Нейрогенетические и нейровизуальные доказательства для концептуальной модели допаминергических вкладов в ожирение (2015)

, Авторская рукопись; доступно в PMC 2016 Jul 1.

Опубликовано в окончательной отредактированной форме как:

Biol Res Nurs. 2015 Jul; 17 (4): 413-421.

Опубликован онлайн 2015 Ян 9. DOI:  10.1177/1099800414565170

PMCID: PMC4474751

NIHMSID: NIHMS671333

Энсли Граймс Стэнфилл, PhD, RN,1,2 Иветт Конли, Кандидат наук,3 Ann Cashion, PhD, RN, FAAN,4 Кэрол Томпсон, PhD, DNP, ACNP, FNP, CCRN, FCCM, FAANP, FAAN,5 Рамин Хомаюни, Кандидат наук,6 Патрисия Коуэн, PhD, RN,2 и Донна Хэтэуэй, PhD, RN, FAAN2

Абстрактные

Поскольку заболеваемость ожирением продолжает расти, клиницисты и исследователи ищут объяснения того, почему некоторые люди страдают ожирением, а другие - нет. Хотя потребление калорий и физическая активность, безусловно, играют определенную роль, некоторые люди продолжают набирать вес, несмотря на пристальное внимание к этим факторам. Увеличивающиеся данные свидетельствуют о том, что генетика может играть определенную роль, и одним из возможных объяснений является генетическая изменчивость генов в пути нейротрансмиттера допамина. Эта изменчивость может привести к неупорядоченному опыту с полезными свойствами пищи. В этом обзоре литературы рассматриваются существующие знания о взаимосвязи между ожирением и допаминергическими цепями вознаграждения в головном мозге с особенно сильными доказательствами, полученными из нейровизуальных и нейрогенных данных. Pubmed, Google Scholar и кумулятивный индекс для поиска медсестер и союзников. Литературные исследования проводились с условиями поиска допамин, ожирение, увеличение веса, пищевая зависимость, области мозга, относящиеся к мезокортикальным и мезолимбическим (премиальным) путям, а также к соответствующим дофаминергическим генам и рецепторам. Эти термины вернулись к статьям 200. Помимо нескольких дозорных статей, статьи были опубликованы между 1993 и 2013. Эти данные предлагают концептуальную модель ожирения, которая подчеркивает дофаминергический генетический вклад, а также более традиционные факторы риска ожирения, такие как демография (возраст, раса и пол), физическая активность, диета и лекарства. Большее понимание переменных, способствующих увеличению веса и ожирению, необходимо для эффективного клинического лечения.

Ключевые слова: допамин, ожирение, ИМТ, генетика

Поскольку заболеваемость ожирением продолжает расти, клиницисты и исследователи ищут объяснения того, почему некоторые люди страдают ожирением, а другие - нет. Хотя эта проблема была широко изучена, большая часть вариации еще предстоит объяснить. Хотя потребление калорий и физическая активность, безусловно, играют определенную роль, некоторые люди продолжают набирать вес, несмотря на пристальное внимание к этим факторам. Увеличивающиеся данные свидетельствуют о том, что генетика может играть определенную роль, причем одним из возможных объяснений является изменчивость генов в пути нейротрансмиттера допамина. В последние годы наблюдается взрыв литературы, изучающей связь дофамина с ожирением. Это соотношение подтверждено нейрогенетическими и нейровизуальными данными и демонстрирует биологическое сходство с отношениями, наблюдаемыми с некоторыми типами зависимостей, такими как кокаин, алкоголь и азартные игры.

В этом обзоре литературы мы изучаем имеющиеся знания о взаимосвязи между ожирением и допаминергическими цепями вознаграждения в головном мозге с особенно сильными доказательствами, полученными из нейровизуальных и нейрогенных данных. Мы использовали PubMed, накопительный индекс для литературы по сестринскому делу и союзному здоровью, а в базе данных Google Scholar были найдены рецензируемые отчеты об исследованиях на людях и животных, опубликованные на английском языке за последние годы 20, что является приблизительным периодом времени, в течение которого нейрогенетические и нейровизуальные поля стали известны. Мы использовали условия поиска допамин, ожирение, увеличение веса, пищевая зависимость, области мозга, относящиеся к мезокортикальным и мезолимбическим (вознаграждающим) путям (т. е. лобной коры головного мозга, ядро ​​приступов, брюшной тегментальной области и стриатум) и соответствующие допаминергические гены и рецепторы, которые описаны ниже. Эти термины вернулись к статьям 200. Помимо нескольких дозорных статей, статьи были опубликованы между 1993 и 2013. Из этих результатов мы предлагаем концептуальную модель ожирения, которая учитывает дофаминергические генетические и экологические факторы.

проверка данных

Проблема ожирения

По данным Центров по контролю за заболеваниями, между 2007 и 2009, заболеваемость ожирением в Америке увеличилась на 1.1% (), завязывая дополнительный 2.4 миллион американцев, которые соответствовали критерию ожирения (индекс массы тела [ИМТ] больше 30 кг / м2). Ожирение является изменяемым фактором риска, который имеет сильную корреляцию с различными сопутствующими заболеваниями, включая сердечно-сосудистые заболевания и диабет. Более того, ожирение (связанное с плохим питанием и отсутствием физической активности) является одной из ведущих причин смерти в Соединенных Штатах (). Культурные и социальные факторы, безусловно, играют определенную роль в развитии ожирения, но отдельные элементы определяют, кто будет или не будет страдать ожирением в данной ситуации.

