Нейронные корреляции стрессового и пищевого расстройства пищевого тяги при ожирении (2013)

Ассоциация с уровнями инсулина

Абстрактные

Ожирение - это глобальная проблема общественного здравоохранения, предопределяющая более 500 миллионов человек во всем мире (1) к хроническим заболеваниям, таким как диабет типа 2 и сердечно-сосудистые заболевания (2). Роль центральной нервной системы в ожирении в настоящее время изучается с помощью сложных методов нейровизуализации, которые позволяют исследовать функцию мозга человека (3,4). Пищевые сигналы и стресс, два фактора окружающей среды, которые влияют на поведение в еде (5,6), вызывают различные поведенческие (5,7–11) и нейронные реакции (12–16) при ожирении по сравнению с худой индивидуумом. Эти нейронные изменения включают, но не ограничиваются, стриатум (17), структура, связанная с обработкой вознаграждения и мотивацией и стрессовой реактивностью (17), и insula, которая участвует в восприятии и интеграции ощущений, таких как вкус (18), внутри тела (19) в ответ на пищевые сигналы (13,15,20) и стрессовые события (12). Было высказано предположение о том, что различия в этих нейронных областях у людей с ожирением (17) могут быть связаны с более высоким потреблением пищи (21) и нарушение режима питания (22), возможно, затрагивая выбор и потребление пищи (13,20,23). Таким образом, новым вмешательствам на ожирение может способствовать улучшение понимания того, в какой степени другие факторы, связанные с ожирением (например, гормональные и метаболические факторы), могут относиться к нервным механизмам, лежащим в основе стрессовых и пищевых ответов, и как эти различия могут влиять на пищевые продукты, ищущие мотивации, такие как жажда пищи.

Гормональные сигналы и метаболические факторы регулируют энергетический гомеостаз через периферические и центральные действия (24). При установлении ожирения часто происходят изменения уровней инсулина и чувствительности к инсулину (25) и может увековечить неадаптивную физиологию и поведение (26). Было высказано предположение о том, что центральная резистентность к инсулину может быть важным фактором, способствующим изменению мотивации к пище и изменениям в мотивационно-поощрительных путях (27). Действительно, рецепторы инсулина экспрессируются в гомеостатических областях мозга, таких как гипоталамус (28), а также области мотивации-награды, связанные с пищевыми поведениями, включая вентральную тегментальную область (VTA) и субстанциональную нигру (SN) (29), две структуры, которые ретранслируют сигналы через дофаминергические нейроны в кортикальные, лимбические и полосатые области мозга (30). Эта точка зрения также подтверждается исследованиями как у грызунов, так и у людей. Нейрон-специфические мыши-нокаутирующие инсулиновые рецепторы развивают гиперинсулинемию и резистентность к инсулину в сочетании с ожирением, вызванным диетой (31). Сообщалось, что у людей устойчивость сети к уровню покоя в клетке putamen и орбитофронтальной коре (OFC) положительно коррелирует с уровнями инсулина натощак и отрицательно чувствительна к инсулину (32), а способность инсулина увеличить поглощение глюкозы в брюшном полосатом теле и префронтальной коре уменьшалась у резистентных к инсулину субъектов (27). Кроме того, в ответ на пищевые снимки люди с ожирением с диабетом типа 2 проявляли повышенную активацию в insula, OFC и стриатуме по сравнению с индивидуумами без диабета типа 2 (23). Также были отмечены корреляции между соблюдением диетической приверженности и эффективности и активациями в insula и OFC, а также между эмоциональным питанием и активациями в миндалине, хвостате, putamen и ядре accumbens (23).

Однако не известно, влияют ли различия в уровнях инсулина и чувствительности к инсулину на специфические реакции мозга человека при воздействии обычно встречающихся стимулов, таких как пищевые сигналы и стрессовые события, и влияют ли такие нейронные реакции на пищевые тягу, которые могут вызывать пищевое поведение. Мы предположили, что индивидуумы, страдающие ожирением, но не худой, будут проявлять повышенные нейронные реакции в нейроциркуляторах мотивации-вознаграждения, которые охватывают сенсорную и соматическую интеграцию-взаимопроникновение (кортикальный), эмоционально-память (лимбический) и мотивационно-наградные (стригальные) процессы во время краткого руководства - визуальное воздействие на любимую пищу, стресс и нейтрально-расслабляющие сигналы; что эти нейронные реакции будут коррелировать с потреблением пищи, а также с уровнями инсулина и резистентностью к инсулину (по оценке модели гомеостаза для оценки резистентности к инсулину [HOMA-IR]); и что связь между резистентностью к инсулину и жажда пищи будет опосредована региональными активациями мозга.

