Налоксон ослабляет инкубационную жажду сахарозы у крыс (2007)

, Авторская рукопись; доступно в PMC 2010 Jun 5.

Опубликовано в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC2881196

NIHMSID: NIHMS205439

Абстрактные

обоснование

Кю-индуцированная тяга предшествует рецидиву лекарственного средства и способствует расстройствам пищевого поведения. Было продемонстрировано, что антагонисты опиатов эффективны для снижения тяги к лекарствам и пищевым продуктам. Жажда, как она определяется как реакция на стимул, ранее связанный с вознаграждением, увеличивает или инкубирует чрезмерное воздержание от модели рецидива у животных.

Цели

Настоящая работа направлена ​​на определение антиракурсных эффектов антагониста опиатов, налоксона, на инкубацию тяги сахарозы.

методы

106 male Long-Evans крысы рычаг прессовали для 10% раствора сахарозы 2 h / day для дней 10. В любой день 1 или 30 принудительного воздержания крысы ответили на исчезновение для 6 h, а затем были введены (ip) с физиологическим раствором или налоксоном (0.001, 0.01, 0.1, 1 или 10 мг / кг). Затем крысы откликнулись на 1 h для представления тон + световой сигнал, ранее представленный с каждой доставкой сахарозы во время обучения самообслуживанию.

Итоги

Крысы ответили больше на исчезновение и после солевого раствора в день 30 против дня 1 (инкубация тяги). За исключением тенденции к уменьшению ответа после 10 мг / кг в день 1, налоксон был в основном эффективен в день 30. В день 30 налоксон значительно уменьшал ответ на все дозы, за исключением 0.1 мг / кг.

Выводы

Зависимое от времени увеличение чувствительности к антагонисту опиат согласуется с зависящими от времени изменениями опиатной системы после вынужденного воздержания от сахарозы. Эти изменения могут частично зависеть от инкубации жажды сахарозы. Кроме того, эти результаты могут быть использованы для поддержки использования налоксона в качестве антиракурсного препарата при длительном абстиненции.

Ключевые слова: Наркомания, питание, налтрексон, ожирение, опиаты, укрепление, рецидив

Введение

Пристрастие к наркотикам и привыкание, связанные с пищей, распространены (; ; ). Ожирение, во многих случаях является результатом переедания, является особенно значительным кризисом общественного здравоохранения, поскольку в США за последние 20 лет (CDC) в США удвоилось. Поэтому для решения таких проблем, связанных с зависимостью, важно понимать процессы, которые способствуют чрезмерному употреблению наркотиков и продуктов питания.

Продовольственные и лекарственные награды опосредованы подобными нейронными схемами (). Хотя долгосрочные последствия злоупотребления наркотиками, вероятно, отличаются от неадаптивных пищевых привычек в плане ультраструктурных изменений мозга (), нейронные адаптации, опосредующие обучение о наградах разных классов (например, питание против лекарственного средства), вероятно, схожи (). Такие адаптации и поведенческие изменения (обучение), которым они соответствуют, часто изучаются с использованием моделей поведения наркомании на животных ().

Ключ-индуцированный рецидив к поиску вознаграждения - это одна из моделей, которая обеспечила понимание нейробиологии поиска наркотиков () и в последнее время проницательность в поисках пищи (, ; ). В этой модели животных крысы отвечают за представление стимула (тон + свет), который ранее ассоциировался с самоуправлением вознаграждения. Масштабы реагирования принимаются как мера поощрения вознаграждения и служат мерой «тяги». Используя эту модель, мы и другие идентифицировали и характеризовали зависящее от времени увеличение ответов на наркотики и пищевые сигналы во время воздержания от самоуправляемости (; для обзоров). В дополнение к выводу, что «инкубация» тяги к сахарозе устойчива к манипуляциям, направленным на ее снижение (например, насыщение сахарозой; ), мы обнаружили, что крысы менее чувствительны к эффектам кокаина, влияющим на ответ, в 1-месяце принудительного абстиненции против 1-дня (). Этот вывод указывает на зависящие от времени изменения чувствительности систем вознаграждения головного мозга и привел нас к рассмотрению того, как такие системы передатчиков могут быть подвергнуты инкубации жажды сахарозы или способствовать ее участию.

