Интенсивная сладость превосходит награду кокаина (2007)

Комментарии: Крысы предпочитали интенсивную сладость как сахара, так и сахарина по сравнению с кокаином. Это предпочтение сохранялось, даже когда доза кокаина была увеличена, и когда крысам приходилось работать усерднее, чтобы получить свою сладкую награду. Дело в том, что крысы предпочитали природный усилитель (сахар), а не наркотик, вызывающий привыкание. Интернет порно является superstimulating замены натурального подкрепления (реальный секс), несколько как сахарин является заменителем сахара.

АБСТРАКТ НАЯ

проверка данных

Рафинированные сахара (например, сахароза, фруктоза) отсутствовали в рационе большинства людей до недавнего времени в истории человечества. Сегодня чрезмерное потребление диет, богатых сахарами, способствует вместе с другими факторами для борьбы с нынешней эпидемией ожирения. Избыточное потребление сахара-плотных продуктов или напитков изначально мотивировано удовольствием сладкого вкуса и часто сравнивается с наркоманией. Хотя существует множество биологических общностей между подслащенными рационами и наркотиками злоупотребления, в настоящее время неизвестный аддитивный потенциал бывшего родственника последнего.

Методология / Основные выводы

Здесь мы сообщаем, что, когда крысам разрешалось выбирать между собой исключительно между водой, подслащенной сахарином - интенсивным без калорий подсластителем, - и внутривенным кокаином - сильно затягивающим и вредным веществом - подавляющее большинство животных (94%) предпочитали сладкий вкус сахарина. Предпочтение сахарину не было связано с его неестественной способностью индуцировать сладость без калорий, потому что такое же предпочтение наблюдалось и с сахарозой, натуральным сахаром. Наконец, предпочтение сахарину не было преодолено увеличением доз кокаина и наблюдалось, несмотря на либо опьянение кокаином, сенсибилизацию, либо эскалацию потребления, что было признаком наркомании.

Выводы

Наши результаты наглядно демонстрируют, что интенсивная сладость может превзойти награду кокаина, даже у людей с наркотиками и с ограниченными возможностями. Мы предполагаем, что аддиктивный потенциал интенсивной сладости является следствием врожденной гиперчувствительности к сладким вкусам. У большинства млекопитающих, включая крыс и людей, сладкие рецепторы эволюционировали в предковых средах, не имеющих сахара, и поэтому не адаптированы к высоким концентрациям сладких вкусов. Супранормальная стимуляция этих рецепторов богатыми сахаром рационами, такими как те, которые сейчас широко доступны в современных обществах, создала бы наднаружительный сигнал награды в мозге, с возможностью переопределить механизмы самоконтроля и, таким образом, привести к наркомании.

Финансирование: эта работа была поддержана грантами от Университета Виктора-Сегалена Бордо 2, Французского исследовательского совета (CNRS), Регионального совета Aquiaine, Национального исследовательского агентства (ANR) и Фонда поддержки рекреационных исследований (FRM).

Академический редактор: Бернхард Бауне, Университет Джеймса Кука, Австралия

Ссылка: Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) Интенсивная сладость превосходит награду кокаина. PLOS ONE 2 (8): e698. DOI: 10.1371 / journal.pone.0000698

Сладкое восприятие вкуса - это врожденная способность, которая зависит от двух рецепторов субъединицы, связанных с G-белком, T1R2 и T1R3, расположенных на языке [1], [2]. Стимуляция этих рецепторов диетами, богатыми сладкими вкусами, такими как, например, сахар-подслащенные напитки (безалкогольные напитки, кола, фруктовые напитки), создает ощущение, что большинство людей и других млекопитающих, включая грызунов, находят интенсивное вознаграждение [3 ] - [6]. Будучи зарезервированным для небольшой элиты, потребление сильно подслащенных диет сейчас широко распространено в развитых странах и усиливается в другом месте [7], [8]. Хотя трудно оценить, сладкие ощущения, вызванные сахаром, подслащенные продукты и напитки, вероятно, являются одним из самых ранних, частых и интенсивных чувственных удовольствий современных людей [7], [9]. Тем не менее, нынешнее стремление к сладким ощущениям намного превышает потребности в метаболизме и, как полагают, вносит свой вклад вместе с несколькими другими факторами [10] - [13], чтобы управлять нынешней эпидемией ожирения [7], [14].

Пассивное чрезмерное потребление сахаристых диет часто сравнивалось с наркоманией, хотя эта параллель была основана до недавнего времени больше на анекдотических доказательствах, чем на твердых научных основаниях. Совсем недавно растущие доказательства экспериментальных исследований животных, особенно крыс, выявили глубокие общности между чрезмерным потреблением сахаров и наркоманией [15] - [17]. Во-первых, оба сладких вкуса [18], [19] и наркотики [20], [21] стимулируют передачу допамина в брюшном полосатом теле, сигнальный путь мозга, критически вовлеченный в обработку и обучение вознаграждения [22], [23]. Во-вторых, между сахарами и наркотиками злоупотребления наблюдались перекрестная толерантность [24], [25] и кросс-зависимость [26] - [28]. Например, животные с длительной историей потребления сахарозы становятся толерантными к обезболивающим эффектам морфина [25]. Кроме того, налоксон-опиатный антагонист выпадает в осадок у крыс с чрезмерным потреблением сахара, некоторые из поведенческих и нейрохимических признаков отмены опиатов [28]. Последнее наблюдение важно, поскольку оно показывает, что чрезмерное потребление сахаристых напитков может вызывать зависящее от состояния состояние. Наконец, недавняя нейровизуализация [29], [30].

В целом, существует множество поведенческих и биологических обличий между сахарными подслащенными напитками и наркотиками, злоупотребляющими наркотиками. Тем не менее, аддиктивный потенциал первого по сравнению с последним гораздо менее ясен. Предыдущие исследования показали, что одновременный доступ к сильно подслащенной воде (сахарин плюс глюкоза) может уменьшить самоуправление низкими дозами кокаина у независимых крыс [31], [32], что свидетельствует о том, что подслащенная вода может превзойти награду кокаина - одну из наиболее вызывающее привыкание и вредное вещество, которое в настоящее время известно [33]. Однако пока не установлено, что этот эффект обусловлен подлинным предпочтением интенсивной сладости или других факторов (например, использование субоптимальной дозы кокаина и / или отсутствия кокаиновой зависимости). Настоящая серия экспериментов была предназначена для непосредственного решения этого вопроса. Мы разработали процедуру выбора дискретных испытаний, чтобы измерить ценность вознаграждения интенсивного сладкого вкуса по сравнению с внутривенным кокаином. Эта процедура была впервые протестирована у не ограниченных, наивных крыс, чтобы определить, как, без какого-либо предшествующего опыта с кокаином или интенсивной сладостью, животные учатся различно оценивать оба типа вознаграждения. Затем такая же процедура применялась к крысам после расширенного доступа к самообслуживанию кокаина. Предыдущие исследования показали, что при продолжительном доступе к кокаину большинство крыс развивают основные признаки наркомании, включая эскалацию потребления наркотиков [34], скомпрометированную обработку вознаграждения головного мозга [35] и трудности прекращения приема наркотиков, несмотря на негативные последствия [36].

