J Addict Med. 2009 март; 3 (1): 8 – 18.doi: 10.1097 / ADM.0b013e31819a86f7
ПОЛНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ: Отображение путей допамина мозга: последствия для понимания ожирения
Абстрактные
Ожирение, как правило, связано с ненормальным пищевым поведением. Исследования визуализации головного мозга у людей вовлекают участие цепей, модулированных дофамином (DA), в патологическое пищевое поведение. Пищевые сигналы повышают уровень внеклеточного DA в полосатом теле, предоставляя доказательства участия DA в негедонических мотивационных свойствах пищи. Пищевые сигналы также увеличивают метаболизм в орбитофронтальной коре, что указывает на связь этого региона с мотивацией потребления пищи. Подобно наркозависимым субъектам, доступность рецепторов DA D2 стриатального типа снижается у субъектов с ожирением, что может предрасполагать людей с ожирением к поиску пищи в качестве средства для временной компенсации недостаточно стимулированных схем вознаграждения. Снижение DA D2 рецепторов у пациентов с ожирением также связано со снижением метаболизма в префронтальных областях, участвующих в ингибирующем контроле, что может лежать в основе их неспособности контролировать потребление пищи. Желудочная стимуляция у субъектов с ожирением активирует корковые и лимбические области, связанные с самоконтролем, мотивацией и памятью. Эти области мозга также активируются во время тяги к наркотикам у наркоманов. Тучные субъекты имеют повышенный метаболизм в соматосенсорной коре, что предполагает повышенную чувствительность к сенсорным свойствам пищи. Снижение рецепторов DA D2 у лиц, страдающих ожирением, в сочетании с повышенной чувствительностью к вкусовым качествам пищи может сделать пищу их наиболее заметным подкрепляющим фактором, подвергая их риску для компульсивного приема пищи и ожирения. Результаты этих исследований предполагают, что множественные, но сходные мозговые цепи нарушаются при ожирении и наркомании, и предполагают, что стратегии, направленные на улучшение функции DA, могут быть полезны при лечении и профилактике ожирения.
Распространенность ожирения увеличивается во всем мире, который значительно варьируется в зависимости от этнических групп и культур, а также разных возрастных групп. В Соединенных Штатах приблизительно 90 миллионов американцев страдают ожирением. В последнее время распространенность ожирения снижается у женщин, но увеличивается у мужчин, детей и подростков.1 Ожирение связано с повышенным риском заболеваемости и смертности от всех причин, что создает ощущение неотложного понимания процессов, которые способствовали возникновению этой эпидемии. Ожирение представляет собой верхнюю часть массы тела, а не качественно другое состояние. Ожирение может быть вызвано различными причинами (например, генетические, культура, потребление пищи, физическая активность).2 В частности, ожирение чаще встречается (в 10 раз чаще) у лиц, чьи родители, братья или сестры страдают ожирением. Исследования идентичных близнецов ясно продемонстрировали, что генетика играет важную роль.3 Например, неидентичные близнецы, поднятые вместе, были менее похожими по весу, чем идентичные близнецы, поднятые врозь. Однако, несмотря на важность генетики, вполне вероятно, что изменения в окружающей среде являются основными причинами быстрого роста и масштабов эпидемии ожирения в последние десятилетия. Считается, что взаимодействие природы и питания, связанное с ожирением, происходит после зачатия, но до рождения. Нарушение питания матери и нарушение обмена веществ во время беременности могут повлиять на экспрессию генов и способствовать развитию ожирения и сахарного диабета у потомства в более позднем возрасте.4 Недавние эксперименты показали, что воздействие пищи, стресс или болезненное состояние после рождения могут также привести к ремоделированию экспрессии генов в течение всей жизни.5
Особое значение имеет окружающая среда, благодаря которой пища не только широко доступна, но и становится все более разнообразной и вкусной. Однако общее влияние избыточного веса и ожирения на заболеваемость и смертность трудно определить количественно. Вероятно, что взаимодействие (взаимодействие) генов с окружающей средой, в котором генетически восприимчивые индивидуумы реагируют на окружающую среду с повышенной доступностью вкусных продуктов с высокой энергетической плотностью и уменьшенными возможностями расхода энергии, способствуют нынешней высокой распространенности ожирения.6
ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ И ЦЕНТРАЛЬНЫЕ СИГНАЛЫ В ПИЩЕВОМ ПОВЕДЕНИИ
Прием пищи модулируется как периферическими, так и центральными сигналами. Предполагается, что гипоталамус и его различные контуры, включая нейроны, продуцирующие орексин и меланин, концентрирующие гормоны в латеральном гипоталамусе, а также нейропептидный белок, связанный с Y / agouti, и альфа-меланоцит-стимулирующие гормоны в ядре арктуата, считаются основными гомеостатическими областями мозга, ответственными за регулирование массы тела (Рис. 1A).7 Сигналы периферических гормонов (т. Е. Грелин, пептид YY3-36(лептин), которые происходят из кишечника и жировых клеток, постоянно информируют мозг о состоянии острого голода и сытости.8 Пептид голода, грелин, обычно увеличивается во время голодания и падает после еды.9 Грелин увеличивает потребление пищи и массу тела, стимулируя нейроны в гипоталамусе. Уровень грелина натощак ниже у людей с ожирением и не снижается после еды, что может способствовать их перееданию.10 Люди с ожирением часто имеют увеличенные адипоциты со сниженной буферной способностью к накоплению жира. Дисфункция жировой ткани (особенно брюшного жира) играет важную роль в развитии резистентности к инсулину. Адипоциты модулируют приток диетического жира и выделяют различные гормоны (например, лептин). Лептин сообщает мозгу уровень запасов жира в организме и вызывает потерю веса, подавляя потребление пищи и стимулируя обмен веществ.11 Он также участвует в нейроэндокринном ответе на голодание, расход энергии и воспроизводство (начало полового созревания человека).12 Распространенные формы ожирения у людей связаны с неспособностью высоких уровней лептина подавлять кормление и опосредовать потерю веса, что определяется как резистентность к лептину.11,13 Резистентность к лептину в гипоталамусе вызывает путь голодания и способствует потреблению пищи. Инсулин имеет общий центральный сигнальный путь с лептином, который регулирует энергетический гомеостаз через гипоталамус. Уровни инсулина отражают кратковременные изменения в потреблении энергии, тогда как уровни лептина отражают энергетический баланс в течение более длительного периода времени.14 Инсулин также действует как эндогенный антагонист лептина. Подавление инсулина улучшает устойчивость к лептину. Хронически рост инсулина (то есть резистентность к инсулину) препятствует передаче сигнала лептина и распространяет ожирение.
