Нейрональные никотиновые ацетилхолиновые рецепторные модуляторы уменьшают потребление сахара (2016)

Образец цитирования: Шариф М, Кик М, Холгейт Дж, Морган М, Паткар О.Л., Там В и др. (2016) Нейрональные никотиновые ацетилхолиновые рецепторные модуляторы уменьшают потребление сахара. PLOS ONE 11 (3): e0150270. DOI: 10.1371 / journal.pone.0150270

Редактор: Джеймс Эдгар МакКатчон, Университет Лестера, СОЕДИНЕННОЕ КОРОЛЕВСТВО

Получено: Сентябрь 30, 2015; Принято: Февраль 11, 2016; Опубликовано: 30 марта 2016

Авторское право: © 2016 Shariff et al. Это статья открытого доступа, распространяемая в соответствии с условиями Лицензии Creative Commons Attribution, который допускает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинал автора и источник зачисляются.

Доступность данных: Данные доступны из онлайн-хранилища данных www.figshare.com с сопутствующим DOI: 10.6084 / m9.figshare.2068161.

Финансирование: Эти исследования финансировались следующими фондами: 1. Австралийский исследовательский совет - идентификатор гранта FT1110884 (в SEB), www.arc.gov.au; 2. Национальный совет здравоохранения и медицинских исследований - грант ID 1049427 (в SEB), www.nhmrc.gov.au; и 3. Национальный институт здравоохранения - грант ID NS59910 (MQ), www.nih.gov.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов.

1. Введение

Избыточное потребление сахара связано с одним из основных и основных компонентов нынешней эпидемии ожирения, которая в настоящее время является всемирным явлением [1, 2]. Действительно, выпивка сахарозы, как было показано, неоднократно повышала уровни допамина в ядре accumbens (NAc) [3–6], ключевая особенность наркотических средств [7–14]. Более того, хроническое прерывистое потребление сахара вызывает увеличение экспрессии дофаминовых D1-рецепторов в NAc, уменьшение экспрессии рецепторов D2 в NAc и стриатуме [15–17], а также увеличение мРНК рецептора дофамина D3 в NAc и каудат-putamen. Аналогичные изменения отмечаются в ответ на кокаин и морфин [18–24].

Кроме того, снижение уровней энкфелинной мРНК в NAc [25] наблюдалось после прерывистого потребления сахара [17], с аналогичными наблюдениями в ответ на повторные инъекции морфина [22, 23] или у людей, зависимых от кокаина [26]. Наконец, во время выхода из хронического воздействия сахарозы крысы обнаруживают дисбаланс в дофамине и ацетилхолине, то есть уровни дофамина снижаются, тогда как уровни ацетилхолина увеличиваются [27], подобно изменениям, наблюдаемым с несколькими наркотиками злоупотребления, включая морфин, никотин и алкоголь [28–30]. Это добавляет стимул для исследования лимбической системы как возможной терапевтической цели для снижения потребления сахара.

Лимбическая система представляет собой взаимосвязанный набор структур мозга, включая NAc и вентральную тегментальную область (VTA), которые кодируют эмоциональные состояния, такие как ожидание вознаграждения и мотивации [31]. Было показано, что в отношении потребления сахара мезолимбическая система проявляет преувеличенную реакцию стимулирующего ответа на сигналы для сахарозы [32–34]. Действительно, исследования на животных показали, что долгосрочное потребление вкусной пищи может вызвать изменения в пути вознаграждения мозга, что наводит на мысль о дисбалансе в нормальном процессе обработки гомеостаза [35, 36].

На молекулярном уровне ацетилхолин (ACh) из холинергических интернейронов NAc связывается с нейрональными никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами (nAChR) и модулирует высвобождение допамина (DA) и усиленное поведение [37]. Интересно, что сахароза была показана, хотя и косвенно, для влияния на высвобождение DA в NAc через nAChRs [38], предполагая, что nAChR являются многообещающей целью для фармакотерапии.

Хотя в лимбической системе были идентифицированы многочисленные подтипы nAChR, включая NAc, идентификация подтипа nAChR, участвующих в опосредовании и поддержании потребления сахарозы, неизвестна. Varenicline, частичный агонист в α4β2 *, α6β2 * и α3β2 * -nAChRs (* обозначает присутствие других возможных субъединиц в рецепторном комплексе) и полный агонист подтипов α7 и α3β4 *39, 40] уменьшает тягу к никотину и симптомы отмены [41], а также в сокращении потребления алкоголя [42]. Varenicline демонстрирует эффективность для прекращения курения, во-первых, умеренно усиливая высвобождение DA в NAc и, во-вторых, ослабление индуцированного никотином выделения DA путем конкурентной блокировки сайта связывания nAChR [43, 44]. Учитывая участие ацетилхолина в аппетите, будет интересно проверить эффективность варениклина в снижении потребления сахарозы. Кроме того, тестирование других препаратов nAChR может помочь выявить потенциальные субъединицы nAChR.

2. Материалы и методы

Наркотики 2.1

Раствор сахарозы 5% (мас. / Об.) Сахарозы и 0.2% (мас. / Об.) (Sigma, ST. Louis, USA) были приготовлены в воде RO-tap. Варениклин (6,7,8,9-тетрагидро-6,10-метано-6H пиразино [2,3-h] [3] бензазепина тартрат), мекамиламин (N, 2,3,3-Tetramethylbicyclo [2.2.1] гептан-2-амин гидрохлорид) и (-) - цитизин ((1R,5S) -1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метано-8H-пиридо [1,2-a] [1,5] диазоцин-8-один) были приобретены у Tocris (Бристоль, Великобритания).

2.2 Животные и Жилье

Пятинедельные самцы крыс Wistar (183g ± 14g) (ARC, WA, Australia) были индивидуально размещены в вентилируемых двухслойных клетках из плексигласа. Крысы были акклиматизированы для индивидуальных условий проживания, обработки и обратного света за 5 за несколько дней до начала экспериментов. Все крысы были размещены в контролируемом климатом 12-h обратном свете / темном цикле (выключается в 9 am) комнате с неограниченным доступом к пище (стандартная крысиная чау) и воде. Экспериментальные процедуры выполнялись в соответствии с рекомендациями ARRIVE и были одобрены Комитетами по этике Комитета по этике животных в Квинсленде и Комитетом по этике животных в Квинсленде в соответствии с европейским законодательством (Директива Совета Европейского сообщества 24 Ноябрь 1986, 86 / 609 / ЕЕС).

