вознаграждением.

Послеоперационная фаза начинается с прекращения приема пищи и длится до следующего пищевого поединка. Эта фаза, вероятно, является наиболее сложной и наименее понятной фазой пищевого поведения в отношении обработки вознаграждения, хотя механизмы насыщения и сытости были исчерпывающе изучены, и был идентифицирован длинный список факторов насыщения. Как упомянуто выше, питательные датчики в желудочно-кишечном тракте и в других местах тела, по-видимому, также способствуют формированию вознаграждения за питание во время и после еды (153). Те же вкусовые рецепторы, обнаруженные в ротовой полости, также экспрессируются в кишечных эпителиальных клетках (144) и в гипоталамусе (131). Но даже когда вся обработка вкуса устранена генетическими манипуляциями, мышам по-прежнему учиться предпочитать сахар над водой, что предполагает получение вознаграждения за продукты процессами утилизации глюкозы (44). Вместо острого удовольствия от вкусной еды во рту, есть общее чувство удовлетворения, которое задерживается надолго после прекращения, и, скорее всего, способствует усилению питания. Кроме того, у людей еда часто вписывается в приятные социальные взаимодействия и приятную атмосферу. Наконец, знание о том, что употребление определенных продуктов или уменьшение потребления калорий будет окупаться, будучи более здоровым, а живое дольше может генерировать еще одну форму счастья или вознаграждения.

Таким образом, разнообразные сенсорные стимулы и эмоциональные состояния или чувства с совершенно разными временными профилями составляют полезный опыт еды, а основные нейронные функции только начинают понимать.

Нейронные механизмы функций вознаграждения за питание: симпатии и желания.

Так же, как нет центра голода, в мозгу нет центра удовольствия. Учитывая сложное вовлечение удовольствия и вознаграждения в проглатывающее (и другое) мотивированное поведение, как указано выше, ясно, что задействованы множественные нейронные системы. Нейронные системы, активированные, думая о любимом блюде, смакуя конфету во рту или откидываясь назад после насыщающей еды, скорее всего, очень разные, хотя они могут содержать общие элементы. Определить эти различия и общие элементы - конечная цель исследователей в области пищевого поведения.

Возможно, наиболее легкодоступный процесс - это острое удовольствие, вызванное конфеткой во рту. Даже в фруктовой мухе с ее примитивной нервной системой стимулирование вкусовых нейронов активированным сахаром, в то время как стимуляция горьким веществом ингибировалась, пара моторных нейронов в субэзофагеальном ганглии, приводящая к либо сильному приему или отторжению (68), добавив к свидетельству о том, что вкус развился как проводная система, сообщающая животному либо принимать, либо отклонять определенные продукты. У мышей с трансгенной экспрессией рецептора для обычно безвкусного лиганда в сладких или горьких рецепторных клетках стимуляция лигандом приводила к сильному притяжению или предотвращению сладких растворов соответственно (197). Наиболее примечательно, хинин, родственный горький лиганд, вызывал сильное притяжение у мышей с выражением горького рецептора в чувствительных к рецептору рецепторах чувств (114). Эти данные свидетельствуют о том, что наиболее примитивная форма симпатии и неприязни уже может быть присуща компонентам периферических вкусовых путей. Как показано у децеребратной крысы (70) и anencephalic baby (171), выражение характерного счастливого лица при дегустации сладостей (11, 13), по-видимому, неврологически организована в стволе мозга, предполагая, что передний мозг не нужен для выражения этой самой примитивной формы сердечной «симпатии» (13). У млекопитающих хвостовой мозг является эквивалентом субэзофагеального ганглия, где прямая сенсорная обратная связь от языка и кишечника интегрируется в основные двигательные схемы приема внутрь (166, 179). Таким образом, эта основная схема ствола мозга, по-видимому, способна распознавать полезность и, возможно, приятность вкусового стимула и инициировать соответствующие поведенческие реакции.