Система мезэнцефального допамина (DA) регулирует приятные и мотивирующие реакции на прием пищи и стимулы,15,16 который влияет и изменяет поведенческие компоненты энергетического гомеостаза. Система DA среднего мозга может реагировать на пищевые раздражители даже при наличии факторов сытости после приема пищи.17 Когда это происходит, регуляция пищевого поведения может быть переведена из гомеостатического состояния в гедоническое кортиколимбическое состояние. Кроме того, другие механизмы модулируют пищевое поведение, такое как стресс, который увеличивает потребление пищи с высокой энергетической плотностью,18 также способствует ожирению.19 В настоящей статье обсуждается роль, которую пути DA могут играть при ожирении.
НЕЙРОБИОЛОГИЯ ПИЩЕВОГО ПОВЕДЕНИЯ
Поведенческие исследования показывают сходство между определенными моделями переедания и других чрезмерных форм поведения, таких как употребление слишком большого количества алкоголя и азартные игры. Такое поведение активирует схемы мозга, которые включают вознаграждение, мотивацию, принятие решений, обучение и память. Некоторые ингредиенты вкусной пищи (например, сахар, кукурузное масло) могут быть предметом компульсивного потребления, которое мы называем злоупотреблением, и могут привести к естественной форме потери контроля над их потреблением, что сродни тому, что наблюдается при привыкании.20,21 В самом деле, прием сахара вызывает выброс в мозг опиоидов и DA, которые являются нейротрансмиттерами, традиционно связанными с полезными эффектами наркотиков. В определенных условиях (например, периодическое, чрезмерное потребление сахара) у крыс могут проявляться поведенческие и нейрохимические изменения, которые напоминают изменения, наблюдаемые на животных моделях лекарственной зависимости.22 С эволюционной точки зрения животные извлекут выгоду из нейронного механизма (схемы), который поддерживает способность животного преследовать естественные награды (еда, вода, секс). Эти схемы, однако, иногда являются дисфункциональными, что приводит к различным типам расстройств.
Эндогенные опиоиды экспрессируются во всей лимбической системе и способствуют обработке усиливающих сигналов, а вкусные продукты увеличивают экспрессию эндогенных опиоидных генов.23 Кроме того, инъекция мю-опиоидных агонистов в прилежащее ядро усиливает потребление вкусной пищи.24 С другой стороны, опиоидные антагонисты снижают оценку приятности пищи, не влияя на чувство голода.25 Вполне вероятно, что опиоидная система связана с приятными и приятными реакциями на пищу, которые могут увеличить потребление очень вкусных продуктов, таких как те, которые потребляются в рационе с высоким содержанием жира и сахара.26
DA является нейротрансмиттером, который, как известно, играет важную роль в мотивации, которая связана с вознаграждением и предсказанием вознаграждения. Мезокортиколимбическая система DA проецируется из области вентрального сегмента в прилежащее ядро (NAc) с входами из различных компонентов лимбической системы, включая миндалины, гиппокамп, гипоталамус, стриатум, орбитофронтальную кору (OFC) и префронтальную кору. Было показано, что NAc DA опосредует усиливающие эффекты естественного вознаграждения (то есть сахарозы).27 Путь DA усиливает пищу, а также способствует усилению реакции на злоупотребление наркотиками (например, алкоголь, метамфетамин, кокаин, героин).28 Другие нейротрансмиттеры (например, ацетилхолин, ГАМК и глютамин), которые модулируют пути DA, также вовлечены в пищевое поведение.29
Мозг Д. СИСТЕМА И ПИЩЕВОЕ ПОВЕДЕНИЕ
DA регулирует потребление пищи с помощью мезолимбической схемы, очевидно, путем модуляции аппетитных мотивационных процессов.30 Существуют проекции от NAc до гипоталамуса, которые непосредственно регулируют кормление.31 Другие проекты DA переднего мозга также участвуют. DAnergic пути имеют решающее значение для выживания, так как они помогают влиять на основную тягу к еде. Системы мозгового DA необходимы для получения стимулов, которые являются отличным компонентом мотивации и подкрепления.32 Это один из естественных укрепляющих механизмов, побуждающих животное действовать и искать данное поведение. Мезолимбическая система DA опосредует механизмы стимулирующего обучения и подкрепления, связанные с положительным вознаграждением, такие как вкусная еда у голодного животного.32