Итоги

Неверным крысам без рецепта с рафинированным сахаром или искусственным подсластителем было разрешено выбирать 8 раз в день между двумя взаимоисключающими рычагами (рис. 1a): реакция на одном рычаге (рычаг C) была вознаграждена поведенческой эффективной дозой кокаина (0.25 мг, iv) при ответе на другой рычаг (рычаг S) был вознагражден доступом 20 к воде, подслащенной сахарином (0.2%) (см. Материалы и методы). Важно отметить, что каждый день, прежде чем делать свой выбор, крысам разрешалось поочередно пробовать каждый рычаг 2 раз, чтобы узнать их соответствующее значение вознаграждения (рис. 1a). Различные группы животных тестировались в соответствии с условиями вознаграждения 3. При условии S- / C + (N = 30) только ответ на рычаг C был вознагражден (+) доставкой кокаина; ответ на рычаг S не был вознагражден (-). При условии S + / C (N = 9), только ответ на рычаг S был вознагражден доступом сахарина; ответ на рычаг C не был вознагражден. Наконец, при условии S + / C + (N = 43) оба рычага были вознаграждены их соответствующими наградами. Было больше крыс в состоянии S- / C + или S + / C +, чем в состоянии S + / C, потому что в этих прежних условиях было проведено больше экспериментов для оценки детерминант выбора между сахарином и кокаином (доза, задержка, усилие, разворот , потребление калорий, жажда).

В день 1 и независимо от условий вознаграждения крысы были безразличны к обоим рычагам, показывая, что в нашем окружении не было предвзятости или предпочтения. Однако, как и ожидалось, при повторном тестировании условия вознаграждения значительно повлияли на эволюцию выбора рычага [Условие × День: F (28,1106) = 8.71, P <0.01] (рис. 1b). В условиях S- / C + крысы не проявляли никаких предпочтений до 9 дня, когда они перешли в сторону рычага C. Это предпочтение стало статистически достоверным на 11 день. Точно так же в условиях S + / C- крысы быстро приобрели предпочтение рычагу. S, который стал статистически достоверным на 7-й день. Более удивительно, что в условиях S + / C + крысы сразу же выработали сильное и стабильное предпочтение рычагу S, которое стало статистически значимым на 2-й день. Это предпочтение было неотличимо от того, которое демонстрировали крысы в ​​S +. / C- условие [F (14,700) = 0.41, NS] (рис. 1b). Кроме того, после стабилизации поведения задержка для выбора рычага S в состоянии S + / C + (14.5 ± 5.0 с, означает ± SEM последних 3 дней стабильности) была аналогична таковой в состоянии S + / C- (6.5 ± 2.4 с) [t (50) <1], показывая, что крысы без колебаний предпочли сахарин кокаину, как если бы рычаг C не был вознагражден кокаином.

Сильное предпочтение сахарина в условиях S + / C + не было связано с неспособностью изучить значение рычага C. Действительно, начиная с 7-го дня крысы брали пробы рычага C почти в максимальном объеме, хотя и немного меньше, чем рычаг S, прежде чем им позволили сделать свой выбор (рис. 1в). Таким образом, несмотря на почти максимальную выборку кокаина, крысы в ​​состоянии S + / C + приобрели предпочтение рычага S так же быстро, как крысы в ​​состоянии S + / C-. Это открытие также показывает, что кокаин не оказывал положительного или отрицательного влияния на принятие и / или предпочтение сахарина в данной ситуации выбора. Наконец, после стабилизации поведения, задержка для рычага выборки C (48.5 ± 10.2 с, означает ± стандартная ошибка среднего за последние 3 дня стабилизации) была значительно больше, чем задержка для рычага S выборки (5.6 ± 1.7 с) [F (1,42, 17.44) = 0.01, P <XNUMX]. Это различие показывает, что животные фактически усвоили, что каждый рычаг связан с различным результатом.

Важно отметить, что предпочтение сахарина не было связано с потреблением жажды или употреблением алкоголя как таковым, потому что крысы предпочитали кокаин над простой водой (рис. 2). Наконец, предпочтение сахарину было связано не с его неестественной способностью индуцировать сладость без калорий, так как предпочтение было также наблюдалось с эквипотентной концентрацией сахарозы (4%) (рис. 2).

Чтобы напрямую оценить поведенческую эффективность кокаина в процедуре выбора дискретных испытаний, мы измерили способность первой за день самоинъекции кокаина вызывать двигательную активность на 1, 5 и 15 день. Как и ожидалось, у крыс, которые приобрели предпочтение. для рычага C в условиях S- / C + кокаин вызывал быстрое увеличение локомоции, пик которого достигал 1 мин после инъекции, а затем постепенно возвращался к исходному уровню в течение 10-минутного интервала между испытаниями (рис. 3a). Этот психомоторный эффект усиливался еще больше после многократного воздействия кокаина [день × интервал: F (40,1160) = 5.06, P <0.01], хорошо известное явление, называемое поведенческой сенсибилизацией.

Сенсибилизация к кокаину была максимальной уже на 5-й день и оставалась стабильной до конца эксперимента, несмотря на дополнительное воздействие кокаина (рис. 3а). Важно отметить, что поведенческая сенсибилизация аналогичной степени также наблюдалась у крыс, которые приобрели сильное предпочтение рычагу S в условиях S + / C + [День × Интервалы: F (40,1680) = 6.57, P <0.01] (рис. 3b ). Чтобы проверить конкретный вклад потребления сахарина в индукцию сенсибилизации в условиях S + / C +, крысы, первоначально протестированные в условиях S + / C-, были протестированы в условиях S + / C + на 16 день. Эти крысы были гораздо менее чувствительны к кокаину. чем крысы, изначально обученные в условиях S + / C + [Группа × Интервалы: F (20, 1000) = 1.66, P <0.05] (рис. 3c). Это наблюдение ясно показывает, что потребление сахарина само по себе мало влияет на сенсибилизацию в условиях S + / C + и, таким образом, очень мало доз кокаина, потребленных в условиях S + / C + (в основном во время отбора проб), сами по себе были достаточными, чтобы вызвать сенсибилизированную реакцию. Таким образом, крысы предпочитали сахарин кокаину, несмотря на то, что они полностью реагировали и были сенсибилизированы к кокаину (и к нему).

Возможно, что, хотя доза кокаина была эффективна в стимулировании передвижения и сенсибилизации, тем не менее, она была слишком низкой, чтобы превзойти полезные эффекты сахарина. Чтобы ответить на этот вопрос, подгруппа крыс (N = 11), обученных в условиях S + / C +, была протестирована с увеличивающимися внутривенными дозами кокаина (0.25–1.5 мг). Самая высокая доза была близка к судорожной, но ниже, чем доза при судорогах (т.е. 3 мг) в наших условиях. Как и ожидалось, увеличение дозы кокаина вызывало дозозависимое увеличение двигательной активности, измеренное в течение 10 минут после первой самоинъекции кокаина в первый день каждой замены дозы [F (2,20) = 18.77, P <0.01 ] (Рис. 4а). Однако, независимо от доступной дозы, крысы по-прежнему предпочитали рычаг S рычагу C [F (2,20) = 0.07, NS] (рис. 4b). Таким образом, крысы предпочитали сахарин, несмотря на почти максимальный уровень кокаиновой стимуляции. Хотя внутривенный путь введения обеспечивает быстрое и сильное воздействие наркотиков - что объясняет, почему этот путь часто выбирают тяжелые наркоманы, - между нажатием на рычаг и началом действия кокаина все же существует короткая несжимаемая задержка. Эта задержка действия была оценена в 6.2 ± 0.2 с в настоящем исследовании (см. Материалы и методы). Точно так же нейрохимические эффекты кокаина достигают максимума между 4 и 20 секундами после начала внутривенной инъекции [37]. Напротив, задержка между ответом и началом приема сахарина составляла менее 2 с. Эта разница в задержке, хотя и небольшая, тем не менее может объяснить предпочтение сахарина, благотворное воздействие которого более быстрое, чем у кокаина. Чтобы проверить вклад этого фактора, доставка сахарина систематически откладывалась после выбора рычага S (0–18 с) в подгруппе крыс (N = 11), в то время как задержка доставки кокаина оставалась постоянной. Увеличение задержки доставки сахарина вызвало небольшое уменьшение выбора рычага S [F (3,30) = 6.58, P <0.01] (рис. 4c). Однако этого увеличения было недостаточно, чтобы изменить предпочтение рычага S в пользу рычага C. Таким образом, крысы предпочитали сахарин, даже когда его задержка была равна или превышала задержку эффектов кокаина. Наконец, мы оценили в другой подгруппе крыс (N = 10) влияние цены вознаграждения (т. Е. Количества нажатий на рычаг, необходимого для получения вознаграждения) на выбор. В некоторых случаях увеличение цены вознаграждения может вызвать изменение предпочтений [38]. Однако увеличение цены вознаграждения с 2 до 8 ответов / вознаграждение не изменилось, а вместо этого увеличило предпочтение рычага S [F (2,18) = 8.04, P <0.01] (рис. 4d). Таким образом, независимо от цены, крысы предпочитали сахарин кокаину.

