Низкие допамин-стриатальные рецепторы D2 ассоциируются с префронтальным метаболизмом у пациентов с ожирением: возможные факторы участия (2008)

ПЭТ-изображение

ПЭТ-сканирование выполнялось с помощью томографа CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) (Разрешение 6 × 6 × 6.5 мм FWHM, 15 ломтиков) с [¹¹C] раклоприд и [¹⁸F] FDG. Были опубликованы сведения о процедурах позиционирования, артериальной и венозной катетеризации, количественной оценке радиоотраслера и сканировании выбросов и выбросов для [¹¹C] раклоприд (Volkow и др., 1993a), и для [¹⁸F] FDG (Wang et al., 1992). Кратко для [¹¹C] raclopride, динамическое сканирование начинали сразу после в / в инъекции 4–10 мКи (удельная активность> 0.25 Ки / мкмоль во время инъекции) в течение всего 60 мин. За [¹⁸F] FDG, одно эмиссионное сканирование (20 min) было принято 35 мин после внутривенной инъекции 4-6 mCi [¹⁸F] FDG. Сканирование было выполнено в тот же день; [¹¹C] raclopride было выполнено сначала, а затем [¹⁸F] FDG, который вводили 2 h после [¹¹C] raclopride, чтобы обеспечить распад ¹¹C (период полураспада 20 мин). Во время исследования субъекты держали лежащим в ПЭТ-камере с открытыми глазами; комната была тускло освещена, и шум был сведен к минимуму. Во время процедуры медсестра оставалась у испытуемых, чтобы пациент не заснул во время исследования.

Ассоциация между рецепторами D2 и префронтальным метаболизмом

Значительная связь между наличием рецепторов D2 и метаболизмом в префронтальных областях согласуется с нашими предыдущими результатами в отношении наркозависимых субъектов (кокаин, метамфетамин и алкоголь), в которых мы показали, что снижение рецепторов D2 связано с уменьшением метаболизма в префронтальных областях коры (Volkow и др., 1993b; Volkow и др., 2001; Volkow и др., 2007).

Аналогично у людей с высоким семейным риском для алкоголизма мы зафиксировали связь между доступностью рецепторов D2 и префронтальным метаболизмом (Volkow и др., 2006). Как ожирение, так и наркомания разделяют общую неспособность сдерживать поведение, несмотря на осознание его негативных последствий. Поскольку префронтальные области вовлечены в различные компоненты ингибирующего контроля (Dalley и др., 2004), мы постулируем, что низкая доступность рецепторов D2 в полосатом теле с ожирением (Wang et al., 2001) и в моделях ожирения грызунов (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos и др., 2008) может частично способствовать ожирению за счет модуляции DA префронтальных областей, которые участвуют в ингибирующем контроле.

Выводы также свидетельствуют о том, что дофаминергическая регуляция префронтальных областей, связанная с риском ожирения, может быть медитирована через D2-рецепторы. Это согласуется с генетическими исследованиями, которые специфически включали ген рецептора D2 (полиморфизм TAQ-IA), как тот, который участвует в уязвимости к ожирению (Fang et al., 2005; Pohjalainen et al., 1998; Баурират и Оскар-Берман, 2005). Более того, полиморфизм TAQ-IA, который, по-видимому, приводит к снижению уровней рецептора D2 в головном мозге (стриатум) (Ritchie and Noble, 2003; Pohjalainen et al., 1998; Jonsson и др., 1999) недавно было установлено, что он связан со сниженной способностью ингибировать поведение, которое приводит к отрицательным последствиям и с нарушенной активацией префронтальных областей (Klein et al., 2007). Аналогично доклинические исследования показали, что tживотные с низким уровнем рецепторов D2 являются более импульсивными, чем их однопометники с высоким уровнем рецепторов D2 (Dalley и др., 2007). Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что ассоциация рецепторов D2 с ингибирующим контролем и импульсивностью опосредуется частично их модуляцией префронтальных областей. В этом отношении интересно отметить, что морфологические исследования мозга сообщили об уменьшенных объемах серого вещества в префронтальной коре головного мозга у пациентов с ожирением по сравнению с острой личностью (Pannacciulli et al., 2006).

Связь между рецепторами D2 и DLPFC особенно интересна, поскольку этот регион недавно был вовлечен в эндогенное ингибирование преднамеренного действия (Латунь и Хаггард, 2007). Доказательства того, что нейронная активность предшествует сознательному осознанию намерения человека на 200-500 мс (Libet и др., 1983), привело к тому, что некоторые поставили под сомнение концепцию «свободы воли», лежащую в основе намеренных действий, и предположили, что контроль отражает способность сдерживать действия, которые мы не хотим. Действительно, было высказано предположение, что это право вето или «свобода воли» может быть способом проявления «свободы воли» (Мирабелла, 2007). В случае ожирения можно было бы предположить, что воздействие пищевых продуктов или пищевых симптомов приведет к ненасильственной активации нейронных систем, участвующих в закупке и еде пищи, и что контроль отражает способность препятствовать этим преднамеренным действиям хотеть есть fooд. Можно представить себе, как ненадлежащая функция DLPFC, которая позволяет ингибировать действия, приводящие к отрицательным результатам, такие как еда, когда мы не голодны, потому что мы не хотим набирать вес, может привести к перееданию. Результаты визуализации, свидетельствующие о большем снижении активации DLPFC после еды у пациентов с ожирением, чем у неглубоких индивидуумов, поддерживают эту гипотезу (Le et al., 2006).