DAergic нейротрансмиссия опосредуется различными подтипами рецепторов 5, которые классифицируются по основным классам рецепторов 2, называемым D1-подобными (D1 и D5) и D2-подобными (D2, D3 и D4). Расположение и функции этих подтипов рецепторов перечислены в Таблица 1, Было показано, что в случае самостоятельного введения лекарственного средства активация D2-подобных рецепторов опосредует стимул к поиску дополнительного усиления кокаина у животных. Напротив, D1-подобные рецепторы опосредуют снижение стремления к дальнейшему усилению кокаина.33 Как D1-, так и D2-подобные рецепторы действуют синергетически при регулировании поведения при кормлении. Тем не менее, точное участие подтипов рецепторов DA в опосредовании пищевого поведения до сих пор неясно. DA D1-подобные рецепторы играют важную роль в мотивации работы для обучения, связанного с вознаграждением, и воплощения новой награды в действие.34,35 Ни в одном из исследований, посвященных визуализации человека, еще не оценивалось участие рецепторов D1 в еде. Исследования на животных показали, что инфузия антагонистов рецептора DA D1 в оболочку NAc нарушала ассоциативное вкусовое обучение (то есть вкус) и притупляла полезные эффекты аппетитной пищи.36 Селективный агонист рецептора D1 может усиливать предпочтение пищи с высокой пальпируемостью по сравнению с обычной поддерживающей диетой.37 Роль рецепторов DA D5 в поведении при приеме пищи не установлена из-за отсутствия селективного лиганда, который может различать рецепторы D1 и D5.
Рецепторы D2 были связаны с питанием и зависимым поведением в исследованиях на животных и людях. Рецепторы D2 играют роль в поиске вознаграждений, предсказаниях, ожиданиях и мотивации.30 Поиск пищи начинается с голода; однако, это предикторы пищи, которые активируют и мотивируют животных. Многие исследования на животных оценивались с использованием смешанных антагонистов или агонистов рецептора D2 / D3.38 Антагонисты рецептора D2 блокируют поведение в поисках пищи, которое зависит от исторической ассоциации (подкрепления) между репликами и ожидаемой наградой, а также от приемлемой еды, которая им нравится.39 Когда пища перестает быть полезной и полезной для животного, агонисты D2 могут быть использованы для восстановления погасшего поведения, наблюдающего за вознаграждением.40 В исследованиях поведения человека при получении изображений в основном использовались исследования позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с [11C] raclopride, обратимый радиолиганд DA D2 / D3 рецепторов, который связывается с рецепторами D2 и D3 с одинаковым сродством. Исследование ПЭТ человека с [11C] raclopride, который измерял высвобождение DA в стриатуме после употребления любимой пищи, показал, что количество высвобождения DA коррелировало с оценками приятности приема пищи.41 Пищевая депривация усиливает полезные эффекты пищи.42 Во время поста роль DA не избирательна к еде, а скорее сигнализирует о значительном разнообразии биологических наград и подсказок, которые предсказывают награды.43 Хроническая пищевая депривация также усиливает полезные эффекты большинства наркотических средств.44 Стриатум, OFC и миндалина, которые являются областями мозга, которые получают прогнозы DA, активируются во время ожидания пищи.45 На самом деле, используя ПЭТ и [11C] raclopride для оценки изменений внеклеточного DA в стриатуме в ответ на пищевые сигналы (представление вкусной пищи) у лишенных пищи субъектов, мы показали значительное увеличение внеклеточного DA в дорсальном стриатуме, но не в вентральном стриатуме (где NAc расположен).46 Увеличение DA было значительно коррелировано с увеличением самоотчетов о голоде и желании есть. Эти результаты свидетельствовали об условно-контрольной реакции в дорсальном стриатуме. Участие DA в дорсальном полосатом теле, кажется, имеет решающее значение для обеспечения мотивации, необходимой для потребления пищи, необходимой для выживания.47,48 Он отличается от активации в NAc, что может быть связано больше с мотивацией, связанной с вкусовыми качествами пищи.30,49
Было высказано предположение, что рецепторы D3 могут быть вовлечены в лекарственную зависимость и зависимость.50 Недавно было разработано несколько селективных антагонистов рецептора D3. Эти антагонисты обладают более высокой селективностью в отношении рецептора D3 по сравнению с другими рецепторами DA.50 Введение селективного антагониста рецептора D3 предотвращало вызванный никотином рецидив поведения, связанного с поиском никотина.51 Это также ослабляло поведение, связанное с поиском сахарозы, вызванное повторным введением сахарозы в грызунов.52 Мы также показали, что антагонисты рецептора D3 снижают потребление пищи у крыс.53 Было разработано несколько селективных ПЭТ радиолигандов D3 рецептора.54–56 но ни один из наших знаний не использовался для исследования пищевого поведения и ожирения у людей. Рецепторы D4 преимущественно расположены в кортикальных областях как в пирамидных, так и в ГАМКергических клетках,57 в полосатых нейронах и в гипоталамусе.58 Считается, что он действует как ингибирующий постсинаптический рецептор, контролирующий нейроны лобной коры и полосатого тела.59 Эти рецепторы могут играть роль, влияющую на сытость.60
ДОФАМИН И СЕНСОРНЫЙ ОПЫТ ПИЩИ
Сенсорная обработка пищи и связанные с пищей реплики играют важную роль в мотивации пищи и особенно важны при выборе разнообразной диеты. Сенсорные данные о вкусе, зрении, обонянии, температуре и текстуре сначала направляются в первичные сенсорные кортикальные слои (т. Е. В инсула, первичную зрительную кору, грушевидную форму, первичную соматосенсорную кору), а затем в OFC и миндалину.61 Ценность гедонического вознаграждения пищи тесно связана с сенсорным восприятием пищи. Будет обсуждаться отношение DA в этих областях мозга во время сенсорного восприятия пищи.