Однако, даже если некоторые из этого примитивного рефлексивного поведения, ориентированного на вкус, организованы в стволе мозга, ясно, что схемы ствола мозга обычно не действуют изолированно, а тесно взаимодействуют с передним мозгом. Даже в Дрозофила, специфичные к вкусу рецепторные клетки не непосредственно синапсируют на моторных нейронах, ответственных за поведенческий результат,68), оставляя множество возможностей для модуляторного воздействия из других областей нервной системы. Очевидно, что для полного сенсорного воздействия вкусной пищи и субъективного чувства удовольствия у людей вкус сочетается с другими сенсорными модальностями, такими как чувство запаха и рта в областях переднего мозга, включая миндалину, а также сенсорный кортикальный и верхний порядок областей, в том числе островной и орбитофронтальной коры, для формирования сенсорных представлений конкретных пищевых продуктов (43, 45, 136, 141, 163, 164, 186). Точные нейронные пути, посредством которых такие сенсорные восприятия или представления приводят к возникновению субъективного удовольствия («симпатия» Берриджа, см. Словарь терминов) неясны. Нейровизуальные исследования у людей предполагают, что удовольствие, измеряемое субъективными оценками, вычисляется в пределах частей орбитофронтальной и, возможно, островной коры (13, 99).

У животных экспериментально доступны только подсознательные компоненты удовольствия (основная «симпатия» Берриджа) и отвращения, и одна из немногих конкретных тестовых парадигм - измерение положительных и отрицательных выражений лица во время вкуса приятных (обычно сладких) или отвращающих стимулов (11). Используя этот метод, Берридж и его коллеги (12, 122) продемонстрировали узко ограниченные, опосредуемые μ-опиоидным рецептором удовольствия («симпатии») горячих точек в оболочке ядра accumbens и вентральном паллиде. Недавно мы продемонстрировали, что инъекция в ядре антагониста μ-опиоидных рецепторов временно подавляется такими вызванными сахарозой положительными гедоническими орофациальными реакциями (158). Вместе выводы показывают, что эндогенная передача μ-опиоидов в ядре accumbens (вентральный стриатум) критически связана с выражением «симпатии». Поскольку измеренный поведенческий результат организован в пределах ствола мозга, брюшная полосатая «симпатичная» точка доступа должна как-то сообщаться с этой базовой рефлекторной схемой, но пути коммуникации неясны.

Одним из ключевых вопросов является то, как побуждение к получению вознаграждения воплощается в действие (113). В большинстве случаев мотивация приходит к плоду, идя на то, что породило удовольствие в прошлом, или, другими словами, желая того, что нравится. Дофаминовая сигнализация в мезолимбической проекционной системе допамина представляется важной составляющей этого процесса. Фазическая активность проекций дофаминовых нейронов от брюшной тегментальной области до ядровых приступов в брюшном полосатом теле, в частности, участвует в процессе принятия решений во время подготовительной (аппетитной) фазы пищевого поведения (26, 148). Кроме того, когда приемлемые пищевые продукты, такие как сахароза, фактически потребляются, устойчивое и зависящее от сладости увеличение происходит в уровнях дофамина и оборота в ядре,75, 80, 165). Дофаминовая сигнализация в ядре accumbens, по-видимому, играет определенную роль как на подготовительной, так и на завершающей стадиях аппетитного схватки. Таким образом, оболочка укупоривающего ядра является частью нейронной петли, включающей боковой гипоталамус и вентральную тегментальную область, причем нейроны orexin играют ключевую роль (7, 22, 77, 98, 115, 125, 175, 199). Эта петля, вероятно, важна для атрибуции стимула к целевым объектам посредством сигналов метаболического состояния, доступных для бокового гипоталамуса, как обсуждается ниже.