Опиаты - одна из кандидатов. Было обнаружено, что антагонисты опиатов (обычно налоксон или налтрексон) уменьшают тягу к пище и потребление пищи с помощью пищей и / или людей с ожирением (; ). Они также уменьшают тягу к сигаретам и алкоголю (; ). В исследованиях с крысами налтрексон уменьшает ответ на кокаиновые сигналы (), алкоголь после воздействия алкогольной пипетки (), и реагируя в присутствии спиртового паренического дискриминационного стимула (). Кроме того, у крыс, прошедших подготовку кокаина, обнаружили, что героин оказывает более сильное влияние в период воздержания и на раннем этапе восстановления поведения, связанного с поиском кокаина, - перекрестной чувствительностью, предполагающей, что либо система ДА, либо опиатная (или и то и другое) изменяются по сравнению с инкубацией жажды. DA в ядре accumbens (NAcc) увеличивается / уменьшается путем микроинъекции опиатного агониста / антагониста в брюшную тегментальную область (VTA; ; ) и эндогенные опиаты опосредуют прием пищи у крыс (), включая мотивацию потреблять пищу (). Поэтому, поскольку мы наблюдаем эффект принудительного воздержания от чувствительности DA, связанный с ответом на парную кишку сахарозы (), мы предположили, что мы также увидим зависящий от времени эффект манипуляции, чтобы воздействовать на опиатовую систему на ответ на парную сахарозу.

В настоящем исследовании мы оценили влияние налоксона опиатного антагониста на инкубацию тяги сахарозы. Поскольку эффекты антагонизма опиатов на условное вознаграждение, не говоря уже об инкубации вознаграждения, пока еще не были широко охарактеризованы, мы выбрали широкий диапазон доз для нашего исследования. Предыдущие исследователи (; ; ; ; ; ; ; ) описали поведенчески значимые эффекты налоксона и аналогичного налтрексона в сверхнизком (вплоть до 1 пг / кг), очень низкие (30 нг / кг) и умеренные (1-5 мг / кг) в относительно высокий диапазон доз (вверх до 20 мг / кг). Мы выбрали дозы в субмодерации до высокого диапазона, поскольку дозы в очень низкий / сверхнизкий диапазон могут антагонизировать с помощью неклассических (не рецептор-блокирующих) механизмов ().

Материалы и методы

Животные

Субъектами были 106 самцы крыс Long-Evans (350-450 g), разведенных в Виварии Университета Западной Вашингтона. Крыс взвешивали каждый понедельник, среду и пятницу на протяжении всего эксперимента. Крыс поддерживали на гранулах гренландского мазури, и вода была предоставлена ​​ad libitum, за исключением случаев, описанных в общих процедурах. Гранулы и вода также были доступны ad libitum в камерах самообслуживания, за исключением случаев, описанных в общих процедурах. Все крысы оставались по отдельности в виварии, за исключением ежедневных занятий или сеансов тестирования, когда их доставляли в камеры самообслуживания. Крыс поддерживали на обратном 12: 12 h светло-темном цикле с подсветкой на 7 AM. Все процедуры, выполняемые на крысах, соответствовали руководящим принципам NIH для ухода за животными и были одобрены Комитетом по уходу и использованию животных Университета Западного Вашингтона.

Аппараты

Камеры самоуправлений, контролируемые системой Med Associates (Грузия, VT), имели два рычага, но только один рычаг (активный, убирающийся рычаг) активировал инфузионный насос. Также были записаны прессы на другом рычаге (неактивный неподвижный рычаг). Раствор 10% сахарозы доставляли в емкость для приема жидкости для перорального потребления (Med Associates). В камерах было четыре инфракрасных излучателя и детекторы (Med Associates), выровненные по тик-таковому пазу (передние лучи, каждый из которых 10.5 см от стены, боковые лучи, каждый 6 см от стены) через камеру самовсасывания, каждый 4.5 см выше пол из нержавеющей стали. Излучатели / детекторы были прикреплены к плексигласу двери или задней стенки или к плексигласным вставкам в боковых стенках. Балки были установлены для подсчета количества полных разрывов. Система локомоторной активности была интегрирована в систему сбора данных Med Associates.

Общие процедуры

За 17 ч до первой тренировки крыс лишали воды в домашних клетках. Изначально в камерах для самостоятельного введения воды не было, но ее возвращали в камеры для самостоятельного введения, когда крысы научились надежно реагировать на сахарозу (> 20 доставок сахарозы в день) или после 3 дней обучения самостоятельному введению для крыс, которые медленно учились давить на сахарозу. Воду возвращали в домашние клетки через 48 часов лишения. Эксперимент включал три фазы: обучение, воздержание и тестирование. Как описано во введении, реакция на этапе тестирования (условия восстановления) рассматривается как показатель тяги. Прижимы рычагов во время испытаний никогда не усиливались сахарозой. Обучение и тестирование начались в 8:30 утра.

Этап обучения

Крыс обучали самоорганизующейся сахарозе (0.2 мл), доставленной в емкость для жидкой капли. Обучение проводилось на 10 ежедневных сессиях 2-h по непрерывному графику подкрепления (каждый рычажный пресс был усилен) с тайм-аутом 40 после каждого заработанного вознаграждения. Рычажные прессы были подсчитаны во время перерывов, но не имели последствий. Каждая сессия начиналась с вставки активного рычага и освещения красного дома, который оставался на весь сеанс. Звук 5 (2,900 Гц, 20 дБ выше фона) + свет (белый свет 7.5 W над активным рычагом) дискретный составной сигнал сопровождает каждую раздачу. В конце каждой сессии домофон был выключен, и активный рычаг отступил. Количество вознаграждений не было ограничено.