В предыдущей серии экспериментов участвовали люди, которые изначально не принимали наркотики и не принимали кокаин самостоятельно. Чтобы определить, влияет ли анамнез наркотиков на выбор между сахарином и кокаином, подгруппа крыс (N = 24), которая приобрела устойчивое предпочтение рычагу C в условиях S- / C +, впоследствии была протестирована в режиме S + / C + в течение 10 дней. Несмотря на первоначальное стабильное предпочтение рычага C, крысы быстро изменили свое предпочтение в пользу рычага S, когда оба рычага были вознаграждены (рис. 5a). Доля крыс, которые предпочли рычаг C (т. Е. Средний выбор рычага C за последние 3 дня> 60%) после изменения предпочтения, существенно не отличалась от таковой, зарегистрированной у крыс, изначально не принимавших лекарственные препараты (8.3 против 2.3%, z <1.96). ). Кроме того, предпочтение сахарину развилось даже у крыс (N = 11) с длительным анамнезом самостоятельного введения кокаина (6 ч в день в течение 3 недель). В настоящем исследовании, несмотря на 3 недели расширенного доступа к самостоятельному введению кокаина и значительный рост потребления кокаина [с 7.34 ± 2.50 до 26.04 ± 1.21 мг / день; F (16,160 15.98) = 0.01, P <5], крысы быстро приобрели сильное и устойчивое предпочтение рычага S перед рычагом C (рис. 10b). Доля крыс с длительным доступом к кокаину, которые предпочли уровень C после 0.0 дней выбора, не отличалась от таковой у крыс, ранее не принимавших лекарство (2.3 против 1.96%, z <5). Несмотря на небольшое уменьшение выбора рычага S при наивысшей дозе, предпочтение рычага S у крыс, предварительно подвергшихся длительному самостоятельному введению кокаина, не было преодолено увеличением доз кокаина (рис. 10b, вставка). Наконец, предпочтение рычагу S было настолько сильным, что оно также проявлялось у крыс под влиянием кокаина во время выбора (N = 3). В этом эксперименте крысы имели непрерывный доступ только к рычагу C в течение 20 часов в день. После получения нажатия на рычаг (> 1 ответов / сеанс) их тестировали по модифицированной процедуре дискретного выбора, которая заключалась в непрерывном доступе только к рычагу C в течение 8 часа с последующими 5 попытками дискретного выбора в условиях S + / C +. Хотя крысы каждый день реагировали на рычаг C, чтобы самостоятельно вводить кокаин в течение часа, предшествующего выбору (рис. 5c), они, тем не менее, быстро приобрели устойчивое предпочтение рычагу S (рис. 3d). Как показано на примере трех репрезентативных индивидуумов, во время выбора произошел резкий внутрисессионный сдвиг в поведении с рычага C на рычаг S (рис. 5e).

Обсуждение

Практически все крысы предпочли сахарин над внутривенным кокаином, сильно затягивающим препаратом. Предпочтение сахарину не связано с его неестественной способностью вызывать сладость без последующего поступления калорий, поскольку такое же предпочтение наблюдалось и при эквипотентной концентрации сахарозы, натурального сахара. Важно отметить, что предпочтение сладкого вкуса сахарина не было преодолено за счет увеличения доз кокаина и наблюдалось, несмотря на то, что кокаиновая интоксикация, сенсибилизация или эскалация потребления - это последний признак наркомании [22], [34].

Кроме того, в некоторых случаях предпочтение сахарина проявлялось у крыс, которые изначально развивали сильное предпочтение рычагу, вознагражденному кокаином.

Такие отмены предпочтения ясно показывают, что в нашей обстановке животные не застревают с их первоначальными предпочтениями и могут изменять их в соответствии с новыми непредвиденными выплатами. Наконец, предпочтение сахарина было поддержано перед лицом растущей цены вознаграждения или стоимости, предполагая, что крысы не только предпочитают сахарин над кокаином («симпатия»), но они также охотно работают на него, чем на кокаин («желая», ). В целом, эти результаты расширили предыдущие исследования [31], [32], показав, что интенсивное ощущение сладости превосходит максимальную стимуляцию кокаина, даже у людей с повышенным уровнем чувствительности и сниженной дозы. Абсолютное предпочтение вкусовой сладости может привести к переупорядочению в иерархии потенциально вызывающих привыкание раздражителей, с подслащенными диетами (то есть с природными сахарами или искусственными подсластителями), имеющими приоритет над кокаином и, возможно, другими наркотиками злоупотребления.

Хотя очень выраженный, предпочтение сахарина в состоянии S + / C + не было исключительным. В среднем, крысы выбрали рычаг C примерно на 15.6% случаев (диапазон между экспериментами: 7 до 23%), которые вместе с дозами отбора проб составляют в общей сложности дозы внутривенного введения кокаина 3 в день. Это ежедневное количество самообслуживания кокаина очень низкое по сравнению с тем, что крысы будут самопроизвольно самостоятельно управлять в течение того же периода времени (т. Е. Примерно в дозах 30). Интересно, что этот очень низкий уровень потребления кокаина был, тем не менее, достаточным для стимулирования быстрой и сильной сенсибилизации препарата (см. Ниже). Фактически, даже при условии S + / C, крысы время от времени реагировали на рычаг C (8.3% времени), который не был вознагражден кокаином в этом состоянии. Этот остаточный уровень ответа на рычаг C неудивителен и предсказан законом соответствия, который относится к хорошо документированной тенденции животных или людей распространять свое поведение пропорционально ценности вознаграждения доступных вариантов [39]. Эта интерпретация предполагает, что даже в S + / C-состоянии реакция на рычаге C имеет некоторую, хотя и относительно слабую, ценность вознаграждения. В настоящем исследовании величина вознаграждения рычага C в состоянии S + / C, вероятно, является результатом некоторого частичного обобщения стимулов между рычагом S и рычагом C, тогда как в состоянии S + / C + это, вероятно, в значительной степени является результатом самого кокаина. Независимо от этой остаточной тенденции выбора рычага C, настоящее исследование все же ясно демонстрирует, что крысы в ​​значительной степени предпочитают рычаг S, когда он вознаграждается вкусовой сладостью.

На первый взгляд, открытие, что интенсивная сладость превосходит внутривенный кокаин, трудно согласиться с предыдущими эмпирическими и теоретическими исследованиями, связанными с наркоманией кокаина. Во-первых, наши результаты, похоже, противоречат семенным исследованиям у обезьян, показывающим, что большинство людей предпочитают высокие дозы внутривенного кокаина над сухим кормом, независимо от количества доступных продуктов [40], [41] и даже несмотря на тяжелую потерю веса [42]. Однако в большинстве предыдущих исследований, кроме одного [43], в варианте питания не было или только скромных концентраций сладких вкусов, что, вероятно, объясняет, почему его игнорировали в пользу высоких доз кокаина. Кроме того, в тех исследованиях, в которых использовались легко подслащенные пищевые гранулы [41], объем усилий, необходимых для получения продовольственного варианта, был в десять раз выше, чем для получения кокаина, что благоприятствовало выбору лекарств. Однако в одном из вариантов исследования все обезьяны явно предпочитали, при прочих равных условиях, самую высокую дозу кокаина над гранулой сахарозы 1-g [43]. Расхождение между этим последним исследованием и настоящим исследованием может указывать на то, что подслащенные напитки более полезны, чем подслащенные сухие продукты (которые могут вызвать жажду в дополнение к вознаграждению) и / или что один гранулят сахарозы 1-g недостаточен для преодоления повышая эффективность самых высоких доз кокаина. Наконец, нельзя исключать возможность того, что это расхождение может также отражать межотраслевой разрыв между грызунами и приматами, причем последний предположительно более восприимчив к кокаиновой награде, чем первая. Дальнейшие исследования необходимы, чтобы разделить эти разные гипотезы. Тем не менее, настоящее исследование наглядно демонстрирует у крыс - видов животных, которые легко самонаводят кокаин и которые развивают большинство признаков зависимости от расширенного доступа к лекарственным средствам [34] - [36] - что ценность вознаграждения кокаина ограничена и делает не превзойти вкусовую сладость - призму, основанную на чувстве.