Островная кора участвует в восприятии тела и в эмоциональном сознании.62 Наше исследование изображений, в котором мы использовали раздувание баллона, чтобы имитировать растяжение желудка, которое происходит во время нормального приема пищи, показало активацию задней инсулы, что влияет на ее роль в осознании состояния тела.63 Действительно, у курильщиков повреждение инсула нарушает их физиологическое желание курить.64 Островок является основной вкусовой зоной, которая участвует во многих аспектах пищевого поведения, таких как вкус. DA играет важную роль в дегустации вкусной пищи, которая опосредуется через островок.65 Исследования на животных показали, что дегустация сахарозы увеличивает высвобождение DA в NAc.66 Поражения в области вентрального сегмента уменьшали потребление предпочтительного раствора сахарозы.67 Исследования, проведенные на людях, показали, что дегустация вкусных продуктов активизировала области инсула и среднего мозга.68,69 Однако человеческий мозг может бессознательно различать калорийность сладкого раствора. Например, когда женщины нормального веса пробовали подсластитель с калориями (сахарозой), активировались области как инсула, так и DAnergic среднего мозга, тогда как, когда они пробовали подсластитель без калорий (сукралоза), они активировали только инсулю.69 Пациенты с ожирением имеют большую активацию в инсулине, чем обычные контроли при дегустации жидкой пищи, состоящей из сахара и жира.68 Напротив, субъекты, которые выздоровели от нервной анорексии, показывают меньшую активацию в инсулине при дегустации сахарозы и не связывают чувство приятности с активацией островка, как это наблюдалось у нормальных контролей.70 Вполне вероятно, что нарушение регуляции инсула в ответ на вкус может быть связано с нарушениями регуляции аппетита.
Существует ограниченная литература, в которой рассматривается роль первичной соматосенсорной коры в приеме пищи и ожирении. Активация соматосенсорной коры была зарегистрирована в визуальном исследовании женщин с нормальным весом во время просмотра изображений низкокалорийных продуктов.71 Используя ПЭТ и [18F] фтор-дезоксиглюкоза (FDG) для измерения регионального метаболизма глюкозы в мозге (маркер функции мозга), мы показали, что у пациентов с патологическим ожирением уровень метаболизма в соматосенсорной коре выше нормального (Рис 2).72 Существуют доказательства того, что соматосенсорная кора влияет на активность DA головного мозга.73,74 в том числе регулирующий амфетамин-индуцированное высвобождение стриатального DA.75 DA также модулирует соматосенсорную кору головного мозга человека.76 Более того, недавно мы показали связь между доступностью рецепторов D2 в полосатом теле и метаболизмом глюкозы в соматосенсорной коре у лиц с ожирением.77 Так как стимуляция DA сигнализирует о значимости и облегчает кондиционирование,78 Модуляция DA соматосенсорной коры к пищевым стимулам может повысить их значимость, что, вероятно, сыграет роль в формировании условных ассоциаций между едой и связанными с пищей сигналами окружающей среды.
