Фронт Нутр, 2016; 3: 6.
Опубликован онлайн 2016 Feb 15. DOI: 10.3389 / fnut.2016.00006
PMCID: PMC4753312
Введение
В условиях, когда глобальный кризис ожирения продолжает сказываться, спрос на решения возрос. Дискуссия о природе против воспитания и биологии против психологии привела к тому, что некоторые медицинские организации объявили ожирение болезнью. Виноваты экологические факторы и генетическая предрасположенность, а не личная ответственность, как и для любого другого заболевания. Эта точка зрения подразумевает, что биологические процессы, регулирующие массу тела, в основном действуют в бессознательном мире. Хотя это давно принято для так называемой гомеостатической регуляции энергетического баланса, это менее очевидно для гедонистического контроля. Здесь мы критически оцениваем важный вопрос о том, как модели грызунов могут помочь понять вклад гедонистических нейронных процессов в регуляцию массы тела. При рассмотрении концепций вознаграждения, подкрепления, мотивации, пристрастия к удовольствию и их нервных механизмов в контексте приема пищи и упражнений выясняется, что гомеостатический и гедонистический контроль тесно взаимосвязаны и часто действуют в унисон на бессознательном уровне для достичь биологически адаптивных реакций. Несмотря на то, что в последние годы обсуждением установленного значения массы тела пренебрегали, эта тема становится все более актуальной в качестве важного аспекта эффективного лечения ожирения.
Гедонистические механизмы преодолевают гомеостатическую регуляцию
Когда вес тела животных и человека нарушается периодами недостаточного или избыточного питания, он быстро возвращается к уровням, предшествующим возмущению, посредством процесса, называемого гомеостатическим регулированием, которое включает контроль как потребления энергии, так и расхода энергии (1, 2). Основные схемы гипоталамуса, лежащие в основе этого регулирования, давно известны (3) и был значительно усовершенствован, особенно за последние 20 годы после открытия лептина. Вкратце, две отдельные нервные популяции в медиобазальном гипоталамусе выступают в качестве первичных энергетических датчиков и задействуют сложную сеть эффекторных контуров, контролирующих как поступление, так и выведение энергии биологически адаптивным способом [для обзора см. Ref. (4–7)].
Однако, хотя большинство согласны с такой базовой гомеостатической регуляцией, было много дискуссий относительно точного уровня защищаемой массы тела и задействованных механизмов (8–13). Ясно, что не существует фиксированной контрольной точки, вокруг которой виды млекопитающих регулируют вес своего тела. Скорее, он является гибким, в зависимости от внутренних и внешних условий, включая генетическую и эпигенетическую предрасположенность, доступность пищи, вкус пищи и другие факторы окружающей среды (10). Это лучше всего иллюстрируется сезонно изменяемой и гомеостатически защищенной уставкой массы тела у спящих (14).
Одним из факторов, который, как считается, очень важен для воздействия на индивидуальное заданное значение массы тела, является пищевой гедонизм, особенно сдвиг в сторону увеличения массы тела с помощью очень вкусных, калорийных продуктов. (Рисунок (Figure1A) .1А). Самым ярким примером этого изменения защищаемой массы тела является диета, вызванная ожирением крыс и мышей в столовой (15). Несмотря на то, что существует подозрение, что возросшая доступность очень вкусных, энергетически плотных продуктов также в основном ответственна за текущую эпидемию ожирения, это гораздо труднее доказать из-за трудностей в строгом контроле энергетического баланса и условий окружающей среды у людей в течение длительных периодов времени. время, как это возможно в моделях на животных. Широко распространенное мнение заключается в том, что у генетически и / или эпигенетически восприимчивых людей пищевая среда с ожирением способна установить новую уставку с более высокой массой тела, которая аналогично защищена от принудительного голодания и перекармливания, как у людей с нормальной массой тела (11). Следовательно, одним из ключевых вопросов в понимании регуляции массы тела является неврологическое объяснение этого изменения в защищенной массе тела. Каковы нейронные механизмы, позволяющие обеспечить доступность и вкусовые качества продуктов, насыщенных энергией, чтобы преодолеть основную систему гомеостатической защиты? Понимание этих механизмов может привести к разработке более специфических лекарств или поведенческих вмешательств в борьбе с ожирением.