Как правило, увеличение веса, приводящее к ожирению, объясняется потреблением калорий сверх того, что используется в метаболизме и физической активности. Традиционные планы по снижению веса включают сокращение потребления пищи и увеличение количества калорий, затраченных на осуществление. Однако эти планы диеты не увенчались успехом для многих людей. В некоторых случаях люди испытывают эффект «йо-йо», когда они остаются на планете в течение определенного периода времени и теряют вес, но затем быстро восстанавливают его, когда они уходят с плана, только чтобы снова начать цикл. Некоторые исследователи предположили, что те, кто испытывает крайние трудности в долгосрочном управлении весом, могут генетически отличаться от других людей. Хотя ожирение считается полигенным расстройством, некоторые из этих генетических различий могут вращаться вокруг дорамина нейротрансмиттера вознаграждения.

Роль допамина

Исследователи давно считают допамин актуальным для изучения ожирения (). Хотя многие другие нейротрансмиттеры (такие как гамма-аминомасляная кислота, глутамин, серотонин и норадреналин) могут играть определенную роль в потреблении пищи, экспериментальные данные свидетельствуют о том, что допамин является наиболее часто непосредственно вовлеченным в награду за питание. сначала показали, что крысы будут одержимо нажимать рычаг, чтобы получать стимуляцию дофаминергических центров вознаграждения их мозгов. Эти данные составили первое предположение, что высвобождение дофамина в мозге связано с приятными чувствами.

Приятные ощущения, связанные с потреблением пищи, также связаны с высвобождением допамина (). У лиц с нормальным функционированием их дофаминергических систем даже короткий сигнал, такой как запах или зрение, знакомой пищи, может начать процесс высвобождения дофамина. Как только реакция на эти сигналы начинается, дофаминергически нормальный человек воспринимает весь опыт еды как приятный. В частности, очень вкусные продукты, такие как продукты с повышенным содержанием сахара и жира, стимулируют допаминергические пути более чем приемлемые пищевые продукты ().

Выделение допамина также обычно приводит к ощущению сытости после потребления пищи, о чем свидетельствует что если высвобождение дофамина блокируется химически, субъекты сообщают об увеличении аппетита. Этот химический блок происходит клинически, когда пациенты размещаются на антипсихотических препаратах, которые часто связаны с увеличением веса (). Альтернативно, когда уровни синаптического допамина увеличиваются, аппетит уменьшается. Это явление также происходит клинически, когда пациенты размещаются на определенных препаратах для расстройств гиперактивности дефицита внимания и, как полагают, связаны с блокировкой гена 1 активного транспортера-дофамина (DAT1; ). Кроме того, исследование также выявило эту взаимосвязь между уровнями допамина и изменениями в поведении на животных моделях. «Диетические» крысы, смоделированные с помощью чувствительного к времени рестрикции сахарозы, имеют изменения уровней допамина, допаминовых рецепторов и транспортных механизмов по сравнению с теми, у которых неограниченный доступ к сахарозе (; ; ).

Таким образом, как в доклинических, так и в клинических моделях любое нарушение баланса дофаминергической системы может привести к нарушению структуры питания. Следовательно, люди с изменениями в своих дофаминергических системах могут переедать, чтобы поднять уровень допамина в попытке получить приятное ощущение от пищи. Хотя это может показаться нелогичным, исследователи предположили, что переедание - это попытка человека компенсировать сниженный допаминергический ответ (). Долгосрочное чрезмерное потребление приводит к увеличению веса и развитию ожирения.

Допаминергические пути

Дофамин присутствует во всем мозге, но он сосредоточен в четырех основных путях: нигростриальный путь, туберонефунгибулярный путь, мезолимбический путь и мезокортикальный путь (). Нигростриальный путь проходит от материнского нигра до полосатого тела, и он в основном отвечает за движение. Когда части этого пути дисфункциональны, нарушение приводит к болезни Паркинсона. Туберонинфундибулярный путь включает допаминергические проекции в гипоталамусе и гипофизе, и это важно для развития и регуляции гормонального пролактина. Однако исследования не показали ни одного из этих путей, которые сильно связаны с ожирением. Напротив, мезолимбические и мезокортикальные пути, известные как «пути вознаграждения», включают дофаминергические области, связанные с импульсивностью, самоконтролем и приятными чувствами, связанными с привыканием к привыканию, и сильно связаны с ожирением. Для более подробного обзора функциональности всех четырех дофаминергических путей и диаграммы проекций, пожалуйста, см. .

Связь дофамина с ожирением объясняется мезолимбическим путем, который возникает в брюшной тегментальной области и выступает в ядро ​​accumbens. Эти области находятся в середине мозга и находятся вне нашего сознательного контроля. В ответ на голодные сигналы (отчасти обусловленные гормонами, такими как грелин, лептин и инсулин), активность допаминергических нейронов в брюшной тегментальной области увеличивается (). Мезокортикальный путь протекает от вентральной тегментальной области до высших центров рассуждений коры головного мозга, которые контролируют вознаграждение и мотивацию. Как правило, эти два пути объединяются и называются мезолимбокортикальным путем из-за тесного взаимодействия между механизмами вознаграждения и приятными чувствами. Исследования показали, что мезолимбокортикальный путь связан со многими видами полезных переживаний, но он наиболее сильно связан с основными удовольствиями, такими как секс и пища, и менее тесно связан с удовольствиями более высокого порядка, такими как денежные, альтруистические и художественные удовольствия ().

Нейровизуализация доказательств взаимосвязи между ожирением и дофаминергическими премиальными путями

Neuroimaging обеспечивает важный инструмент для изучения ожирения из-за его способности локализовать области мозга, связанные с поведением пищи. В частности, данные для работы с данным магнитным резонансом важны тем, что при определенных задачах они отображают области повышенного кровотока (то есть области, которые активируются). Например, insula и стриатум обычно коактивируются во время представления пищевых сигналов (). Амигдала активируется во время еды, возможно, из-за связанных положительных эмоций. Кроме того, исследователи полагают, что вспоминание воспоминаний и опыт с пищей активирует гиппокамп (). Нейровизуализация также позволяет сравнивать закономерности активации между индивидуумами с ожирением и нормальным весом во время презентации пищевых сигналов. Из этих сравнений мы знаем, что люди с ожирением проявляют большую активацию в мезолимбокортикальном пути, чем люди с нормальной массой тела ().

