Нежелательное ожирение, вызванное диетой, повышает уровень аутоингибирования рецептора D2 в брюшной тегментальной области и снижает потребление этанола (2017)

PLoS One. 2017 Aug 31; 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685.

Cook JB^1,2, Хендриксон Л.М.^1,3, Garwood GM³, Toungate KM³, Nania CV¹, Morikawa H^1,3.

Абстрактные

Подобно наркотикам злоупотребление, гедонистическая ценность пищи опосредуется, по крайней мере частично, мезостриальным дофамином (DA). Длительное потребление либо высококалорийных диет, либо наркотических средств, как правило, приводит к притуплению системы DA. В большинстве исследований основное внимание было уделено DAERIC-изменениям в полосатом теле, но мало что известно о влиянии высококалорийных диет на нейронах брюшной тегментальной области (VTA) DA. Так как диеты с высоким содержанием калорий вызывают привыкание к подобным эффектам, возможно, эти диеты могут повысить восприимчивость к наркомании. Тем не менее, диеты с высоким содержанием калорий постоянно снижают потребление психостимулятора и обусловливают предпочтение у грызунов. Напротив, диеты с высоким содержанием калорий могут увеличивать или уменьшать употребление этанола, но неизвестно, как диета для нездоровой пищи (столовая диета) влияет на употребление этанола. В текущем исследовании мы проводили столовую диету, состоящую из бекона, картофельных чипсов, чизкейка, печенья, сухих завтраков, зефира и шоколадных конфет для самцов крыс Wistar для 3-4 недель, создавая оживленный фенотип. Предыдущее питание в кафетериях привело к сокращению потребления этанола домашним сырьем в течение недельных испытаний 2, а также временного снижения потребления сахарозы и чау. Важно отметить, что столовая диета не влияла на скорость метаболизма этанола или концентрации этанола в крови после введения этанола 2g / кг. яn срединных срезов, мы показали, что корм для диеты в калориях повышает аутоингибирование DA D2 (D2R) в нейронах VTA DA. Эти результаты показывают, что ожирение с избыточным питанием, связанное с рационом питания, уменьшает употребление этанола и предполагает, что повышенное аутоингибирование D2R в VTA может способствовать дефициту в ДАЕРГИЧЕСКОЙ сигнализации и вознаграждению гипофункции, наблюдаемой при ожирении.

PMID: 28859110

DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685

Нежелательная пищевая диета, вызванная ожирением, повышает аутоингибирование рецептора D2 в брюшной тегментальной области и снижает потребление этанола.

PLoS One. 2017 Aug 31; 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685. eCollection 2017.

Cook JB^1,2, Хендриксон Л.М.^1,3, Garwood GM³, Toungate KM³, Nania CV¹, Morikawa H^1,3.

Абстрактные

Подобно наркотикам злоупотребление, гедонистическая ценность пищи опосредуется, по крайней мере частично, мезостриальным дофамином (DA). Длительное потребление либо высококалорийных диет, либо наркотических средств, как правило, приводит к притуплению системы DA. В большинстве исследований основное внимание было уделено DAERIC-изменениям в полосатом теле, но мало что известно о влиянии высококалорийных диет на нейронах брюшной тегментальной области (VTA) DA. Так как диеты с высоким содержанием калорий вызывают привыкание к подобным эффектам, возможно, эти диеты могут повысить восприимчивость к наркомании. Тем не менее, диеты с высоким содержанием калорий постоянно снижают потребление психостимулятора и обусловливают предпочтение у грызунов. Напротив, диеты с высоким содержанием калорий могут увеличивать или уменьшать употребление этанола, но неизвестно, как диета для нездоровой пищи (столовая диета) влияет на употребление этанола. В текущем исследовании мы проводили столовую диету, состоящую из бекона, картофельных чипсов, чизкейка, печенья, сухих завтраков, зефира и шоколадных конфет для самцов крыс Wistar для 3-4 недель, создавая оживленный фенотип. Предыдущее питание в кафетериях привело к сокращению потребления этанола домашним сырьем в течение недельных испытаний 2, а также временного снижения потребления сахарозы и чау. Важно отметить, что столовая диета не влияла на скорость метаболизма этанола или концентрации этанола в крови после введения этанола 2g / кг. В срединных срезах мы показали, что питание в калорийной диете повышает автоингибирование DA D2 (D2R) в нейронах VTA DA. Эти результаты показывают, что ожирение с избыточным питанием, связанное с рационом питания, уменьшает употребление этанола и предполагает, что повышенное аутоингибирование D2R в VTA может способствовать дефициту в ДАЕРГИЧЕСКОЙ сигнализации и вознаграждению гипофункции, наблюдаемой при ожирении.

PMID: 28859110

DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685

Образец цитирования: Cook JB, Hendrickson LM, Garwood GM, Toungate KM, Nania CV, Morikawa H (2017) Нежелательная пищевая диета, вызванная ожирением, повышает аутоингибирование рецептора D2 в брюшной тегментальной области и снижает потребление этанола. PLOS ONE 12 (8): e0183685. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685

Редактор: Джеймс Эдгар МакКатчон, Университет Лестера, СОЕДИНЕННОЕ КОРОЛЕВСТВО

Получено: Май 24, 2017; Принято: Август 9, 2017; Опубликовано: 31 августа 2017

Авторское право: © 2017 Cook et al. Это статья открытого доступа, распространяемая в соответствии с условиями Лицензии Creative Commons Attribution, который допускает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинал автора и источник зачисляются.

Доступность данных: Все соответствующие данные содержатся в документе и его файлах вспомогательной информации.

Финансирование: Эта работа была поддержана RO1 AA015521 (HM), F32AA021640 (LMH) и T32-AA007471 (Техасский университет в Остине, Отдел фармакологии и токсикологии, Фармацевтический отдел). Эти гранты финансировались или финансировались Национальным институтом по злоупотреблению алкоголем и алкоголизму. https://www.niaaa.nih.gov/, Финансисты не играли никакой роли в разработке исследований, сборе и анализе данных, решении опубликовать или подготовить рукопись.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов.

Введение

Усиливающие свойства наркотических веществ и вкусовых продуктов опосредуются, частично, мезоструйной допаминовой (DA) системой [1]. Более того, длительное воздействие на наркотики, в том числе этанол или энергетически плотные вкусовые продукты, вызывает аналогичные нейроадаптации. Например, хроническое воздействие этанола и других наркотических средств уменьшает D2-рецепторы (D2R) и базальные уровни DA в полосатом [2–4], что также наблюдается при энергетически плотном потреблении пищи [5–7]. Тучные люди также уменьшили экспрессию D2R в полосатом теле [8] и снижение стриатальной активации в ответ на вкусную пищу [9]. Поэтому, поскольку нейроадаптации, следующие за энергией, плотной пищей или хроническим воздействием на наркотики, схожи, чрезмерное потребление энергичных пищевых продуктов может повысить восприимчивость к наркотической зависимости. Интересно, что исследования грызунов показали, что потребление жиров или сахара уменьшает потребление психостимулятора и предпочтение условного места [10–13]. Напротив, предыдущий уровень потребления жиров или сахара / углеводов может увеличиться [14, 15] или уменьшить [16, 17] употребление этанола у грызунов. Тем не менее, неизвестно, как потребление нежелательных продуктов питания, регулярно потребляемых людьми, влияет на употребление этанола.