Гедонистическая обработка является неотъемлемой частью гомеостатической регуляторной системы
Представление о том, что гедонистические и гомеостатические нейронные схемы не являются отдельными объектами, а являются частью одной и той же системы регулирования, быстро набирает обороты. Это основано на доказательствах двунаправленной модуляции кортиколимбических областей мозга интероцептивными сигналами и гипоталамуса экстероцептивными сигналами и их когнитивными и эмоциональными коррелятами (Рисунок (Figure11Б).
Восходящая модуляция кортиколимбических контуров познания и мотивации интероцептивными сигналами доступности питательных веществ
Восходящий контроль гедонистических и когнитивных процессов внутренними сигналами не является новым пониманием. Учитывая решающее значение питательных веществ для выживания, это является фундаментальным признаком выражения голода и восходит к началу эволюции нервной системы. В частности, голодное состояние характеризуется повышенной атрибуцией стимула (механизм, с помощью которого целевой объект, такой как еда, становится очень желанным и желанным - поведенческий магнит), что неврологически проявляется в повышенной активности мезолимбической дофаминовой системы (16–18). Новым является то, что некоторые из мессенджеров и нейронных механизмов оказались вовлеченными. Например, теперь ясно, что один из наиболее выдающихся гомеостатических регуляторов массы тела - лептин - модулирует аппетит, воздействуя не только на гипоталамус, но и на компоненты мезолимбической дофаминовой системы (19–22) и об обонятельной и вкусовой сенсорной обработке (23–25). Точно так же многие другие внутренние сигналы доступности питательных веществ, такие как грелин, кишечный GLP-1 и PYY, а также инсулин, а также глюкоза и жир, также частично воздействуют на кортиколимбические структуры, участвующие в когнитивных и полезных аспектах контроля приема пищи (26–36). Влияние этих гормонов на когнитивные функции представляет интерес в контексте исследований на людях, показывающих нарушения как когнитивных, так и метаболических функций у пациентов с ожирением (37–39). Хотя общая связь еще не известна, ведущая гипотеза предполагает, что дисбактериоз кишечника, возникающий в результате взаимодействия между неоптимальным питанием, кишечной микробиотой и врожденной иммунной системой, с последующими изменениями в передаче сигналов из кишечника в мозг и целостности гематоэнцефалического барьера важные (40–43).
Нисходящая модуляция классического регулятора гипоталамуса с помощью сенсорных, когнитивных и мотивационных сигналов
Другой движущей силой этого интегрированного представления является новое понимание нисходящей модуляции классических гомеостатических схем путем когнитивной и эмоциональной обработки в кортиколимбических системах (44). Считается, что вызванный кием, обусловленный прием пищи является важным механизмом переедания человеком в условиях ожирения (45, 46) и изучался у грызунов уже довольно давно (47). Некоторые из соответствующих путей, вовлеченных в это зависимое от познания потребление пищи, были идентифицированы у крысы, демонстрируя зависимость от проекций миндалины и префронтальной коры к латеральному гипоталамусу (48, 49). Совсем недавно были представлены доказательства нисходящей модуляции нейронов AGRP в медиобазальном гипоталамусе, эпицентре классической гомеостатической регуляции. Предполагается, что эти мощные нейроны в основном контролируются циркулирующими гормонами и метаболитами относительно медленно растущим и убывающим образом, соразмерным с состояниями голодания и насыщения. Используя современную генетически-ориентированную нейрон-специфическую технологию, было продемонстрировано, что активность нейронов AGRP также контролируется с точностью до секунды за счет условного ожидания неизбежного приема пищи (50, 51). Этот острый внешний сенсорный и когнитивный контроль над частотой срабатывания нейронов AGRP, вероятно, достигается прямым или косвенным вводом из ряда кортикальных и подкорковых областей, что демонстрируется специфическим для нейронов ретроградным отслеживанием вируса (52).