2.3. Парадигма питьевой выборки с двумя бутылками

Параллельная парадигма питьевой выборки с двумя бутылками 5% с сахарозой была адаптирована из [45]. Все жидкости были представлены в пластмассовых бутылках 300-ml с напитками из нержавеющей стали, вставленными через две прокладки в передней части клетки после начала цикла темного света. Две бутылки были представлены одновременно: одна бутылка, содержащая воду; второй флакон, содержащий 5% (мас. / об.) сахарозы. Размещение бутылки сахарозы 5% (мас. / Об.) Чередуется с каждым воздействием контроля на боковые предпочтения. Бутылки взвешивали 30 min, 2 h и 24 h после того, как жидкости были представлены, и измерения были перенесены в ближайшую 0.1грамму. Вес каждой крысы также измеряли для расчета граммов потребления сахарозы на килограмм массы тела. В понедельник после окончания периода акклиматизации жилья крысам (183 ± 14 g, n = 10-12) был предоставлен доступ к одной бутылке сахарозы 5% (мас. / Об.) И одной бутылке воды. После 24 h бутылку сахарозы заменяли второй бутылкой с водой, которая была доступна для следующего 24 h. Эта картина повторялась по средам и пятницам; Все остальные дни крысы имели неограниченный доступ к воде. Введение лекарственного средства началось после того, как у крыс поддерживались стабильные базовые уровни потребления (20 ± 5 г / кг) раствора сахарозы 5% (мас. / Об.) Для (а) кратковременного воздействия [~ 4 недель (сеансы питья 13)]; и (b) долгосрочное облучение [~ 12 недель (сеансы питья 37)]. Средний вес тела в начале тестирования на препарат был 373 ± 26g для кратковременных, а 550 ± 48 g для долгосрочных. Агонисты, антагонисты и носители nAChR вводили, как описано.

Чтобы сравнить добровольное исходное потребление сахарозы у животных с использованием протокола прерывистого доступа по сравнению с протоколом непрерывного доступа, отдельную группу (n = 10) старых крыс wistar 5 поддерживали по протоколу 5% сахарозы с непрерывным доступом для 4 недель. Этим крысам был предоставлен доступ к одной бутылке 5% сахарозы и одной бутылке воды 24 часов в день, семь дней в неделю в течение всего эксперимента. Бутылки сахарозы и воды ежедневно взвешивались (всего в 56 сеансах с взвешиванием бутылок) для расчета потребления сахара и предпочтения. В эти дни также регистрировались веса животных. Размещение бутылки сахарозы чередулось каждый день, чтобы контролировать боковые предпочтения.

Кроме того, для определения влияния варениклина на потребление некалорийного подсластителя сахарин 0.2% (мас. / Об.) Был представлен отдельной группе крыс (n = 10) в соответствии с протоколом прерывистого доступа, описанным здесь. 4 недель с начала потребления сахарина крысам вводили варениклин с использованием латинского квадрата в дозах, как описано. Наконец, отдельную группу крыс по протоколу прерывистого доступа сахарозы, которые были назначены для авторадиографии, были убиты обезглавливанием и быстро удалены мозги, замороженные в изопентане на сухом льду и хранящиеся при -80 ° C. Затем мозг секционировали (8 μm) на уровне полосатого тела с использованием криостата (Leica Microsystems Inc., Deerfield, IL), установленного на -15 до -20 ° C. Секции оттаивали на покрытых поли-L-лизином слайдах, высушивали и хранили при -80 ° C до использования для авторадиографии. Крысы, потребляющие воду (т.е. без сахарозы), использовали в качестве контроля.

Графики лечения 2.4

Крысы Wistar были разделены на группы 10-12. Для крыс при кратковременном употреблении алкоголя и длительном выпивании каждому животному вводили Varenicline (транспортное средство, 0.3, 1 и 2 мг / кг) с использованием латинского квадратного дизайна. Кроме того, в группе крыс (n = 8) потребление пищи после введения варениклина регистрировалось до ближайшего грамма 0.1 во все моменты времени. Впоследствии, после возврата к исходному употреблению, мекамиламин (носитель, 0.5, 1 и 2 мг / кг) вводили по-прежнему. В отдельной группе крыс (-) - цитизин (носитель, 2 и 4 мг / кг) вводили с использованием латинского квадратного дизайна. Наконец, отдельной группе крыс, употреблявших сахарин в краткосрочной перспективе, вводили варениклин по-прежнему. В соответствии с дизайном латинского квадрата каждая крыса служила своим контролем. Дозы, используемые в этом исследовании, отражают те, которые использовались в существующей литературе [46–51].

Все препараты растворяли в физиологическом растворе и вводили в виде подкожной (sc) инъекции в объеме 1 мл / кг, 30 мин до сахарозы и бутылок с водой. Все лекарственные растворы готовили непосредственно перед каждой инъекцией.

2.5 ¹²⁵Авторадиография I-эпибатидина

Связывание ¹²⁵I-эпибатидин (2200 Ci / ммоль, Perkin Elmer Life Sciences, Бостон, Массачусетс, США) проводили, как сообщалось ранее [52]. Слайды предварительно инкубировали при 22 ° C для 15 мин в буфере, содержащем 50 mM Tris, pH 7.5, 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2.5 мМ CaCl₂, и 1.0 mM MgCl₂, Их инкубировали для 40 min с помощью 0.015 nM ¹²⁵I-эпибатидин в присутствии или отсутствии α-конотоксина MII (α-CtxMII) (100 nM). Затем их промывали, сушили и подвергали воздействию пленки Kodak MR с ¹²⁵I-микромасштабные стандарты (GE Healthcare, Chalfont St. Giles, Buckinghamshire, UK) для 5-7 дней. Неспецифическое связывание оценивали в присутствии никотина 100 μM и были похожи на заготовку пленки.

Авторадиография транспортера Dopamine 2.6

Связывание с транспортером допамина (DAT) измеряли, используя ¹²⁵I-RTI-121 (2200 Ci / mmol; Perkin Elmer Life Sciences, Бостон, Массачусетс, США), как описано ранее [53]. Размороженные секции предварительно инкубировали дважды для 15 мин каждый при 22 ° C в 50 мМ Трис-HCl, pH 7.4, 120 мМ NaCl и 5 мМ KCl, а затем инкубировали для 2 h в буфере с 0.025% бычьим сывороточным альбумином, 1 μM флуоксетин и 50 pM ¹²⁵I-РТИ-121. Флуоксетин использовали для блокирования нецелевого связывания с переносчиками серотонина. Разделы промывали при 0 ° C для 4 × 15 мин каждый в буфере и один раз в ледяной воде, сушили на воздухе и экспонировали в течение дня 2 с пленкой Kodak MR с ¹²⁵I-микромасштабные стандарты (GE Healthcare). Для определения неспецифического связывания использовали номифензин (100 мкМ).

Анализ данных 2.7

Программа ImageQuant от GE Healthcare использовалась для определения значений оптической плотности от авторадиографических пленок. Фоновые значения ткани вычитали из общего связывания ткани для оценки специфического связывания радиолигандов. Специфические значения связывания затем превращали в ткань fmol / mg, используя стандартные кривые, определенные из ¹²⁵I стандарты. Была предпринята осторожность, чтобы показания оптической плотности образца находились в линейном диапазоне.