В США примерно 35% взрослых и 17% детей и подростков страдают ожирением [18]. Растущая распространенность ожирения связана с увеличением доступности «нежелательных продуктов» с высоким содержанием жира, сахара и других углеводов [19], и потребление этих диет особенно заметно в подростковом возрасте [20–22]. В попытке смоделировать этот тип энергии плотной диеты, способствующей ожирению, исследователи дали крысам доступ к нездоровым продуктам питания, названным кафетерий [5, 6, 23]. Было показано, что подавление питания в кафетериях снижает D2R и базальные уровни DA в полосатом теле, снижает чувствительность схемы вознаграждения с использованием внутричерепной самостимуляции и производит компульсивное потребление пищи [5, 6]. Однако неизвестно, влияет ли питание в кафетериях на электрофизиологические свойства нейронов DA в брюшной тегментальной области (VTA) или влияет на употребление этанола.

Somatodendritic DA релиз активирует D2Rs на сомата и дендритов DA нейронов, приводящих к автоингибированию в естественных условиях [24, 25] а также в пробирке [26, 27] путем активации G-протеиновых каналов, выпрямляемых внутрь, калиевыми каналами (GIRK) через G_{I / O} сигнализации. Таким образом, активация D2R GIRK приводит к гиперполяризации и уменьшенной возбудимости нейронов [28]. В нейронах VTA DA повторное введение этанола или острого введения кокаина увеличивает D2R-опосредованное аутоингибирование [29, 30]. Кроме того, после повторного применения этанола у мышей увеличение автоингибирования D2R было связано с увеличением потребления этанола в домашних условиях [29]. Хотя ясно, что диеты с высоким содержанием калорий производят привыкание к подобным эффектам, вызванным сахаридами в полосатом теле, влияние высококалорийных диет на автоингибирование D2R в нейронах VTA DA не было охарактеризовано.

В текущем исследовании мы исследовали влияние диеты столовой на домашнее потребление этанола или сахарозы, частоту базового обжига нейронов VTA DA и опосредованное D2R аутоингибирование нейронов VTA DA. Питание в кафетеризации в подростковом возрасте приводило к фенотипу, напоминающему ожирение, и длительному сокращению потребления этанола с использованием напитка 2 hr в темноте (DID), представляющего этанол, который производит умеренное потребление этанола. Важно отметить, что корм для кафетерии не влиял на концентрацию этанола в крови (BEC) или уровень метаболизма этанола после инъекции интраперитонеального (ip) этанола 2 г / кг. Кроме того, питание в кафетерий увеличивало D2R-опосредованное аутоингибирование нейронов VTA DA.

Методы и материалы

Массы крыс Wistar были получены в лабораториях Харлана (Индианаполис, Инн) в возрасте 3. Крыс были одиночными в клетках из плексигласа, которые на одной стороне клетки имели платформу из плексигласа, измеряющую 7 «x 4» x 1.25 », закрепленную на полу для размещения диеты в кафетерии. У всех крыс была стандартная лабораторная чау вволю и вода была доступна во все времена, за исключением сеансов выпивки этанолом или сахарозой. Виварий поддерживался на обратном 12 hr светло-темном цикле (начало света в 0100 hr), постоянная температура 22 ± 2 ° C и относительная влажность 65%. Процедуры ухода за животными и обращения с ними выполнялись в соответствии с рекомендациями Национального института здоровья в Техасском университете в Остинских учреждениях по наблюдению за животными и использованию Комитета.

Диетическое питание в кафетериях

Один раз в день (1 час до темноты) диета в кафетерии, состоящая из высококалорийной нездоровой пищи, включая чизкейк (Atlanta Cheesecake Company, Кеннесо, Джорджия), бекон (HEB, Сан-Антонио, Техас), печенье (Chips Ahoy / Oreo, Набиско, Восточный Ганновер, Нью-Джерси; сахарные вафли, Vista, Sheare's Foods, Массиллон, Огайо), картофельные чипсы (Lays Classic / Ruffles, Frito Lay, Plano, TX) хлопья для завтрака с высоким содержанием сахара (CoCo Puff, General Mills, Миннеаполис, Миннесота; Froot Loops, Kellog, Battle Creek, MI), зефир (Kraft, Northfield, IL) или шоколадные конфеты (M&M, MARS, McLean, VA) были предоставлены группе диетических столовых. Четыре из диетических продуктов питания в кафетерии вводились в день, и разнообразие диеты поддерживалось путем ежедневного чередования продуктов. Группа, состоящая только из корма, получала только лабораторный корм (LabDiet, Prolab RMH 1800, Сент-Луис, Миссури), который также был доступен для группы диетического питания ad libitum. Содержание макронутриентов (на основе предоставленных калорий) в рационе, состоящем только из пищи, состояло из 14% жира, 65% углеводов и 21% белка, а в среднем рацион в кафетерии состоял из 42% жира, 52% углеводов и 6% белка. Диета в кафетерии применялась в течение 3 недель для потребления калорий и экспериментов с внешним током D2R (начиная примерно с 3–4 недель) и в течение 4 недель для всех других экспериментов (начиная примерно с 5 недель). Для измерения потребления калорий ежедневно взвешивали рацион в кафетерии и пищу, состоящую только из корма, и рассчитывали потребление калорий с использованием информации о макроэлементах, предоставленной производителем.

Домашнее питье этанола или сахарозы

Через неделю после привыкания крысам был предоставлен ограниченный доступ 2 hr / day к раствору этанола (10% об. / Об.) Или сахарозы (5% мас. / Об.) Для оценки исходного потребления. Во время всех сеансов выпивки этанолом или сахарозой бутылку с водой для домашнего использования заменяли бутылкой, содержащей раствор этанола или сахарозы в течение 1 hr в темный цикл. После основного употребления этанола или сахарозы (7 дней) крысы были случайным образом назначены на диету в кафетериях или только в группе, где живут только чау. Затем крыс кормили столовой диетой или чау-чау только в течение 4 недель. Через двадцать четыре часа после последнего приема пищи в кафетериях крысы начали ежедневные сеансы употребления этанола или сахарозы.

Концентрация этанола в крови (BEC)

После 4 недель калорийной диеты или кормления только для кормления крысам вводили этанол (2g / кг, 15% об. / Об. В солевом растворе, ip) 24 hr после последнего приема пищи в кафетериях. Образцы цельной крови (10 мкл) собирали через хвостовую отскок на 30, 60 и 120 мин после инъекции этанолом и добавляли в стеклянные газовые хроматографии (GC) флаконы, содержащие 90 мкл 5M хлорида натрия. Образцы концентраций этанола анализировали в тот же день, что и сбор крови с помощью GC с использованием Bruker 430-GC (Bruker Corporation, Fremont, CA), оснащенного детектором пламени ионизации и автоматическим пробоотборником Combi PAL. Вкратце, каждый образец нагревали до 65 ° C в течение 3 мин до твердофазного микроэкстракционного волокна (SPME, 75 мкм CAR / PDMS, плавленого кварца, Supelco) поглощали пары этанола для 3 мин. Затем волокно SPME десорбировало образец в порт впрыска GC для 1 мин при 220 ° C. В качестве газа-носителя использовали гелий (расход 8.5 мл / мин), а для разделения использовали капиллярную колонку HP Innowax (толщина пленки 30 mx 0.53 мм x 1 мкм, Agilent Technologies, Santa Clara, CA). Для расчета стандартной кривой были проанализированы стандарты внешнего этанола (25, 50, 100, 200, 400 и 600 мг / дл). Хроматограммы анализировали с использованием программного обеспечения CompassCDS Workstation (Bruker Corporation, Fremont, CA), а пиковые высоты для этанола (время хранения 2 min) использовались для построения стандартной кривой и интерполирования концентраций этанола образца.