Фаза принудительного абстиненции

По окончании тренировочной фазы крысы (n= 8-11 крысы / группа) были случайным образом назначены на один из периодов принудительного абстиненции (1 или 30 дней). Поведенческие тренировки (прием сахарозы, активный и неактивный рычаг) сравнивались между группами, чтобы группы не сильно отличались друг от друга во время обучения. Крысы жили в виварии на время принудительного воздержания. Солярий вводили во второй половине дня 2 перед тестированием для акклиматизации животных к инъекциям.

Фаза тестирования: реакция на вымирание

В тестовый день всем крысам были предоставлены сеансы экстинкции 6, 1-h, которые были разделены 5 мин, пока они не достигли критерия экстинкции менее 15-ответов / 1 h на ранее активном рычаге. Во время этих сеансов тональный сигнал + светлый дискретный сигнал не присутствовал. Каждый сеанс 1-h начинался с введения активного рычага и освещения освещения дома. В конце каждой сессии домофон был выключен, и активный рычаг отступил. Две крысы получили дополнительную сессию экстенсионации 1-h, чтобы достичь критерия 15-response / 1 h.

Фаза тестирования: ответ на вызов

Этот сеанс запустил 5 мин после последнего сеанса 1-h экстинкции. Внутрибрюшинная инъекция солевого раствора или налоксона (0.001, 0.01, 0.1, 1 или 10 мг / кг) происходила непосредственно перед этим сеансом. Тест на индуцированную кией сахарозную тягу состоял из сеанса 1-h, в котором ответы на ранее активном рычаге приводили к представлению тона + световой сигнал в непрерывном графике подкрепления с тайм-аутом 40.

Фаза тестирования: Локомоторная активность

Локомоторная активность была собрана на протяжении всего этапа тестирования.

Анализ данных

Этап обучения

Ежедневные презентации сахарозы (инфузии), реакции активного рычага и неактивные ответные реакции были проанализированы с помощью отдельных повторных измерений ANOVA (RM ANOVAs) с использованием Time (дней 1-10 обучения) и дополнительных факторов между группами Day (1 или 30) и дозы (солевой раствор, 0.001, 0.01, 0.1, 1 или 10 мг / кг налоксона), чтобы проверить, что крысы, прошедшие тестирование в разные моменты времени и с различными дозами налоксона, получили эквивалентную подготовку.

Фаза тестирования

Данные сеансов экстинкции (реакция на вымирание) и тесты на поиск индуцированной сахарозы (ответ на вызов) были проанализированы отдельно для полных неармированных ответов на ранее активном рычаге и ответах на неактивном рычаге. Эти данные анализировали с использованием ANOVA с межгрупповыми факторами дня (1 или 30) и доза (солевой, 0.001, 0.01, 0.1, 1 или 10 мг / кг налоксона). Последовательный RM ANOVA был проведен на вымирании, реагируя на активный рычаг, чтобы подтвердить, что группы, которые должны быть испытаны с физиологическим раствором или налоксоном, не отличались перед манипуляцией с наркотиками. В этом ANOVA время было сеансами 6, 1 h. Общее количество локомоторов от ответа на вымирание и ответ на сеансы кий также анализировалось с помощью отдельных ANOVA с использованием факторов дня и дозы. Спаренные-образцы t тесты проводились между активным рычагом, реагирующим на шестой час вымирания, и ответом на сеанс вызова для групп, обработанных физиологическим раствором, для проверки того, что процедура восстановления вызвала надежную реакцию, вызванную ответом в моменты времени принудительного абстиненции. Независимые образцы t тест проводился с активным рычагом, отвечающим в ответном сеансе сеанса между обработанной солевым раствором группой 1 и обработанной солевым раствором группой 30, для проверки инкубации жажды сахарозы.

Все статистические сравнения были сделаны с использованием SPSS версии 12.0. Послеоперационные сравнения после ANOVA проводились с использованием теста LSD. Групповые данные представлены как среднее ± SEM в тексте и цифрах.

Итоги

Этап обучения

Пять крыс, которые не смогли продемонстрировать последовательное поведение при самоуправлении (средние инфузии над тренировкой были выше стандартных отклонений 2 ниже среднего) были удалены из исследования. Из тех, кто приобрел самоуправление (N= 106), количество поставок сахарозы увеличилось в течение десяти ежедневных тренировок [эффект Времени, F (9, 846) = 22.9, p<0.001]. Кроме того, реакция на активный рычаг увеличивалась в процессе тренировки [эффект времени, F (9, 846) = 8.4, p<0.001] во время реакции на неактивный рычаг уменьшился [эффект времени, F (9, 846) = 56.8, p<0.001], что указывает на сильную дискриминацию между рычагами. Крысы нажимали в среднем 167 ± 11.4 раза на активный рычаг и 3.4 ± 0.5 раза на неактивный рычаг в последний день обучения. Не было значительных основных эффектов или взаимодействий дня или дозы для любого из показателей, указывающих на то, что все группы были эквивалентны до фактических манипуляций с днем ​​и дозой для тестирования.