OFC, который частично регулируется активностью DA, является ключевой областью мозга для контроля поведения и определения значимости, включая ценность пищи.79,80 Как таковой, он определяет приятность и вкус пищи в зависимости от ее контекста. Используя ПЭТ и ФДГ у людей с нормальной массой тела, мы показали, что воздействие пищевого сигнала (та же парадигма, что и у нас, который показал, что сигналы увеличивают DA в дорсальном стриатуме) увеличивает метаболизм при ОФК и что это увеличение связано с восприятием голода. и стремление к еде.81 Усиленная активация OFC при стимуляции пищей, вероятно, будет отражать последующие DAergic эффекты и, вероятно, будет участвовать в вовлечении DA в движение к потреблению пищи. OFC участвует в образовательных ассоциациях и стимулах.82,83 Он также участвует в условных сигналах, вызванных кормлением.84 Таким образом, его активация, вторичная к стимуляции DA, вызванной пищей, может привести к интенсивной мотивации к потреблению пищи. Дисфункция OFC связана с компульсивным поведением, включая переедание.85 Это важно, потому что вызванные пищей условные реакции, вероятно, способствуют перееданию независимо от сигналов голода.86
Миндалина является еще одной областью мозга, участвующей в пищевом поведении. Более конкретно, есть доказательства того, что он связан с изучением и признанием биологической значимости объектов во время заготовки продуктов питания.87 Внеклеточные уровни DA в миндалине были увеличены при доклиническом исследовании приема пищи после короткого периода голодания.88 Исследования функциональной нейровизуализации с использованием ПЭТ и функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) показали активацию миндалины с помощью пищевых стимулов, вкусов и запахов.89–91 Миндалина также связана с эмоциональным компонентом приема пищи. Вызванная стрессом активация миндалины может быть ослаблена при приеме пищи с высокой плотностью энергии.18 Миндалина получает интероцептивные сигналы от внутренних органов. В исследовании, в котором мы оценили с помощью МРТ реакцию активации мозга на растяжение желудка, мы показали связь между активацией в миндалине и субъективными ощущениями сытости.63 Мы также обнаружили, что субъекты с более высоким индексом массы тела (ИМТ) имели меньшую активацию в миндалине во время растяжения желудка. Вполне вероятно, что восприятие, опосредованное миндалиной, может повлиять на содержание и объемы пищи, потребляемой в данном приеме пищи.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МЕЖДУ ПЕРИФЕРИЧЕСКИМИ МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ СИГНАЛАМИ И СИСТЕМОЙ МОЗГА DA
Многие периферические метаболические сигналы прямо или косвенно взаимодействуют с путями DA. Пищевые продукты с высоким содержанием вкуса могут перекрывать внутренние гомеостатические механизмы посредством воздействия на пути DA головного мозга и приводить к перееданию и ожирению.17 Простые углеводы, такие как сахар, являются основным источником питания и составляют около четверти общего потребления энергии. Исследования на животных показали, что глюкоза модулирует активность нейронов DA непосредственно в вентральной области и черной субстанции. Нейроны DA среднего мозга также взаимодействуют с инсулином, лептином и грелином.11,92,93 Грелин активирует нейроны DA; тогда как лептин и инсулин ингибируют их (1B). Ограничение пищи увеличивает циркулирующий грелин, высвобождаемый из желудка, и активирует мезолимбическую систему, увеличивая высвобождение DA в NAc.93 Исследование ФМРТ показало, что инфузия грелина здоровым субъектам усиливала активацию сигналов питания в областях мозга, участвующих в гедонистических и стимулирующих реакциях.94 Инсулин стимулирует метаболизм глюкозы напрямую, функционируя как нейротрансмиттер или косвенно стимулируя поглощение нейронов глюкозой. Существуют доказательства того, что мозговой инсулин играет роль в пищевом поведении, сенсорной обработке и когнитивной функции.95–97 У лабораторных животных с нарушением мозговых рецепторов инсулина наблюдается усиленное питание.98 Недавнее исследование на людях с использованием PET-FDG показало, что резистентность к инсулину головного мозга сосуществует у субъектов с периферической резистентностью к инсулину, особенно в полосатом теле и инсуле (регионах, которые связаны с аппетитом и вознаграждением).99 Резистентность к инсулину в этих областях мозга у субъектов с резистентностью к инсулину может потребовать гораздо более высоких уровней инсулина, чтобы испытать вознаграждение и интероцептивные ощущения от еды. Лептин также играет роль в регулировании пищевого поведения частично посредством регуляции пути DA (но также и каннабиноидной системы). Исследование ФМРТ показало, что лептин может уменьшать пищевое вознаграждение и усиливать реакцию на сигналы сытости, генерируемые во время потребления пищи, посредством модуляции нейрональной активности в стриатуме у людей с дефицитом лептина.100 Таким образом, инсулин и лептин могут действовать совместно, изменяя путь DA и изменяя пищевое поведение. Резистентность к лептину и инсулину в мозговых путях DA делает потребление пищи более мощным вознаграждением и способствует приемлемому потреблению пищи.101
МОЗГ ДА И ОЖИРЕНИЕ