Таким образом, несмотря на отличные недавние попытки разделить его компоненты, функциональная концепция и нейронные схемы, лежащие в основе вознаграждения за питание, все еще плохо определены. В частности, не совсем понятно, как вычисляются и интегрируются вознаграждение, генерируемое во время ожидания, завершения и насыщения. Для более полного понимания потребуются дальнейшие исследования современных методов нейровизуализации у людей и инвазивные нейрохимические анализы у животных. Возможно, самым важным этапом обработки в переводе таких сенсорных представлений в действия является атрибуция того, что Берридж называет «стимулом». Этот механизм позволяет голодающему животному знать, что ему нужны калории или истощенный солью организм, чтобы знать, что ему нужна соль. Модуляция гедонических процессов метаболическим состоянием обсуждается ниже.

Модуляция через гипоталамус.

Первоначально считалось, что внутри гипоталамуса дугообразное ядро ​​с нейропептидом Y и нейронами проопиомеланокортина играет исключительную роль в интеграции метаболических сигналов. Но ясно, что рецепторы лептина расположены в других областях гипоталамуса, таких как вентромедиальное, дорсомедиальное и премаммиллярное ядра, а также в латеральных и перифорникальных областях, где они, вероятно, способствуют влиянию лептина на потребление пищи и расход энергии (101, 102). Уже давно известно, что электрическая стимуляция бокового гипоталамуса вызывает потребление пищи и что крысы быстро учатся самостоятельно управлять электростимуляцией (83, 183). Метаболические сигналы модулируют порог стимуляции для бокового гипоталамуса, вызванного самостимуляцией и кормлением (16, 17, 20, 64, 81–83, 89). Недавние исследования показывают, что боковые гипоталамические нейроны, экспрессирующие орэксин (77, 199) и других передатчиков, таких как нейротензин (101, 107) обеспечивают модулирующий вход для дофаминовых нейронов среднего мозга, которые, как известно, являются ключевыми игроками при переводе мотивации в действие (10, 14, 22, 42, 77, 91, 148, 194, 196). Орексиновые нейроны могут интегрировать различные сигналы метаболического состояния, такие как лептин, инсулин и глюкоза (2, 25, 51, 107, 160). В дополнение к нейронам дофамина среднего мозга, нейроны орэксина широко развиваются как в переднем мозге, так и в заднем мозге. В частности, гипоталамично-таламично-полосатая петля, включающая проекции орксина в паравентрикулярное ядро ​​таламуса и холинергических половых интернейронов (93) и orexin проекции на оромоторные и автономные двигательные области в хвостовом стволе мозга (6). Все эти стратегические прогнозы вызывают боковые гипоталамические нейроны орэксина в идеальном положении, чтобы связать внутренние потребности с экологическими возможностями, чтобы сделать оптимальные адаптивные варианты.

Модуляция «желающих» через мезолимбическую систему допамина.

Недавно были накоплены значительные доказательства для прямой модуляции дофаминовых нейронов среднего мозга по сигналам метаболического состояния. После первоначальной демонстрации, что инъекции лептина и инсулина непосредственно в эту область мозга подавляют экспрессию предпочтений, связанных с питанием (61), другие исследования показали, что такие инъекции лептина снижают активность дофаминовых нейронов и резко подавляют потребление пищи, тогда как аденовирусное нокдаун рецепторов лептина, особенно в брюшной тегментальной области (VTA), приводит к увеличению предпочтения сахарозы и устойчивому вкусовому потреблению пищи (84). Напротив, действие грелина непосредственно внутри VTA, по-видимому, активирует дофаминовые нейроны, увеличивает обороты дофамина прививков и увеличивает потребление пищи (1, 88, 116). Вместе эти данные свидетельствуют о том, что часть orexigenic привода ghrelin и анорексигенного привода лептина достигается путем прямой модуляции функций вознаграждения, опосредованных нейронами дофамина среднего мозга. Однако эта модуляция может быть более сложной, так как мыши, не обладающие лептином (отсутствие сигнальной передачи лептина), проявляют подавленную, а не увеличенную активность нейронов допамина [как и ожидалось от экспериментов с вирусным нокдауном у крыс (84)] и лептин-заместительная терапия восстанавливали нормальную активность дофаминовых нейронов, а также вызванную амфетамином локомоторную сенсибилизацию (63). Кроме того, у нормальных крыс лептин способствует активности тирозингидроксилазы и опосредованному амфетамином оттоку дофамина в ядре accumbens (119, 124). Это открывает интересную возможность того, что подавленная мезолимбическая сигнальная система допамина (а не сверхактивная) связана с развитием компенсаторной гиперфагии и ожирения, как предложено гипотезой дефицита вознаграждения, обсуждаемой в следующем главном разделе. Согласно этому сценарию, лептин, как ожидается, увеличит эффективность допамин-сигнализации, а не подавит его.