Все статистические данные и кривые были проведены с использованием GraphPad Prism 6 (Graph Pad Software Co., Сан-Диего, Калифорния, США). Статистические сопоставления выполнялись с использованием непарного t-теста, одностороннего анализа дисперсии (ANOVA), за которым следовал тест множественных сравнений Newman-Keuls или двухсторонний ANOVA с последующим пост-hoc-тестом Bonferroni. Значение p ≤0.05 считалось значительным. Все значения выражаются в виде среднего ± SEM указанного количества животных с значениями высвобождения для каждого животного, представляющего среднее значение сигналов 6-15 из 1-2 фрагментов.

3. Результаты

3.1 Varenicline снижает потребление сахарозы с использованием парадигмы выбора с двумя бутылками с прерывистым доступом

Чтобы исследовать влияние варениклина на кратковременную (4 неделю) и долгосрочную (12 неделю) сахарозубирующих крыс, мы использовали парадигму питьевой выборки с двумя бутылками с прерывистым доступом [54]. Подкожное (sc) введение варениклина у крыс, потребляющих сахарозу кратковременно (Рис. 1A) снижение потребления сахарозы [F (3, 33) = 3.8, P <0.05]. Постфактум анализ показал, что только 2 мг / кг значительно снизили потребление сахарозы. Напротив, у крыс, долгое время пьющих сахарозу (Рис. 1B), тогда как варениклин снижает потребление сахарозы [F (3, 24) = 15.24, P <0.0001], апостериорный анализ показал, что потребление сахарозы в дозе 1 и 2 мг / кг значительно снижалось дозозависимым образом по сравнению с носителем. Кроме того, системный варениклин не влиял на потребление корма в любой из протестированных временных точек и во всех эффективных дозах, как краткосрочных, так и долгосрочных. Интересно, что п / к введение варениклина крысам, потребляющим сахарин, кратковременно (4 недели) (Рис. 1C) снижение потребления сахарина [F (3, 24) = 5.67, P <0.05]. Постфактум анализ показал, что только 2 мг / кг значительно снизили потребление сахарина. Во всех вышеупомянутых случаях значимость наблюдалась в 30-минутный момент времени, без значимости в 2-часовой и 24-часовой точках времени.

   

• оригинальное изображение (603KB)

Рис. 1. Длительное воздействие сахарозы (12 недель) у крыс с использованием парадигмы выбора с двумя балками с прерывистым доступом повысило эффективность варениклина.

Варениклин (2 мг / кг) значительно снизил потребление сахарозы (рис. 1A) после кратковременного (4 недель) воздействия сахарозы. В то время как оба (1 и 2 мг / кг варениклина значительно уменьшают потребление сахарозы (рис. 1B) после длительных (12 недель) воздействия сахарозы. Варениклин (2 мг / кг) значительно снизил потребление сахарина (рис. 1C) после кратковременного (4 недель) воздействия сахарина. Значения выражаются в виде среднего потребления сахарозы (г / кг) ± SEM (повторные измерения ANOVA, а затем постмоментный тест Newman-Keuls). *, P <0.05; **, P <0.01 по сравнению с носителем, n = 10-12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g001

Кроме того, в отличие от влияния варениклина на потребление сахарозы и сахарина в кратковременных (4 неделях) потребляющих сахарозу животных по протоколу с прерывистым доступом варениклин не уменьшал потребление сахарозы у животных при непрерывном доступе к сахарозе в краткосрочной перспективе (4 недель) (данные не показаны). Следует отметить, что крысы с прерывистым доступом потребляли значительно больше сахарозы в первые 30 минуты представления бутылки, чем крысы при непрерывном доступе, как определено непарным двухсторонним t-тестом (t = 4.025, df = 13, P <0.01). Следовательно, все дальнейшие эксперименты в этом исследовании использовали протокол прерывистого доступа. Во всех случаях потребление воды не изменилось.

3.2 Mecamylamine, неконкурентоспособный, неселективный антагонист nAChR, снижает потребление сахарозы с использованием парадигмы выбора с двумя балками с прерывистым доступом

Затем мы рассмотрели влияние мекамиламина, неконкурентоспособного, неселективного антагониста nAChR, на потребление сахарозы в той же парадигме выбора с двумя бутылками с прерывистым доступом, как указано выше. Мекамиламин уменьшал потребление сахарозы в краткосрочной перспективе [F (3, 33) = 5.9, P <0.01 30 мин; F (3, 33) = 10.91, P <0.001 2 часа] и крысы, длительно потреблявшие сахарозу [F (3, 21) = 4.6, P <0.05 30 мин; F (3, 21) = 10.42, P <0.001 2 часа]. Постфактум анализ показал, что доза 2 мг / кг значительно снизила потребление сахарозы в течение 30 минут в краткосрочной (Рис. 2A) и долгосрочные сахарозы-потребляющие крысы (Рис. 2B), а также в момент времени 2hr. Кроме того, 1 мг / кг был значительным кратковременным в момент времени 2hr. Потребление сахарозы не влияло на время 24hr для тестируемых доз. Потребление воды не было затронуто в любой момент времени и дозы.

  

Рис. 2. Мекамиламин значительно уменьшал потребление сахарозы у крыс, потребляющих сахарозу кратковременных (4 недель) и долгосрочных (12 недель) с использованием парадигмы выбора с двумя бутылками с прерывистым доступом.

Мекамиламин (2 мг / кг) значительно уменьшал потребление сахарозы в краткосрочных (4 неделях) и длительных (12 неделях) сахарозном воздействии крыс (рис. 2A и 2B). Значения выражены как средняя потребляемая сахароза (г / кг) ± SEM (повторные измерения ANOVA с последующим постмоментным тестом Newman-Keuls). *, P <0.05; **, P <0.01; ***, P <0.001 по сравнению с носителем, n = 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g002

3.3 Cytisine снижает потребление сахарозы с использованием парадигмы выбора с двумя бутылками с прерывистым доступом

Вторую группу крыс тестировали с (-) - цитизином, β2-селективным агонистом nAChR. Цитизин значительно снизил потребление сахарозы в краткосрочной перспективе [F (2, 22) = 7.18, P <0.01 30 мин; F (2, 22) = 6.82, P <0.01 2 часа] и крысы, длительно потреблявшие сахарозу [F (2,20) = 19.43, P <0.0001 30 мин; F (2,20) = 12.94, P <0.001 2 часа). Постфактум анализ показал, что доза 4 мг / кг значительно снизила потребление сахарозы через 30 минут в краткосрочной (Рис. 3A) и долгосрочные сахарозы-потребляющие крысы (Рис. 3B), а также в момент времени 2hr. Потребление сахарозы не влияло на время 24hr для тестируемых доз. Кроме того, потребление воды не было затронуто в любой момент времени и дозы.