Участие DA в переедании и ожирении также сообщалось в моделях ожирения у грызунов.102–105 Лечение агонистами DA у грызунов, страдающих ожирением, вызывало потерю веса, предположительно, посредством активаций DA D2- и DA D1-подобных рецепторов.106 Люди, которые постоянно получают антипсихотические препараты (антагонисты D2R), подвергаются большему риску увеличения веса и ожирения, что частично обусловлено блокадой D2R.30 Введение агонистов DA у мышей с ожирением нормализует их гиперфагию.105 Наши исследования ПЭТ с [11C] raclopride зарегистрировали снижение доступности рецепторов D2 / D3 в полосатом теле у пациентов с ожирением.107 ИМТ субъектов с ожирением находился между 42 и 60 (масса тела: 274 – 416 фунт), и их масса тела оставалась стабильной до исследования. Сканирование проводилось после того, как испытуемые постились в течение часов 17 – 19 и в условиях покоя (без стимуляции, с открытыми глазами, минимальное воздействие шума). У пациентов с ожирением, но не в контрольной группе, доступность рецепторов D2 / D3 была обратно пропорциональна ИМТ (Рис 3). Чтобы оценить, отражают ли низкие D2 / D3-рецепторы при ожирении последствия чрезмерного потребления пищи, в отличие от уязвимости, которая предшествовала ожирению, мы оценили влияние потребления пищи на D2 / D3-рецепторы у крыс Цукера (генетическая модель грызунов с дефицитом лептина ожирение) с помощью авторадиографии.108 Животным давали бесплатную оценку пищи в течение месяцев 3, а уровни рецепторов D2 / D3 оценивали в возрасте месяцев 4. Результаты показали, что у тучных крыс Zucker (fa / fa) были более низкие уровни рецепторов D2 / D3, чем у худых крыс (Fa / Fa или Fa / fa), и что ограничение пищи увеличивало рецепторы D2 / D3 как у худых, так и у тучных крыс, указывая на то, что низкий D2 / D3 частично отражает последствия чрезмерного потребления продуктов питания. Подобно исследованию на людях, мы также обнаружили обратную корреляцию уровней рецепторов D2 / D3 и массы тела у этих крыс с ожирением. Также была исследована взаимосвязь между ИМТ и уровнями переносчика DA в мозге (DAT). Исследования на грызунах показали значительное снижение плотности DAT в стриатуме мышей с ожирением.104,109 На людях недавнее исследование с использованием однофотонной эмиссионной томографии и [99mTc] TRODAT-1 для изучения азиатов 50 (ИМТ: 18.7 – 30.6) в состоянии покоя показал, что ИМТ был обратно связан с доступностью стриатального DAT.110 Эти исследования предполагают участие недостаточно стимулированной системы DA в избыточном наборе веса. Так как пути DA были вовлечены в вознаграждение (предсказание вознаграждения) и мотивацию, эти исследования предполагают, что дефицит путей DA может привести к патологическому питанию как средству компенсации недостаточно стимулированной системы вознаграждения.
Запрещающий контроль и ожирение
В дополнение к гедонистическим ответам, DA также играет важную роль в подавляющем контроле. Нарушение тормозного контроля может способствовать поведенческим расстройствам, таким как зависимость. Существует несколько генов, связанных с передачей DA, которые играют важную роль в поощрении лекарств и сдерживающем контроле.111 Например, полиморфизмы в гене рецептора D2 у здоровых субъектов связаны с поведенческими мерами ингибирующего контроля. Индивидуумы с вариантом гена, который связан с более низкой экспрессией рецептора D2, имели более низкий ингибирующий контроль, чем индивидуумы с вариантом гена, ассоциированным с более высокой экспрессией рецептора D2.112 Эти поведенческие реакции связаны с различиями в активации поясной извилины и дорсолатеральной префронтальной коры, которые являются областями мозга, которые вовлечены в различные компоненты тормозного контроля.113 Префронтальные регионы также участвуют в подавлении тенденций к неадекватным поведенческим реакциям.114 Значительная связь между доступностью D2R и метаболизмом в префронтальных регионах наблюдается в наших исследованиях на наркоманах (кокаин, метамфетамин и алкоголь).115–117 Мы обнаружили, что снижение доступности D2R у этих субъектов было связано со снижением метаболизма в префронтальных областях коры,118 которые участвуют в регулировании импульсного контроля, самоконтроля и целенаправленного поведения.119,120 Аналогичное наблюдение было зарегистрировано у лиц с высоким семейным риском алкоголизма.121 Такое поведение может повлиять на способность человека самостоятельно регулировать свое пищевое поведение. Предыдущая работа с ПЭТ с использованием [11C] раклоприд, [11C] d-трео-метилфенидат (для измерения доступности DAT) и FDG для оценки связи между активностью DA и метаболизмом в головном мозге у субъектов с патологическим ожирением (ИМТ> 40 кг / мXNUMX.2)77 обнаружили, что рецепторы D2 / D3, но не DAT, были связаны с метаболизмом глюкозы в дорсолатеральной префронтальной, орбитофронтальной и поясной кортикальных слоях. Полученные данные свидетельствуют о том, что опосредованная рецептором D2 / D3 дисрегуляция областей, вовлеченных в ингибирующий контроль у пациентов с ожирением, может лежать в основе их неспособности контролировать потребление пищи, несмотря на их сознательные попытки сделать это. Это привело нас к рассмотрению возможности того, что низкая модуляция рецептора D2 / D3 риска переедания у пациентов с ожирением также может быть обусловлена его регуляцией префронтальной коры.