Модуляция «симпатии» посредством сенсорной обработки, кортикального представления и когнитивного контроля.

Как указано выше, пищевая визуальная, обонятельная, вкусовая и другая информация сходится в полимодальной ассоциации и смежных областях, таких как ортофронтальная кора, инсула и миндалина, где, как считается, образуются представления об опыте с пищей для руководства текущим и будущим поведение. Недавние исследования показывают, что чувствительность этих сенсорных каналов и активность в ортофронтальной коре, амигдале и изолинии модулируются сигналами метаболического состояния.

Было показано, что у грызунов отсутствие лептина увеличивается и добавление лептина для ослабления периферического вкуса и обонятельной чувствительности (66, 90, 157). Лептин также может модулировать сенсорную обработку на более высоких стадиях обработки вкуса и обоняния, о чем свидетельствует присутствие рецепторов лептина и индуцированная лептином Fos-экспрессия в ядре уединенного тракта, парабрахиальное ядро, обонятельная луковица и островная и пириформная коры грызунов (53, 74, 86, 112, 159).

В орбитофронтальной коре и миндалине обезьян отдельные нейроны, реагирующие на вкус определенных питательных веществ, таких как глюкоза, аминокислоты и жир, модулировались голодом сенсорно-специфическим образом (137, 138, 140, 141). Точно так же субъективная приятность у людей была кодирована нейронной активностью в медиальной орбитофронтальной коре, измеренной функциональной МРТ (МРТ), и была подвержена сенсорно-специфическому сытости, форме девальвации подкрепления (45, 100, 117, 135).

Кроме того, путем измерения fMRI было показано, что индуцированные вкусом изменения в активации нейронов происходили в нескольких областях человеческой островной и орбитофронтальной коры и преимущественно в правом полушарии (164). Сравнивая состояние голодания и питания, лишение пищи увеличивало активацию зрительной (окклюпитотемпоральной коры) и чувствительной (островковой коры) сенсорной области обработки зрения и вкусом пищи (181). В другом исследовании картины пищи, которые вызывали сильную активацию зрительной и премоторной коры, гиппокампа и гипоталамуса в условиях эукалории, вызвали гораздо более слабую активацию после 2 дней перекармливания (30). В недавнем исследовании, посвященном функциональным неврологическим последствиям диеты у людей с ожирением, было обнаружено, что после индуцированной диету 10% потери массы тела, нейронные изменения, вызванные визуальными сигналами пищи, были значительно улучшены в нескольких областях мозга, имеющих дело с сенсорным сенсором более высокого порядка восприятие и обработка рабочей памяти, в том числе область в средней височной извилине, участвующая в визуальной обработке более высокого порядка (142). Обе эти потери, вызванные потерей веса, были отменены после лечения лептином, что указывает на то, что низкий лептин сенсибилизирует области мозга, реагируя на пищевые сигналы. Нейронная активация в прилежащих ядах, вызванная визуальными пищевыми стимулами, очень высока у подростков с дефицитом генетически лептина и быстро возвращается к нормальным уровням при введении лептина (57). В состоянии, нечувствительном к лептину, активация акцепсов ядра была положительно коррелирована с оценками симпатии к пище, показанной на изображениях как в голодании, так и в сыром состоянии. Даже продукты, считающиеся мягкими в нормальных условиях (с лептином в сытом состоянии), очень понравились при отсутствии передачи лептина. После лечения лептином у этих пациентов с дефицитом лептина и у нормальных субъектов активация прикуса ядра была только коррелирована с оценками симпатии в голодающем состоянии (57).