Электрофизиология

Крыс анестезировали изофлураном и головной мозг удаляли и рассекали в холодном режущем растворе, содержащем (в мМ) 205 сахарозе, 2.5 KCl, 1.25 NaH₂PO₄, 7.5 MgCl₂, 0.5 CaCl₂, Глюкозу 10 и 25 NaHCO₃, насыщенный 95% O₂, и 5% CO₂ (~ 300mOsm / кг). Горизонтальные срединные срезы (200 мкм) разделяли на вибратоме и оставляли для 1 hr для восстановления в искусственной спинномозговой жидкости (aCSF) при 34 ° C. Записи выполнялись в боковой VTA 50-150 мкм от медиальной границы медиального концевого ядра вспомогательного оптического тракта. Во время записи срезы перфузировали насыщенным кислородом, нагретым (34 ° C) aCSF (в мМ) 126 NaCl, 2.5 KCl, 1.2 NaH₂PO₄, 1.2 MgCl₂, 2.4 CaCl₂, 11 глюкозы, 21.4 NaHCO₃, Зафиксированные клеточным фиксатором (~ 20 MΩ seal) выполнялись с пипетками, содержащими 150mM NaCl. Запись целых клеток проводилась с помощью пипеток, содержащих внутриклеточный раствор, состоящий из (мМ) 115 K-метилсульфата или K-глюконата, 20 KCl, 1.5 MgCl₂, 10 HEPES, 0.025 EGTA, 2 Mg-ATP, 0.2 Na₂-GTP и 10 Na₂-фосфокреатин (pH 7.2-7.3, ~ 285 mOsm кг^-1). Предполагаемые нейроны DA были идентифицированы по их спонтанному срабатыванию кардиостимулятора низкой частоты (1–5 Гц) и широким потенциалам действия (> 1.2 мс) в прикрепленной к клетке конфигурации, а также по большому значению I_h (> 200 пА) в ответ на 1.5-секундный скачок напряжения от -62 мВ до -112 мВ в режиме фиксации напряжения для всей клетки. Записи с фиксацией напряжения производились при удерживающем потенциале -62 мВ с поправкой на потенциал жидкого перехода -7 мВ. Записи целых ячеек отбрасывались, если последовательное сопротивление увеличивалось выше 20 МОм или входное сопротивление упало ниже 200 МОм. Данные фильтровались на частоте 1–5 кГц и оцифровывались на частоте 2–10 кГц.

Анализ данных

Данные выражаются как среднее ± SEM. Статистическую значимость определяли по t-критерию Стьюдента или двухстороннему ANOVA с последующим послеоперационным тестом Bonferroni.

Итоги

Доступ к диете в кафетериях приводит к высококалорийному потреблению и оживленному фенотипу

Потребление калорий для приема пищи в кафетерии и группы только в чау, а также источник калорий для группы диетических столовых оценивали по неделям 3. Группа диетических кафетерий потребляла больше калорий, чем группа только в чау-чау в течение недельного кормления 3 (взаимодействие: F_(2,62) = 22.43, р <0.0001; диета: F_(1,62) = 17.41, р <0.001; время F_(2,62) = 254.7, р <0.0001; Рис. 1A). Группа диетических кафетерий потребляла значительно больше калорий из продуктов питания для кафетерий, чем из таблеток чаунов в течение 3 недель кормления (взаимодействие: F_(2,72) = 57.22, р <0.0001; диета: F_(1,72) = 117.2, р <0.0001; время F_(2,72) = 110.5, р <0.0001; Рис. 1B). Калории, полученные из гранул чау-чау, были значительно больше для группы только в чау во время оценки недели 3 (взаимодействие: F_(2,62) = 28.80, р <0.0001; диета: F_(1,62) = 196.3, р <0.0001; время F_(2,62) = 150.0, р <0.0001; Рис. 1C). В конечном счете, группа диетических столовых продемонстрировала большую степень увеличения веса в течение 3 недель кормления (взаимодействие: F_(2,62) = 8.188, р <0.001; диета: F_(1,62) = 10.62, р <0.005; время F_(2,62) = 18.48, р <0.0001; Рис. 1D). Четыре недели приема пищи в кафетериях приводили к феномену, подобному ожирению, с весом тела значительно тяжелее, чем группа только для чау-чау (взаимодействие: F_(27,2376) = 44.48, р <0.0001; диета: F_(1,2376) = 14.89, р <0.001; время F_(27,2376) = 2634, р <0.0001; Рис. 1E). Кроме того, в другой группе животных мы показали, что группа диетических кафетерий питается очень небольшим количеством чаунов в течение 4 недель питания в кафетерий по сравнению с контролем (взаимодействие: F_(27,486) = 3.039, р <0.0001; диета: F_(1,486) = 601.7, р <0.0001; время F_(27,486) = 8.097, р <0.0001; Рис. 1F). Эти результаты показывают, что доступ к диете в кафетериях привел к перееданию очень вкусных нездоровых продуктов и последующей утрате гомеостатического энергетического баланса.

Потребление калорий и их источник оценивались в течение 3 недель. (A) Крысы с ежедневным доступом к рациону в кафетерии потребляли значительно больше калорий в течение 3 недель кормления, чем группа, получавшая только корм (n = 14-19 / группа). (B) Группа, соблюдающая диету в кафетерии, потребляла значительно больше калорий из продуктов питания в столовой, чем из гранул (n = 19). (C) Группа, принимавшая только пищу, потребляла больше калорий из гранул, чем группа, принимавшая пищу в кафетерии (n = 14-19 / группа). (D) Доступ к диете в кафетерии привел к увеличению набора веса за 3 недели кормления (n = 14-19 / группа). (E) Четыре недели диетического питания в кафетерии значительно увеличили массу тела по сравнению с контрольными животными, получавшими только пищу (основной эффект диеты, p <0.001, двухфакторный дисперсионный анализ ANOVA, n = 44-46 / группа). (F) В течение 4 недель доступа к диете в кафетерии группа, получавшая питание в кафетерии, потребляла значительно меньше корма, чем группа, принимавшая только пищу (основной эффект диеты, p <0.0001, двусторонний дисперсионный анализ ANOVA, n = 10-11 / группа). * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001, апостериорный тест Бонферрони.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g001

Предыдущее питание в кафетериях уменьшает потребление этанола в домашних условиях, не влияя на скорость метаболизма этанола или BEC

Чтобы определить влияние предыдущей диеты для питания столовыми напитками на употребление этанола, мы использовали процедуру питьевого приема этанола с ограниченным доступом DID 2hr (одна бутылка, 10% об. / Об.), Которая производит умеренные уровни потребления этанола. Исходное потребление этанола (г / кг), усредненное за 7 дней до доступа к кафетериям, было одинаковым между группами (t₍₁₁₎ = 0.3295, p = 0.7480; Рис. 2A). Однако, после 4 недель приема пищи в кафетериях, общий объем потребляемого этанола был снижен в течение 2 недель тестирования (диета: F_(1,143) = 5.635, р <0.05; время F_{(13, 143)} = 3.638, р <0.0001; Рис. 2B). Величина снижения потребления этанола была больше, если потребление этанола было составлено в г / кг, поскольку массы тела для диеты в кафетериях и группы только немного отличаются друг от друга. Потребление этанола в г / кг, усредненное по неделям 2, было 0.67 ± 0.11 г / кг для группы только для чау-чау и 0.25 ± 0.06 г / кг для группы диетических столовых. Потребление воды в течение 2 недель тестирования не отличалось между группами (диета: F_(1,143) = 0.1280, p = 0.7273; Рис. 2C).