  

Рис. 3. Цитизин значительно уменьшал потребление сахарозы у крыс, потребляющих сахарозу в краткосрочной перспективе (недели 4) и долгосрочные (недели 12) с использованием парадигмы выбора с двумя балками с прерывистым доступом.

Цитизин (4 мг / кг) значительно снизил потребление сахарозы (рис. 3A и 3B) после начала употребления в краткосрочном периоде (4 недель) и долгосрочных (12 недель) крыс, подверженных воздействию сахарозы. Значения выражены как средняя потребляемая сахароза (г / кг) ± SEM (повторные измерения ANOVA с последующим постмоментным тестом Newman-Keuls). *, P <0.05; **, P <0.01; ***, P <0.001 по сравнению с носителем, n = 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g003

3.4. Воздействие как краткосрочной (неделя 4), так и продолжительной (12 неделя) потребления сахарозы увеличивает α4β2 * и уменьшает связывание подтипа α6β2 * nAChR в ядре accumbens

Полосатая полоса содержит две основные популяции nAChR, подтипы α4β2 * и α6β2 *55]. Чтобы определить, как долговременная обработка сахарозы модифицировала экспрессию подтипа α4β2 * и α6β2 * в мозге, мы измерили ¹²⁵I-эпибатидина в отсутствии и присутствии α-CtxMII, который блокирует α6β2 * nAChRs (Рис. 4A и 4B). Связывание, определенное в присутствии α-CtxMII, представляет собой связывание, происходящее с α4β2 * nAChR, тогда как разница между общим связыванием и связыванием α4β2 * nAChR определяется как связывание α6β2 * nAChR. α4 (не α6) β2 * nAChR были значительно увеличены в NAc как у животных, получавших сахарозу, так и у животных, получавших сахарозу в течение длительного времени (непарный T-тест; p = 0.024 и <0.0001, соответственно). Напротив, α6β2 * нАХР (Рис. 4C и 4D) были значительно уменьшены кратковременно (непарный t-тест, p = 0.028), а также долгосрочный (непарный t-тест, p = 0.0035) с обработкой сахарозой. Наконец, мы также сравнили связывание переносчика допамина (DAT) с помощью ¹²⁵Связывание I-RTI-121 для оценки модуляции переноса дофамина у крыс, обработанных сахарозой. Не наблюдалось значительных изменений, наблюдаемых в краткосрочной перспективе (неделя 4) и долгосрочных (неделя 12) (непарный T-тест, p = 0.290 и 0.263, соответственно).

   

Рис. 4. Долгосрочное потребление сахарозы (12 недель) увеличивает α4 (nonα6) β2 * nAChR и уменьшает уровни α6β2 * nAChR в ядре крысы крысы (NAc).

Количественный анализ связывания α4 (nonα6) β2 * nAChR с использованием ¹²⁵Связывание I-эпибатидина в отсутствие и присутствие α-CtxMII показывают значительное увеличение α4 (nonα6) β2 * nAChRs (A и B) с уменьшением α6β2 * nAChRs (C и D) после кратковременного (неделя 4 ) и долгосрочное (12 неделя) воздействие сахарозы в парадигме выбора с двумя бутылками с прерывистым доступом. Допамин-транспортер (DAT), как определено ¹²⁵Связывание I-RTI-121 не показывает каких-либо значительных изменений в краткосрочном (4 недели) и долгосрочном (12 недель) (E и F соответственно). Каждое значение представляет собой среднее значение _ SEM для четырех животных в группе. Достоверность различия от крыс, получавших носитель, **** p <0.0001, ** p <0.01, * p <0.05.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g004

4. обсуждение

Настоящее исследование показывает, что системное введение варениклина вызывало дозозависимое снижение потребления сахарозы с использованием парадигмы выбора с двумя бутылками с прерывистым доступом, особенно после длительного потребления сахарозы. Известно, что варениклин, частичный агонист нейрона α4β2 *, α6β2 * и α3β2 * -nAChRs и полный агонист подтипов α7 и α3β4 * nAChR [39, 40], уменьшает тягу к никотину и симптомы отмены [41], а также ослабляет потребление этанола в исследованиях на животных [42]. Кроме того, показано, что варениклин опосредует свой эффект на уровне NAc [56], ключевой области пути лимбической награды в мозге. Ранее было показано, что подача сытости усиливает АХ в оккумсенах [57], особенно в контексте потребления сахарозы [58]. яЭто дисрегуляция баланса между дофамином (DA) и ацетилхолином (ACh) в лимбической системе, особенно в NAc, которая, как было установлено, ведет и поддерживает поведение, которое увековечивает зависимость от веществ, злоупотребляющих [59, 60]. Интересно, что варениклин не влиял на потребление сахарозы в краткосрочной парадигме выбора с двумя бутылками с непрерывным доступом, предполагая, что прерывистый доступ к сахарозе может способствовать неврологическим изменениям, для которых варениклин эффективен. Тем не менее, для выяснения этого потребуются дальнейшие исследования. Кроме того, особенно интересно, что варениклин уменьшал не только сахарозу, но и потребление сахарина, не влияя на потребление воды, предлагая вкусность сладким продуктам как важные, особенно с точки зрения возможного участия лимбической системы. Кроме того, после более длительного (12 недель) воздействия сахарозы более низкая доза варениклина была столь же эффективной для снижения потребления сахарозы в качестве более высокой дозы. Этот дифференциальный ответ можно объяснить изменениями, наблюдаемыми при связывании для α4β2, содержащих nAChR-субъединицы, как показано в этом исследовании.

Мы также отметили, что мекамиламин, неселективный неконкурентный антагонист nAChR, снижает потребление сахарозы. Наше открытие подтверждается недавним исследованием, в котором было обнаружено, что мекамиламин уменьшает мотивацию павловских стимулов для sugaр [61] и оперантное самоуправление, хотя и в гораздо более высоких дозах [62]. Кроме того, в пробирке применение mecamylamine в NAc, уменьшенный ghrelin-опосредованный accumbal DA release [63]. Cytisine, селективный агонист nAChR с β2, продаваемый в качестве средства для прекращения курения Tabex в странах Восточной Европы, также уменьшает потребление сахарозы. В более раннем докладе, однако, исследование влияния цитизина на потребление этанола показало, что цитизин (3 мг / кг, sc) не уменьшал добровольное потребление сахарозы [64]. В дополнение к потенциальным различиям в видах [65], было много процессуальных различий между нашими экспериментами и сообщениями Саджи и Рахмана (2011). Наиболее вероятно, что Sajja и Rahman (2011) использовали более низкую самую высокую дозу (3 мг / кг) против 4 мг / кг в нашем исследовании. Однако, если эти факторы могут быть связаны с наблюдаемыми различиями, в настоящее время неясно.