Кроме того, нейронная активность в областях мозга, которая, как считается, участвует в когнитивной обработке представлений пищи, таких как комплекс миндалин и гиппокампа, модулируется лептином (78, 79, 105) и грелин (27, 50, 92, 109, 147, 189). Таким образом, совершенно ясно, что процессы подсознательной гедонической оценки и субъективный опыт приятности у животных и людей модулируются внутренним состоянием.

Таким образом, сигналы метаболического состояния воздействуют на почти любой нервный процесс, связанный с приобретением, потреблением и изучением пищи. Таким образом, маловероятно, что механизмы, приписывающие стимул, присущие аппетитным стимулам, происходят исключительно из зон, чувствительных к питательным веществам, в медиозазальном гипоталамусе. Скорее, этот процесс поддержания жизни организован в избыточном и распределенном виде.

Имеют ли генетические и другие предшествующие различия в функции вознаграждения вызывают ожирение?

Одна из фундаментальных предпосылок здесь заключается в том, что неограниченный доступ к вкусной пище приводит к гедоническому перееданию и, в конечном итоге, к ожирению, называемому гипотезой обжорства для простоты. Эта гипотеза подтверждается многочисленными исследованиями на животных, демонстрирующими увеличение потребления вкусных продуктов и развитие ожирения, так называемое ожирение, вызванное диетой (143, 151, 152, 154, 167, 178, 180, 193, 195). Существует также много человеческих исследований, демонстрирующих острые эффекты манипулирования вкусом, изменчивостью и доступностью пищи (191, 192), хотя некоторые контролируемые исследования показывают долгосрочные последствия для баланса энергии (120, 134).

В своей самой чистой форме гипотеза обжорства не требует, чтобы функции вознаграждения были ненормальными; это требует только того, чтобы условия окружающей среды были ненормальными (расширение доступа к вкусным продуктам и воздействие сигналов). Несмотря на то, что давление окружающей среды, несомненно, подталкивает население к более высокому потреблению пищи и массе тела, это простое объяснение не объясняет того факта, что не все субъекты, подверженные воздействию той же токсичной окружающей среды, набирают вес. Это говорит о том, что существовавшие ранее различия делают некоторых людей более уязвимыми для повышения доступности приемлемых продуктов питания и пищевых сигналов, и решающим вопросом является то, что могут быть этими различиями. Здесь мы утверждаем, что различия в функциях вознаграждения несут ответственность, но в равной степени важно, чтобы различия в способе гомеостатической системы справлялись с гедоническим перееданием. В соответствии с этим сценарием индивид обнаружил бы все признаки острого гедонического переедания, но гомеостатический регулятор (или другие механизмы, вызывающие отрицательный энергетический баланс) мог бы противодействовать этому эффекту в долгосрочной перспективе.

Предшествующие различия могут быть определены генетическими и эпигенетическими изменениями, а также ранним опытом жизни через программирование развития. Среди 20 или так крупных генов (четкие данные по крайней мере из двух независимых исследований), связанных с развитием ожирения (129), ни одна из них напрямую не связана с известными механизмами функций вознаграждения. Однако из-за того, что совокупный эффект этих генов учитывает менее ~5% человеческого ожирения, очень вероятно, что многие важные гены еще не обнаружены, некоторые из которых могут действовать в системе вознаграждения.

Существует значительное количество литературы, демонстрирующей различия в вознаграждениях между скудными и ожирением животными и людьми (40, 162, 173, 174). Такие различия могут существовать до развития ожирения или могут быть вторичными по отношению к страдающему ожирением состоянием, но в немногих исследованиях предпринята попытка диссоциации этих двух механизмов. Также важно отметить, что существовавшие ранее различия в функции вознаграждения не приводят к ожирению в будущем.