Связь между доступностью рецептора D2 и медиальной орбитофронтальной корой (OFC) и передним CG согласуется с их участием в регуляции аппетита (Pliquett и др., 2006). Существует несколько способов, с помощью которых нарушенная дофаминергическая активация OFC и CG может увеличить риск переедания. Медиальный OFC участвует с атрибуцией значимости, включая стоимость пищи (Rolls and McCabe, 2007; Grabenhorst и др., 2007; Трембле и Шульц, 1999), и, таким образом, его активация, вторичная по отношению к пищевому стимулированию DA, может привести к интенсивной мотивации потреблять пищу с сопутствующей неспособностью ее ингибировать. Более того, поскольку сбой в деятельности ОФЦ приводит к ухудшению в обращении образованных ассоциаций, когда арматура девальвирована (Gallagher и др., 1999) это может привести к продолжению употребления в пищу, когда стоимость продуктов девальвируется насыщением и может объяснить, почему повреждение OFC связано с компульсивным поведением, включая переедание (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). Также OFC участвует в обучении ассоциаций стимула-усиления и кондиционирования (Schoenbaum и др., 1998, Hugdahl et al., 1995) и, следовательно, могут участвовать в обучении, вызванном раздражением (Weingarten, 1983). Это актуально, потому что обусловленные пищевыми реакциями реакции, скорее всего, способствуют перееданию независимо от сигналов голода (Огден и Уордл, 1990).

Дорзальная CG (BA 32) участвует в ингибирующем контроле в ситуациях, требующих мониторинга активности и, следовательно, ее разрушенной активности, а также активности DLPFC, с которой она взаимодействует (Геринг и Рыцарь 2000), вероятно, еще больше ухудшит способность тучного индивидуума подавлять тенденцию переедать. Вентральный CG (BA 25) участвует в опосредовании эмоциональных реакций на стимулирующие стимулы (как полезный, так и аверсивный) (Elliott et al., 2000) и исследования изображений показали, что BA 25 активируется естественными и лекарственными наградами (Breiter et al., 1997, Francis et al., 1999; Бернс и др., 2001). Таким образом, отрицательная связь между рецепторами D2 и склонностью к употреблению при воздействии отрицательных эмоций, о которых мы ранее сообщали в здоровом контроле (Volkow и др., 2003) может быть опосредовано модуляции BA 25.

Связь между метаболической активностью в префронтальных областях и рецепторами D2 может отражать проекции на префронтальную кору из брюшного и дорзального полосатого тела (Ray и цена, 1993), которые являются регионами, вовлеченными в усиление и мотивационные эффекты пищи (Koob и Bloom, 1988) и / или из брюшной тегментальной области (VTA) и основной нигр (SN), которые являются основными прогнозами DA для полосатого тела (Оадес и Халлидей, 1987). Однако префронтальная кора также посылает проекции на полосатый ствол, поэтому ассоциация может отражать префронтальную регуляцию активности стригала DA (Murase et al., 1993).

В контроле без ожирения корреляции между рецептором D2 и префронтальным метаболизмом были незначительными. В предыдущих исследованиях мы показали значительную корреляцию между рецептором D2 и префронтальным метаболизмом у зависимых субъектов с низкой доступностью рецепторов D2, но не в контроле (Volkow и др., 2007). Однако сравнение корреляций между ожирением и контрольными группами не было значительным, что свидетельствует о том, что маловероятно, что связь между рецепторами D2 и префронтальным метаболизмом уникальна для ожирения (или к зависимости от Volkow и др., 2007). Более вероятно, что более сильные корреляции, наблюдаемые у индивидуумов, страдающих ожирением, отражают больший диапазон мер стриатального D2-рецептора при ожирении (диапазон Bmax / Kd 2.1-3.7), чем у контрольных субъектов (диапазон Bmax / Kd 2.7-3.8).

При интерпретации этих результатов важно также учитывать, что [¹¹C] раклоприд является радиотерассером, связывание которого с рецепторами D2 чувствительно к эндогенному DA (Volkow и др., 1994), и, таким образом, снижение доступности рецепторов D2 у пациентов с ожирением может отражать низкие уровни рецепторов или увеличение высвобождения DA. Доклинические исследования на животных моделях ожирения зафиксировали снижение концентрации D2-рецепторов (Thanos и др., 2008), что говорит о том, что снижение уровня ожирения у пациентов с ожирением отражает снижение уровней рецепторов D2.