Другой тип нейровизуализации использует вариацию традиционного сканирования позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) для определения дофаминергической активности и дофаминовых рецепторов. Например, в одном исследовании, использующем эту технологию, исследователи показали, что высвобождение допамина коррелирует с оценками приятности, ощущаемой во время потребления пищи (). Другое исследование показало, что, когда субъектам были представлены пищевые сигналы, увеличение дофамина коррелировало с уровнем голодающих субъектов (например,). Исследования этого типа подтверждают, что в полосатом теле пациентов с ожирением имеются более низкие уровни дофаминовых рецепторов, так что величина снижения пропорциональна увеличению ИМТ (; ). Это наблюдение может указывать на уменьшение полезных аспектов приема пищи, что может привести к перееданию компенсации. Снижение дофаминовых рецепторов связано также с уменьшением активности в префронтальной коре, что может свидетельствовать о снижении самоконтроля в отношении приема пищи для людей с ожирением ().

Нейровизуализация также выявила совпадение нервной активности между ожирением и наркоманией, что побудило гипотезу о том, что пищевая зависимость может играть определенную роль в развитии ожирения. Это перекрытие не вызывает удивления, так как многие обычно злоупотребляемые вещества действуют на допаминергические пути во многом так же, как и очень вкусные продукты. Было также показано совпадение в схемах активации дофаминергических путей между развитием ожирения и наркомании при курении (), кокаин, героин, алкоголь и метамфетамин. Все эти вещества ухудшают работу дофаминовых рецепторов и уменьшают количество допамина, выделяемого у лиц, страдающих зависимостью (; ; ). Интересно, что индивидуумы с ожирением менее склонны к употреблению запрещенных наркотиков, чем люди с нормальным весом (), и если они это сделают, они подвергаются меньшему риску возникновения беспорядка, связанного с употреблением психоактивных веществ в будущем (). Эти данные могут указывать на то, что люди с ожирением достигают, переедая, награду, которую ищут многие потребители наркотиков.

Генетическое доказательство взаимосвязи между ожирением и допаминергическими премиальными путями

Имеются данные, подтверждающие связь между жировыми и дофаминовыми рецепторными генами, переносными генами дофамина и генами, участвующими в деградации дофамина. Изменения в любом из этих генов могут изменять уровни дофаминергической стимуляции в головном мозге (Таблица 1).

Таблица 1  

Нейрогенетическое доказательство взаимосвязи между ожирением и допамином.

Гены рецептора допамина

Гены рецептора допамина, наиболее широко участвующие в ожирении, представляют собой дофаминовый рецептор D2 (DRD2), дофаминовый рецептор D3 (DRD3) и дофаминовый рецептор D4 (DRD4). Все эти рецепторы имеют семь трансмембранных доменов и являются рецепторами, связанными с G-белком. Эти три рецептора также классифицируются как D2-подобные рецепторы, что означает, что они ингибируют внутриклеточный циклический аденозинмонофосфат (cAMP) для подавления этого сигнального пути ().

DRD2

Рецепторы D2 являются наиболее распространенным типом дофаминовых рецепторов в головном мозге (). Малый аллель A1 для функционального полиморфизма (rs1800497, Taq1A) DRD2 коррелирует с общим снижением числа D2-рецепторов в головном мозге (). Этот полиморфизм был связан с общим «синдромом дефицита вознаграждения», который представляет собой злоупотребление несколькими веществами или с множественной степенью риска в тех, кто не имеет надлежащей функции допамина (). Нейровизуальные данные подтвердили сокращение обработки вознаграждения для людей с этим генотипом (), и, как упоминалось ранее, величина уменьшения рецепторов D2 пропорциональна увеличению ИМТ у лиц с ожирением с аллелем A1 (). Кроме того, минорная аллель связана с увеличением процента жира в организме ().

Перемещение вниз DRD2 ген примерно на килограммах 17, другой полиморфный сайт под названием C957 T (rs6277) также влияет на функцию дофаминового рецептора. Т-аллель (против С) связан с пониженными уровнями DRD2 мРНК, а также с уменьшенной трансляцией этой мРНК в рецепторный белок (). Сканирование ПЭТ подтвердило, что это снижение приводит к более низким уровням рецепторов D2 в полосатом теле человека с этой аллелью, а присутствующие рецепторы показывают более низкое сродство к связыванию с дофамином (). Когда этот аллель сочетается с влиянием аллеля и возраста Taq1A, он объясняет 40% дисперсии числа рецепторов D2 во всем мозге.

Другой 63 килобаз вниз по гену, rs12364283 находится в консервативной области супрессора (). Неудивительно, что, когда эта область нарушена изменением на минор Т-аллель, результатом является увеличение транскрипции и плотности рецепторов. Это наблюдение особенно интересно, поскольку оно поддерживает Результаты. Чтобы обобщить это исследование, изменения экспрессии РНК в пяти генах, связанных с секрецией допамина, были связаны (p = .0004) с увеличением веса в течение 6 месяцев после трансплантации почек. Основываясь на этих двух свидетельствах, логично сделать вывод, что изменения экспрессии, наблюдаемые в РНК, могут быть созданы вариациями в регуляторных областях ДНК для этих генов.