Фаза тестирования: реакция на вымирание

Крысы, протестированные для вымирания в день 30 принудительного воздержания, больше ответили на активный рычаг, чем крысы, проверенные в день 1 [эффект дня, F (1, 94) = 47.1, p<0.001], что свидетельствует об инкубации тяги к сахарозе. Активный ответ рычага в день 1 в среднем составил 63.3 ± 5.2 ответа за 6 ч по сравнению с 135 ± 8.9 ответа за 6 ч на 30-й день. Как указано в материалах и методах, последующий анализ дисперсионного анализа RM рычага, ответившего в течение 6 ч реакции исчезновения ( 6, 1-часовые сеансы) подтвердили зависящее от времени увеличение общего ответа с основным эффектом Дня, F (1, 94) = 47.1, p<0.001 и значимое взаимодействие по дням, F (5, 470) = 10.1, p<0.001. Это взаимодействие наряду со значительным основным эффектом Времени, F (5, 470) = 157.6, p<0.001 подтвердили значительное снижение ответа в течение 6 часов реакции Extinction. Не было ни значительных эффектов дозы, ни каких-либо значимых взаимодействий, кроме взаимодействия день за временем, что указывает на то, что группы на 1-й или 30-й день, которым впоследствии вводили физиологический раствор или налоксон, были статистически схожими до манипуляции с лекарством. В оба дня время реакции 6-часового исчезновения было резким снижением скорости ответа с ответом в час 1 (36.6 ± 3.5 против 64.6 ± 4.9 ответов, день 1 против дня 30), намного больше, чем в час 6 ( 3.0 ± 0.4 против 7.8 ± 1.1 ответов, день 1 против дня 30).

Неактивный рычаг реагирования был также немного выше в день 30 со средним значением 7.4 ± 1.8 против 20.2 ± 1.7 ответов по 6 h, дням 1 и 30, соответственно, F (1, 94) = 26.6, p<0.001. Также было больше перерывов фотолуча во время тестирования реакции на угасание на 30-й день по сравнению с 1-м днем, в среднем 3,154.4 ± 113.1 против 3,932.8 ± 111.4 фотолучевых перерывов в течение 6 часов, 1-го и 30-го дня соответственно. F (1, 94) = 24.1, p<0.001. Не наблюдалось значительных эффектов ДОЗЫ и значимых взаимодействий ни для реакции неактивного рычага, ни для локомоторного поведения (p значения от 0.2 до 0.8), еще раз демонстрируя, что группы лечения не различались до введения физиологического раствора или налоксона.

Фаза тестирования: ответ на вызов

Для групп, обработанных физиологическим раствором, активный ответ рычага был больше в ответном сеансе кий против шестого часа вымирания в оба дня 1 и 30 принудительного воздержания. t значения были t (10) = - 2.6, p<0.05 для 1-го дня и t (6) = -5.8, p<0.001 для 30-го дня (данные не показаны). Следовательно, крысы в ​​физиологическом растворе надежно реагировали на сигнал, связанный с сахарозой. ANOVA активного рычага, реагирующего во время ответа на сеансы подсказки, выявил значительный эффект Day, F (1, 94) = 86.1, p<0.001, доза, F (5, 94) = 4.6, p<0.01, и взаимодействие день за дозой, F (5, 94) = 3.8, p<0.01. Это, в сочетании с выявлением значительной разницы между ответом на физиологический раствор на 1-й день и на 30-й день, t (16) = - 6.1, p<0.001, и проверка данных (Рис 1) указывает на инкубацию жажды парной сахарозы. Как указано в Материалах и методах, этот сингл t тест проводился как контрольная проверка, подтверждающая, что инкубация тяги наблюдалась у крыс, обработанных физиологическим раствором. Затем необходимо было удалить эффекты инкубации, чтобы исследовать влияние налоксона в каждый момент времени. Мы сделали это, используя два метода. Во-первых, мы просто анализировали данные по дням 1 и 30 независимо. ANOVA активного рычага, реагирующего на день 1, не выявил основного эффекта налоксона, F (5, 46) = 1.6, p= 0.2. Однако сравнение между солевой группой и группой 10 мг / кг показало тенденцию к подавлению налоксона,p= 0.06). ANOVA активного рычага, реагирующего на день 30, выявил значительный основной эффект налоксона, F (5, 48) = 4.7, p<0.01. Значительные апостериорные различия указаны на Рис 1, Во-вторых, чтобы попытаться явно сравнить эффективность налоксона в день 1 по сравнению с днем ​​30, мы удалили эффекты инкубации, преобразовывая данные в проценты от средней реакции солевого раствора (день 1, реагирующий как процент дня солевого раствора 1, и день 30, реагирующий как в процентах день солевого раствора 30). Затем ANOVA выполняли с этими преобразованными данными, используя межгрупповые факторы Day (1 или 30) и дозы (0.001, 0.01, 0.1, 1 или 10 мг / кг налоксона). ANOVA показало значительный эффект дня, F (1, 78) = 4.7, p<0.05, доза, F (4, 78) = 2.6, p<0.05, и почти значимое взаимодействие по дням в зависимости от дозы, F (4, 78) = 2.4, p= 0.05. Поскольку это был дизайн между субъектами, этот подход не обеспечивает столько статистической силы, сколько сравнение поведения, связанного с наркотиками, с его собственным исходным уровнем (внутри предмета); однако он обеспечивает статистический метод сравнения эффектов лекарственного средства в группах, которые уже отличаются из-за эффектов другой переменной. Как указано в Рис 2, налоксон был более эффективным в день 30 против дня 1 в 2 самых низких дозах (0.001 и 0.01 мг / кг). Рисунок 2 представляет собой процент данных солевых растворов, вычитаемых из 100, для передачи эффективности налоксона при ослаблении. Реагирование на ответный активный рычаг реагирования (100% - это полное устранение ответа).