Наши результаты также трудно предсказать из нынешнего теоретизирования о нейробиологии кокаиновой зависимости. Несмотря на значительные расхождения, большинство влиятельных теорий кокаиновой зависимости (включая недавние нейрокомпьютерные модели [44], [45]) постулируют, что кокаин изначально вызывает привыкание посредством прямой и надпороговой стимуляции передачи сигналов допамина в брюшном полосатом [15], [22], [46] - [49]. Повторение этой сверхнормальной активации при повторном использовании кокаина еще больше повысит ценность кокаина выше стоимости других вознаграждений, независимо от их первоначальной стоимости, тем самым смещая принятие решений в отношении чрезмерного выбора кокаина. Это предсказание, по-видимому, противоречит настоящему исследованию. Мета-анализ литературы (см. Материал и методы) показал, что внутривенное введение кокаина было гораздо более сильным, чем потребление сахарозы или сахарина в индуцировании уровней допамина в брюшном полосатом теле у крыс (рис. 6). Тем не менее, несмотря на гораздо большую нейрохимическую активность, мы обнаружили, что награда кокаина побледнела по сравнению с сладкой наградой. Кроме того, предпочтение сахарина развивалось, несмотря на быструю и сильную сенсибилизацию к стимулятивным эффектам кокаина - хорошо документированное поведенческое явление, которое связано с долгосрочными изменениями передачи полосатого дофамина [46], [47]. Таким образом, способность кокаина напрямую стимулировать нейроны дофаминов среднего мозга и надежно сенсибилизировать их, по-видимому, недостаточно для того, чтобы сделать кокаин неотразимым. Этот вывод может каким-то образом привести к пересмотру некоторых основных предположений, лежащих в основе современных нейробиологических моделей кокаиновой зависимости.

Во-первых, наше исследование может предполагать, что, хотя это намного менее эффективно для индуцирования пресинаптических уровней дофамина в брюшном полосатом теле, сладкое потребление может, тем не менее, генерировать общий постсинаптический сигнал дофамина, более интенсивный, чем кокаин. Постсинаптические эффекты супранормальных уровней допамина, вызванные кокаином, действительно, вероятно, ограничены краткосрочной десенситизацией рецепторов и / или меж- или внутриклеточными процессами противника [15], [22]. Таким образом, абсолютные уровни полосатого дофамина в ответ на различные виды вознаграждения могут не точно предсказать их захватывающий потенциал. В будущем потребуются более прямые меры постсинаптической передачи сигналов допамина, чтобы проверить эту гипотезу. В качестве альтернативы абсолютное предпочтение интенсивной сладости также может указывать на существование путей передачи сигналов мозга, которые являются более мощными, чем мезостриальный путь допамина, в борьбе с ориентированным на вознаграждение поведением и что вкус сладости активируется более энергично, чем кокаин. В настоящее время лучшими кандидатами для выполнения этой функции являются стриатальные опиоидные пептиды. Экспрессия половых органов опиоидных пептидов модулируется избыточным поглощением подслащенной воды [50], [51] и фармакологической активацией вентральных полосатых опиоидных рецепторов, особенно мю-рецепторов, увеличивает потребление и вкусовые качества подслащенной воды [52], [53]. Однако в настоящее время неясно, является ли активация полосатой опиоидной сигнализации может переопределить сигнальную связь допамина в контроле поведения. Один из способов решения этого вопроса состоял бы в том, чтобы позволить крысам выбирать между кокаином и манипуляцией с наркотиками, которая избирательно повышает половую связь с опиоидной сигнализацией. Более общий подход будет заключаться в использовании технологий обработки изображений мозга для поиска регионов или сетей, которые больше реагируют на вкус сладости, чем на внутривенный кокаин. Наконец, также возможно, что вкус сладости превосходит кокаин просто потому, что последний имеет более отрицательные побочные эффекты и, следовательно, более конфликтный или амбивалентный, чем первый [54]. Действительно, помимо активации передачи полосатого дофамина, кокаин также активирует пути мозгового стресса, такие как экстра-гипоталамический путь кортикотропин-высвобождающий фактор, который играет критическую роль в страхе и тревоге [55]. Сопутствующая активация путей напряжения мозга кокаином может объяснить, почему изначально крысы, не принимавшие наркотики, были более неуверенными в отборе рычага, одобренного кокаином, чем рычаг, вознагражденный сахарином, в настоящем исследовании. Кроме того, амбивалентные эффекты кокаина также могут помочь объяснить, почему крысы в ​​состоянии S + / C + развивали надежное предпочтение рычагу S более быстро, чем крысы в ​​состоянии S + / C (день 2 против дня 7).

Какими бы ни были механизмы, открытие того, что интенсивная сладость имеет приоритет над кокаином, одним из наиболее захватывающих и вредных веществ, известных в настоящее время [33], свидетельствует о том, что сильно подслащенные напитки, такие как широко доступные в современных человеческих обществах, могут функционировать как сверхнормальные стимулы [56]. По определению, сверхнормальный стимул более эффективен, чем естественные стимулы в управлении поведением, и поэтому может переопределять нормальное поведение (например, родители хозяинской птицы поддаются сверхъестественному умоляющему призыву ненасытной кукушки-птенца в ущерб своим собственным потомкам [57] ). Сладкое восприятие вкуса зависит от двух рецепторов субъединицы, связанных с G-белком, T1R2 и T1R3 [1], [2]. У большинства млекопитающих, включая грызунов и приматов, эти рецепторы эволюционировали в предковых средах, слабых в сахарах, и поэтому не адаптированы к высоким концентрациям сладких вкусов [1], [2]. Мы предполагаем, что супранормальная стимуляция этих рецепторов сильно подслащенными диетами порождает сверхнаправленную награду, которая может переопределить как механизмы гомеостаза, так и самоконтроля и таким образом привести к наркомании [58]. Наконец, настоящее исследование может также предполагать, что нынешняя, широко распространенная доступность богатых сахаром диет в современных человеческих обществах может обеспечить непредвиденный, хотя и очень дорогостоящий, щит против дальнейшего распространения наркомании. Будущие исследования животных, выращиваемых в обогащенных сахаром условиях, для лучшего приближения к современному человеческому состоянию, могут служить важными ключами для решения этой важной проблемы.

Материалы и методы

Тематика

В настоящем исследовании (Charles River, France) были использованы наивный, молодой взрослый (221-276 g), самцы, крысы Wistar (N = 132). Крыс размещали группами по два или три и поддерживали в светлом (12-h обратном свете-темном цикле) и контролируемом температурой виварии (22 ° C). Все поведенческие испытания происходили во время темной фазы свето-темного цикла. Еда и вода были свободно доступны в домашних клетках. Пища состояла из стандартной крысиной чау A04 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Augy, France), которая содержала 60% углеводов (в основном кукурузный крахмал), 16% белков, 12% воды, 5% минералов, 3% жира и 4% целлюлозы. Никакого синтетического или рафинированного сахара не добавляли. Все эксперименты проводились в соответствии с институциональными и международными стандартами ухода и использования лабораторных животных [Закон о животных животных (научные процедуры), 1986; и соответствующие руководящие принципы; Директива Совета Европейского сообщества (86 / 609 / EEC, 24 November 1986) и Французские директивы, касающиеся использования лабораторных животных (décret 87-848, 19 October 1987)].