Корреляция между D2R и соматосенсорной корой

Мы не «априорно» предположили связь между рецепторами D2 и метаболизмом в соматосенсорной коре. По сравнению с лобной или временной областью относительно мало известно о влиянии DA в теменной коре. В человеческом мозге концентрация D2-рецепторов и мРНК D2 в теменной коре, значительно ниже, чем в подкорковых областях, эквивалентна концентрации в лобной коре (Сухара и др., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001). Хотя существует ограниченная литература о роли соматосенсорной коры в приеме пищи и ожирении. В исследованиях изображений сообщалось об активации соматосенсорной коры у пациентов с нормальным весом с воздействием визуальных изображений низкокалорийных продуктов (Killgore et al., 2003) и с сытости (Tataranni et al., 1999), и мы показали более высокий, чем обычно, базовый метаболизм в соматосенсорной коре головного мозга у пациентов с ожирением (Wang et al., 2002). Также недавнее исследование показало, что у пациентов с ожирением, у которых лептин-дефицитное введение лептина нормализовало их массу тела и уменьшало активацию мозга в теменной коре при просмотре пищевых стимулов (Baicy et al., 2007). Функциональная связь между стриатумом и соматосенсорной корой была недавно подтверждена для человеческого мозга метааналитическим исследованием по функциональным исследованиям 126, в которых была зафиксирована коактивация соматосенсорной коры с дорсальной стриатой (Постума и Дагер, 2006). Однако из корреляций в нашем исследовании мы не можем определить направление ассоциации; поэтому мы не можем определить, отражает ли ассоциация с рецепторами D2 модуляцию DA соматосенсорной коры и / или влияние соматосенсорной коры на доступность рецепторов D2 полосатого тела. Действительно, есть достаточно доказательств того, что соматосенсорная кора влияет на активность DA в головном мозге, включая высвобождение DA в полосатом теле (Huttunen et al., 2003; Rossini и др., 1995; Chen et al., 2007). Имеются также данные о том, что DA модулирует соматосенсорную кору головного мозга человека (Kuo et al., 2007). Поскольку DA стимуляция сигнализирует о значимости и облегчает кондиционирование (Zink и др., 2003, Kelley, 2004), Модуляция DA реакции соматосенсорной коры на пищу, вероятно, играет роль в формировании условной ассоциации между пищей и связанными с пищей сигналами окружающей среды, а также в усилении подкрепляющей ценности пищи, которая возникает при ожирении (Epstein et al., 2007).

Ограничения исследования

Ограничением для этого исследования является то, что мы не получали нейропсихологических мер, и поэтому мы не можем оценить, связана ли деятельность в префронтальных областях с поведенческими мерами когнитивного контроля у этих тучных субъектов. Хотя нейропсихологические исследования по ожирению ограничены, и результаты смущены медицинскими осложнениями ожирения (т.е. диабетом и гипертонией), есть данные о том, что у пациентов с тучными симптомами может быть нарушен ингибирующий контроль. В частности, по сравнению с индивидуумами с нормальным весом, пациенты с ожирением делают менее выгодный выбор, что является результатом, соответствующим нарушенному ингибирующему контролю и префронтальной дисфункции (Pignatti и др., 2006). Кроме того, у пациентов с ожирением индивидуумы повышаются показатели расстройств гиперактивности дефицита внимания (СДВГ), которые связаны с нарушением импульсивности (Altfas, 2002). Подобным образом импульсивность была связана с высоким ИМТ в некоторых популяциях (Fassino et al., 2003) и в здоровом контроле ИМТ также был связан с выполнением задач исполнительной функции, которые опосредуют импульсивность (Gunstad и др., 2007).

Кроме того, в то время как в этой статье мы фокусируемся на роли, которую префронтальная кора оказывает на ингибирующий контроль и импульсивность, мы осознаем, что префронтальная кора участвует в широком спектре когнитивных операций, многие из которых не нарушаются у тучных субъектов (Kuo et al., 2006, Wolf et al., 2007). Возможно, что функции префронтальной коры, которые способствуют ожирению, чувствительны к модуляции DA через полосатые префронтальные пути (Роббинс, 2007; Zgaljardic и др., 2006).

Ни нарушение регуляции префронтальной активности, ни нарушение исполнительной функции не являются специфическими для ожирения. Действительно, аномалии префронтального метаболизма и нарушение исполнительной функции были зарегистрированы при широком спектре расстройств, включая те, которые связаны с дофаминергическими процессами, такими как наркомания, шизофрения, болезнь Паркинсона и СДВГ (Volkow и др., 1993b; Gur и др., 2000; Роббинс, 2007; Zgaljardic и др., 2006).

Другое ограничение заключалось в том, что ограниченное пространственное разрешение ПЭТ [₁₁C] raclopride не позволяло нам измерять доступность рецепторов D2 в небольших областях мозга, которые важны для опосредованного поведения, связанного с питанием, такого как гипоталамус.

Наконец, корреляции не предполагают причинно-следственных связей, и необходимы дальнейшие исследования для оценки последствий нарушения мозговой активности DA в префронтальной функции у пациентов с ожирением.

Мы благодарим Дэвида Шлайера, Дэвида Алексоффа, Пола Васка, Коллин Ши, Ювен Сю, Полин Картер, Карен Апельског и Линду Томас за их вклад. Это исследование было поддержано Программой внутренних исследований NIH (NIAAA) и DOE (DE-AC01-76CH00016).