DRD3

Функциональный полиморфизм Ser9Gly (rs6280), расположенный в гене DRD3 на длинном плече Хромосомы 3, связан с увеличением сродства допамина. В частности, аллель глицина заставляет рецептор допамина иметь сродство к дофамину, которое увеличивается в 5-fold по сравнению с серным аллелем (). Гетерозиготность для этого полиморфизма связана с более высокими оценками по импульсивности (). Клинически аллель глицина был связан с курением (), злоупотребление кокаином () и шизофрении ().

DRD4

Ген 4 рецептора дофаминового рецептора является относительно коротким геном (около базовых пар 3,400), и большая часть изменчивости этого гена может быть захвачена с помощью одного тандемного повтора (VNTR) переменной длины базы 48 в Exon 3. Этот VNTR может иметь между повторами 2 и 11 этого сегмента 48-base-pair. Аллелы упоминаются по количеству повторных сегментов. Как правило, аллель 7-повторов устанавливается как аллель риска для многих различных расстройств, включая расстройство дефицита внимания / гиперактивности и шизофрению. В дошкольниках носители аллеля 7-repeat потребляли больше жира и белка, чем те, у которых были разные длины повторов (), предполагая, что предпочтительный тип пищи может зависеть от дофаминергического генотипа.

Исследования in vitro показали, что аллель 7-повтор связывается менее тесно с допамином из-за изменений в активности цАМФ (). Повторяющийся аллель 7 значительно снижает уровни цАМФ; однако, еще один аллель, аллель 2-повторов, почти так же эффективен при этом уменьшении. предположили, что из-за эволюционных и биохимических сходств аллели 2- и 7-повторов должны быть сгруппированы вместе как аллели риска. Эти авторы обнаружили существенное различие в степени поведения новизны-поиска, когда аллели были сгруппированы таким образом, а не в более распространенном сравнении коротких и длинных аллелей.

Дыхание

Транспортеры нейротрансмиттеров являются порталами мембранных мембран, которые удаляют нейротрансмиттеры из синапса и регулируют силу и продолжительность нейротрансмиссии. В случае допамина имеется только один транспортер, активный переносчик допамина, семейство несущих растворов 6 (транспортер нейротрансмиттера), член 3 (SLC6A3). Этот же ген также называют DAT1.

В нетранслируемой области 3 SLC6A3 / DAT1, существует VNTR, который значительно влияет на клиренс допамина из синапса. предположили, что этот VNTR изменяет трансляцию мРНК в белок. Однако данные о последствиях каждого варианта несколько неоднозначны. Было показано, что аллель с девятью повторами увеличивает транскрипцию SLC6A3 / DAT1, что приводит к увеличению количества транспортеров. В результате большее количество допамина подвергается обратному поглощению пресинаптическими нейронами, и существует меньше допамина, доступного для связывания с постсинаптическими нейронами (). Тем не менее, другие исследователи показали, что у субъектов с аллелем 9-повторения имеется меньшее количество переносчиков допамина по сравнению с теми, у которых есть аллель 10-повтор ().

Гены деградации допамина

Другие важные дофаминергические гены, связанные с наградой, включают катехол-о-метилтрансферазу (СОМТ) и моноаминоксидазы A и B (MAOA и МАОВ). Эти гены кодируют ферменты, которые разрушают дофамин и вместе с обратным захватом нейротрансмиттера уменьшают количество допамина, доступного в синаптической щели. Когда эти механизмы деградации изменяются, уровни доступных допамина могут либо увеличиваться, либо уменьшаться.

СОМТ

Катехол-о-метилтрансфераза ассоциируется с наградой за счет ее влияния на доступность допамина в коре. Это единственный фермент, который может действовать для метилирования синаптического дофамина и начать процесс распада. Встреченный аллель общего полиморфного сайта (Val108 / 158Met, rs4680) в гене COMT заставляет этот фермент иметь уменьшенную активность (). В результате люди с этой аллель могут искать опыт, чтобы побудить награду «высоко». Этот полиморфизм был предложен в качестве маркера и потенциальной мишени для наркомании (для наркомании (). Кроме того, аллель rs4680 ассоциируется с увеличением абдоминального ожирения у мужчин (). Однако, обнаружили увеличение потребления продуктов с высоким содержанием жира и высоким содержанием сахара для людей с аллелем val.

Примерно 64 в килобазах от rs4680 является синонимным вариантом G / C, rs4818 (Leu136Leu). Хотя функционального изменения белка, полученного из этого гена, не происходит, аллель C этого полиморфизма связан с увеличением ИМТ (). Вероятно, этот полиморфизм выступает в качестве маркера в неравновесности сцепления с другим каузальным вариантом, возможно, ранее отмечавшимся rs4818.

MAOA

Моноаминоксидаза А представляет собой фермент, который дезаминирует допамин, изменяя общую биодоступность нейротрансмиттера. Он и его партнер MAOB расположены в митохондриях нейронов и разрушают дофамин, который уже удален из синаптической щели. VNTR для базовой пары 30 MAOA изоформа этого гена находится в промоторной области (). Промоторная область гена представляет собой исходное связывание транскрипционных белков, поэтому полиморфизмы в этой области особенно влияют на доступность генных продуктов. В случае этого VNTR были записаны повторяющиеся аллели от 2 до 5. Наиболее распространенными аллелями являются аллели 3-, 3.5- и 4-повторов, хотя есть различия в частотах в определенных расовых и этнических группах (). Индивидуумы с аллелями 3.5- и 4-повторов показывают большую продукцию мРНК по сравнению с другими аллелями (), а у мальчиков с более длинными повторениями предпочтение отдается высоким содержанием жиров и сахаристых продуктов, чем у более коротких повторов (). Кроме того, более короткие аллели находятся в неравновесности передачи в семьях с ожирением ().