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ДИЗАЙН И МЕТОДЫ

Мужчины и женщины, между возрастами 19 и 50 лет, с ИМТ ≥30.0 кг / м² (группа с ожирением) или 18.5-24.9 кг / м² (тощая группа), которые в остальном были здоровы, набирались через местную рекламу. Критерии исключения: хронические заболевания, психические расстройства (критерии DSM-IV), неврологические травмы или заболевания, прием любых рецептурных лекарств, IQ <90, избыточный вес (25.0 ≤ ИМТ ≤ 29.9 кг / м XNUMX).²), невозможность читать и писать на английском языке, беременность и клаустрофобия или металл в организме, несовместимый с магнитно-резонансной томографией (МРТ). Исследование было одобрено Комитетом по расследованию преступлений в Йельском университете. Все участники подписали информированное согласие.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Контрастные карты головного мозга: люди с ожирением проявляют повышенные нейронные реакции в кортиколимбико-полосатых областях

Как и следовало ожидать, обе группы, страдающие ожирением и ожирением, показали активацию кортиколимбико-полосатых областей в ответ на стрессовые и любимые пищевые условия и только таламическую и слуховую кортикальную активацию во время нейтрально-расслабляющего состояния (P <0.01, семейная ошибка [FWE] исправлена ​​(Дополнительный рисунок 1). В противоположность картам нейронных активаций тучных и худых субъектов не было различий между группами в средней активации в ответ на нейтрально-расслабляющее состояние. Таким образом, нейтральное расслабляющее состояние использовалось в качестве активного состояния сравнения в межгрупповых контрастах, как в предыдущих исследованиях (33). Люди, страдающие ожирением, продемонстрировали повышенную нервную активацию к любимым рецептам пищи по отношению к нейтрально-расслабляющему состоянию в путамене, инсуле, таламусе, гипоталамусе, параперпокампе, нижней лобной извилине (IFG) и средней временной извилине (MTG), в то время как скудные индивидуумы не продемонстрировали повышенной активности в этих регионах (P <0.01, с поправкой на FWE) (Рис 1A). Во время стрессового воздействия по сравнению с нейтральной релаксацией снова ожирение, но не худшие люди проявляли повышенную активацию в путамене, инсуле, IFG и MTG (P <0.01, с поправкой на FWE) (Рис 1B и Дополнительный стол 2). Сравнение ожирения и худых предметов во время состояния любимой пищи показало относительно увеличенную активацию стриатума (putamen), insula, миндалины, лобной коры, включая область Broca и премоторную кору. В состоянии стресса у тучных и худых людей наблюдалась большая активация в инсуле, верхняя лобная извилина и нижняя затылочная извилина (Дополнительный рисунок 2).

 

Рисунок 1

Внутригрупповой нейронный отклик различий в контрастах кий. Осевые срезы головного мозга в тучных и скудных группах различий в нервной активации, наблюдаемые в контрастах, сравнивающих предпочтения любимой пищи и нейтральные расслабляющие состояния (A) и стресс против ...

Корреляционные карты головного мозга: резистентность к инсулину коррелирует с наблюдаемыми нейронными ответами у людей с ожирением

Чтобы исследовать, как резистентность к инсулину влияет на активацию мозга, наблюдаемую с помощью пищей с любимыми пищевыми продуктами и симптомами стрессовых событий, мы использовали анализы корреляции на основе всего мозга, вокселя, чтобы изучить связь уровней HOMA-IR, натощак инсулина и FPG с индивидуальной изменчивостью в нейронные реакции на эти условия. С HOMA-IR наблюдались самые надежные корреляции в излюбленных блюдах и стрессовых условиях. У пациентов с ожирением, но не утомленных лиц, значения HOMA-IR положительно коррелировали с нейронными активациями в кортиколимбико-полосатых областях в каждом ключевом состоянии. В частности, были обнаружены положительные корреляции с нейронной активацией в putamen, insula, thalamus и гиппокампе во время режима любимой пищи (cue) (Рис 2A и Дополнительный рисунок 3A); в putamen, caudate, insula, amygdala, hippocampus и parahippocampus во время состояния стресс-кий (Рис 2B и Дополнительный рисунок 3A); и в putamen, caudate, insula, thalamus, и передняя и задняя cingulate во время нейтрально-расслабляющего состояния (Дополнительный рисунок 3A и Дополнительный стол 3).