Контроль за потреблением пищи и регулирование энергетического баланса в основном подсознательные
Ясно, что классическая нейронная схема гипоталамуса, отвечающая за гомеостатическую регуляцию энергетического баланса и массы тела, аналогична гомеостатической регуляции других функций организма, таких как уровень глюкозы в крови или артериальное давление, действует в значительной степени за пределами осознания, на бессознательном уровне. Кроме того, как уже говорилось выше, механизм стимулирующей сенсибилизации, с помощью которого интероцептивные сигналы истощения энергии, такие как низкий уровень лептина, «хотят» через мезолимбическую дофаминовую систему (16, 18, 53) также в значительной степени действует вне осведомленности, как продемонстрировано в исследованиях нейровизуализации человека (54–56). Даже в отсутствие метаболического голода и связанных с ним сигналов интероцептивной сенсибилизации сознательное понимание сигнала не кажется необходимым. Это было показано на крысах с условно-индуцированным потреблением пищи (47, 48). Кроме того, человеческий мозг может узнать ценность денежного вознаграждения и использовать его для принятия решений без сознательной обработки контекстных сигналов (57). Хотя для оптимального принятия решений требуется самоконтроль, представленный в дорсолатеральной префронтальной коре (58, 59) трансформация поведенческих действий, управляемых вознаграждением, не находится под обязательным контролем этой области мозга и часто ограничивает свободную волю к действию (60). Наконец, нейронная активность в определенных областях мозга может продолжаться довольно долго, прежде чем люди осознают свое собственное решение (61, 62), предполагая, что большая часть процессов, ведущих к принятию решения, происходит на бессознательном уровне.
Инстинктивное поведение как у людей, так и у грызунов, по-видимому, становится особенно устойчивым к когнитивному контролю, когда оно очень привычное (63, 64). В обычных условиях информация о возможных результатах важна для целенаправленных действий, вызванных сигналом, что делает такие действия чувствительными к девальвации. Тем не менее, привычное поведение больше не зависит от ожидаемого вознаграждения и, таким образом, в значительной степени нечувствителен к механизмам девальвации вознаграждения (64, 65). Нейронные контуры, управляющие непривычным поведением, организованы иначе, чем привычные или автоматические поведения. Нестандартное поведение в значительной степени зависит от вентрального полосатого тела (ядра прилежащего) и вентромедиальной префронтальной коры, тогда как привычное поведение в большей степени зависит от дорсолатерального полосатого тела (65, 66). Механизмы хранения и вызова памяти также различны для привычных и не привычных действий и поведения. В отличие от декларативных воспоминаний, которые требуют сознательного разума, процедурные воспоминания работают в основном ниже уровня сознательного осознания, а память более распределена (67–69). Как следствие, процедурные воспоминания и привычные привычки поведения, которыми они руководствуются, относительно устойчивы к тормозному когнитивному контролю и исполнительным функциям.
Заключение
Животные модели имеют решающее значение для анализа сложных механизмов, лежащих в основе предрасположенности к ожирению. Учитывая, что подавляющее большинство генетических локусов, связанных с ожирением человека, связаны с нейронными функциями (70), неудивительно, что нейронный контроль за приемом пищи и регулирование энергетического баланса являются основным компонентом этих механизмов. Хотя функциональное нейровизуализация у людей также начинает вносить важный вклад, только более инвазивные подходы у грызунов могут дать механистические объяснения. В результате традиционная дихотомия между гомеостатической и не гомеостатической / гедонической системами, ответственными за контроль аппетита и регулирование массы тела, хотя и эвристически полезна, более не адекватно описывает обширные анатомические и функциональные взаимодействия между двумя системами. Кроме того, большая часть результатов этой более крупной интерактивной системы обходит осведомленность. Последствия этих новых идей далеко идущие, поскольку они будут направлять не только будущие исследования, но и разработку фармакологических и поведенческих методов лечения ожирения и расстройств пищевого поведения.
Авторские вклады
HM и CM помогли составить мнение, проанализировали литературу, написали части рукописи и отредактировали предварительную версию рукописи. EQ-C и SY участвовали в обсуждениях оригинальной идеи, рассмотрели части литературы, написали части рукописи и отредактировали предварительную рукопись. H-RB разработал первоначальную идею для заключения, обсудил несколько черновых версий рукописи со всеми соавторами, исследовал литературу и написал окончательную рукопись.
Заявление о конфликте интересов
Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.
Финансирование
Эта работа была поддержана грантами Национального института здравоохранения DK047348 (H-RB), DK092587 (HM) и DK081563 (CM).
Рекомендации
;