Кроме того, следует отметить, что влияние мекамиламина и цитизина на снижение потребления сахарозы в течение более длительного периода времени в нашем исследовании (2hr vs 30min) может быть связано с более широким спектром субъединиц nAChR, нацеленных на мекамиламин и цитизин, по сравнению с теми, нацеленных на варениклин [66, 67]. Более того, дифференциальная фармакокинетика мекамиламина и цитизина по сравнению с варениклин может также способствовать этому наблюдаемому эффекту. Однако эти возможности носят спекулятивный характер и должны быть исследованы в будущих исследованиях. Кроме того, можно исключить тошноту или локомоторные эффекты, поскольку дозы, используемые в нашем исследовании для варениклина (0.3-2 мг / кг), мекамиламина (0.5-2 мг / кг) и цитизина (2-4 мг / кг), подобны дозы, использованные в предыдущих исследованиях, а именно варениклин (0.3-3 мг / кг), мекамиламин (0.5-4 мг / кг) и цитизин (0.3-5 мг / кг) [46–51, 68–70].

Наблюдение, что не только частичные агонисты варениклин и цитизин, но и антагонист мекамиламин, снижение потребления сахарозы, может дать представление о молекулярном механизме, посредством которого β2 * nAChR-препараты вызывают их эффект. Одна из возможных интерпретаций заключается в том, что она включает десенсибилизацию nAChR. Хотя довольно хорошо известно, что агонисты ацетилхолина и nAChR первоначально приводят к активации nAChR, за этим быстро следуют молекулярные модификации, которые приводят к закрытию канала и к рецепторному блоку или десенсибилизации [71–73]. Было высказано предположение о том, что никотин и никотиновые рецепторные лекарственные средства оказывают общее воздействие на организм через десенсибилизацию никотиновых рецепторов, как полагают, лежат в основе их механизма действия, по крайней мере частично, при обезболивании, депрессии, прекращении курения и других [74–76]. Если агонисты nAChR оказывают благотворное действие через рецепторную блокаду, антагонисты могут быть более полезными с клинической точки зрения. Альтернативно, частичные агонисты nAChR, такие как варениклин, могут быть более эффективными терапевтически.

В текущем исследовании мы также обнаружили, что долгосрочное воздействие сахарозы привело к увеличению α4β2 * и уменьшению рецепторов α6β2 * nAChR в NAc. Интересно отметить, что введение никотина приводит к аналогичным изменениям в уровнях α4β2 * и α6β2 * nAChRs и с той же величиной, что и в настоящем исследовании с использованием сахарозы [77–79]. Хотя механизмы, ответственные за это, до сих пор не полностью поняты, было высказано предположение, что изменения в α4β2 * и α6β2 * nAChRs способствуют восстановлению никотина и его самоуправлению [80–84]. По аналогии, наблюдаемые изменения в nAChR с потреблением сахарозы могут лежать в основе зависимых свойств сахарозы. Следует отметить, что в настоящее время неясно, наблюдаются ли наблюдаемые изменения уровней α4β2 * и α6β2 * nAChRs из-за вкусовой привлекательности сахарозы или из-за увеличения потребления калорий. В то время как варениклин оказывал сходное влияние на потребление сахарина и сахарозы в нашем исследовании, предлагая привлекательность в качестве привлекательного предложения, в будущих исследованиях необходимо исключить повышенное потребление калорий в качестве предполагаемого причинного фактора для наблюдаемых изменений уровней экспрессии nAChR. Это также поможет прояснить механизм, лежащий в основе изменений рецепторов, представленных в нашем исследовании. С точки зрения потребления сахара и, в более общем плане, потребления продуктов питания, спекуляции по-прежнему связаны с аддиктивными свойствами этих продуктов. Действительно, недавний обзор Хебебранда и его коллег [85] различает тонкую разницу между пищевой зависимостью и наиболее предпочтительной номенклатурой употребления в пищу наркомании. Несмотря на эти предположения, поведенческие и нейронные корреляции в отношении потребления сахара, считают мезолимбический путь привлекательной мишенью для вмешательства в фармакотерапии.

В заключение, фармакологическое вмешательство в nAChRs влияет на потребление сахарозы. Кроме того, на основе различных агонистов и антагонистов nAChRs мы пришли к выводу, что β2 * nAChRs участвуют в опосредовании фармакологического воздействия на потребление сахарозы. Мы демонстрируем, что сахароза обеспечивает увеличение α4β2 * и уменьшение в α6β2 * nAChRs в NAc, что указывает на то, что этот регион является весьма вероятным кандидатом для модуляции потребления сахарозы. Дальнейшие исследования необходимы для подтверждения предполагаемой роли NAc в модулировании поведения потребления сахарозы как функции nAChR. Наконец, наше исследование предлагает совершенно новую предполагаемую стратегию лечения для снижения потребления сахара.

Вспомогательная информация

Благодарности

Авторы хотели бы поблагодарить Карлу Кампус за отличную техническую помощь в этих исследованиях.

Авторские вклады

Задуманные и разработанные эксперименты: MS SEB JH MM MQ. Выполнены эксперименты: MS MQ JH MM OLP VT AB. Проанализированы данные: MS MQ VT AB OLP. Используемые реагенты / материалы / инструменты анализа: MS MQ SEB AB JH MM OLP. Написал документ: MS MQ SEB MM AB JH OLP.

Рекомендации

1. 1. КТО. Ожирение: предотвращение глобальной эпидемии и борьба с ней. Отчет о консультациях ВОЗ. Серия технических отчетов Всемирной организации здравоохранения. 2000; 894: i-xii, 1-253. Epub 2001 / 03 / 10. 11234459.