 

Рисунок 2

Анализ цельной мозговой, воксельной корреляции с HOMA-IR. Осевые срезы мозга и соответствующие диаграммы рассеяния показывают корреляции между нейронной активацией (β-весами) в группе с ожирением во время состояния любимой пищи с HOMA-IR (A) и расширение ...

Неудивительно, что уровень инсулина натощак у тучных, но не худых, лиц положительно коррелирует в регионах, подобных тем, которые коррелируют с HOMA-IR. Кроме того, положительные корреляции с уровнями инсулина были обнаружены в состоянии стресса с вентральной полосатой и амигдаларной активацией, и положительная корреляция наблюдалась в нейтрально-расслабляющем состоянии с вентральной стригальной активацией (Дополнительный рисунок 3B). Кроме того, уровни FPG у индивидуумов с ожирением положительно коррелировали с активациями во время состояния любимой пищи в путамене и таламусе и во время нейтрально-расслабляющего состояния в путамене, хвостате, инсуле, таламусе и переднем и заднем челюстях (Дополнительный рисунок 3C и Дополнительный стол 3).

Корреляционные карты головного мозга: субъективные реакции на жажда пищи на любимые пищевые симптомы и стрессовые состояния положительно коррелируют с активациями в кортиколимбико-полосатых областях у лиц с ожирением

Чтобы исследовать связь между нервными ответами и тягой к пище, мы рассмотрели связь сообществ с индивидуальной отчетностью о потреблении пищи с индивидуальными ответами на нервные реакции на любимую пищу и условия стресса. У страдающих ожирением, но не постных индивидуумов, жажда пищи в ответ на любимую пищу и условия стресса положительно коррелировали с активациями в нескольких кортиколимбико-полосатых регионах (Рис 3, Дополнительный рисунок 4качества Дополнительный стол 4).

 

Рисунок 3

Анализ цельного мозга, воксела, основанный на потреблении пищи. Осевые срезы головного мозга, показывающие корреляции между рейтингами прочности пищи и нейронной активацией в состоянии стресса у страдающих ожирением (A) и худой (B) групп (пороговое значение P <0.05, ...

Области головного мозга, коррелирующие как с потреблением пищи, так и с резистентностью к инсулину: эффекты медиации

Наконец, мы оценили, была ли резистентность к инсулину коррелирована с потреблением пищи в каждом состоянии и были ли эти отношения опосредованы нейронными ответами. Уровни HOMA-IR коррелировали с рейтингами, связанными с потреблением пищи, во время экспозиции с использованием любимых блюд у пациентов с ожирением (r² = 0.20; P = 0.04), но не скудные люди (r² = 0.006; P = 0.75) (Рис 4A). Уровни HOMA-IR не коррелировали с потреблением пищи в стрессе (ожирение: r² = 0.12, P = 0.12; опираться: r² = 0.003, P = 0.82) или нейтрально-расслабляющий (ожирение: r² = 0.04, P = 0.38; опираться: r² = 0.004, P = 0.80).

 

Рисунок 4

Модель посредничества: перекрывающиеся области мозга опосредуют эффект, наблюдаемый между HOMA-IR и потреблением пищи у людей с ожирением. A: Соотношение уровней HOMA-IR и рейтингов жажды питания в группах с ожирением и скудными группами. B: Перекрывающиеся области нервных ...