(A) Среднее исходное потребление этанола (г / кг) в течение 7 дней до диетического кормления в кафетерии было одинаковым между группами (p = 0.7480, t-критерий Стьюдента, n = 6-7 / группа). (B) Предшествующее диетическое кормление в кафетерии (4 недели) снизило общий объем этанола (10%, об. / Об., 2 часа в день), потребляемого в течение 2 недель тестирования (основной эффект диеты, p <0.05, двухфакторный дисперсионный анализ ANOVA). , n = 6-7 / группа), (C) без влияния на общее потребление воды (n = 6-7 / группа). (D) Не было различий в наклонах BEC (30–120 мин после введения 2 г / кг, внутрибрюшинно) между группами (p = 0.6535, линейная регрессия, n = 4-5 / группа). BEC были одинаковыми между группами через 30, 60 и 120 минут после введения этанола. БЭК - концентрация этанола в крови; внутрибрюшинно, внутрибрюшинно.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g002

Поскольку питание в кафетерий может изменить обменные процессы, в том числе метаболизм этанола, мы вводили этанол (2g / кг, ip) и измеряли BEC на 30, 60 и 120 мин после инъекции после еды в кафетериях или кормления только чау-чау. Используя линейную регрессию для сравнения наклонов BEC (30-120 min post-injection) между группами, диетическое питание в кафетериях не влияло на скорость метаболизма этанола (p = 0.6535; Рис. 2D). Кроме того, не было различий в BEC между группами (диета: F_(1,14) = 2.056). Поэтому изменения скорости метаболизма этанола или поглощения этанола в кровоток не могут объяснить снижение потребления этанола после кормления диетическим питанием.

Предыдущее питание в кафетериях с измененным переходом на сырую сахарозу и потребление чау

Чтобы определить, влияет ли калорийная диета на потребление других арматурных растворов, мы тестировали влияние предыдущей диеты для приема пищи на домашнее выпивание сахарозы. Используя аналогичную методику питья по методу сухих саженей DID 2hr с ограниченным доступом (одна бутылка, 5% мас. / Об.), Исходное потребление сахарозы (мл / кг) было одинаковым между группами (t₍₂₉₎ = 0.4600, p = 0.6489; Рис. 3A). Предыдущее питание в кафетериях с временным сокращением потребления сахарозы (диета x временное взаимодействие: F_(13,377) = 2.520, р <0.005; Рис. 3B). Несмотря на то, что во время значительного диетического времени было проведено время, post hoc-анализ не достигал значимости в любой момент времени. Однако, основываясь на данных (Рис. 3B), взаимодействие между группой диеты и временем может быть объяснено временным сокращением потребления сахарозы после кормления диетическим питанием. Однако на вторую неделю тестирования употребление сахарозы было похоже на группу только для чау-чау. Потребление воды в течение 2 недель тестирования не отличалось между группами (диета: F_(1,377) = 1.176, p = 0.2870; Рис. 3C). Как и в предыдущем исследовании [31], питание в кафетериях с временным сокращением потребления чау-чау (взаимодействие: F_(6,110) = 12.46, р <0.0001; диета: F_(1,110) = 15.46, р <0.005; время F_(6,110) = 10.97, р <0.0001; Рис. 3D) в течение 2 дней после диетического кормления в кафетерии (тест Бонферрони posthoc, p <0.001; Рис. 3D). Таким образом, воздействие на столовую диету приводит к длительному сокращению потребления алкоголя в этаноле и сокращению потребления сахарозы и потребления чау-чау.

(A) Среднее исходное потребление сахарозы (мл / кг) в течение 7 дней до диетического кормления в кафетерии было одинаковым между группами (p = 0.6489, t-критерий Стьюдента, n = 15-16 / группа). (B) Предшествующее диетическое кормление в кафетерии (4 недели) потребление временно измененной сахарозы (5%, вес / объем, 2 часа / день) (диета x время взаимодействия, p <0.005, двухфакторный дисперсионный анализ ANOVA, n = 15-16 / группа) . (C) Не было различий в потреблении воды между группами (n = 15-16 / группа). (D) Предыдущее кормление в столовой временно снижало потребление корма (n = 10 / группа). *** p <0.001, апостериорный тест Бонферрони.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g003

Диета для кафетерий увеличивает аутоингибирование D2R в нейронах VTA DA

Электрофизиология среза мозга использовалась для изучения эффектов катетериальной диеты на частоте базового обжига и опосредованного D2R аутоингибирования нейронов VTA DA. Кормление диетическими питательными веществами не влияло на частоту возникновения ритма кардиостимулятора VTA DA (t₍₇₂₎ = 0.7294, p = 0.4681; Рис. 4A и 4B). Затем мы проверили влияние диеты столовой на опосредованные D2R внешние токи с использованием агониста D2R quinpirole. Кормление диетических продуктов питания увеличило среднюю пиковую амплитуду индуцированных quinpirole (100nM) тормозных внешних токов (t₍₃₉₎ = 3.167, р <0.005; Рис. 5A) по сравнению с контрольными. Кроме того, столовая диета увеличивала ингибирующее действие 10nM quinpirole на частоту обжига нейронов VTA DA во время 10 мин введения квинпирола (взаимодействие: F_(19,513) = 5.425, р <0.0001; диета: F_(1,513) = 16.40, р <0.0005; время F_(19,513) = 39.24, р <0.0001; Рис. 5B) и процентное ингибирование частоты обжига, вырабатываемой quinpirole (t₍₂₇₎ = 3.824, р <0.001; Рис. 5C). При более высокой концентрации quinpirole (30nM) не было никакой разницы в ингибировании частоты обжига во время 10 мин введения квинпирола (диета: F_(1,304) = 0.1049, p = 0.7502; Рис. 5D) или процентное ингибирование стрельбы между группами (t₍₁₆₎ = 0.05265, p = 0.9587; Рис. 5E). Таким образом, воздействие на столовую диету повышало индуцированные quinpirole (100nM) внешние токи и повышало чувствительность опосредованного quinpirole ингибирования частоты обжига.

(A) Частота основного тонического обжига нейронов VTA DA была одинаковой между группами (p = 0.4681, t-тест Стьюдента, n = 36-38 / группа). (B) Репрезентативные следы стрельбы VTA DA neuron, следующих за 4 неделями только чау-чау (синяя) или питание в кафетерии (красное). DA, допамин; ВТ; брюшной тегментальной области.

(A) Диета для кафетерий увеличила среднюю пиковую амплитуду индуцированных quinpirole (100 nM) ингибирующих внешних токов GIRK по сравнению с контрольными чау-чау. Quinpirole была ванна, примененная для 10 мин, и сульпирид (1 мкМ) быстро менял ток, опосредуемый потоком в квинпироле. Примеры опосредуемых квинфиролом внешних токов (V_h = -62 мВ) для крыс, питающихся только кормом (синие) или питанием из кафетерия (красные) (n = 16-25 / группа). (B) Питание в кафетерии увеличивало ингибирующие эффекты 10 нМ хинпирола на частоту возбуждения нейронов VTA DA в течение 10 минут применения ванны с хинпиролом (основной эффект диеты, p <0.0005, двухфакторный дисперсионный анализ ANOVA, n = 13-16 / группа) и (C) опосредованное хинпиролом процентное ингибирование частоты возбуждения (p <0.001, t-критерий Стьюдента). Репрезентативные следы частоты возбуждения DA нейронов во время исходного уровня или применения 10 нМ хинпирола после кормления только кормом (синий) или диетой (красный). (DE) Ингибирование частоты возбуждения DA нейронов 30 нМ хинпиролом было одинаковым между группами (n = 9 / группа). После 10 мин нанесения 30 нМ хинпирола на ванну в ванну наносили сульпирид (1 мкМ), чтобы быстро обратить вспять опосредованное хинпиролом ингибирование частоты воспламенения. Репрезентативные следы частоты возбуждения DA нейронов во время исходного уровня или применения 30 нМ хинпирола после кормления только кормом (синий) или диетой (красный). *** p <0.001, t-критерий Стьюдента. DA, дофамин; D2R, рецептор дофамина D2; GIRK, G-протеин-зависимые, выпрямляющие внутрь калиевые каналы; VTA; вентральная тегментальная область.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g005