МАОВ

А аллель одного нуклеотидного полиморфизма (SNP) в изоформы MAOB этого гена (B-SNP13, rs1799836) коррелирует с более высокими уровнями допамина в мозге (). Хотя важно отметить, что MAOA и MAOB имеют разные распределения в тканях, они имеют одинаковую активность для деградации дофамина. Увеличение активности в одной изоформе может потенциально компенсировать снижение активности в другой (). Необходимо учитывать активность обоих ферментов. Однако жировая ткань, взятая у пациентов с ожирением, имеет более низкие уровни экспрессии для обоих типов моноаминоксидаз, чем ткань, взятая у необследованных субъектов (), поэтому «двойной удар» как в MAOA, так и в MAOB может потенциально иметь большое влияние на вес аддитивным способом. обнаружили значительно большее число низкоактивных генотипов при ожирении по сравнению с необследованными субъектами, хотя полиморфизм низкой активности MAOB не был в значительной степени связан с массой или BMI сам по себе.

Концептуальная модель

Таким образом, существует сильное экспериментальное доказательство связи между генами, связанными с допамином, и изменениями в весе. Это свидетельствует о том, что ассоциация происходит в нескольких местах в путях производства допамина и предполагает, что изменения в весе могут быть генетически обусловлены в любом из этих пунктов. Кроме того, эта информация вписывается в больший объем знаний об увеличении веса, приводящем к ожирению, а именно, что такие факторы, как возраст, раса, пол, физическая активность, потребление пищи и лекарства могут также способствовать увеличению веса. Мы объединили генетические факторы с демографическими и поведенческими / экологическими факторами для создания концептуальной модели развития ожирения, как показано на Рисунок 1.

Рисунок 1  

Концептуальная модель увеличения веса, приводящая к ожирению. Спицы, делящие факторы, приводящие к ожирению, состоят из ломаных линий, указывающих на взаимодействие между ними, аналогично модели, предложенной . Мы ...

На правой стороне колеса показаны экологические факторы физической активности, диеты и лекарств. Конечно, увеличение физической активности и здорового питания уменьшают вес и риск сопутствующих заболеваний, обычно связанных с ожирением для большинства людей (для превосходного обзора см. ). Хотя это явно не иллюстрируется этой моделью, генотип (и выражение этого генотипа) может влиять на уникальный ответ человека на изменения физической активности и диеты. Например, экспрессия рецептора меланокортина 4 (MC4R) связано с изменением веса (), а также имеет вариант генотипа, связанный с физической активностью (). Хотя исследования выявили некоторые перспективные генетические ассоциации, касающиеся ответов людей на изменения в физической активности и диете, большинство из них имели небольшие размеры эффекта, и присущий им шум данных также в настоящее время мешает их обещанию. Кроме того, исследователи только начинают понимать биохимические пути, на которые влияют некоторые из этих ассоциаций генов. Несмотря на это, физическая активность и диета остаются важными факторами, которые следует учитывать для увеличения веса, приводящего к ожирению.

Некоторые лекарства могут иметь побочные эффекты, связанные с изменениями веса. Например, некоторые лекарства для синдрома гиперактивности дефицита внимания связаны с изменением веса (). Взаимодействия между лекарствами также могут усиливать связанные с весом побочные эффекты. Опять же, хотя и не показано моделью, генетика играет определенную роль в реакции человека на лекарства. Область фармакогеномики показывает большие перспективы для раскрытия и уменьшения влияния некоторых из этих ассоциаций, но на данный момент лекарства остаются влиятельным фактором в развитии увеличения веса, приводящего к ожирению.

Раса, пол и agemay также влияют на увеличение веса. Культурные восприятия красоты могут влиять на расовые различия в риске развития ожирения, но генетические различия между расами также важны. Например, в отношении SNP разные расы искажают частоты второстепенных аллелей для различных генов, связанных с ожирением. Эта асимметрия может сделать некоторые гонки более или менее вероятными, чтобы набрать вес. Гендер играет роль в распределении веса (т. Е. Распределение веса по сравнению с гинеодом), которое затем может влиять на риск ассоциированных сопутствующих заболеваний. И, наконец, крупные эпидемиологические исследования показали, что люди склонны набирать вес по мере их возраста, причем вес достигает максимума в позднем среднем возрасте (). Таким образом, факторы расы, пола и возраста нельзя игнорировать при рассмотрении ожирения.

Коробка слева от модели иллюстрирует дофаминергический генетический вклад в личность и наградные области мозга, которые затем влияют на увеличение веса и ожирение, как мы обсуждали в этой статье. Мы выбрали эти конкретные гены из-за ассоциаций с увеличением массы тела или ожирением, о которых ранее сообщалось в литературе, как обсуждалось ранее. Различия в генотипе этих генов могут частично объяснить индивидуальные различия в восприимчивости к увеличению веса. Каждый изображенный ген имеет полиморфизмы, которые влияют на уровни дофамина в мозге, влияя на общую биодоступность нейротрансмиттера, изменяя перенос дофамина или регулируя рецепторы допамина. Как упоминалось ранее, связывание дофамина с его рецепторными сайтами вызывает приятное чувство, и это связывание несет ответственность за некоторые из полезных навыков, которые возникают, когда человек ест очень вкусную пищу (). Кроме того, изменения в транспортной системе могут приводить к изменениям скорости связывания в зависимости от того, будет ли допамин более вероятным переноситься в постсинаптический нейрон или проходить обратный захват в пресинаптический нейрон.

Концептуальная модель имеет ценность для понимания ожирения и, самое главное, для лечения ожирения. А именно, дофаминергические пути стали фармацевтическими целями для разработки противотуберкулезных препаратов. Но, как показывает модель, в будущих исследованиях по лечению ожирения должны быть рассмотрены как экологические, так и генетические факторы, чтобы дать максимальный шанс для долгосрочного успеха лечения потери веса.