Рис 1 

Влияние налоксона на ответ на парную сахарозу в день 1 против дня 30. Значения ± SEM указаны для активного рычага. Asterisk указывает на значительную разницу с днем ​​1 (указывается только для соляных групп, чтобы выделить инкубацию ...
Рис 2 

Эффективность налоксона при ответе на парную сахарозу Cue в день 1 против дня 30. Значения ± SEM указаны для 100 минус процент ответов на физиологический раствор (процент Салина, рассчитанный для каждой группы, как ответ на сигнал, разделенный на физиологический раствор ...

Неактивный рычаг реагирования был выше в день 30 против дня 1, F (1, 94) = 8.8, p<0.01, но не было никакого эффекта от дозы и не было значимого взаимодействия. «Инкубация» реакции неактивного рычага на самом деле была довольно небольшой: в среднем 0.8 ± 0.4 ответа в день 1 и 2.4 ± 0.4 ответа на 30 день.

Локомоторная активность при ответе на вызов, как и при неактивном рычаге, была выше в день 30 против дня 1, F (1, 94) = 4.4, p<0.05. Точно так же не было никакого эффекта ДОЗЫ и не было значительного взаимодействия. Двигательная активность составляла в среднем 516 ± 53.3 перерывов на фотолучевые перерывы в 1-й день по сравнению с 672 ± 52.5 перерыва на фотолучевые перерывы на 30-й день.

Обсуждение

В настоящем исследовании изучалась эффективность антагониста опиатов - налоксона - при ослаблении ответа на парную сахарозу в начале и в более поздние моменты времени при вынужденном абстиненции. Было обнаружено, что налоксон реагирует почти исключительно на 1 месяц против 1 дня принудительного воздержания (Рис 1). Кроме того, наблюдалось соотношение доза-эффект в день 30, где налоксон ослаблялся, реагируя при довольно низких дозах (0.001 и 0.01 мг / кг) и более высоких дозах (1 и 10 мг / кг), но не в промежуточной дозе (0.1 мг /кг; Рис 1). Эти результаты подтверждают нашу гипотезу о том, что налоксон будет эффективен при сокращении ответа на парную пищу. Это дополнительно приводит нас к рассмотрению того, что в некоторых аспектах (ах) опиатной системы существует зависящее от времени изменение в течение нескольких недель принудительного воздержания от сахарозы, которое параллельно с инкубацией тяги сахарозы. В целом, поскольку крысы были более чувствительны к низким дозам налоксона в день 30 (Рис 2), мы заключаем, что некоторый аспект системы опиатности становится все более чувствительным в течение 1 месяца принудительного воздержания от сахарозы самообслуживания.

Снижение тяги налоксоном в этой модели крыс с рецидивом показало антираковые эффекты налоксона при воздействии сигарет, алкоголя и пищевых сигналов у людей (; ; ; ). Фактически, модель животных подтверждена. Однако недавнее исследование влияния однократной дозы налтрексона на ответ в присутствии дискриминационного стимула, ранее указывающее на доступность сахарозы, не обнаружило никакого эффекта налтрексона при условном ответе (). Это несоответствие, вероятно, связано с несколькими методологическими вопросами. Во-первых, мы изучаем рецидив из-за условного представления дискретного сигнала, ранее связанного с сахарозой, тогда как оценил влияние дискриминационного стимула. Обработка этих различных типов сигналов, по-видимому, требует различных нейронных субстратов (; ). Во-вторых, мы наблюдали самые надежные эффекты налоксона в день 30 принудительного воздержания, в то время как испытал ответ после приблизительно 15 дней вымирания. Существует также рассмотрение различий в эффективности для объяснения расхождений между налоксоном и налтрексоном; однако это маловероятно, так как доза налтрексона (2.5 мг / кг) была подобна нашим более высоким дозам. Помимо более длительного периода полувыведения налтрексона дозы налоксона и налтрексона сравнимы друг с другом ().