Сравнение худых и страдающих ожирением субъектов, несущих разные аллели либо генов дофамина D2-рецептора, либо μ-опиоидных рецепторов, выявляет различия в поведенческих и нервных ответах на вкусную пищу (39, 40, 60, 172). В селективно разведенных линиях, подверженных ожирению и резистентных к ожирению крыс, сообщалось о нескольких различиях в мезолимбическом сигнале допамина (41, 65), но большинство из этих исследований использовали взрослых, уже страдающих ожирением животных. Только в одном предварительном исследовании была разница, наблюдавшаяся в раннем возрасте (65), поэтому неясно, существуют ли различия в вознаграждающих функциях, ранее существовавшие и генетически определенные или приобретенные путем воздействия на вкусовые пищевые стимулы и / или вторичные по отношению к ожирению. Поскольку у людей, страдающих ожирением, развивается определенная степень ожирения даже на регулярной диете для чау, также неясно, в какой степени генетическая разница зависит от доступности приемлемой диеты против чау, быть фенотипически выраженной (гены восприимчивости). Мезолимбическая дофаминовая сигнализация также сильно подавляется при дефиците лептина акушерство / О.Б. мышей и спасенных путем системной замены лептина (63). Однако у людей с дефицитом генетически лептина нейронная активность в прилежащих ядрах, вызванная просмотром изображений вкусных продуктов, была преувеличена в отсутствие лептина и отменена после введения лептина (57). Кроме того, ПЭТ-нейровизуализация показала снижение доступности дофамина D2-рецептора в основном в дорсальном и латеральном, но не вентральном, полосатом (187). Исходя из этого последнего наблюдения, была выдвинута гипотеза о дефиците вознаграждения, предполагающая, что увеличение потребления пищи является попыткой получить больше вознаграждения за компенсацию снижения мезолимбической дофаминовой сигнализации (19, 128, 187). Очевидно, что доказательства, не противоречащие различиям в предметах и ​​методологии, необходимы для ясности в понимании того, как сигнализация мезолимбического дофамина связана с гиперфагией вкусной пищи и развитием ожирения.

Помимо классических генетических, эпигенетических и негенетических механизмов (23, 34, 36, 37, 62, 67, 126, 155, 176, 184) также может быть потенциально ответственным за различия в схемах нейронной награды и поощрении поведения в молодом возрасте, предрасполагая к гиперфагии и ожирению позже в жизни. Такие эффекты лучше всего демонстрируют у генетически идентичных инбредных мышей C57 / BL6J или идентичных близнецов. В одном из таких исследований только около половины самцов мышей C57 / BL6J страдали ожирением на вкусной диете с высоким содержанием жиров (55), но функции вознаграждения не были оценены.

Таким образом, различия в мезолимбическом сигнале допамина наиболее сильно связаны с изменением питания и усугублением поведения и ожирением. Тем не менее, до сих пор неясно, насколько существующие расхождения и / или побочные эффекты определяют эти поведенческие изменения и вызывают ожирение. Только продольные исследования в генетически определенных популяциях будут давать более убедительные ответы.

Является ли повторное воздействие зависимых продуктов, меняющих механизмы вознаграждения и ведущих к ускоренному развитию ожирения?