Благодарности

Финансирование

Автор (ы) раскрыл получение следующей финансовой поддержки для исследования, авторства и / или публикации этой статьи: Эта работа была поддержана грантом NIH / NINR 1F31NR013812 (PI: Stanfill, cosponsors: Hathaway and Conley, NIH / NINR grant T32 NR009759 (PI: Conley), а также диссертационным советом Южного научного сообщества (PI: Stanfill).

Сноски

Авторские вклады

AGS внесла свой вклад в концепцию и дизайн, способствовали приобретению, анализу и интерпретации; составленная рукопись; критически пересмотрел рукопись; дал окончательное разрешение; и соглашается нести ответственность за все аспекты работы, обеспечивающие целостность и точность. YC внесла свой вклад в концепцию и дизайн, способствовали приобретению, анализу и интерпретации; критически пересмотрел рукопись; дал окончательное разрешение; и соглашается нести ответственность за все аспекты работы, обеспечивающие целостность и точность. AC внес свой вклад в концепцию и дизайн; способствовали приобретению, анализу и интерпретации; критически пересмотрел рукопись; дал окончательное разрешение; и соглашается нести ответственность за все аспекты работы, обеспечивающие целостность и точность. КТ внесла свой вклад в концепцию и дизайн; способствовали приобретению, анализу и интерпретации; критически пересмотрел рукопись; дал окончательное разрешение; и соглашается нести ответственность за все аспекты работы, обеспечивающие целостность и точность. RH способствовала разработке концепции и дизайну, способствовала приобретению, анализу и интерпретации; критически пересмотрел рукопись; дал окончательное разрешение; и соглашается нести ответственность за все аспекты работы, обеспечивающие целостность и точность. ПК внесла свой вклад в концепцию и дизайн; способствовали приобретению, анализу и интерпретации; критически пересмотрел рукопись; дал окончательное разрешение; и соглашается нести ответственность за все аспекты работы, обеспечивающие целостность и точность. DH внесла свой вклад в концепцию и дизайн; способствовали приобретению, анализу и интерпретации; критически пересмотренная статья; дал окончательное разрешение; и соглашается нести ответственность за все аспекты работы, обеспечивающие целостность и точность.

 

Декларация о конфликте интересов

Автор (ы) не заявлял о потенциальных конфликтах интересов в отношении исследований, авторства и / или публикации этой статьи.

 