Мы не считаем, что воздействие налоксона в настоящем исследовании было вызвано подавлением поведения путем выпадения симптомов соматического снятия. Наши крысы не проявляли каких-либо очевидных соматических признаков опиатной зависимости до или после введения налоксона. Несмотря на то, что систематически не оценивалось, мы не наблюдали классического снятия опиатов (пилоэрекции, диареи, зубной болтовни или другого тремора / тряски) либо во время принудительного воздержания, либо в дни испытаний. Кроме того, вес тела увеличивался по сравнению с принудительным абстинентным движением, а локомоторная активность не была затронута налоксоном (данные не показаны). Такие соматические признаки удаления налоксона-осадка описаны после режима приема глюкозы (). Тем не менее, этот режим (12 h 25% глюкозы в чау, чередующемся с 12 h, вызывали ежедневный пост в течение 8 дней) существенно отличался от настоящего исследования как с точки зрения количества сахара, так и условий лишения пищи (наши крысы получали меньше сахара и никогда не получали пищи лишены). К тому же, использовали дозу налоксона в два раза больше, 20 мг / кг, как нашу самую высокую дозу.

Одно из ограничений настоящего исследования для интерпретации зависящих от времени эффектов налоксона было относительно низким ответом на парную сахарозу в день 1. Хотя это подчеркивает инкубацию эффекта тяги при сравнении ее с днем ​​30, она оставляет открытой возможность того, что общее отсутствие эффекта на налоксон в ответ на 1 в день объясняется зависимостью эффективности налоксона от скорости ответа и / или «пола» эффект ". Обе эти альтернативные гипотезы заставляют нас проявлять осторожность в нашей интерпретации эффективности налоксона в настоящем исследовании; однако исследования зависимости от скорости поддерживают обобщение, согласно которому более низкие показатели реагирования должны быть более восприимчивыми к сбоям (; ). Кроме того, хотя статистически не статистически значимо, наблюдалась тенденция к снижению дозы налоксона с высокой дозой для ответа на вызов в день 1 (p= 0.06, 10 мг / кг против физиологического раствора, общий ANOVA ns; увидеть Рис 1). Это указывает на отсутствие эффекта пола.

Специфическая кривая доза-эффект для налоксона на ответ на кий в день 30. Тот факт, что препарат эффективен при очень низких дозах и в более высоких дозах, но не в средней дозе, может указывать на несколько механизмов ослабления ответа на парную сахарозу.

Механизм двухфазного эффекта может быть региональной эффективностью антагониста над тестируемыми дозами. Например, в NAcc и VTA больше рецепторов опиатов (; ) и исследования микроинъекции, направленные на агонисты опиатов (; ) в NAcc и VTA наблюдали местный специфический подтип опиатного рецептора и общие различия в дозе. Это может быть более низкие дозы налоксона более эффективны в одном из этих регионов, тогда как в более высоких дозах оба региона страдают. Средняя доза может вызвать «дисбаланс» в общем ингибировании системы DA, соединяющей эти области мозга. По сути, это может привести к увеличению изменчивости мотивированных ответов. Это мы наблюдали после дозы 0.1 мг / кг. Инспекция данных ответа выявила у десяти крыс в группе три крысы в ​​группе 0.1 мг / кг, сделав 70 или более ответов (70, 70, 72), в то время как у трех крыс было меньше ответов 25 (15, 18, 24) , Остальные крысы в ​​этой группе ответили 29-41 раз (29, 32, 38, 41), тогда как солевой раствор был 46.4. Так, в целом, тенденция от проверки данных от отдельных крыс заключалась в уменьшении ответа на солевой раствор после 0.1 мг / кг, в то время как некоторые крысы фактически демонстрировали потенцирование ответа.

Наконец, хотя налоксон довольно избирательно ослаблял реакцию, вызванную кией в день 30, он не уменьшал день 30, реагируя на дневные уровни 1 (Рис 1). Поэтому мы могли наблюдать лишь частичное затухание любых общих нейроадаптаций, лежащих в основе инкубации жажды сахарозы. Другие системы передатчиков как модуляторы инкубации тяги являются кандидатами для дальнейшего изучения. Глутамат является вероятным выбором как совсем недавно обнаружили, что ингибирование высвобождения глутамата с помощью агониста ауторецептора глутамата LY379268 ослабляет инкубацию тяги сахарозы при введении либо системно, либо направлена ​​в центральное ядро ​​миндалины (). GABA является еще одной возможной мишенью, поскольку нейроны VTA GABA, вероятно, ингибируют мезолимбические DA нейроны (; ); поэтому ГАМК-рецепторы станут мишенью для воздействия на мотивированное поведение. Наконец, сам DA был бы хорошим кандидатом, особенно учитывая наше предыдущее наблюдение за зависящим от времени уменьшением эффектов потенцированного кокаина ответа на парную кишку сахарозы ().