ПАМЯТЬ И ОЖИРЕНИЕ
Чувствительность к прибавке в весе отчасти обусловлена изменчивостью индивидуальных реакций на триггеры окружающей среды, такие как калорийность пищи. Сильное желание есть определенную пищу или тягу к пище является важным фактором, влияющим на контроль аппетита. Тяга к еде - это научный аппетит к энергии благодаря усиливающему эффекту употребления определенной пищи, когда она голодна.79 Это распространенное событие, о котором часто сообщают во всех возрастах. Тем не менее, тяга к еде также может быть вызвана сигналами пищи и сенсорной стимуляцией независимо от состояния сытости, указывающего на то, что кондиционирование не зависит от метаболической потребности в пище.122 Исследования функциональной визуализации мозга показали, что желание есть определенную пищу было связано с активацией гиппокампа, что, вероятно, отражает его участие в хранении и восстановлении воспоминаний о желаемой пище.123,124 Гиппокамп соединяется с областями мозга, участвующими в сигналах сытости и голода, включая гипоталамус и островок. В наших исследованиях, использующих стимуляцию желудка и растяжение желудка, мы показали активацию гиппокампа, предположительно, в результате стимуляции блуждающего нерва и одиночного ядра вниз по течению.63,125 В этих исследованиях мы показали, что активация гиппокампа была связана с ощущением полноты. Эти данные свидетельствуют о функциональной связи между гиппокампом и периферическими органами, такими как желудок, в регуляции приема пищи. Гиппокамп также модулирует значимость стимулов посредством регуляции высвобождения DA в NAc.126 и участвует в стимулировании мотивации.127 Он также регулирует активность в префронтальных областях, связанных с ингибирующим контролем.128 Визуальное исследование показало, что дегустация жидкой муки приводила к снижению активности заднего гиппокампа у тучных и ранее страдающих ожирением, но не у худых. Постоянство аномального нейронального ответа в гиппокампе у ранее страдающих ожирением было связано с их склонностью к рецидивам. Эти результаты указывают на гиппокамп в нейробиологии ожирения.129 Сообщается, что субъекты с ожирением жаждут продуктов, насыщенных энергией, что делает их склонными к увеличению веса.130
ПОСЛЕДСТВИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ
Поскольку развитие ожирения включает в себя множественные мозговые цепи (то есть вознаграждение, мотивация, обучение, память, сдерживающий контроль),15 Профилактика и лечение ожирения должны быть комплексными и использовать мультимодальный подход. Модификация образа жизни (т.е. обучение питанию, занятия аэробикой, эффективное снижение стресса) должна начинаться в раннем детстве, а в идеале профилактические вмешательства должны начинаться во время беременности. Сообщалось, что хроническое снижение потребления пищи приносит пользу для здоровья, включая модуляцию системы DA головного мозга. Наше недавнее исследование на крысах Цукера, которые были хронически ограничены в пище в течение месяцев 3, имело более высокие уровни рецепторов D2 / D3, чем крысы с неограниченным доступом к пище. Хроническое ограничение питания также может ослабить вызванную возрастом потерю рецептора D2 / D3.108 Эти данные согласуются с доклиническими исследованиями, сообщающими, что хроническое ограничение пищи влияет на поведение, мотор, вознаграждение и замедляет процесс старения.43,131,132 Диетические модификации, которые уменьшают потребление энергии, остаются центральными в любой стратегии потери веса. Исследование, в котором сравнивалась эффективность популярных на рынке диетических программ, выявило тенденцию к использованию в качестве эффективной диеты стратегии с низким содержанием углеводов, с низким содержанием насыщенных жиров, умеренных ненасыщенных жиров и высоким содержанием белка.133,134 Тем не менее, многие люди сначала теряют вес, но начинают набирать вес после периода потери веса.135 Пищевая промышленность должна получить стимулы для разработки низкокалорийных продуктов, которые были бы более привлекательными, вкусными и доступными, чтобы люди могли в течение длительного времени придерживаться диетических программ.136 Диетические стратегии, которые подчеркивают социальную поддержку и семейное консультирование, также важны для успешной программы поддержания веса.137
Было показано, что увеличение физической активности даже при минимальных физических нагрузках приводит к ощутимому улучшению физической формы. Упражнения генерируют ряд метаболических, гормональных и нейрональных сигналов, которые достигают мозга. Высокий уровень физической подготовки связан со снижением всех причин смертности как у людей с нормальным весом, так и у людей с ожирением. Упражнения на беговой дорожке значительно увеличивают выброс DA в стриатуме крыс.138 Лабораторные животные, прошедшие тренировку на выносливость (бег на беговой дорожке, 1 час в день, 5 дней в неделю в течение 12 недель), повышают метаболизм DA и уровни DA D2 рецепторов в стриатуме.139 Животные, добровольно работавшие в клетках с использованием бегового колеса в течение дней 10, показали усиленный нейрогенез в гиппокампе.140 Влияние физических упражнений на функцию мозга человека было зарегистрировано в исследовании МРТ головного мозга, в котором сравнивали объем мозга в группе здоровых, но сидячих пожилых людей (60 – 79 лет) после 6 месяцев занятий аэробными упражнениями.141 Вмешательство улучшило их кардиореспираторное состояние. Это также увеличило объем их мозга как в области серого, так и белого