Рекомендации

  • Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ. Антипсихотическое увеличение веса: комплексный синтез исследований. Американский журнал психиатрии. 1999; 156: 1686-1696. [PubMed]
  • Annerbrink K, Westberg L, Nilsson S, Rosmond R, Holm G, Eriksson E. Catechol O-methyltransferase val158-met полиморфизм связан с абдоминальным ожирением и артериальным давлением у мужчин. Метаболизм: клинический и экспериментальный. 2008; 57: 708-711. [PubMed]
  • Асгари V, Саньял С., Бухвальдт С., Патерсон А., Йованович В., Ван Тол Х.Х. Модуляция внутриклеточных циклических уровней AMP различными вариантами рецепторов DopNUMX рецептора дофамина. Журнал нейрохимии. 4; 1995: 65-1157. [PubMed]
  • Baik JH. Дофаминовая сигнализация в пищевой зависимости: роль рецепторов дофамина D2. Отчеты BMB. 2013; 46: 519-526. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Balciuniene J, Emilsson L, Oreland L, Pettersson U, Jazin E. Исследование функционального эффекта полиморфизмов моноаминоксидазы в мозге человека. Генетика человека. 2002; 110: 1-7. [PubMed]
  • Барри Д, Кларк М., Петри Н.М. Ожирение и его связь с наркоманией: переедает форму привыкания? Американский журнал о наркомании. 2009; 18: 439-451. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. Повторяющийся доступ к сахарозе влияет на плотность рецептора DOPNUMX дофамина в полосатом теле. Neuroreport. 2; 2002: 13-1575. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Bello NT, Sweigart KL, Lakoski JM, Norgren R, Hajnal A. Ограниченное питание с плановым доступом к сахарозе приводит к повышению активности переносчика дофамина крысы. Американский журнал физиологии-регуляторной, интегративной и сравнительной физиологии. 2003; 284: R1260-R1268. [PubMed]
  • Blum K, Chen AL, Oscar-Berman M, Chen TJ, Lubar J, White N, Bailey JA. Исследование генерации ассоциаций дофаминергических генов у субъектов с дефицитом дефицита (RDS): выбор подходящих фенотипов для поведения зависимости от зависимости. Международный журнал экологических исследований и общественного здравоохранения. 2011; 8: 4425-4459. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Blum K, Gold MS. Нейрохимическая активация мозговой награды мезо-лимбической схемы связана с профилактикой рецидивов и голодом наркотиков: гипотезой. Медицинские гипотезы. 2011; 76: 576-584. [PubMed]
  • Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. Принудительная схема дофаминергической активации регулирует поведение в отношении пищи и наркотиков. Современный фармацевтический дизайн. 2011; 17: 1158-1167. [PubMed]
  • Блюмль V, Капуста Н., Высоки Б, Когой Д, Уолтер Х, Леш О.М. Взаимосвязь между употреблением психоактивных веществ и индексом массы тела у молодых мужчин. Американский журнал о наркомании. 2012; 21: 72-77. [PubMed]
  • Caldu X, Vendrell P, Bartres-Faz D, Clemente I, Bargallo N, Jurado MA, Junque C. Воздействие генотипов COMT Val108 / 158 Met и DAT на префронтальную функцию у здоровых людей. Neuroimage. 2007; 37: 1437-1444. [PubMed]
  • Camarena B, Santiago H, Aguilar A, Ruvinskis E, Gonzalez-Barranco J, Nicolini H. Семейное исследование ассоциации между геном моноаминоксидазы A и ожирением: последствия для психофармакогенетических исследований. Neuropsychobiology. 2004; 49: 126-129. [PubMed]
  • Capp PK, Pearl PL, Conlon C. Метилфенидат HCl: терапия для синдрома гиперактивности дефицита внимания. Экспертный обзор нейротерапии. 2005; 5: 325-331. [PubMed]
  • Carnell S, Gibson C, Benson L, Ochner CN, Geliebter A. Нейровизуализация и ожирение: современные знания и будущие направления. Обзоры ожирения. 2012; 13: 43-56. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Cashion A, Stanfill A, Thomas F, Xu L, Sutter T, Eason J, Homayouni R. Уровни экспрессии связанных с ожирением генов связаны с изменением веса у реципиентов почки. PLoS One. 2013; 8: e59962. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Чен А.Л., Блюм К., Чен Т.Дж., Джордано Дж., Даунс Б.В., Хан Д., Браверман Э.Р. Корреляция гена рецептора дофамина D1 Taq2 и процента жира в организме у тучных и проверенных контрольных субъектов: предварительный отчет. Еда и функции. 2012; 3: 40–48. [PubMed]
  • Chinta SJ, Andersen JK. Допаминергические нейроны. Международный журнал биохимии и клеточной биологии. 2005; 37: 942-946. [PubMed]
  • Comings DE, Gonzalez N, Wu S, Saucier G, Johnson P, Verde R, MacMurray JP. Гомозиготность у гена рецептора дофамина DRD3 в зависимости от кокаина. Молекулярная психиатрия. 1999; 4: 484-487. [PubMed]
  • Cornoni-Huntley JC, Harris TB, Everett DF, Albanes D, Micozzi MS, Miles TP, Feldman JJ. Обзор массы тела пожилых людей, включая воздействие на смертность. Национальное обследование состояния здоровья и питания I-эпидемиологическое последующее исследование. Журнал клинической эпидемиологии. 1991; 44: 743-753. [PubMed]
  • де Вилена и Сантос Д.М., Кацмарык П.Т., Сибра А.Ф., Майя Ю.А. Генетика физической активности и физической бездеятельности у людей. Генетика поведения. 2012; 42: 559-578. [PubMed]
  • Duan J, Wainwright MS, Comeron JM, Saitou N, Sanders AR, Gelernter J, Gejman PV. Синонимичные мутации в дофаминовых рецепторах человека D2 (DRD2) влияют на стабильность мРНК и синтез рецептора. Молекулярная генетика человека. 2003; 12: 205-216. [PubMed]
  • Galvao AC, Kruger RC, Campagnolo PD, Mattevi VS, Vitolo MR, Almeida S. Ассоциация полиморфизмов гена MAOA и COMT с приемлемым потреблением пищи у детей. Journal of Nutritional Biochemistry. 2012; 23: 272-277. [PubMed]
  • Hajnal A, Norgren R. Повторный доступ к сахарозе увеличивает оборот допамина в ядре accumbens. Neuroreport. 2002; 13: 2213-2216. [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Kaasinen V. Влияние внутривенной глюкозы на дофаминергическую функцию в мозге человека in vivo. Synapse. 2007; 61: 748-756. [PubMed]
  • Heinz A, Goldman D, Jones DW, Palmour R, Hommer D, Gorey JG, Weinberger DR. Генотип влияет на доступность транспортера дофамина in vivo в полосатом теле человека. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 133-139. [PubMed]
  • Hirvonen M, Laakso A, Nagren K, Rinne JO, Pohjalainen T, Hietala J. C957T полиморфизм гена дофамина D2 (DRD2) влияет на доступность стриатальной DRD2 in vivo. Молекулярная психиатрия. 2004; 9: 1060-1061. [PubMed]
  • Hoebel BG. Мозговые нейротрансмиттеры в пищевой и лекарственной награде. Американский журнал клинического питания. 1985; 42: 1133-1150. [PubMed]
  • Huang W, Payne TJ, Ma JZ, Li MD. Функциональный полиморфизм rs6280 в DRD3 значительно связан с зависимостью никотина у европейско-американских курильщиков. Американский журнал медицинской генетики. Часть B: Нейропсихиатрическая генетика. 2008; 147B: 1109-1115. [PubMed]