Выводы

Поскольку налоксон был наиболее эффективен позже в условиях вынужденного воздержания, он может быть желательным потенциальным вариантом лечения для снижения тяги к пище. Например, более 90% диетологов не справляются с достижением целей снижения веса (). Настоящие результаты также дополняют клинические исследования с использованием налоксона и налтрексона для снижения рецидива к потреблению пищи и булимии, употреблению алкоголя и курению сигарет (; ; ; ). Эти результаты подтверждают общую роль системы опиатов в рецидиве, включая тягу к поведению, связанную с несколькими классами вознаграждения.

Благодарности

Это исследование было поддержано грантом NIDA / NIH DA016285-01 и недооцененной премией для студентов из числа меньшинств (DA016285-01-S2).

Рекомендации

  • Bossert JM, Ghitza UE, Lu L, Epstein DH, Shaham Y. Нейробиология рецидива к поиску героина и кокаина: обновление и клинические последствия. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 36-50. [PubMed]
  • Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Влияние налтрексона на поведение кокаина и сахарозы в ответ на ассоциированные стимулы у крыс. Int J Neuropsychopharmacol. 2007: 1-7. (в прессе) [PubMed]
  • Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) Избыточный вес и ожирение: тенденции. 2007. Feb, Retrieved April 18, 2007, из Центров по контролю и профилактике заболеваний: http://www.cdc.gov/nccdphp/dnpa/obesity/trend/index.htm.
  • Ciccocioppo R, Martin-Fardon R, Weiss F. Влияние избирательной блокады рецепторов mu (1) или дельта-опиоидов на восстановление поведения, вызванного алкоголем, с помощью лекарственно-стимулированных стимулов у крыс. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 391-399. [PubMed]
  • Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Чрезмерное потребление сахара меняет связывание с дофамином и му-опиоидными рецепторами в головном мозге. Neuroreport. 2001; 12: 3549-3552. [PubMed]
  • Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Доказательства того, что прерывистое, чрезмерное потребление сахара вызывает эндогенную опиоидную зависимость. Obes Res. 2002; 10: 478-488. [PubMed]
  • Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Противоположные эффекты опыта самоконтроля амфетамина на дендритных шипах в медиальной и орбитальной префронтальной коре. Cereb Cortex. 2005; 15: 341-348. [PubMed]
  • Д'Анчи К.Е., Канарек Р.Б. Антагонизм налтрексона антиноцицепции морфина у крыс, получавших сахарозу и чау. Nutr Neurosci. 2004; 7: 57-61. [PubMed]
  • Devine DP, Leone P, Pocock D, Wise RA. Дифференциальное вовлечение вентральных тегментальных рецепторов мю, дельта и каппа-опиоидов в модуляции выделения базального мезолимбического дофамина: исследования микродиализа in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 266: 1236-1246. [PubMed]
  • Drewnowski A, Krahn DD, Demitrack MA, Nairn K, Gosnell BA. Налоксон, блокирующий опиат, уменьшает потребление сладких высокожирных продуктов у страдающих ожирением и худых женщин-любителей выпивки. Am J Clin Nutr. 1995; 61: 1206-1212. [PubMed]
  • Эпштейн А.М., король АС. Налтрексон ослабляет острое поведение при курении сигарет. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 77: 29-37. [PubMed]
  • Стекло MJ, O'Hare E, Cleary JP, Billington CJ, Levine AS. Влияние налоксона на пищевое поведение у тучной крысы Цукера. Психофармакология (Berl) 1999; 141: 378-384. [PubMed]
  • Гонсалес Ф.А., Голдберг С.Р. Влияние кокаина и d-амфетамина на поведение, поддерживаемое в различных графиках представления пищи в белковых обезьянах. J Pharmacol Exp Ther. 1977; 201: 33-43. [PubMed]
  • Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Инкубация жажды сахарозы: эффекты снижения тренировки и предварительная загрузка сахарозы. Physiol Behav. 2005; 84: 73-79. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Grimm JW, Buse C, Manaois M, Osincup D, Fyall A, Wells B. Временно-зависимая диссоциация эффектов доза-эффект кокаина на тягу к сахарозе и локомоцию. Behav Pharmacol. 2006; 17: 143-149. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Гродштейн Ф., Левин Р., Трой Л, Спенсер Т, Колдитц Г.А., Штампфер М.Ю. Трехлетнее наблюдение за участниками коммерческой программы по снижению веса. Можете ли вы его отключить? Arch Intern Med. 1996; 156: 1302-1306. [PubMed]