Чтобы проверить, влияет ли резистентность к инсулинорезистентной пищевой продукции через нервные реакции, мы вначале оценили специфическое перекрытие в регионах, которые были распространены в их нейронных ассоциациях с резистентностью к инсулину и жажда пищи. У пациентов с ожирением активность в таламусе и VTA / SN коррелирует как с резистентностью к инсулину, так и с потреблением пищи в состоянии любимого пищевого теста (Рис 4B и Дополнительный стол 5). Аналогичные закономерности наблюдались для putamen и insula в состоянии стресса и таламуса, хвостата, putamen и insula в нейтрально-расслабляющем состоянии (Рис 4B и Дополнительный стол 5). Мы не обнаружили таких перекрывающихся областей в сухих предметах.

Затем мы исследовали, были ли взаимосвязи между HOMA-IR и пищевой тягой опосредованы перекрывающимися региональными активациями головного мозга, которые коррелировали как с HOMA-IR, так и с потреблением пищи (Рис 4C). Статистический анализ медиации может быть использован для изучения взаимосвязи между двумя переменными и определения степени, в которой третья потенциально промежуточная переменная может отвечать за наблюдаемую связь (35). Иными словами, мы исследовали, были ли наблюдаемые нейронные активации в областях кортиколимбично-полосатого мозга статистически опосредованы зависимостью между HOMA-IR и потреблением пищи у пациентов с ожирением. Как указывает значительный косвенный эффект (a × b путь) (Дополнительный стол 6), связь между HOMA-IR и жаждой пищи была опосредована нервными ответами в таламусе, стволе головного мозга (включая VTA / SN) и мозжечке в состоянии любимой пищи, а также в putamen и insula в состоянии стресс-теста.

ВЫВОДЫ

Мы наблюдали поразительную кортиколимбико-полосатую активацию у тучных, но не худых людей в ответ на любимую пищу и стресс по сравнению с нейтрально-расслабляющими условиями. Нейронные реакции в этих регионах во время воздействия китовой реакции согласуются с предыдущими исследованиями (12,13,15,36). Более выраженные нейронные реакции, наблюдаемые у пациентов с ожирением в областях мозга, вовлеченных в мотивацию вознаграждения, эмоцию-память, обработку вкуса и интероцепцию, коррелируют с HOMA-IR, измерением резистентности к инсулину, а также гиперинсулинемией. Кроме того, эти нейронные реакции статистически опосредовали взаимосвязь между резистентностью к инсулину и потреблением пищи у людей с ожирением, что указывает на то, что у людей с ожирением резистентность к инсулину может прямо или косвенно влиять на нейронные пути, приводящие к потреблению любимых и часто высококалорийных продуктов.

Наши результаты согласуются с предыдущей работой и показывают, что инсулин действует как регуляторный сигнал центральной нервной системы о приеме пищи и массе тела (37,38). В соответствии с данными, подразумевающими пути гипоталамуса и дофаминергического вознаграждения при ожирении и действиях инсулина (28–30), 1), страдающие ожирением, продемонстрировали усиленную активацию в кортиколимбико-полосатых регионах, включая полосатый ствол (как putamen, так и хвостат), insula и таламус и 2) величина резистентности к инсулину, оцененная HOMA-IR, положительно коррелировала с активацией полосатого тела и изолята в ответ на как любимые пищевые симптомы, так и стрессовые состояния у людей с ожирением. Эти данные подтверждаются более ранней работой, показывающей, что изменения чувствительности к инсулину в VTA изменяют последующие ответы прогнозов на стриатум (39); индуцированный инсулином метаболизм глюкозы в брюшном полосатом теле уменьшен у инсулинорезистентных субъектов (27); и изолированная и гиппокампальная активация в ответ на пищевые сигналы напрямую связаны с гиперинсулинемией (40). Считается, что эти наблюдения могут иметь важные клинические последствия для поведения, связанного с пищевыми продуктами, и предполагают, что резистентность к инсулину может ухудшить способность инсулина подавлять промоутивные пути, тем самым акцентируя нервные реакции, связанные с стрессом и пищевыми продуктами, выборочно у лиц с ожирением.