Аппараты

Двенадцать идентичных оперантных камер (30 × 40 × 36 см) использовались для всех поведенческих тренировок и испытаний (Imétronic, France). Все камеры были расположены вдали от комнаты колонии в тускло освещенной комнате. Они были индивидуально закрыты в деревянных шкафах, оборудованных громкоговорителем белого шума (45 ± 6 дБ) для звукоизоляции и вытяжным вентилятором для вентиляции. В каждой камере был решетчатый пол из нержавеющей стали, который позволял собирать мусор в съемном лотке, содержащем опилки из кукурузы. Каждая камера состояла из двух непрозрачных панелей операндов на правой и левой сторонах и двух прозрачных оргстекла на задней и передней сторонах (передняя сторона соответствует входу / выходу камеры). Каждая панель управления содержала автоматически убирающийся рычаг, установленный на средней линии и на 7 см выше сетки. Левая панель-операнд также была оснащена выдвижным, цилиндрическим напитком, 9.5 см слева от рычага и 6 см над сеткой. Ликометровая схема позволяла контролировать и записывать облизывание. Белый светодиод (1.2 см OD) был установлен на 8.5 см выше каждого рычага (от центра диода). Каждая камера была также оборудована двумя шприцевыми насосами, расположенными снаружи, на верхней части шкафа. Один шприцевой насос контролировался левым рычагом и доставлял воду или сахарин (или сахарозу) в питьевой носик через силикатную трубку (Dow Corning Corporation, Мичиган, США). Другой насос управлялся с помощью правого рычага и поставлял раствор лекарственного средства через трубку Tygon (Cole Parmer), подключенную через одноканальный жидкостной вертлюг (биомедицинский инкубатор Lomir, Квебек, Канада) к соединителю канюли (Plastics One, Roanoke, VA ) на спине животного. Трубка Tygon была защищена пружиной из нержавеющей стали (0.3 см ID, 0.5 см OD) (Aquitaine Ressort, Франция), которая была подвешена в центре камеры от разъема поворотного троса. Вертикальные движения животного компенсировались с помощью уравновешивающего весового шкива.

Хирургия

Анестезированные крысы (гидрат хлора, 500 мг / кг IP) (JT Baker, Нидерланды) были приготовлены с использованием силиконовых катетеров (Dow Corning Corporation, Мичиган, США) в правой яремной вене, которая вышла из кожи посреди спины вокруг 2 см ниже лопаток. После операции катетеры ежедневно промывали 0.15 мл стерильного раствора антибиотика, содержащего гепаринизированный солевой раствор (280 IU / мл) (Sanofi-Synthelabo, Франция) и ампициллина (Panpharma, Франция). При необходимости проходимость катетера проверяли путем введения 0.15 мл короткодействующего неарбитуратного анемического этимидата через катетер (Braun Medical, Франция). Поведенческое тестирование началось через 7-10 дней после операции.

Процедура выбора дискретных испытаний

Каждый день крысам разрешалось выбирать между кокаиновым парным рычагом (рычаг С) и сахарин-парным рычагом (рычаг S) по процедуре выбора дискретных испытаний. Вознаграждение кокаина состояло из одной внутривенной дозы 0.25 мг, переданной через 4. Эта доза широко используется у крыс и использовалась во всех наших предыдущих исследованиях самостоятельного лечения [34], [35]. Награда сахарина состояла в доступе 20 к питьевому носиком, который поставлял дискретные объемы (0.02 мл) раствора сахарина натрия при почти оптимальной концентрации 0.2% [59], [60]. Первые 3 тома были доставлены свободно в течение первых 3 s для заполнения напитка; последующие объемы были получены лизанием (объем 1 за 10 лижет около 1.4 s). Таким образом, во время доступа 20 к раствору сахарина можно было получить максимум объемов 15, что соответствует 0.3 мл. Крысы научились пить эту максимальную сумму за доступ в течение первой недели тестирования.

Каждый сеанс выбора состоял из дискретных испытаний 12 с интервалом 10 и делился на две последовательные фазы, выборку (испытания 4) и выбор (испытания 8). Во время отбора проб каждое испытание начиналось с представления одного рычага в этом альтернативном порядке: C-S-C-S. Рычаг С был представлен первым, чтобы предотвратить возможное вызванное лекарством лечение отвращения вкуса или отрицательные аффективные контрастные эффекты. Если крысы отреагировали в течение 5 мин на доступный рычаг, они были вознаграждены соответствующей наградой. Вознаграждение было сообщено путем отвода рычага и освещения 40 световой метки над этим рычагом. Если крысы не смогли ответить в течение 5 мин, рычаг был убран, и никакой световой сигнал или награда не были доставлены. Таким образом, во время отбора проб крысам разрешалось отдельно связывать каждый рычаг с его соответствующим вознаграждением (рычаг C с кокаином, рычаг S с сахарином), прежде чем делать свой выбор. Во время выбора каждое испытание начиналось с одновременного представления обоих рычагов S и C. Крысам приходилось выбирать один из двух рычагов. Во время выбора, доставка награды была указана путем отвода обоих рычагов и подсветки 40 синего света над выбранным рычагом. Если крысы не смогли ответить ни на один из рычагов в течение 5 мин, оба рычага были убраны, и никаких световых сигналов или награды не было доставлено.

Приобретение рычажного предпочтения

Чтобы оценить приобретение предпочтения для любого из рычагов, наименее ведомые, не ограниченные животные, были испытаны в течение 15 в течение последующих дней в условиях вознаграждения 3, описанных в основном тексте (одна группа крыс на состояние). Под каждым условием вознаграждения требование ответа каждой награды первоначально было установлено на ответ 1 (первые дни 10), а затем увеличивалось до последовательных ответов 2, чтобы избежать возможного случайного выбора (оставшиеся дни). Когда требование ответа было 2, ответ на любом рычаге сбросит требование ответа на другой рычаг. Однако сброс ответа произошел очень редко.

Воздействие кокаина на локомоцию

Каждая камера самообслуживания была также оборудована двумя парами инфракрасных лучей 2 см выше пола сетки (Imétronic, Франция). Обе пары пересекли камеру на своей оси длины и были отделены друг от друга 16 см, а справа или слева - 12 см. Это помещение позволило подсчитать количество горизонтальных перемещений животного, чтобы идти туда и сюда между двумя оконечностями оси длины (пересечения клеток).

Влияние доз кокаина на выбор

После стабилизации поведения в условиях S + / C + (без увеличения или уменьшения тенденций в течение 3 последовательных дней) подгруппа крыс (N = 11) тестировалась с увеличением iv доз кокаина (0.25, 0.75 и 1.5 мг). Каждая доза была получена путем увеличения концентрации лекарственного средства и доставлялась внутривенно через 4. При непрерывном введении кокаина спонтанный интервал между инъекциями, который отражает продолжительность действия кокаина, увеличивается нелинейно с доступной единичной дозой. В наших условиях интервал между инъекциями составлял в среднем 4.3, 10.7 и 17.4 мин для 0.25, 0.75 и 1.5 мг соответственно [61]. Таким образом, для поддержания одинаковых условий выбора между дозами (то есть, с той же задержкой между конечными эффектами препарата и последующим выбором) и для предотвращения накопления лекарственного средства интервал между исследованиями увеличивался с дозой: 10 (4.3 + 5.7), 16.4 (10.7 + 5.7) и 23.1 (17.4 + 5.7) для 0.25, 0.75 и 1.5 мг соответственно. Каждая доза действовала, по меньшей мере, в течение 5 дней подряд. Среднее поведение при каждой дозе считалось стабильным, когда не наблюдалось увеличения или уменьшения тенденций в течение 3 последовательных дней.