Существует острая дискуссия о сходстве между потреблением пищи и наркомании (32, 38, 49, 56, 69, 94, 104, 123, 133, 187, 188). Хотя область наркомании имеет давнюю традицию (например, Ref. 96, 132), понятие пищевой зависимости все еще не принято, и его поведенческие и неврологические механизмы остаются неясными. Хорошо известно, что повторное облучение наркотиками вызывает нейроадаптивные изменения, ведущие к возвышениям порогов вознаграждения (снижение вознаграждения), которые приводят к ускоренному потреблению наркотиков (4, 87, 96, 97, 110, 145). Вопрос заключается в том, может ли повторное воздействие на вкусную пищу привести к подобным нейроадаптивным изменениям в системе питания и вознаграждения (тяга к приемлемым пищевым продуктам и симптомам отмены) и независимо от того, является ли это независимым от ожирения, которое обычно возникает после длительного воздействия на вкусные продукты , Имеющаяся ограниченная информация свидетельствует о том, что повторный доступ к сахарозе может регулировать допамин-релиз (5) и транспортера допамина (9), а также изменение допамина D1 и доступности рецептора D2 (5, 8) в ядре accumbens. Эти изменения могут быть ответственны за наблюдаемую эскалацию пересыщения сахарозы, кросс-сенсибилизацию к локомоторной активности, вызванной амфетамином, симптомы отмены, такие как повышенная тревожность и депрессия (5), а также снижение артериальной эффективности нормальных пищевых продуктов (33). Для невкусных вкусных продуктов (как правило, с высоким содержанием жиров) существует менее убедительное доказательство развития зависимости (21, 31), хотя прерывистый доступ к кукурузному маслу может стимулировать высвобождение допамина в ядре accumbens (106).

У крыс Wistar воздействие приемлемой диеты для столовой привело к устойчивой гиперфагии в течение 40 дней, а боковой гипоталамический электрический порог самостимуляции увеличивался параллельно с увеличением массы тела (89). Подобная нечувствительность системы вознаграждения ранее наблюдалась у крыс, страдающих зависимостью, самообслуживания внутривенного кокаина или героина (4, 110). Кроме того, экспрессия дофамина D2-рецептора в дорсальном полосатом теле было значительно уменьшена параллельно ухудшению порога награды (89), до уровней, обнаруженных у крыс, страдающих кокаином (35). Интересно, что после 14 дней воздержания от приемлемой диеты порог вознаграждения не нормализовался, хотя крысы были гипофагическими и потеряли ~10% массы тела (89). Это контрастирует с относительно быстрой (~48 h) нормировкой в ​​порогах вознаграждения у крыс, воздерживающихся от самообслуживания кокаина (110) и может указывать на наличие необратимых изменений, вызванных высоким содержанием жира в рационе (см. следующий раздел). Учитывая наблюдение, что кокаиновые наркоманы и люди с ожирением демонстрируют низкую доступность D2R в дорсальном полосатом теле (190), эти данные свидетельствуют о том, что пластичность допамина из-за повторного потребления приемлемой пищи несколько схожа с таковой из-за повторного потребления наркотиков.

Как с препаратом (71, 96, 156) и алкоголя (18, 185) зависимость, воздержание от сахарозы может вызвать симптомы тяги и абстиненции (5), что в конечном итоге приводит к поведению рецидивов (72, 73). Считается, что воздержание инкубирует дальнейшие нервные и молекулярные изменения (28, 185), облегчая поиск с использованием автоматических поведенческих программ. Таким образом, поведение рецидивов подвергается интенсивному исследованию, поскольку оно является ключевым для прерывания привыкания цикла и предотвращения дальнейшей спиралевидной зависимости (156). Мало что известно, как эта инкубация влияет на «симпатию» и «желание» вкусной пищи и как она взаимодействует с ожирением, а схематическая диаграмма в Рис 3 является попыткой наметить основные пути и процессы.

 

Рис. 3.

Концептуальное представление механизмов в благоприятной пищевой гиперплазии. Окружающая среда обитания способствует привычному потреблению вкусных продуктов, которые могут ускориться до состояния, подобного зависимости, когда нормальная обработка вознаграждения повреждается гиперактивностью ...

Таким образом, ранние наблюдения у грызунов свидетельствуют о том, что некоторые вкусные продукты, такие как сахароза, обладают вызывающим зависимость потенциалом в некоторых экспериментальных моделях животных, поскольку они рекапитулируют по крайней мере некоторые ключевые критерии, установленные для наркотиков и алкоголя. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования для получения более четкой картины потенциала злоупотребления некоторыми продуктами питания и вовлеченными нейронными путями.