<> 3. Рада П., Авена Н.М., Хобель Б.Г. Ежедневное переедание сахара многократно высвобождает дофамин в прилежащей оболочке. Неврология. 2005. 134 (3): 737–44. Epub 2005/07/01. DOI: 10.1016 / j.neuroscience.2005.04.043 pmid: 15987666.Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar Просмотр статей PubMed / NCBI Google Scholar                     4. Bassareo V, Кукка F, Фрау R, Ди Кьяра Г. Дифференциальная активация прилежащей оболочки и дофамина сердцевины с помощью сахарозного подкрепления с толчком носа и нажатием рычага. Поведенческие исследования мозга. 2015; 294: 215-23. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.08.006 pmid: 26275926.5. Bassareo V, Кукка F, Фрау R, Ди Кьяра Г. Наблюдение за передачей дофамина в прилежащей оболочке и ядре крысы при приобретении носа для определения сахарозы. Поведенческие исследования мозга. 2015; 287: 200-6. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.03.056 pmid: 25827930.6. Bassareo V, Кукка F, Musio P, Лекка D, Фрау R, Ди Кьяра Г. Nucleus accumbens восприимчивость оболочки и основного дофамина к сахарозе у крыс: роль непредвиденного ответа и дискриминационные / условные сигналы. Европейский журнал нейронауки. 2015;41(6):802–9. doi: 10.1111 / ejn.12839 pmid: 25645148.7. De Vries TJ, Shippenberg TS. Нейронные системы, лежащие в основе опиатной зависимости. Журнал неврологии: официальный журнал Общества нейробиологии. 2002;22(9):3321–5.8. Ди Кьяра G, Императо А. Наркотики, которыми злоупотребляют люди, преимущественно увеличивают концентрации синаптического дофамина в мезолимбической системе свободно движущихся крыс. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 1988;85(14):5274–8. Epub 1988 / 07 / 01. PMID: 2899326; PubMed Central PMCID: PMCPMC281732. doi: 10.1073 / pnas.85.14.52749. Everitt BJ, Wolf ME. Психомоторная стимуляционная зависимость: перспектива нейронных систем. Журнал неврологии: официальный журнал Общества нейробиологии. 2002;22(9):3312–20.10. Эрнандес Л, Хебель Б.Г. Пища и кокаин увеличивают количество внеклеточного дофамина в прилежащем ядре, что измеряется микродиализом. Науки о жизни. 1988;42(18):1705–12. PMID: 3362036. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-711. Херд Й.Л., Кер Дж., Унгерштедт У. Микродиализ in vivo как метод мониторинга транспорта лекарств: корреляция уровней внеклеточного кокаина и избытка дофамина в мозге крысы. Журнал нейрохимии. 1988;51(4):1314–6. PMID: 3418351. doi: 10.1111/j.1471-4159.1988.tb03103.x12. Picciotto MR, Corrigall WA. Нейронные системы, лежащие в основе поведения, связанного с никотиновой зависимостью: нейронные цепи и молекулярная генетика. Журнал неврологии: официальный журнал Общества нейробиологии. 2002;22(9):3338–41. 20026360. PMID: 11978809.13. Pothos E, Rada P, Mark GP, Hoebel BG. Микродиализ дофамина в прилежащем ядре во время острого и хронического морфина, вызванного налоксоном абстиненции и лечения клонидином. Исследование мозга. 1991;566(1–2):348–50. PMID: 1814554. doi: 10.1016/0006-8993(91)91724-f14. Рада П, Потос Е, Марк Г.П., Хебель Б.Г. Микродиализ доказывает, что ацетилхолин в прилежащем ядре участвует в выводе морфина и его лечении клонидином. Исследование мозга. 1991;561(2):354–6. PMID: 1802350. doi: 10.1016/0006-8993(91)91616-915. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL и др. Чрезмерное потребление сахара изменяет связывание с дофаминовыми и мю-опиоидными рецепторами в мозге. Neuroreport. 2001;12(16):3549–52. doi: 10.1097 / 00001756-200111160-0003516. Белло Н.Т., Лукас Л.Р., Хайнал А. Повторный доступ сахарозы влияет на плотность дофаминовых рецепторов D2 в полосатом теле. Neuroreport. 2002;13(12):1575–8. PMID: 12218708; PubMed Central PMCID: PMC1945096. doi: 10.1097 / 00001756-200208270-0001717. Спанглер Р., Витковский К.М., Годдард Н.Л., Авена Н.М., Хебель Б.Г., Лейбовиц С.Ф. Опиатоподобное влияние сахара на экспрессию генов в областях вознаграждения мозга крысы. Исследование мозга Молекулярное исследование мозга. 2004;124(2):134–42. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.02.013 pmid: 15135221.18. Унтервальд Э.М., Рубенфельд Дж. М., Крик М.Дж. Повторное введение кокаина активирует каппа и мю, но не дельта, опиоидные рецепторы. Neuroreport. 1994;5(13):1613–6. PMID: 7819531. doi: 10.1097 / 00001756-199408150-0001819. Унтервальд Э.М., Крик М.Дж., Кунтапей М. Частота введения кокаина влияет на вызванные кокаином изменения рецепторов. Исследование мозга. 2001;900(1):103–9. PMID: 11325352. doi: 10.1016/s0006-8993(01)02269-720. Alburges ME, Narang N, Wamsley JK. Изменения в системе дофаминергических рецепторов после хронического введения кокаина. Синапс (Нью-Йорк, Нью-Йорк). 1993;14(4):314–23. doi: 10.1002 / syn.890140409 pmid: 8161369.21. Мур Р.Дж., Винсант С.Л., Надер М.А., Поррино Л.Дж., Фридман Д.П. Влияние самообслуживания кокаина на рецепторы дофамина D2 у макак-резусов. Синапс (Нью-Йорк, Нью-Йорк). 1998;30(1):88–96. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199809)30:1<88::AID-SYN11>3.0.CO;2-L pmid:9704885.22. Жорж Ф., Стинус Л, Блох Б., Ле Мойн С. Хроническое воздействие морфина и спонтанная абстиненция связаны с модификациями дофаминовых рецепторов и экспрессии генов нейропептидов в полосатом теле крысы. Европейский журнал нейронауки. 1999;11(2):481–90. PMID: 10051749. doi: 10.1046 / j.1460-9568.1999.00462.x23. Турчан Дж., Лейсон В., Будзишевская Б., Пшевлока Б. Влияние однократного и многократного введения морфина на экспрессию генов рецептора D2 продинорфина, проенкефалина и дофамина в мозге мыши. Neuropeptides. 1997;31(1):24–8. PMID: 9574833. doi: 10.1016/s0143-4179(97)90015-924. Спанглер Р., Годдард Н.Л., Авена Н.М., Хебель Б.Г., Лейбовиц С.Ф. Повышенная мРНК дофаминового рецептора D3 в дофаминергических и дофаминоцептивных областях мозга крысы в ​​ответ на морфин. Исследование мозга Молекулярное исследование мозга. 