Субъективные, самооцененные оценки жажды пищи, которые зависят от индивидуальных восприятий, не были статистически значимо различны у людей с ожирением и худой. Кроме того, страдающие ожирением и худощавые субъекты идентифицировали удивительно похожие любимые продукты для своих индивидуализированных любимых рецептов пищи (Дополнительный стол 7), причем большинство продуктов питания содержат большое количество жиров и калорий. Таким образом, наблюдаемые различия не связаны с различиями в желаемых продуктах, а скорее, как эта информация обрабатывается и интерпретируется, и, вероятно, какие последующие действия впоследствии возникают после реального воздействия на любимые рецепты пищи. Примечательно, однако, что уровни HOMA-IR у страдающих ожирением, но не худых людей, коррелировали с любимыми продуктами питания, связанными с пищевыми продуктами. В соответствии с этим наблюдением, когда мы исследовали, какие активации зоны мозга коррелировали как с оценками HOMA-IR, так и с потреблением пищи, мы обнаружили перекрывающиеся области головного мозга у страдающих ожирением, но не скудных людей. Эти регионы включали не только VTA и SN, но также стриатум, insula и thalamus, которые соответственно способствуют обработке мотивации вознаграждения и стрессовой отзывчивости (17), вкусовой и интероцептивной сигнализации (18,19) и реле периферической сенсорной информации в кору (41). Эти данные свидетельствуют о том, что резистентность к инсулину и / или последствия резистентности к инсулину могут увеличивать или сенсибилизировать ответы в нейронных цепях, которые влияют на тягу к пище для очень желательных продуктов и в конечном итоге влияют на дальнейшее увеличение веса. Значительная связь между уровнями инсулина и HOMA-IR с пристрастием к пище и активацией мозга, наблюдаемым у людей с ожирением, но не с худой, может быть связана с отсутствием изменчивости уровней инсулина у худых индивидуумов и / или других факторов, которые в значительной степени способствуют потреблению пищи ,

Ассоциации поддержки данных между высоким неконтролируемым стрессом, хроническим стрессом, высоким ИМТ и увеличением веса (5,7). Стресс влияет на пищевое поведение (5,10), увеличивая частоту потребления фаст-фудов (42), закуски (43), и калорийно-плотные и очень вкусные продукты (44), и стресс был связан с увеличением веса (7). В нашем исследовании, во время стрессовых нагрузок, которые оценивались с точки зрения питания, страдающих ожирением, но не худой, индивидуумы положительно коррелировали с активацией в хвостатом, гиппокампе, insula и putamen. Эти разные отношения предполагают, что тягу к пище, связанная со стрессом, обусловлена ​​различными нервными коррелятами у индивидуумов с ожирением и повышает вероятность того, что эта разница может увеличить риск потребления желаемых, очень вкусных продуктов во время стресса у людей с ожирением. Эти данные согласуются с данными, свидетельствующими о том, что стрессовое питание усугубляется у женщин с ожирением (45), тогда как стрессовое питание, по-видимому, оказывает непоследовательное влияние на потребление пищи у людей с худой (46). После воздействия психологического стресса, насыщенные люди с избыточным весом испытывают большую тягу к десертам и закускам и более высокому калорийному потреблению по сравнению с худыми людьми в одинаковых условиях (10). По сравнению с людьми с более низким ИМТ те, у которых более высокий ИМТ, демонстрируют более сильные ассоциации между психологическим стрессом и будущим увеличением веса (7). В совокупности эти исследования и наши результаты показывают, что люди с ожирением могут быть более уязвимыми к потреблению пищи, вызванной стрессом и стрессом, и последующему увеличению веса. Поскольку как любимая пища, вызванная пищей, так и стресс, вызванная пищевыми тягами, коррелировала с кортиколимбично-полосатой нейронной активацией, в будущих исследованиях было бы актуально моделировать реальные ситуации с высоким напряжением, чтобы исследовать функцию нервной цепи, когда люди с ожирением подвергаются одновременно острые жизненные стрессоры и любимые рецепты пищи.

Наконец, следует отметить, что люди с ожирением с доказательством резистентности к инсулину проявляли изменения в жажде пищи даже в расслабленном состоянии. Кортиколимбико-полосатая активация, наблюдаемая у людей с ожирением в нейтрально-расслабляющем состоянии, коррелирует с субъективной жаждой пищи. Уровни HOMA-IR у лиц с ожирением также коррелировали с нейронными ответами во время нейтрально-расслабляющего состояния, указывая на то, что хроническое состояние, устойчивое к инсулину, связано с устойчивой активацией в областях кортиколибрико-полосатого мозга даже во время непищевых кий и нестерических состояний (например, , во время отдыха или расслабленных состояний) у людей с ожирением, и это соотношение может вызывать жажду пищи и стимулировать пищевое поведение во время неактивных или исходных состояний.