Обсуждение

Целью нынешнего исследования было изучение влияния питания на питание в кафетерий на питьевую воду этанола на дому и физиологию нейронов VTA DA. Ранняя диета для кафетерий уменьшала употребление этанола во время недельных испытаний 2, но не влияла на скорость метаболизма этанола или BEC после введения этанола 2g / kg (ip). Было хорошо документировано, что диеты с высокой калорийностью и ожирение, вызванное диетой, приводят к притуплению передачи сигналов с помощью ДАЭргика в полосатом теле, которое было постулировано, чтобы внести вклад в дефицит в награду [32–34]. Тем не менее, эффекты ожирения, вызванного диетой на нейронах DA среднего мозга, не были охарактеризованы. Здесь мы показываем, что расширенный доступ к диете для кафетерий увеличивает аутоингибирование D2R в нейронах VTA DA, не влияя на частоту зажигания базального тонического ритма в срезе. Неясно, повышает ли повышенная динатация D2R после приема пищи в кафетерий, что способствует снижению потребления этанола, однако увеличение аутоингибирования DA нейрона может способствовать снижению гипофункции, наблюдаемой при ожирении.

Эффекты диеты столовой на выпивке этанолом

Предыдущее питание в кафетериях привело к длительному сокращению потребления этанола в домашнем хозяйстве. Общий объем потребляемого этанола был снижен в течение 2 недель после катетеризации диеты. Кроме того, корм для кафетерии не влиял на уровень BEC или уровень метаболизма этанола после введения этанола 2g / kg. Таким образом, снижение потребления этанола не может быть объяснено изменениями пищеварения или изменения массы тела в процессе метаболизма этанола или абсорбции этанола в кровоток. В отличие от употребления этанола, потребление сахарозы и потребление чаунов были временно сокращены. В конечном счете, предыдущее ухудшение питания в кафетериях привело к более продолжительному сокращению потребления этанола по сравнению с естественным приемом пищи.

Остается неясным, как диетический состав влияет на употребление этанола у грызунов. Поэтому в текущем исследовании крысам кормили диету, состоящую из нежелательных продуктов питания, регулярно потребляемых людьми. Текущие результаты согласуются с недавним исследованием, в котором показано, что ожирение с высоким содержанием жиров или ожирение с высоким содержанием жиров, не страдающее ожирением, демонстрирует снижение предпочтения этанола [16]. Кроме того, было показано, что диета с высоким содержанием углеводов и низким содержанием белка снижает потребление этанола у крыс [17], однако потребление этанола измерялось во время воздействия диеты. Таким образом, употребление этанола может быть уменьшено в зависимости от потребности в калории, а не для уменьшения усиливающих свойств этанола. В отличие от этого, было показано, что потребление прерывистого сахарозы (21-дней) или диета с высоким содержанием жиров (7-дни) увеличивают потребление этанола в домашних условиях [14, 15]. Оба этих исследования использовали 12 hr-представление 4-5, увеличивая концентрацию этанола (1,2,4,7 или 9%) в течение 4 дней каждый, что сильно отличается от доступа 2 hr к 10% этанолу, используемому в настоящем исследовании. Расхождения в эффектах высококалорийных диет при употреблении этанола могут быть вызваны различиями в содержании питательных веществ в рационе, продолжительности и сроках воздействия на диету, используемой парадигме употребления этанола или специфических эффектах штамма / вида.

Влияние катетериальной диеты на аутоингибирование D2R

Диетическое питание в кафетериях увеличивает аутоингибирование D2R, что также наблюдается после повторного применения этанола. В нашей лаборатории ранее показано, что повторное введение этанола у мышей увеличивает эффективность D2R-опосредованных внешних токов в VTA и уменьшает Ca²⁺ зависимая десенсибилизация этих токов [29]. В этом исследовании повторное воздействие этанола увеличивало ингибирующее действие квинпирола на частоту обжига при концентрациях 10 nM и 30 nM. Тем не менее, воздействие на столовую диету увеличивало ингибирующее действие квинпирола на частоту обжига только при концентрации 10 nM (Рис. 5B и 5C). Хотя мы не определяли, изменилась ли эффективность / эффективность квинпирола в диете столовой, эти результаты показывают, что диета в кафетериях повышала чувствительность квинпирола для ингибирования обжига нейрона DA. Было также показано, что введение острого кокаина (20 мг / кг) увеличивает D2R-опосредованные внешние токи в компаунде субстрата nigra pars у мышей [30]. В противоположность этому, было показано, что введение в организм метамфетамина снижает D2R-опосредованные токи в VTA, который также был Ca²⁺ зависимых [35]. Поэтому, в отличие от нейроадаптаций в полосатом теле, где воздействие наркотических средств или диеты с высокой калорийностью обычно снижает экспрессию D2R, специфические наркотики злоупотребления оказывают различное влияние на потоки, опосредованные D2R / GIRK. Следует отметить, что ограничение питания увеличивает потребление наркотиков [36], включая этанол [37], и уменьшает автоингибирование D2R [38]. Поскольку воздействие на столовую диету увеличивает аутоингибирование D2R и уменьшает потребление этанола, важно определить взаимосвязь между потреблением пищи, изменениями аутоингибирования D2R и употреблением этанола. Насколько нам известно, существует только одно исследование, в котором изучалось влияние ожирения, вызванного диетой на аутоингибирование D2R. В этом исследовании ожирение с ожирением с высоким содержанием жиров не изменяло ингибирующее действие одной дозы квинпирола (3-100 nM) на скорость обжига нейронов VTA DA у мышей [39]. Однако пошаговое применение квинпирола (3, 10, 30 и 100 nM) приводило к снижению ингибирующих эффектов квинпирола при обжиге, что приводило к тому, что авторы предполагали, что мышечные мыши проявили ускоренную десенсибилизацию D2R по сравнению с контрольными мышами-мышами. Неясно, что лежит в основе этих расхождений в эффектах диеты столовой на крысах против диеты с высоким содержанием жиров у мышей при аутоингибировании D2R. Дальнейшие исследования необходимы для определения влияния энергетических плотных диет и ожирения, вызванного диетой на нейроны VTA DA и аутоингибирования D2R.

Неясно, повлияло ли снижение потребления этанола или электрофизиологических результатов на увеличение массы тела в текущем исследовании. Однако диеты с высоким содержанием калорий могут ослабить систему DA [13] и уменьшить потребление этанола [16] при отсутствии ожирения. Увеличение ожирения связано с изменениями лептина, инсулина и грелина, которые могут модулировать активность системы DA [40–42]. Поэтому мы не можем исключать, что изменения в механизмах гомеостатического питания могут повлиять на результаты. Мы также не можем исключать возможность того, что кормление из столовой диеты может изменить циркадные образцы пищевого поведения, поскольку употребление этанола и сахарозы измерялось только в течение 2 hr-доступа.

Текущее исследование отличается от предыдущих исследований [5, 6], которые исследовали влияние диеты столовой на систему DA, предоставляя питание в кафетерий в подростковом возрасте, а не в зрелом возрасте. В совокупности данные свидетельствуют о том, что как корм для подростков, так и взрослый кафетерии производят нейроадаптации, которые ослабляют систему DA и способствуют снижению гипофункции. Хотя неизвестно, как кормление катетерией во время взрослой жизни влияет на аутоингибирование D2R, введение препаратов злоупотребления может увеличить аутоингибирование D2R при введении в подростковом возрасте [29] или во взрослую жизнь [30].