2003;111(1–2):74–83. PMID: 12654507. doi: 10.1016/s0169-328x(02)00671-x25. Уль Г.Р., Райан Дж.П., Шварц Дж.П. Морфин изменяет экспрессию гена препроэнкефалина. Исследование мозга. 1988;459(2):391–7. PMID: 3179713. doi: 10.1016/0006-8993(88)90658-026. Зубиета JK, Горелик Д.А., Stauffer R, Раверт Х.Т., Dannals RF, Frost JJ. Повышенное связывание мю-опиоидных рецепторов, обнаруживаемое ПЭТ у кокаинзависимых мужчин, связано с пристрастием кокаина. Природная медицина. 1996;2(11):1225–9. PMID: 8898749. doi: 10.1038 / nm1196-122527. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, et al. Доказательства того, что прерывистое, чрезмерное потребление сахара вызывает эндогенную опиоидную зависимость. Исследование ожирения. 2002;10(6):478–88. Epub 2002 / 06 / 11. doi: 10.1038 / oby.2002.66 pmid: 12055324.28. Рада П.В., Марк Г.П., Тейлор К.М., Хебель Б.Г. Морфий и налоксон, ip или локально, влияют на внеклеточный ацетилхолин в прилежащей и префронтальной коре. Фармакология, биохимия и поведение. 1996;53(4):809–16. PMID: 8801582. doi: 10.1016/0091-3057(95)02078-029. Рада П, Йенсен К, Хебель Б.Г. Влияние никотина и индуцированной мекамиламином абстиненции на внеклеточный дофамин и ацетилхолин в прилежащем ядре крысы. Психофармакологии. 2001;157(1):105–10. PMID: 11512050. doi: 10.1007 / s00213010078130. Рада П., Джонсон Д.Ф., Льюис М.Дж., Хобел Б.Г. У крыс, получавших алкоголь, налоксон уменьшает количество внеклеточного дофамина и увеличивает количество ацетилхолина в прилежащем ядре: свидетельство отмены опиоидов. Фармакология, биохимия и поведение. 2004;79(4):599–605. doi: 10.1016 / j.pbb.2004.09.011 pmid: 15582668.31. Berridge KC. От ошибки предсказания к значению стимула: мезолимбический расчет мотивации вознаграждения. Европейский журнал нейронауки. 2012;35(7):1124–43. Epub 2012 / 04 / 11. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2012.07990.x pmid: 22487042; PubMed Central PMCID: PMCPMC3325516.32. Тинделл AJ, Берридж KC, Чжан J, Pecina S, Олдридж JW. Вентральные паллидные нейроны кодируют побудительную мотивацию: усиление мезолимбической сенсибилизацией и амфетамином. Европейский журнал нейронауки. 2005;22(10):2617–34. Epub 2005 / 11 / 26. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04411.x pmid: 16307604.33. Wyvell CL, Berridge KC. Амфетамин Intra-accumbens увеличивает выраженность обусловленного стимула сахарозного вознаграждения: усиление «желания» вознаграждения без усиления «симпатии» или усиления реакции. Журнал неврологии: официальный журнал Общества нейробиологии. 2000;20(21):8122–30. Epub 2000 / 10 / 26. PMID: 11050134.34. Wyvell CL, Berridge KC. Стимулирующая сенсибилизация из-за предыдущего воздействия амфетамина: усиление вызванного сигналом «желания» сахарозы. Журнал неврологии: официальный журнал Общества нейробиологии. 2001;21(19):7831–40. Epub 2001 / 09 / 22. PMID: 11567074.35. Кенни П.Дж. Общие клеточные и молекулярные механизмы при ожирении и наркомании. Природа обзоров нейронаук. 2011;12(11):638–51. Epub 2011 / 10 / 21. doi: 10.1038 / nrn3105 pmid: 22011680.36. Авена Н.М., Рада П, Хебель Б.Г. Доказательства сахарной зависимости: поведенческие и нейрохимические эффекты перемежающегося, чрезмерного потребления сахара. Нейронаука и биобиологические обзоры. 2008;32(1):20–39. Epub 2007 / 07 / 10. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019 pmid: 17617461; PubMed Central PMCID: PMCPMC2235907.37. Марк Г.П., Шабани С., Доббс Л.К., Хансен С.Т. Холинергическая модуляция функции и вознаграждения мезолимбического дофамина. Физиология и поведение. 2011;104(1):76–81. Epub 2011 / 05 / 10. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.052 pmid: 21549724.38. МакКаллум С.Е., Таращенко О.Д., Хэтэуэй Э.Р., Винсент М.Ю., Глик С.Д. Влияние 18-метоксикоронаридина на индуцированное грелином увеличение потребления сахарозы и накопление дофамина в крови у крыс-самок. Психофармакологии. 2011;215(2):247–56. Epub 2011 / 01 / 07. doi: 10.1007 / s00213-010-2132-0 pmid: 21210086; PubMed Central PMCID: PMCPMC3790315.39. Грейди С.Р., Дренан Р.М., Брейнинг С.Р., Йоханнес Д., Вейгман К.Р., Федоров Н.Б. и др. Структурные различия определяют относительную селективность никотиновых соединений к нативным альфа-4 бета-2 * -, альфа-6 бета-2 * -, альфа-3 бета-4 * - и альфа-7-никотинацетилхолиновым рецепторам. Нейрофармакология. 2010;58(7):1054–66. Epub 2010 / 02 / 02. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2010.01.013 pmid: 20114055; PubMed Central PMCID: PMCPMC2849849.40. Михалак К.Б., Кэрролл Ф.И., Лютье В.В. Варениклин является частичным агонистом в alpha4beta2 и полным агонистом в alpha7 нейрональных никотиновых рецепторов. Молекулярная фармакология. 2006;70(3):801–5. Epub 2006 / 06 / 13. doi: 10.1124 / mol.106.025130. pmid: 16766716.41. Гарнизон Г.Д., Дуган С.Е. Варениклин: первая линия лечения для отказа от курения. Клиническая терапия. 2009;31(3):463–91. Epub 2009 / 04 / 28. doi: 10.1016 / j.clinthera.2009.03.021 pmid: 19393839.42. Steensland P, Simms JA, Holgate J, Richards JK, Bartlett SE. Варениклин, частичный агонист никотинового ацетилхолинового рецептора alpha4beta2, избирательно снижает потребление и поиск этанола. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 2007;104(30):12518–23. Epub 2007 / 07 / 13. doi: 10.1073 / pnas.0705368104 pmid: 17626178; PubMed Central PMCID: PMCPMC1914040.43. Rollema H, Chambers LK, Coe JW, Glowa J, Hurst RS, Lebel LA, et al. Фармакологический профиль альфа4beta2 никотинового ацетилхолинового рецептора частичного агониста варениклина, эффективного средства для прекращения курения. Нейрофармакология. 2007;52(3):985–94. Epub 2006 / 12 / 13. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2006.10.016 pmid: 17157884.44. Rollema H, Shrikhande A, Ward KM, Tingley FD 3rd, Coe JW, O'Neill BT и др. Доклинические свойства частичных агонистов никотинового ацетилхолинового рецептора alpha4beta2 - варениклина, цитизина и дианиклина - свидетельствуют о клинической эффективности никотиновой зависимости. Британский журнал фармакологии. 