Оценка задержки начала воздействия кокаина

Хотя внутривенный путь введения позволяет быстро воздействовать на лекарственное средство, тем не менее существует короткая и несжимаемая задержка между ответом и началом воздействия препарата. Эта задержка была оценена здесь путем определения времени первой наблюдаемой поведенческой реакции на кокаин после начала доставки лекарственного средства. Каждая крыса реагирует на iv кокаин очень характерным образом: он лихорадочно бегает вокруг клетки, быстро чистив свои вибриссы с передними лапами, голову и шею опустили на пол (Ахмед, неопубликованные наблюдения). Это наблюдение проводилось в подгруппе крыс (N = 12) до и после тестирования при условии S + / C +. В обоих случаях средняя задержка появления эффектов кокаина была 6.2 ± 0.2 s.

Эффекты задержки вознаграждения сахарина по выбору

После стабилизации поведения в условиях S + / C + (без увеличения или уменьшения тенденций в течение 3 последовательных дней) была проверена подгруппа крыс (N = 11) с увеличением задержек между поведением и доставкой сахарина (0, 6, 12 и 18 s) , Задержка 6-s соответствует задержке начала действия кокаина, измеренной прямым наблюдением (см. Ниже). Каждая задержка действовала как минимум за 5 последовательных дней. Среднее поведение при каждой задержке считалось стабильным, когда не наблюдалось увеличения или уменьшения тенденций в течение 3 последовательных дней.

Влияние цены вознаграждения на выбор

После стабилизации поведения в условиях S + / C + (без увеличения или уменьшения тенденций по сравнению с 3 последовательными днями) была проверена подгруппа крыс (N = 10) с ростом цен вознаграждения или требований ответа (последовательные ответы 2, 4 и 8). Каждое требование ответа проверялось на протяжении как минимум 5 последовательных дней. При каждом требовании ответ на любом рычаге сбрасывает требование ответа на другой рычаг. Среднее поведение при каждой цене считалось стабильным, когда не наблюдалось увеличения или уменьшения тенденций в течение 3 последовательных дней.

Индукция эскалации потребления кокаина

Крысы (N = 11) имели длительный доступ к самообслуживанию кокаина (т.е. 6 h в день в течение 18 дней), прежде чем им разрешалось выбирать между кокаином и сахарином. Ежедневный доступ к кокаину зависел от графика 40s с фиксированным отношением времени, то есть фиксированного количества ответов (см. Ниже), чтобы получить единичную дозу с минимальным интервалом между дозами 40. Единичная доза кокаина составляла 0.25 мг в течение первого часа и 0.75 мг в течение последних 5 часов. Увеличение стандартной дозы кокаина в течение последних 5 часов было направлено на ускорение и усиление эскалации потребления кокаина. Требование к ответу было первоначально задано в ответе / дозе 1 (первые 14-дни), а затем увеличено до 2-ответов / дозы (оставшиеся дни). На следующий день после эскалации потребления кокаина крысам разрешалось выбирать между кокаином и сахарином в течение 10 последовательных дней по процедуре выбора дискретных испытаний, описанной выше (состояние S + / C +).

Выбор во время опьянения кокаина

Крысы (N = 10) были впервые обучены самостоятельно вводить кокаин 3 часов в день в течение недели 1 в соответствии с графиком фиксированного соотношения арматуры с тайм-аутом 40. Требование к ответу было первоначально задано в ответе / дозе 1 (первые 3-дни), а затем увеличено до 2-ответов / дозы (оставшиеся дни). Затем крысы тестировали в соответствии с модифицированной процедурой выбора дискретных испытаний. Период выборки исходной процедуры был заменен непрерывным доступом 1-h к рычагу C, в течение которого крысы могли получать кокаин в соответствии с графиком 2 с фиксированным отношением 40. Кроме того, новая процедура была идентична оригиналу (описанному в основном тексте). Таким образом, каждый день крысы находились под влиянием кокаина (то есть кокаина-опьяненного) перед тем, как сделать их выбор 8 между рычагом S и рычагом C (состояние S + / C +).

Мета-анализ: влияние потребления сахарозы, сахарина или кокаина на уровень половых дофаминов

Был проведен поиск Medline с использованием следующих ключевых слов: крыса, кокаин, сахарин, сахароза, самолечение, допамин, микродиализ, стриатум, апкменс. Проверенные статьи проверялись и сортировались в соответствии с содержанием и релевантностью. В итоге для графического анализа было сохранено всего документов 18 [62] - [79]. В каждом случае влияние потребления сахарозы, сахарина или кокаина на внеклеточные уровни допамина в брюшном полосатом суставе оценивалось по рисункам.

Наркотики

Гидрохлорид кокаина (Coopération Pharmaceutique Française, Франция) растворяли в 250 мл или 500 мл стерильных пакетах с 0.9% NaCl и хранили при комнатной температуре (21 ± 2 ° C). Дозы лекарства выражали как вес соли. Сахарин натрия (Sigma-Aldrich, Франция) растворяли в водопроводной воде при комнатной температуре (21 ± 2 ° C). Раствор сахарина обновляли каждый день.

Анализ данных

Для удобства уровень безразличия между рычагом S и рычагом C был установлен на 0. Значения выше 0 указывают на предпочтение рычага S (т. Е. Выбор рычага S> 50% завершенных испытаний выбора), а значения ниже 0 указывают на предпочтение рычага. C (т. Е. Выбор рычага C> 50% завершенных выборочных испытаний). Некоторых крыс пришлось исключить из исследования, поскольку они не смогли приобрести оперантное поведение (например, 20 из 132 крыс, у которых 16 в состоянии S- / C + и 4 в состоянии S + / C +). В частности, эти крысы завершили менее 50% из 8 ежедневных проб по выбору после 15 дней тестирования, при этом эффективность выбора была слишком низкой, чтобы можно было надежно измерить их предпочтения. Статистический анализ проводился с использованием программы Statistica, версия 7.1 (Statsoft, Inc France).

Благодарности

Мы благодарим Анну Фаю и Стефана Лельгуаха за уход за животными, Пьер Гонсалес за техническую помощь, Мари-Элен Брюйер за административную помощь, Кэролайн Войяк за материально-техническую помощь, Кристиан Даркэк за помощь в извлечении данных, Ален Лабарриер за помощь в сфере домашнего хозяйства, наконец, д-р Мартин Кадор для управления лабораторией. Мы также благодарим д-ра Стива Негуса за его предложение проверить выбор кокаина в качестве функции цены вознаграждения, доктор Саллуха Айдуди за ее комментарии к предыдущей версии рукописи и рецензентов за их конструктивную критику и предложения.

Авторские вклады

Задуманные и разработанные эксперименты: SA. Выполняли эксперименты: ML FS LC. Проанализированы данные: SA ML FS. Написал газету: SA. Другое: Помогло в разработке экспериментов: ML. Приведены критические комментарии и предоставлены материалы для работы: ML LC FS.