Значение повышенного аутоингибирования D2R и состояния гиподоминаринергии после диеты столовой при употреблении алкоголя и завершающем поведении этанола

в естественных условиях, повышенная динатация D2R может уменьшить частоту обморока базового DA нейрона, таким образом, увлажняя систему DA и способствуя гиподоминальному состоянию. В текущем исследовании и предыдущем исследовании из нашей лаборатории [29], мы не обнаружили базальный DAergic тон в срезе, поскольку сульпирид не может изменить частоту обжига нейронов DA. Тем не мение, в естественных условиях активность нейронов DA постоянно зависит от местного аутоингибирования DA и D2R. Таким образом, повышенное ингибирование D2R после диеты столовой приведет к снижению базальной скорости обжига DA-нейронов у неповрежденного животного и вносит вклад в гиподопаминергическое состояние, которое, как считается, приводит к чрезмерному потреблению пищи [19]. Аналогичным образом, обширные данные из доклинических и человеческих исследований привели к гипотезе о том, что гиподопаминергическое состояние способствует компульсивному потреблению этанола и рецидиву [43, 44]. Нынешние результаты добавляют к растущей литературе, предполагающей, что питание в кафетерий приводит к вызывающим привыкание ДАЙЕРИЧЕСКИМ изменениям в соответствии с гиподопаминергическим состоянием [5, 6]. Несмотря на то, что гиподопаминергическое состояние уже давно выдвинуто для того, чтобы способствовать чрезмерному употреблению этанола, гипотопаминергия, вызванная диетой, не переводится на повышенное употребление этанола. Предыдущая работа в нашей лаборатории показала, что повторное введение этанола увеличивало автоингибирование D2R, что было связано с увеличением потребления этанола в домашних условиях у мышей [29]. В этом исследовании мы пришли к выводу, что повышенное автоингибирование D2R после повторного применения этанола способствовало гиподопаминергическому состоянию, обычно наблюдаемому при хроническом воздействии этанола. Взято вместе, кажется правдоподобным, что выражение гиподопаминергического состояния, вызванного хроническим потреблением энергии плотной нездоровой пищи, приводит к чрезмерному / компульсивному поведению, которое является специфическим для укрепления. Действительно, чрезмерное потребление энергии плотными продуктами обычно не приводит к чрезмерному потреблению наркотиков, но вместо этого обычно сокращает потребление наркотиков. Предыдущие свидетельства и текущие результаты подтверждают это, поскольку расширенный доступ к кафетерийной диете приводит к компульсивному потреблению вкусной пищи [6], но уменьшает употребление этанола и сахарозы, как мы показываем здесь. Кроме того, потребление чайной воды также временно уменьшалось после кормления диетическим питанием. Кроме того, было показано, что диета с высоким содержанием жиров или сахарное введение снижает потребление психостимуляторов и предпочтение условных мест у крыс [10–13]. Несколько крупных эпидемиологических исследований также показывают, что человеческое ожирение, как правило, не связано со злоупотреблением алкоголем или употреблением психоактивных веществ [45–48]. Напротив, существуют ограниченные исследования, свидетельствующие о том, что предыдущая диета с высоким содержанием жиров или введение сахарозы увеличивает употребление этанола у крыс [14, 15] или что ожирение связано с нарушениями употребления алкоголя у людей [49]. Хроническое введение этанола может также приводить к усилению специфического действия на лекарственное потребление. Например, предыдущее хроническое воздействие этанола увеличивает самообладание этанолом [50], но не влияет на самообслуживание кокаина [51], хотя хроническое введение этанола или кокаина приводит к аналогичным изменениям в системе DA. Кроме того, в отношении того, как гиподопаминергическое состояние влияет на выпивку и рецидивы этанола, недавнее исследование изучало изменения в системе DA во время цикла зависимости у крыс и людей и показало, что абстиненция характеризуется ранней гиподопаминергией, за которой следует гипердопаминергия во время затяжного абстиненции, как из которых может способствовать уязвимости рецидива [52]. Таким образом, отклонения в передаче сигналов ДАЭргика связаны с потреблением этанола и нарушениями употребления алкоголя, но точная взаимосвязь между сигналом ДА и употреблением алкоголя или рецидивом этанола остается неясной.

Значение повышенного аутоингибирования D2R при диетическом ожирении

Повышенное аутоингибирование D2R может способствовать дефициту в полосатой передаче ДА и компенсировать гипофункцию, наблюдаемую при диетическом ожирении. Ожирение связано с дефицитом в вознаграждении, а также мотивационными и эмоциональными нарушениями, часто отчасти связанными с уменьшением передачи сигналов ДА в полосатом теле [32, 33, 53]. Показано, что диетическое питание в кафетериях снижает базальные уровни DA, а также уровни метаболитов DA 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты (DOPAC) и гомованилиновой кислоты (HVA) в NAc [5]. Более того, еще одно исследование показало, что у пациентов с ожирением, подвергнутых воздействию ожирения, на 50% меньше базального DA в NAc по сравнению с контрольными [54]. Эти два исследования свидетельствуют о том, что корм для калорий и корней, страдающих ожирением, имеют пресинаптический дефицит в DA-релизе с использованием корональных препаратов NAc slice. Например, у крыс, подверженных ожирению, были сокращения в биосинтетической ферменте тирозингидроксилазы DA и везикулярном моноаминовом транспортере 2 (VMAT2), который может уменьшить синтез и высвобождение DA [54]. Однако упущенный аспект в этой области заключается в участии физиологических процессов в VTA, где происходят многие из этих нейронов DA. Текущие результаты свидетельствуют о том, что повышенное аутоингибирование D2R может способствовать снижению ДАЕРГИЧЕСКОГО дефицита, наблюдаемого при ожирении, вызванном диетой. Поэтому исследования, изучающие пресинаптические мезолимбические механизмы в NAc и VTA, могут дать представление о нейробиологических механизмах, способствующих ожирению.

Выводы

Уменьшенная передача ДА в полосатом теле людей с ожирением и крысами была хорошо документирована [6, 8, 19]. В настоящем исследовании предполагается, что повышенное динатриевое ингибирование D2R в VTA может также способствовать диетическим индуцированным ДА-сигнальным дефицитам и компенсировать гипофункцию, наблюдаемую при ожирении. Хотя высококалорийные диеты и наркотики злоупотребляют производят аналогичные изменения в мезолимбической системе DA, мы показываем, что питание в кафетериях снижает употребление этанола у крыс. В целом, похоже, что в зависимости от привыкания к диете, вызванной диетпитанием, в системе DA может в определенной степени стимулировать потребление диетической пищи в кафетериях [6], в то время как изъятие из кафетерий диеты приводит к длительному подавлению употребления этанола и временно подавляет потребление естественных вознаграждений (т. е. сахарозы и гранулы для чаутов). Эти данные дополняют растущую литературу, свидетельствующую о том, что ожирение, вызванное диетой, и наркомания вызывают подобные нейроадаптации в схеме вознаграждения. Дальнейшее исследование среднего мозгового уклона Дагерические адаптации после чрезмерного потребления энергии или потребления наркотиков могут привести к важному пониманию механизмов, способствующих этим основным проблемам общественного здравоохранения.

Вспомогательная информация

1 / 5

Исходные данные для Рис. 1.

(XLSX)

Данные S1. Исходные данные для рис 1.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s001

(XLSX)

Данные S2. Исходные данные для рис 2.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s002

(XLSX)

Данные S3. Исходные данные для рис 3.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s003

(XLSX)

Данные S4. Исходные данные для рис 4.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s004

(XLSX)

Данные S5. Исходные данные для рис 5.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s005

(XLSX)

Благодарности

Мы хотели бы поблагодарить Хорхе Товара Диаса, Регину Манджири, Нхи Ле, Иеремию Линг и Тревора Хэдли за их техническую помощь. Мы также хотели бы поблагодарить Michela Marinelli за ценные научные дискуссии и Кристофера Маццоне за помощь в редактировании рукописи.