  • Holland PC, Bouton ME. Гиппокамп и контекст в классическом обучении. Curr Opin Neurobiol. 1999; 9: 195-202. [PubMed]
  • Жюльен Р.М. Принцип действия препарата: краткое, нетехническое руководство по действиям, использованию и побочным эффектам психоактивных препаратов. 9. Worth Publishers; Нью-Йорк: 2001.
  • Leri F, Burns LH. Сверхнизкая доза налтрексона снижает полезность оксикодона и уязвимость рецидивов у крыс. Pharmacol Biochem Behav. 2005; 82: 252-262. [PubMed]
  • Лу Л, Демпси Дж. Кокаин, ища более длительные периоды отмены у крыс: зависящие от времени увеличения ответа, вызванные загрузкой героина в течение первых месяцев 3. Психофармакология (Berl) 2004; 176: 109-114. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Инкубация кокаиновой тяги после изъятия: обзор доклинических данных. Нейрофармакология. 2004; 47: 214-226. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Влияние опиоидного антагониста налтрексона на кормление, индуцированное ДАМГО в брюшной тегментальной области и в области оболочки оккультирующего ядра у крысы. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 285: R999-R1004. [PubMed]
  • Мансур А, Хачатурян Х, Льюис МЭ, Акил Х, Уотсон С.Ю. Авторадиографическая дифференциация рецепторов мю, дельта и каппа-опиоидов в переднем мозге крысы и среднем мозге. J Neurosci. 1987; 7: 2445-2464. [PubMed]
  • Marrazzi MA, Markham KM, Kinzie J, Luby ED. Расстройство пищевого поведения: реакция на налтрексон. Int J Obes Relat Metab Disord. 1995; 19: 143-145. [PubMed]
  • McBride WJ, Chernet E, McKinzie DL, Lumeng L, Li TK. Количественная авторадиография рецепторов мюопиоидов в ЦНС спирто-наивного алкоголя, предпочитающих Р и -непревращение NP-крыс. Алкоголь. 1998; 16: 317-323. [PubMed]
  • O'Brien CP. Исследования продвигаются в понимании и лечении наркомании. Am J Addict. 2003; 12 (Suppl 2): S36-47. [PubMed]
  • Olmstead MC, Burns LH. Сверхнизкая доза налтрексона подавляет положительные эффекты опиатов и отвратительные эффекты отмены опиатов у крыс. Психофармакология (Berl) 2005; 181: 576-581. [PubMed]
  • О'Малли С.С., Кришнан-Сарин С., Фаррен С., Синха Р., Крик М.Ю. Налтрексон уменьшает тягу и самолечение алкоголя у лиц, зависимых от алкоголя, и активирует гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальную ось. Психофармакология (Berl) 2002; 160: 19-29. [PubMed]
  • Phillips RG, LeDoux JE. Дифференциальный вклад миндалины и гиппокампа в обусловливание и контекстуальный страх. Behav Neurosci. 1992; 106: 274-285. [PubMed]
  • Phillips G, Willner P, Sampson D, Nunn J, Muscat R. Временные, графические и подкрепляющие эффекты пимозида и амфетамина. Психофармакология (Berl) 1991; 104: 125-131. [PubMed]
  • Пикеринг C, Liljequist S. Cue-индуцированная поведенческая активация: новая модель алкогольной тяги? Психофармакология (Berl) 2003; 168: 307-313. [PubMed]
  • Powell KJ, Abul-Husn NS, Jhamandas A, Olmstead MC, Beninger RJ, Jhamandas K. Парадоксальные эффекты антагониста опиоидов налтрексона на анальгезию морфина, толерантность и вознаграждение у крыс. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 300: 588-596. [PubMed]
  • Рейд Л.Д. Эндогенные опиоидные пептиды и регуляция питания и питания. Am J Clin Nutr. 1985; 42: 1099-1132. [PubMed]
  • Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Нейробиология рецидива к поиску героина и кокаина: обзор. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1-42. [PubMed]
  • Sobik L, Hutchison K, Craighead L. Cue - вызванная тяга к еде: свежий подход к изучению выпивки. Аппетит. 2005; 44: 253-261. [PubMed]
  • Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Противоположные тонически активные эндогенные опиоидные системы модулируют мезолимбический допаминергический путь. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 2046-2050. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Uejima JL, Bossert JM, Poles GC, Lu L. Системные и центральные инъекции миндалин агониста mGluR (2 / 3) LY379268 ослабляют экспрессию инкубации тяги сахарозы у крыс. Behav Brain Res. 2007 (май 1, Epub перед печатью) [PubMed]
  • Волков Н.Д., Мудрый Р.А. Как наркомания помогает нам понять ожирение? Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
  • Чжан М, Келли А.Е. Опиатные агонисты, микроинъецированные в ядро ​​accumbens, усиливают выпадение сахарозы у крыс. Психофармакология (Berl) 1997; 132: 350-360. [PubMed]