Рекомендации

1. Chandrashekar J, Hoon MA, Ryba NJ, Zuker CS. (2006). Рецепторы и клетки для вкуса млекопитающих. Природа 444: 288-94. Найти эту статью в Интернете

2. Скотт К. (2005) Вкусное признание: пища для размышлений. Neuron 48: 455-64. Найти эту статью в Интернете

3. Штайнер JE. (1979) Человеческие выражения лица в ответ на стимуляцию вкуса и запаха. Adv Child Dev Behav 13: 257-95. Найти эту статью в Интернете

4. Drewnowski A. (1997) Вкусовые предпочтения и прием пищи. Annu Rev Nutr 17: 237-53. Найти эту статью в Интернете

5. Berridge KC. (1996) Награда за питание: субстраты мозга желающих и симпатий. Neurosci Biobehav Rev 20: 1-25. Найти эту статью в Интернете

6. Sclafani A. (2004) Оральные и посторальные детерминанты продовольственной награды. Physiol Behav 81: 773-9. Найти эту статью в Интернете

7. Mintz SW (1985) Лондон: книги пингвинов. Сладость и сила: место сахара в современной истории .; 274 с.

8. Попкин Б.М., Нильсен С.Дж. (2003) Облегчение диеты в мире. Obes Res 11: 1325–32. Найдите эту статью в Интернете

9. Пелхат М.Л. (2002) Человеческое рабство: жажда пищи, одержимость, принуждение и наркомания. Physiol Behav 76: 347-52. Найти эту статью в Интернете

10. Blundell JE, Gillett A. (2001) Контроль приема пищи в ожирении. Obes Res 4: 263S-270S. Найти эту статью в Интернете

11. Berthoud HR. (2004) Ум и метаболизм в контроле за потреблением пищи и энергетическим балансом. Physiol Behav 81: 781-93. Найти эту статью в Интернете

12. Hill JO, Петерс JC. (1998) Экологический вклад в эпидемию ожирения. Наука 280: 1371-4. Найти эту статью в Интернете

13. Ulijaszek SJ, Lofink H. (2006) Ожирение в биокультурной перспективе. Annu Rev Anthropol 35: 337-60. Найти эту статью в Интернете

14. Малик В.С., Шульце М.Б., Ху ФБ. (2006) Потребление подслащенных сахаром напитков и увеличение веса: систематический обзор. Am J Clin Nutr 84: 274-88. Найти эту статью в Интернете

15. Волков Н.Д., Мудрый Р.А. (2005) Как наркомания помогает нам понять ожирение? Nat Neurosci 8: 555-60. Найти эту статью в Интернете

16. Келли А.Е. (2004) Память и зависимость: общие нейронные схемы и молекулярные механизмы. Neuron 44: 161-79. Найти эту статью в Интернете

17. Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA. (2003) Сахары: гедонистические аспекты, нейрорегуляция и энергетический баланс. Am J Clin Nutr 78: 834S-842S. Найти эту статью в Интернете

18. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Стимуляция оральной сахарозы увеличивает припадины допамина у крысы. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 286: R31-7. Найти эту статью в Интернете

19. Марк Г.П., Бландер Д.С., Хебель Б.Г. (1991) Условный раздражитель уменьшает внеклеточный допамин в ядре accumbens после развития ученого отвращения вкуса. Brain Res 551: 308-10. Найти эту статью в Интернете

20. Di Chiara G, Imperato A. (1988) Препараты, злоупотребляемые людьми, преимущественно повышают концентрацию синаптических дофаминов в мезолимбической системе свободно движущихся крыс. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274-8. Найти эту статью в Интернете

21. Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G. (1996) Влияние никотина на прилежащие ядра и сходство с эффектами наркотических веществ. Природа 382: 255-7. Найти эту статью в Интернете

22. Koob GF, Le Moal M. (2006) Нейробиология зависимости. Сан-Диего: Академическая пресса. 490 с. Найти эту статью в Интернете

23. Мудрый РА. (2004) Допамин, обучение и мотивация. Nat Rev Neurosci 5: 483-94. Найти эту статью в Интернете

24. Lieblich I, Cohen E, Ganchrow JR, Blass EM, Bergmann F. (1983) Толерантность морфинов у генетически отобранных крыс, вызванных хронически повышенным потреблением сахарина. Наука 221 871-3. Найти эту статью в Интернете

25. d'Anci KE, Kanarek RB, Marks-Kaufman R. (1996) Продолжительность доступности сахарозы по-разному влияет на анальгезию, индуцированную морфином у крыс. Pharmacol Biochem Behav 54: 693–7. Найдите эту статью в Интернете

26. Rudski JM, Billington CJ, Levine AS. (1997) Диета, поддерживающая сахарозу, повышает чувствительность к подавлению аппетита налоксоном. Pharmacol Biochem Behav 58: 679-82. Найти эту статью в Интернете

27. Канарек Р.Б., Матес В.Ф., Хейслер Л.К., Лима Р.П., Монфаред Л.С. (1997). До воздействия приемлемых решений усиливает действие налтрексона на потребление пищи у крыс. Pharmacol Biochem Behav 57: 377-81. Найти эту статью в Интернете

28. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM и др. (2004) Доказательства того, что прерывистое, чрезмерное потребление сахара вызывает эндогенную опиоидную зависимость. Obes Res 10: 478-88. Найти эту статью в Интернете

29. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. (2004). Сходство между ожирением и наркоманией, оцениваемое с помощью нейрофункциональной визуализации: обзор концепции. J Addict Dis 23: 39-53. Найти эту статью в Интернете

30. Wang GJ, Yang J, Volkow ND, Telang F, Ma Y, et al. (2006) Стимуляция желудка у пациентов с ожирением активирует гиппокамп и другие области, участвующие в схеме вознаграждения мозга. Proc Natl Acad Sci USA 103: 15641-5. Найти эту статью в Интернете

31. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. (1989). Совместимый в настоящее время усилитель без наддува предотвращает приобретение или снижение содержания подкрепленного кокаином поведения. Психофармакология 97: 23-9. Найти эту статью в Интернете

32. Carroll ME, Lac ST. (1993) Автообновление внутривенного ввоза кокаина у крыс: влияние альтернативных подкреплений без примесей на приобретение. Психофармакология 110: 5-12. Найти эту статью в Интернете

33. Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C. (2007) Разработка рациональной шкалы для оценки вреда наркотиков от потенциального злоупотребления. Lancet 369: 1047-1053. Найти эту статью в Интернете

34. Ахмед Ш., Кооб Г.Ф. (1998) Переход от умеренного к чрезмерному употреблению наркотиков: изменение гедонистической уставки. Наука 282: 298-300. Найти эту статью в Интернете

35. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. (2002) Нейробиологические данные для гедонистического аллостаза, связанные с эскалацией использования кокаина. Nat Neurosci 5: 625-6. Найти эту статью в Интернете

36. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. (2004) Поиск лекарств становится компульсивным после длительного введения кокаина. Наука 305: 1017-9. Найти эту статью в Интернете

37. Матео Й, Будыгин Е.А., Морган Д., Робертс Д.К., Джонс С.Р. (2004) Быстрое начало ингибирования поглощения дофамина внутривенным кокаином. Eur J Neurosci 20: 2838-42. Найти эту статью в Интернете

38. Уильямс К.Л., Вудс Дж. Х. (2000) Поведенческий экономический анализ одновременного усиления этанола и воды, отвечающего в разных условиях предпочтения. Alcohol Clin Exp Res 24: 980-6. Найти эту статью в Интернете

39. Herrnstein RJ. (1970) О законе эффекта. J Exp Anal Behav 13: 243-266. Найти эту статью в Интернете

40. Nader MA, Woolverton WL. (1991) Влияние увеличения величины альтернативного усилителя на выбор лекарственного средства в процедуре выбора дискретных испытаний. Психофармакология 105: 169-74. Найти эту статью в Интернете

41. Негус СС. (2003) Быстрая оценка выбора между кокаином и пищевыми продуктами у макак-резусов: последствия экологических манипуляций и лечения d-амфетамином и флупентиксолом. Нейропсихофармакология 28: 919-31. Найти эту статью в Интернете

42. Aigner TG, Balster RL. (1978) Выбор поведения у макак-резусов: кокаин против пищи. Наука 201: 534-5. Найти эту статью в Интернете

43. Woolverton WL, Balster RL. (1979) Влияние лития на выбор между кокаином и пищей у макаки-резуса. Commun Psychopharmacol 3: 309-18. Найти эту статью в Интернете

44. Восстанавливает AD. (2004) Наркомания в качестве вычислительного процесса пошла не так. Наука 306: 1944-7. Найти эту статью в Интернете