Рекомендации

1. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R. Продовольственная и лекарственная награда: перекрывающиеся схемы ожирения и наркомании. Curr Top Behav Neurosci. 2012; 11: 1-24. Epub 2011 / 10 / 22. PMID: 22016109.

2. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS, et al. Снижает дофаминовые рецепторы, но не у переносчиков дофамина у алкоголиков. Alcohol Clin Exp Res. 1996; 20 (9): 1594-8. Epub 1996 / 12 / 01. PMID: 8986209.

Просмотр статей

3. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Влияние самообслуживания кокаина на рецепторы дофамина D2 у макак-резусов. Synapse. 1998; 30 (1): 88-96. Epub 1998 / 08 / 15. PMID: 9704885.

4. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Помеченное ингибирование высвобождения мезолимбического дофамина: общая особенность абстиненции этанола, морфина, кокаина и амфетамина у крыс. Eur J Pharmacol. 1992; 221 (2-3): 227-34. Epub 1992 / 10 / 20. PMID: 1426002.

5. Гейгер Б.М., Хабуркак М., Авена Н.М., Мойер М.К., Хобель Б.Г., Потос Е.Н. Дефицит мезолимбической дофаминовой нейротрансмиссии при диетическом ожирении крыс. Neuroscience. 2009; 159 (4): 1193-9. Epub 2009 / 05 / 05. PMID: 19409204;

6. Джонсон П.М., Кенни П.Ю. Дофаминовые D2-рецепторы в зависимости от наркомании, а также компульсивное питание у тучных крыс. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 635-41. Epub 2010 / 03 / 30. PMID: 20348917;

7. Рада П, Бокарсли М.Е., Барсон Д.Р., Хобел Б.Г., Лейбовиц С.Ф. Уменьшение дофамина пригонки у крыс Sprague-Dawley, склонных к перееданию богатой жиром диеты. Physiol Behav. 2010; 101 (3): 394-400. Epub 2010 / 07 / 21. PMID: 20643155;

8. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, et al. Мозговое допамин и ожирение. Ланцет. 2001; 357 (9253): 354-7. Epub 2001 / 02 / 24. PMID: 11210998.

9. Stice E, Spoor S, Bohon C, Small DM. Связь между ожирением и притуплением полосатого отклика на питание модерируется аллелем TaqIA A1. Наука. 2008; 322 (5900): 449-52. Epub 2008 / 10 / 18. PMID: 18927395;

10. Wellman PJ, Nation JR, Davis KW. Обесценение приобретения самоконтроля кокаина у крыс, содержащихся на диете с высоким содержанием жиров. Pharmacol Biochem Behav. 2007; 88 (1): 89-93. Epub 2007 / 09 / 04. PMID: 17764729;

11. Kanarek RB, Mathes WF, Przypek J. Потребление диетической сахарозы или жиров снижает употребление амфетаминов у крыс. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 54 (4): 719-23. Epub 1996 / 08 / 01. PMID: 8853195.

12. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ и др. Воздействие повышенных уровней диетического жира ослабляет вознаграждение психостимулятора и оборот мезолимбического допамина у крысы. Behav Neurosci. 2008; 122 (6): 1257-63. Epub 2008 / 12 / 03. PMID: 19045945;

13. Hryhorczuk C, Florea M, Rodaros D, Poirier I, Daneault C, Des Rosiers C, et al. Увлажненная мезолимбическая дофаминовая функция и сигнализация насыщенными, но не мононенасыщенными диетическими липидами. Neuropsychopharmacology. 2016; 41 (3): 811-21. Epub 2015 / 07 / 15. PMID: 26171719;

14. Avena NM, Carrillo CA, Needham L, Leibowitz SF, Hoebel BG. Зависимые от сахара крысы показывают повышенное потребление несладкого этанола. Алкоголь. 2004; 34 (2-3): 203-9. Epub 2005 / 05 / 21. PMID: 15902914.

15. Carrillo CA, Лейбовиц С.Ф., Каратаев О., Хобель Б.Г. Высокожирная мука или инъекция липидов стимулирует потребление этанола. Алкоголь. 2004; 34 (2-3): 197-202. Epub 2005 / 05 / 21. PMID: 15902913.

16. Takase K, Tsuneoka Y, Oda S, Kuroda M, Funato H. Диетическое питание с высоким содержанием жиров изменяет обонятельное, социальное и поощрительное поведение мышей, не зависящих от ожирения. Ожирение (Серебряная весна). 2016; 24 (4): 886-94. Epub 2016 / 02 / 19. PMID: 26890672.

17. Pekkanen L, Eriksson K, Sihvonen ML. Диетически обусловленные изменения в добровольном потреблении этанола и метаболизме этанола у крысы. Br J Nutr. 1978; 40 (1): 103-13. Epub 1978 / 07 / 01. PMID: 666993.

18. Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, Flegal KM. Распространенность детского и взрослого ожирения в Соединенных Штатах, 2011-2012. JAMA. 2014; 311 (8): 806-14. Epub 2014 / 02 / 27. PMID: 24570244.

19. Волков Н.Д., Мудрый Р.А. Как наркомания помогает нам понять ожирение? Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 555-60. Epub 2005 / 04 / 28. PMID: 15856062.

20. Wang YC, Bleich SN, Gortmaker SL. Увеличение калорийности сахаристых напитков и 100% фруктовых соков среди детей и подростков в США, 1988-2004. Педиатрия. 2008; 121 (6): e1604-14. Epub 2008 / 06 / 04. PMID: 18519465.

21. Lustig RH, Schmidt LA, Brindis CD. Здравоохранение: токсичная правда о сахаре. Природа. 2012; 482 (7383): 27-9. Epub 2012 / 02 / 03. PMID: 22297952.

22. Викраман С., Фрайар К.Д., Огден Л.Л. Потребление калорий из быстрого питания среди детей и подростков в США, 2011-2012. NCHS Data Brief. 2015; (213): 1-8. PMID: 26375457.

23. Heyne A, Kiesselbach C, Sahun I, McDonald J, Gaiffi M, Dierssen M, et al. Животная модель компульсивного пищевого поведения. Addict Biol. 2009; 14 (4): 373-83. Epub 2009 / 09 / 11. PMID: 19740365.

24. Pucak ML, Grace AA. Доказательства того, что системно вводимые антагонисты допамина активируют дофаминовый нейрон, сжигание в основном путем блокады соматодендритных ауторецепторов. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 271 (3): 1181-92. Epub 1994 / 12 / 01. PMID: 7996424.

25. Белый FJ, Wang RY. A10 допамин-нейроны: роль ауторецепторов в определении скорости обжига и чувствительности к агонистам допамина. Life Sci. 1984; 34 (12): 1161-70. Epub 1984 / 03 / 19. PMID: 6708722.

26. Лэйси М.Г., Меркури Н.Б., Северный РА. Допамин действует на D2-рецепторы для повышения проводимости калия в нейронах крысиных субъединиц nigra zona. J Physiol. 1987; 392: 397-416. Epub 1987 / 11 / 01. PMID: 2451725;

27. Beckstead MJ, Grandy DK, Wickman K, Williams JT. Высвобождение везикулярного дофамина вызывает ингибирующий постсинаптический ток в дофаминовых нейронах среднего мозга. Neuron. 2004; 42 (6): 939-46. Epub 2004 / 06 / 23. PMID: 15207238.