Является ли состояние ожирения изменением механизмов вознаграждения и ускорением процесса?

Ожирение связано с дисрегулируемыми сигнальными системами, такими как лептин и резистентность к инсулину, а также с повышением передачи сигналов через провоспалительные цитокины и пути, активируемые окислительным и эндоплазматическим ретикулярным стрессом (3). Становится ясным, что токсическая внутренняя среда, вызванная ожирением, не избавляет мозг (24, 46, 48, 52, 59, 95, 121, 127, 177, 182, 198). Считается, что индуцированная ожирением инсулинорезистентность головного мозга оказывает прямое влияние на развитие болезни Альцгеймера, которая теперь также называется диабетом 3 типа (46, 47), а также других нейродегенеративных заболеваний (161).

Ряд недавних исследований обратил внимание на гипоталамус, где диеты с высоким содержанием жиров нарушают тонкую взаимосвязь между глиальными клетками и нейронами за счет увеличения эндоплазматического ретикулума и окислительного стресса, что приводит к путям стрессового ответа с обычно цитотоксическими эффектами (48, 121, 177, 198). Конечными эффектами этих изменений являются центральное сопротивление инсулину и лептину и нарушенная гипоталамическая регуляция энергетического баланса, что также способствует развитию ожирения и, в свою очередь, нейродегенерации. Однако эти токсические эффекты не останавливаются на уровне гипоталамуса, но могут также влиять на области мозга, участвующие в обработке вознаграждения. Туберкулезная, лептин-дефицитная мышь гораздо более чувствительна к химически индуцированной нейродегенерации, такой как вызванная метамфетамином терминальная дегенерация дофаминового нерва, о чем свидетельствуют уменьшенные уровни дофамина в полосатом теле (170). Ожирение и гипертриглицеридемия вызывают когнитивные нарушения у мышей, в том числе уменьшенное нажатие рычага для получения пищи (59), а эпидемиологические исследования показывают взаимосвязь индекса массы тела и риска болезни Паркинсона и снижения познавательной способности (85). Крысам, страдающим ожирением, позволили стать ожирением на регулярной чау или кормить количеством диеты с высоким содержанием жиров, чтобы не набирать лишний вес тела, демонстрировали значительно уменьшенный ответчик (прогрессивный коэффициент разрыва) для сахарозы, обусловленного амфетамином условного расположения, и оборот допамина в ядре accumbens (41). Эти результаты свидетельствуют о том, что как ожирение как таковое, так и диета с высоким содержанием жиров могут вызывать изменения в мезолимбическом сигнале дофаминовой передачи и их поведении. Возможные пути и механизмы, с помощью которых диетические манипуляции и ожирение могут влиять на схемы нейронной награды, показаны в Рис 4.

 

Рис. 4.

Вторичные эффекты ожирения на схему вознаграждения и регулирование баланса энергии гипоталамического баланса. Вкусные и высокожирные диеты могут привести к ожирению с гиперфагией или без нее. Повышенная сигнализация воспалительных, митохондриальных и окислительных стрессов внутри ...

Таким образом, кажется очевидным, что внутренняя токсическая среда, вызванная ожирением, не останавливается на уровне мозга, а внутри мозга не останавливается на схеме вознаграждения. Подобно тому, как области мозга, участвующие в регуляции баланса гомеостатического баланса энергии, такие как гипоталамус и когнитивный контроль, такие как гиппокамп и неокортекс, схемы вознаграждения в кортиколимбической и других областях, вероятно, будут затронуты изменениями периферических сигналов, вызванными ожирением мозговой и локальной мозговой сигнализации через воспалительные, окислительные и митохондриальные стрессовые пути.

Мы благодарим Лорел Паттерсон и Кэти Бэйли за помощь в редактировании и Кристофера Моррисона и Хейке Муенцберга за много дискуссий.