Поперечный характер этого исследования исключает оценку причинности. Продольные исследования позволили бы оценить, приводит ли ожирение к повышенной чувствительности к пищевым сигналам и стрессам в областях мотивации-вознаграждения мозга, или изначально присутствуют нейронные различия и их ассоциации с резистентностью к инсулину. Измерение резистентности к инсулину с использованием HOMA-IR не имеет точности, обеспечиваемой методом эугликемического зажима, хотя оно тесно связано с чувствительностью к периферическому инсулину и широко используется в исследованиях и клинической практике (47). Уровни инсулина и глюкозы были сделаны утром, чтобы дать возможность оценить чувствительность к инсулину, используя образцы крови натощак для расчета HOMA-IR; во второй половине дня были проведены процедуры визуализации fMRI, чтобы предметы не были ни интенсивно голодными, ни полными. В будущих исследованиях измерения крови непосредственно перед, во время и после МРТ могли бы предоставить полезную информацию, хотя могут быть потенциальные осложнения (например, возможные влияния флеботомии на системы стрессовых реакций). Пробы крови натощак не были получены в день сессии МРМ; таким образом, временная взаимосвязь между метаболическими параметрами и нейронными ответами не может быть достигнута, и потенциальные межгрупповые различия в стабильности показателей HOMA-IR у лиц с ожирением и худой могут повлиять на корреляции, наблюдаемые в текущем исследовании. Примечательно, что, как было показано, показатели HOMA-IR имеют относительно низкую внутри- и межличностную изменчивость при недиабетической тучности (48) и избыточный вес (49) индивидуумы и установившийся плазменный инсулин и глюкоза оказались стабильными у здоровых субъектов на 4-летнем интервале (50). Кроме того, коэффициенты вариации для HOMA находятся между 7.8 и 11.7% (47). Несмотря на эти ограничения исследования, наши данные дают первое доказательство того, что резистентность к инсулину прямо или косвенно играет важную роль в нейронных активах, связанных как с пищей, так и с пищей, и что такие нейронные реакции модулируют тягу к пище у людей с ожирением. Независимо от того, является ли центральная инсулинорезистентность основным событием или изменение реакции мозга происходит вторично по отношению к хроническому воздействию системной гиперинсулинемии и, в свою очередь, снижение регуляции рецепторов инсулина центральной нервной системы остается неопределенным; тем не менее, эти результаты имеют потенциально важные терапевтические последствия.

При значительном увеличении распространенности ожирения в течение последних трех десятилетий эти результаты имеют значительные клинические последствия для лечения метаболической дисфункции и профилактики диабета типа 2. Текущие данные показывают, что резистентность к инсулину при ожирении связана с нейронными механизмами, которые регулируют связанные с пищевыми мотивами состояния или поведения, такие как жажда пищи или желание получать и есть пищу. Эти данные свидетельствуют о том, что люди с этим измененным метаболическим фенотипом могут подвергаться риску продолжения или постоянного увеличения веса. Более того, поскольку многие из вовлеченных нейронных областей являются подкорковыми, мы предполагаем, что у таких страдающих ожирением индивидуумов может возникнуть снижение сознательного контроля за возникающими в пищевом отношении поведением, что приведет к дальнейшему увековечению ожирения и резистентности к инсулину.

Мы пришли к выводу, что подверженность сценариям любимой пищи и сценариям стрессовых событий способствует активизации областей поощрения мотивации мозга, а также к потреблению пищи у индивидуумов, резистентных к инсулину. Удивительно предположить, что резистентность к инсулину может произойти централизованно при ожирении и способствовать дисрегуляционным мотивам потреблять пищу, которая, в свою очередь, может предрасполагать людей к перееданию, что приводит к увеличению веса в вязком цикле. Таким образом, исследование центральных эффектов и поведенческих последствий лекарств, которые изменяют резистентность к инсулину, может дать представление о новых методах лечения, чтобы смягчить тягу к калорийно-плотным, очень вкусным пищевым продуктам.

Дополнительный материал

Благодарности

Сноски

Рекомендации