28. Luscher C, Slesinger PA. Возникающие роли для G-протеиновых каналов, выпрямляющих калий (GIRK), в отношении здоровья и болезней. Nat Rev Neurosci. 2010; 11 (5): 301-15. Epub 2010 / 04 / 15. PMID: 20389305;

29. Perra S, Clements MA, Bernier BE, Morikawa H. Опыт применения этанола in vivo увеличивает аутоингибирование D (2) в брюшной тегментальной области. Neuropsychopharmacology. 2011; 36 (5): 993-1002. Epub 2011 / 01 / 21. PMID: 21248720;

30. Gantz SC, Robinson BG, Buck DC, Bunzow JR, Neve RL, Williams JT и др. Четкое регулирование сигналов дофамина D2S и D2L с помощью ауторецептора кальцием. Elife. 2015; 4. Epub 2015 / 08 / 27. PMID: 26308580;

31. Rolls BJ, Rowe EA, Turner RC. Стойкое ожирение у крыс после периода потребления смешанной диеты с высокой энергией. J Physiol. 1980; 298: 415-27. Epub 1980 / 01 / 01. PMID: 6987379;

32. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS. Роль допамина в мотивации к питанию у людей: последствия для ожирения. Экспертное мнение Ther Targets. 2002; 6 (5): 601-9. Epub 2002 / 10 / 22. PMID: 12387683.

33. Davis C, Strachan S, Berkson M. Чувствительность к награде: последствия для переедания и избыточного веса. Аппетит. 2004; 42 (2): 131-8. Epub 2004 / 03 / 11. PMID: 15010176.

34. Blum K, Thanos PK, Gold MS. Допамин и глюкоза, ожирение и синдром дефицита вознаграждения. Фронт-психол. 2014; 5: 919. Epub 2014 / 10 / 04. PMID: 25278909;

35. Sharpe AL, Varela E, Bettinger L, Beckstead MJ. Самоуправление метамфетамином у мышей уменьшает потоки, связанные с каналом GIRK, в дофаминовых нейронах среднего мозга. Int J Neuropsychopharmacol. 2015; 18 (5). Epub 2014 / 12 / 19. PMID: 25522412;

36. Carroll ME, Франция CP, Meisch RA. Лишение пищи увеличивает количество приема внутрь и внутривенно на крысах. Наука. 1979; 205 (4403): 319-21. Epub 1979 / 07 / 20. PMID: 36665

37. Middaugh LD, Kelley BM, Bandy AL, McGroarty KK. Потребление этанола с помощью мышей C57BL / 6: влияние гендерных и процедурных переменных. Алкоголь. 1999; 17 (3): 175-83. Epub 1999 / 05 / 07. PMID: 10231165.

38. Филиал SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J, Roy S, Ko D, et al. Ограничение пищи увеличивает опосредованный глутаматом рецепторный обжиг дофаминовых нейронов. J Neurosci. 2013; 33 (34): 13861-72. Epub 2013 / 08 / 24. PMID: 23966705;

39. Koyama S, Mori M, Kanamaru S, Sazawa T, Miyazaki A, Terai H, et al. Ожирение ослабляет D2-опосредованное ауторецептором ингибирование предполагаемых вентральных тегментальных допаминергических нейронов. Physiol Rep. 2014; 2 (5): e12004. Epub 2014 / 05 / 06. PMID: 24793981;

40. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, et al. Лептинская регуляция пути допамина мезоакбенов. Neuron. 2006; 51 (6): 811-22. Epub 2006 / 09 / 20. PMID: 16982425.

41. Labouebe G, Liu S, Dias C, Zou H, Wong JC, Karunakaran S, et al. Инсулин вызывает длительную депрессию вентральных тегментальных дофаминовых нейронов через эндоканнабиноиды. Nat Neurosci. 2013; 16 (3): 300-8. Epub 2013 / 01 / 29. PMID: 23354329;

42. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD и др. Грелин модулирует активность и синаптическую организацию ввода нейронов дофамина среднего мозга, одновременно способствуя аппетиту. J Clin Invest. 2006; 116 (12): 3229-39. Epub 2006 / 10 / 25. PMID: 17060947;

43. Кооб Г.Ф., Волков Н.Д. Нейроциркуляция наркомании. Neuropsychopharmacology. 2010; 35 (1): 217-38. Epub 2009 / 08 / 28. PMID: 19710631;

44. Диана М. Дофаминовая гипотеза наркомании и ее потенциальная терапевтическая ценность. Передняя психиатрия. 2011; 2: 64. Epub 2011 / 12 / 07. PMID: 22144966;

45. Pickering RP, Грант BF, Chou SP, Комптон WM. Имеются ли избыточный вес, ожирение и крайнее ожирение, связанные с психопатологией? Результаты национального эпидемиологического обследования алкоголя и связанных с ним состояний. J Clin Psychiatry. 2007; 68 (7): 998-1009. Epub 2007 / 08 / 10. PMID: 17685734.

46. Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, et al. Ассоциация между ожирением и психическими расстройствами у взрослого населения США. Психиатрия. 2006; 63 (7): 824-30. Epub 2006 / 07 / 05. 63 / 7 / 824 pmid: 16818872;

47. Scott KM, McGee MA, Wells JE, Oakley Browne MA. Ожирение и психические расстройства у взрослого населения в целом. J Psychosom Res. 2008; 64 (1): 97-105. Epub 2007 / 12 / 26. PMID: 18158005.

48. Scott KM, Bruffaerts R, Simon GE, Alonso J, Angermeyer M, de Girolamo G, et al. Ожирение и психические расстройства у населения в целом: результаты мировых исследований психического здоровья. Int J Obes (Lond). 2008; 32 (1): 192-200. Epub 2007 / 08 / 23. PMID: 17712309;

49. Барри Д, Петри Н.М. Соотношения между индексом массы тела и расстройствами употребления психоактивных веществ различаются по признаку пола: результаты Национального эпидемиологического обследования по алкоголю и связанным с ним состояниям. Addict Behav. 2009; 34 (1): 51-60. Epub 2008 / 09 / 30. PMID: 18819756;

50. Робертс AJ, Хейзер CJ, Коул М, Гриффин П., Кооб Г.Ф. Чрезмерное употребление этанола после истории зависимости этанола: модель аллостаза животных. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 581-94. PMID: 10788758

51. Fredriksson I, Adhikary S, Steensland P, Vendruscolo LF, Bonci A, Shaham Y, et al. Предварительное воздействие на алкоголь не оказывает влияния на самообслуживание кокаина и рецидив у крыс: данные из модели крысы, которая не поддерживает гипотезу Gateway. Neuropsychopharmacology. 2016. Epub 2016 / 09 / 22. PMID: 27649640.

52. Hirth N, Meinhardt MW, Noori HR, Salgado H, Torres-Ramirez O, Uhrig S, et al. Конвергентные доказательства от людей, зависимых от алкоголя, и крыс для гипердопаминергического состояния при длительном воздержании. Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113 (11): 3024-9. Epub 2016 / 02 / 24. PMID: 26903621;

53. Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. Принудительная схема дофаминергической активации регулирует поведение в отношении пищи и наркотиков. Curr Pharm Des. 2011; 17 (12): 1158-67. Epub 2011 / 04 / 16. PMID: 21492092.

54. Гейгер Б.М., Бех Г.Г., Франк Л.Э., Кальдера-Сиу А.Д., Бейнфельд М.К., Коккоту Е.Г. и др. Свидетельство о дефектном экзоцитозе мезолимбического дофамина у крыс, подверженных ожирению. Faseb J. 2008; 22 (8): 2740-6. Epub 2008 / 05 / 15. PMID: 18477764;