вещества. Участники с большей ежедневной аэробной физической подготовкой имели большие объемы в префронтальных кортикальных слоях, которые обычно демонстрируют существенное ухудшение, связанное с возрастом. Эти изменения не наблюдались у контрольных субъектов, которые участвовали в неаэробных упражнениях (т. Е. Растяжке, тонизировании). Вероятно, что занятия аэробикой пригодны для функции DA и познания. Действительно, исследования пожилых людей подтвердили, что физическая активность улучшает когнитивные функции.142–145 Фитнес-тренировка оказывает избирательное воздействие на когнитивные функции, которые в наибольшей степени влияют на процессы исполнительного контроля (например, планирование, рабочая память, сдерживающий контроль), которые обычно снижаются с возрастом.146 Многие люди, страдающие ожирением, которые успешно поддерживают длительную потерю веса, сообщают об активной физической активности.147 Частота их успеха может быть отчасти связана с тем, что физические упражнения предотвращают снижение скорости обмена веществ, что обычно сопровождает хроническую потерю веса.148 Хорошо разработанная программа аэробных упражнений может модулировать мотивацию, снижать психологический стресс и улучшать когнитивные функции, которые могут помочь человеку поддерживать контроль веса.149
В дополнение к изменениям образа жизни разрабатываются лекарственные препараты, способствующие снижению веса в сочетании с управлением образом жизни для улучшения поддержания потери веса и уменьшения связанных с ожирением медицинских последствий. Есть ряд целей для лекарственной терапии. Сообщалось, что многие небольшие молекулы и пептиды, нацеленные на гипоталамус, повышают чувство сытости, уменьшают потребление пищи и балансируют энергетический гомеостаз на моделях грызунов.150,151 Тем не менее, некоторые из этих молекул при испытаниях в клинических испытаниях не показали значимой потери веса.152 Пептид YY3-36 (PYY), физиологический сигнал сытости, вызванный кишечником, показал многообещающие результаты в увеличении сытости и уменьшении потребления пищи людьми.153 Визуальное исследование показало, что инфузия PYY модулирует нейронную активность в кортиколимбических, когнитивных и гомеостатических областях мозга.17 В этом исследовании участникам голодания вводили PYY или физиологический раствор в течение 90 минут сканирования МРТ. Изменения сигнала fMRI в гипоталамусе и OFC, извлеченные из данных временных рядов, сравнивали с последующим потреблением калорий для каждого субъекта в дни PYY и физиологический раствор. В день солевого раствора субъекты голодали и имели более низкие уровни PYY в плазме, изменение гипоталамуса коррелировало с последующим потреблением калорий. Напротив, в день PYY, когда высокие уровни в плазме PYY имитировали состояние сытости, изменения в OFC предсказывали потребление калорий независимо от сенсорного опыта, связанного с приемом пищи; в то время как изменения сигнала гипоталамуса не произошли. Таким образом, регуляция пищевого поведения может быть легко переведена из гомеостатического состояния в гедоническое кортиколимбическое состояние. Следовательно, стратегия лечения ожирения должна включать агенты, которые модулируют гедонистическое состояние приема пищи. В самом деле, сообщалось, что несколько препаратов со свойствами ингибитора обратного захвата DA (т.е. бупропиона), опиоидного антагониста (например, налтрексона) или комбинации других препаратов, которые модулируют активность DA (т.е. Zonisamide, Topiramate), способствуют потере веса у тучных предметы.154–156 Эффективность этих препаратов при длительном поддержании веса нуждается в дальнейшей оценке.
Заключение
Ожирение отражает дисбаланс между потреблением энергии и расходами, который опосредован взаимодействием энергетического гомеостаза и гедонистического поведения при приеме пищи. DA играет важную роль в цепях (например, мотивация, вознаграждение, обучение, контроль торможения), которые регулируют ненормальное пищевое поведение. Исследования мозга показывают, что у людей, страдающих ожирением, уровень рецепторов D2 / D3 значительно ниже, что делает их менее чувствительными к стимулирующим стимулам, что, в свою очередь, делает их более уязвимыми для приема пищи в качестве средства для временной компенсации этого дефицита. Снижение уровня рецепторов D2 / D3 также связано со снижением метаболизма в областях мозга, связанных с подавляющим контролем и обработкой вкусовых качеств пищи. Это может лежать в основе неспособности контролировать потребление пищи у людей, страдающих ожирением, в то же время сталкиваясь со стимулирующим воздействием, таким как воздействие очень вкусной пищи. Результаты этих исследований имеют значение для лечения ожирения, поскольку они предполагают, что стратегии, направленные на улучшение функции DA головного мозга, могут быть полезны для лечения и профилактики ожирения.
Благодарности
Авторы также благодарят научно-технический персонал Брукхейвенского центра трансляционных нейровизуализаций за поддержку этих исследований, а также лиц, которые вызвались участвовать в этих исследованиях.
Частично поддержано грантами OBER Министерства энергетики США (DE-ACO2-76CH00016), Национального института по борьбе со злоупотреблением наркотиками (5RO1DA006891-14, 5RO1DA6278-16, 5R21, DA018457-2), Национального института злоупотребления алкоголем и алкоголизма (RO1AA9481-11 & Y1AA3009) и Центром общих клинических исследований при университетской больнице Стоуни-Брук (NIH MO1RR 10710).
;