45. Montague PR, Hyman SE, Cohen JD. (2004) Вычислительные роли допамина в поведенческом контроле. Природа 431: 760-7. Найти эту статью в Интернете

46. Робинсон Т.Э., Берридж К. К.. (2003) Наркомания. Annu Rev Psychol 54: 25-53. Найти эту статью в Интернете

47. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. (2006) Нейронные механизмы зависимости: роль обучения и памяти, связанного с наградами. Annu Rev Neurosci 29: 565-98. Найти эту статью в Интернете

48. Роббинс Т.В., Эверитт Б.Ю. (1999) Наркомания: вредные привычки складываются. Природа 398: 567-70. Найти эту статью в Интернете

49. Di Chiara G. (1999) Наркомания как зависимое от допамина ассоциативное расстройство. Eur J Pharmacol 375: 13-30. Найти эту статью в Интернете

50. Келли А.Е., Уилл Мью, Штайнингер Т.Л., Чжан М, Хабер С.Н. (2004) Ограниченное ежедневное потребление очень вкусной пищи (шоколад Ensure (R)) изменяет экспрессию гена полового члена энкефалина. Eur J Neurosci 18: 2592-8. Найти эту статью в Интернете

51. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. (2004) Опиат-подобные эффекты сахара на экспрессию генов в областях награды мозга крысы. Brain Res Mol Brain Res 124: 134-42. Найти эту статью в Интернете

52. Келли А.Е., Бакши В.П., Хабер С.Н., Steininger TL, Will MJ, Zhang M. (2002) Опиоидная модуляция вкусовой гедоники в брюшном полосатом теле. Physiol Behav 76: 365-77. Найти эту статью в Интернете

53. Pecina S, Smith KS, Berridge KC. (2006) Гедонические горячие точки в мозге. Нейробиолог 12: 500-11. Найти эту статью в Интернете

54. Ettenberg A, Geist TD. (1991). Модель животных для исследования анксиогенных эффектов кокаина, вводимого самостоятельно. Психофармакология 103: 455-61. Найти эту статью в Интернете

55. Koob GF. (1999) Стресс, кортикотропин-освобождающий фактор и наркомания. Ann NY Acad Sci 897: 27-45. Найти эту статью в Интернете

56. Tinbergen N (1951) Нью-Йорк: издательство Оксфордского университета. Изучение инстинкта ..

57. Kilner RM, Noble DG, Davies NB. (1999) Сигналы о потребности в связи с родителями-потомками и их использование общей кукушкой. Природа 397: 667-72. Найти эту статью в Интернете

58. Уильямс ГК (1966) Принстон: Принстонский университет. Адаптация и естественный отбор; 307 с.

59. Collier G, Novell K. (1967) Сахарин как суррогат сахара. J Comp Physiol Psychol 64: 401-8. Найти эту статью в Интернете

60. Smith JC, Sclafani A. (2004) Сахарин как суррогат сахара повторно. Аппетит 38: 155-60. Найти эту статью в Интернете

61. Zittel-Lazarini A, Cador M, Ahmed SH. (2007) Критический переход в самообслуживание кокаина: поведенческие и нейробиологические последствия. Психофармакология 192: 337-46. Найти эту статью в Интернете

62. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. (2006) Sucrose sham-кормление по расписанию abinge освобождает акцепты допамина и устраняет реакцию насыщения ацетилхолина. Neurosci 139: 813-820. Найти эту статью в Интернете

63. Di Ciano P, Coury A, Depoortere RY, Egilmez Y, Lane JD, Emmett-Oglesby MW, Lepiane FG, Phillips AG, компакт-диск Blaha. (1995) Сравнение изменений во внеклеточных допамин-концентрациях в ядре accumbens при внутривенном введении кокаина или d-амфетамина. Behav Pharmacol 6: 311-322. Найти эту статью в Интернете

64. Doyon WM, Ramachandra V, Samson HH, Czachowski CL, Gonzales RA. (2004) концентрация аксумба допамина во время самостоятельного введения сахарозы или новой сахарозы с этанольным раствором. Алкоголь 34: 361-371. Найти эту статью в Интернете

65. Хаджнал А. Личное сообщение Сержу Ахмеду Найти эту статью в Интернете

66. Hajnal A, Norgren R. (2001) Приспосабливает механизмы допамина при приеме сахарозы. Brain Res 904: 76-84. Найти эту статью в Интернете

67. Hajnal A, Norgren R. (2002) Повторный доступ к сахарозе увеличивает оборот допамина в ядре accumbens. Neuroreport 13: 2213-2216. Найти эту статью в Интернете

68. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Пероральная сахароза увеличивает припады допамина у крысы. Американский журнал физиологии. Нормативная, интегративная и сравнительная физиология 286: R31-R37. Найти эту статью в Интернете

69. Hemby SE, Co C, Dworkin SI, Smith JE. (1999) Синергические возвышения в ядре придают концентрации внеклеточного дофамина во время самоорганизации комбинаций кокаина / героина (спидометр) у крыс. J Pharmacol Exp Therap 288: 274-280. Найти эту статью в Интернете

70. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. (1997). Различия во внеклеточных дофаминовых концентрациях в ядре упиваются во время зависимого от реакции и не зависящего от реакции введения кокаина у крысы. Психофармакология 133: 7-16. Найти эту статью в Интернете

71. Марк Г.П., Бландер Д.С., Хебель Б.Г. (1991) Условный раздражитель уменьшает внеклеточный допамин в ядре accumbens после развития ученого отвращения вкуса. Brain Res 551: 308-310. Найти эту статью в Интернете

72. Meil WM, Roll JM, Grimm JW, Lynch AM, см. RE. (1995) Толерантное ослабление к условному и неконденсированному кокаину, вызванному повышением внеклеточного дофамина в брюшном полосатом теле, после 7 дней отмены лечения хроном. Психофармакология 118: 338-346. Найти эту статью в Интернете

73. Melendez RI, Rodd-Henricks ZA, Engleman EA, Li TK, McBride WJ, Murphy JM. (2002). Микродиализ допамина в прилежащих ядрах крыс, предпочитающих алкоголь (P), во время предвидения и самопроизвольного введения этанола. Alcohol Clin Exp Res 26: 318-325. Найти эту статью в Интернете

74. Pettit HO, Justice JB. (1991) Влияние дозы на поведение самоконтроля кокаина и уровни допамина в ядре accumbens. Brain Res 539: 94-102. Найти эту статью в Интернете

75. Pontieri FE, Tanda G, Di Chiara G. (1995) Внутривенный кокаин, морфин и амфетамин преимущественно увеличивают внеклеточный допамин в «оболочке» по сравнению с «ядром» крысиного ядра accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 92: 12304-12308. Найти эту статью в Интернете

76. Рада П, Авена Н.М., Хебель Б.Г. (2005) Ежедневный bingeing по сахару неоднократно высвобождает допамин в раковину окунителя ядра. Neurosci 134: 737-744. Найти эту статью в Интернете

77. Sizemore GM, Co C, Smith JE. (2000) Вентральные паллидальные экстрацеллюлярные уровни жидкости дофамина, серотонина, гамма-аминомасляной кислоты и глутамата во время самообследования кокаина у крыс. Психофармакология 150: 391-398. Найти эту статью в Интернете

78. Weiss F, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. (1993). Устное пероральное самопроизвольное стимулирование высвобождения допамина в ядре крысы: генетические и мотивационные детерминанты. J Pharmacol Exp Therap 267: 250-258. Найти эту статью в Интернете

79. Мудрый Р.А., Ньютон П., Либ К., Бернетт Б., Покок Д, Юстиция JB. (1995) Флуктуации концентрации ядра допамина в ядре при внутривенном введении кокаина у крыс. Психофармакология 120: 10-20. Найти эту статью в Интернете

80. Norgren R, Hajnal A, Mungarndee SS. (2006) Похвальная награда и ядро. Physiol Behav 89: 531-5. Найти эту статью в Интернете