  • Jeanneteau F, Funalot B, Jankovic J, Deng H, Lagarde JP, Lucotte G, Sokoloff P. Функциональный вариант рецептора дофамина D3 связан с риском и возрастом в начале существенного тремора. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 2006; 103: 10753-10758. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Killgore WD, Yurgelun-Todd DA. Масса тела предсказывает орбитофронтальную активность во время визуальных представлений высококалорийных продуктов. Neuroreport. 2005; 16: 859-863. [PubMed]
  • Kringelbach ML, Berridge KC. Функциональная нейроанатомия удовольствия и счастья. Открытая медицина. 2010; 9: 579-587. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Limosin F, Romo L, Batel P, Ades J, Boni C, Gorwood P. Ассоциация между дофаминовым рецептором D3 гена BalI-полиморфизма и когнитивной импульсивностью у людей, зависимых от алкоголя. Европейская психиатрия. 2005; 20: 304-306. [PubMed]
  • Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A, Abi-Dargham A. Спиртовая зависимость связана с притупленной дофаминовой трансмиссией в брюшном полосатом теле. Биологическая психиатрия. 2005; 58: 779-786. [PubMed]
  • Mokdad AH, Marks JS, Stroup DF, Gerberding JL. Фактические причины смерти в Соединенных Штатах, 2000. Журнал Американской медицинской ассоциации. 2004; 291: 1238-1245. [PubMed]
  • Национальный центр статистики здравоохранения. Здоровье, США, 2009: со специальной функцией по медицинской технологии. Hyattsville, MD: Автор; 2010. Полученное из http://www.cdc.gov/nchs/data/hus/hus09.pdf. [PubMed]
  • Нужен AC, Ahmadi KR, Spector TD, Goldstein DB. Ожирение связано с генетическими вариантами, которые изменяют доступность допамина. Анналы Генетики человека. 2006; 70: 293-303. [PubMed]
  • Olds J, Milner P. Положительное усиление, вызванное электрической стимуляцией зоны перегородки и других областей мозга крыс. Журнал сравнительной и физиологической психологии. 1954; 47: 419-427. [PubMed]
  • Opland DM, Leinninger GM, Myers MG., Jr. Модуляция мезолимбической системы допамина лептином. Исследование мозга. 2010; 1350: 65-70. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Печина М., Микки Б. Дж., Любовь Т, Ван Х, Лангенэкер С.А., Ходжкинсон С, Зубиета Дж. К.. Полиморфизмы DRD2 модулируют вознаграждение и обработку эмоций, нейропередачу допамина и открытость к опыту. Cortex. 2012; 49: 877-890. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Pohjalainen T, Rinne JO, Nagren K, Lehikoinen P, Anttila K, Syvalahti EK, Hietala J. Аллель A1 генного рецептора D2 человека предсказывает наличие низкой доступности рецепторов D2 у здоровых добровольцев. Молекулярная психиатрия. 1998; 3: 256-260. [PubMed]
  • Reist C, Ozdemir V, Wang E, Hashemzadeh M, Mee S, Moyzis R. Поиск новизны и ген рецепторного D4 рецептора (DRD4), рассмотренный в азиатах: характеристика гаплотипа и релевантность аллеля 2-повторов. Американский журнал медицинской генетики. Часть B: Нейропсихиатрическая генетика. 2007; 144B: 453-457. [PubMed]
  • Sabol SZ, Hu S, Hamer D. Функциональный полиморфизм в промоторе гена моноаминоксидазы. Генетика человека. 1998; 103: 273-279. [PubMed]
  • Сильвейра П.П., Портелла А.К., Кеннеди Дж. Л., Гаудро Ха, Дэвис С., Штайнер М., Левитан Р. Д.. Ассоциация между семикратно повторяющимся аллелем гена рецептора дофамина-4 (DRD4) и спонтанным приемом пищи у детей дошкольного возраста. Аппетит. 2013; 73C: 15-22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Саймон Г.Э., Фон Корфф М, Сондерс К., Миглиоретти Д.Л., Крайн П.К., ван Белл Г, Кесслер Р.К. Ассоциация между ожирением и психическими расстройствами у взрослого населения США. Архив общей психиатрии. 2006; 63: 824-830. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Маленький DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Выделение дофамина, вызванное кормлением в дорсальной полосатой, коррелирует с оценками вкуса пищи у здоровых добровольцев. Neuroimage. 2003; 19: 1709-1715. [PubMed]
  • Swinburn BA, Caterson I, Seidell JC, Джеймс WP. Диета, питание и профилактика избыточного веса и ожирения. Общественное питание. 2004; 7: 123-146. [PubMed]
  • Tang DW, Fellows LK, Small DM, Dagher A. Пищевые и лекарственные сигналы активируют аналогичные области мозга: метаанализ функциональных исследований МРТ. Физиология и поведение. 2012; 106: 317-324. [PubMed]
  • Visentin V, Prevot D, De Saint Front VD, Morin-Cussac N, Thalamas C, Galitzky J, Carpene C. Изменение активности аминоксидазы в жировой ткани тучных субъектов. Исследование ожирения. 2004; 12: 547-555. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Допамин в злоупотреблении наркотиками и наркомании: результаты исследований изображений и последствий для лечения. Молекулярная психиатрия. 2004; 9: 557-569. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Pappas N. Снижение стригальной допаминергической реакции в детоксифицированных зависимых от кокаина субъектах. Природа. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Pappas N. «Нехедоническая» пищевая мотивация у людей включает допамин в дорсальном полосатом теле, а метилфенидат усиливает этот эффект. Synapse. 2002; 44: 175-180. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Перекрывающиеся нейронные цепи в зависимости и ожирении: данные системной патологии. Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B: Биологические науки. 2008; 363: 3191-3200. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD. Увлекательная размерность ожирения. Биологическая психиатрия. 2013; 73: 811-818. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Fowler JS. Мозговое допамин и ожирение. Ланцет. 2001; 357: 354-357. [PubMed]
  • Wang SS, Morton LM, Bergen AW, Lan EZ, Chatterjee N, Kvale P, Caporaso NE. Генетическая вариабельность катехол-O-метилтрансферазы (COMT) и ожирение в пробах скрининга рака простаты, легких, колоректального и яичникового (PLCO). Генетика человека. 2007; 122: 41-49. [PubMed]
  • Чжан F, Fan H, Xu Y, Zhang K, Huang X, Zhu Y, Liu P. Сходящиеся данные подразумевают ген рецептора дофамина D3 в уязвимости к шизофрении. Американский журнал медицинской генетики. Часть B: Нейропсихиатрическая генетика. 2011; 156B: 613-619. [PubMed]
  • Zhang Y, Bertolino A, Fazio L, Blasi G, Rampino A, Romano R, Sadee W. Полиморфизмы гена рецептора DOPNUMX человеческого дофамина влияют на экспрессию генов, сплайсинг и активность нейронов во время рабочей памяти. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 2; 2007: 104-20552. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Ziauddeen H, Farooqi IS, ПК Fletcher. Ожирение и мозг: Насколько убедительна модель зависимости? Обзоры природы Neuroscience. 2012; 13: 279-286. [PubMed]