2010;160(2):334–45. Epub 2010 / 03 / 25. doi: 10.1111 / j.1476-5381.2010.00682.x pmid: 20331614; Центральный PMCID PubMed: PMCPMC2874855. {C} {C} {C} 45. Мудрый РА. Добровольное потребление этанола у крыс после воздействия этанола по разным графикам. Psychopharmacologia. 1973;29(3):203–10. Epub 1973 / 01 / 01. PMID: 4702273. doi: 10.1007 / bf00414034 {C} {C} {C} 46. Крунелла С.Л., Шульц С., де Брюин К., Миллер М.Л., Ван ден Бринк В., Буидж Дж. Дозозависимое и длительное действие варениклина на доступность рецептора допамина D2 / 3 у крыс. Европейская нейропсихофармакология: журнал Европейского колледжа нейропсихофармакологии. 2011;21(2):205–10. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2010.11.001 pmid: 21130610. {C} {C} {C} 47. Бяла Г., Станяк Н., Будзынская Б. Влияние варениклина и мекамиламина на приобретение, экспрессию и восстановление предпочтительного места, обусловленного никотином, путем праймирования лекарственными препаратами у крыс. Архив фармакологии Наунин-Шмидеберг. 2010;381(4):361–70. doi: 10.1007/s00210-010-0498-5 pmid:20217050.48. Левин Е.Д., Мид Т, Резвани А.Х., Роуз Дж., Галливан С, Гросс Р. Никотиновый антагонист мекамиламин преимущественно ингибирует кокаин по сравнению с пищевое самоуправление у крыс. Физиология и поведение. 2000;71(5):565–70. PMID: 11239676. doi: 10.1016/s0031-9384(00)00382-649. Liu X, Caggiula AR, Yee SK, Nobuta H, Польша RE, Pechnick RN. Восстановление поведения, связанного с поиском никотина, с помощью связанных с наркотиками стимулов после вымирания у крыс. Психофармакологии. 2006;184(3–4):417–25. doi: 10.1007 / s00213-005-0134-0 pmid: 16163522; PubMed Central PMCID: PMC2810478.50. Тутка П, Затонски В. Цитизин для лечения никотиновой зависимости: от молекулы до терапевтической эффективности. Фармакологические отчеты: PR. 2006;58(6):777–98. Epub 2007 / 01 / 16. PMID: 17220536.51. Тутка П, Мроз Т, Беднарски Ж., Стык А., Огник Ж., Мосевич Ю. и др. Цитизин ингибирует противосудорожную активность фенитоина и ламотриджина у мышей. Фармакологические отчеты: PR. 2013;65(1):195–200. PMID: 23563038. doi: 10.1016/s1734-1140(13)70978-252. Quik M, Полонская Y, Gillespie A, KL G, Langston JW. Дифференциальные изменения в РНК-субъединицах субъединиц никотиновых рецепторов alpha6 и beta3 в черной субстанции обезьян после нигростриатальной дегенерации. Neuroscience. 2000;100(1):63–72. Epub 2000 / 09 / 21. PMID: 10996459. doi: 10.1016/s0306-4522(00)00244-x53. Quik M, Полонская Y, Кулак JM, Макинтош JM. Уязвимость сайтов связывания 125I-альфа-конотоксина MII с нигростриатальным повреждением у обезьян. Журнал неврологии: официальный журнал Общества нейробиологии. 2001;21(15):5494–500. Epub 2001 / 07 / 24. PMID: 11466420.54. Simms JA, Steensland P, Medina B, Abernathy KE, Chandler LJ, Wise R, et al. Прерывистый доступ к этанолу 20% вызывает высокое потребление этанола у крыс Long-Evans и Wistar. Алкоголизм, клинические и экспериментальные исследования. 2008;32(10):1816–23. Epub 2008 / 08 / 02. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00753.x pmid: 18671810; PubMed Central PMCID: PMCPMC3151464.55. Quik M, Wonnacott S. Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы {альфа} 6 {бета} 2 * и {альфа} 4 {бета} 2 * как лекарственные мишени для лечения болезни Паркинсона. Pharmacol Rev. 2011;63(4):938–66. doi: 10.1124 / pr.110.003269 {C} {C} {C} 56. Федуччиа А.А., Симмс Ю.А., Милл Д., Йи Х.Ю., Бартлетт С.Э. Варениклин уменьшает потребление этанола и увеличивает высвобождение дофамина через нейронные никотиновые ацетилхолиновые рецепторы в прилежащем ядре. Британский журнал фармакологии. 2014. Epub 2014 / 03 / 19. doi: 10.1111 / bph.12690 pmid: 24628360. {C} {C} {C} 57. Марк Г.П., Рада П, Потос Е., Хебель Б.Г. Влияние кормления и питья на высвобождение ацетилхолина в прилежащем ядре, стриатуме и гиппокампе свободно действующих крыс. Журнал нейрохимии. 1992;58(6):2269–74. Epub 1992 / 06 / 01. PMID: 1573406. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb10973.x{C}{C}{C}58. Авена Н.М., Рада П, Моиз Н., Хебель Б.Г. При искусственном вскармливании сахарозой многократно высвобождается дофамин, а также устраняется реакция насыщения ацетилхолином. Neuroscience. 2006;139(3):813–20. Epub 2006 / 02 / 08. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2005.12.037 pmid: 16460879. {C} {C} {C} 59. Хебель Б.Г., Авена Н.М., Рада П. Accumbens допамин-ацетилхолиновый баланс в подходе и избегании. Текущее мнение в фармакологии. 2007;7(6):617–27. doi: 10.1016 / j.coph.2007.10.014 {C} {C} {C} 60. Аосаки Т, Миура М, Сузуки Т, Нисимура К, Масуда М. Гипотеза об ацетилхолин-дофаминовом балансе в стриатуме: обновление. Гериатрия и геронтология международная. 2010;10 Suppl 1:S148–57. Epub 2010 / 07 / 16. doi: 10.1111/j.1447-0594.2010.00588.x pmid:20590830.{C}{C}{C}61. Остлунд С.Б., Кошелев А.Р., Maidment NT. Дифференциальные эффекты системной блокады холинергических рецепторов на стимуляцию Павлова и выбор целенаправленных действий. Нейропсихофармакология: официальное издание Американского колледжа нейропсихофармакологии. 2014;39(6):1490–7. Epub 2013 / 12 / 29. doi: 10.1038 / npp.2013.348 pmid: 24370780; Центральный PMCID PubMed: PMCPMC3988553. {C} {C} {C} 62. Ford MM, Fretwell AM, Nickel JD, Mark GP, Strong MN, Yoneyama N, et al. Влияние мекамиламина на этанол и сахарозу при самостоятельном применении. Нейрофармакология. 2009;57(3):250–8. Epub 2009 / 06 / 09. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2009.05.012 pmid: 19501109; Центральный PMCID PubMed: PMCPMC2716427. {C} {C} {C} 63. Palotai M, Bagosi Z, Jaszberenyi M, Csabafi K, Dochnal R, Manczinger M, et al. Грелин усиливает вызванное никотином высвобождение дофамина в полосатом теле крысы. Нейрохимия международная. 2013;63(4):239–43. doi: 10.1016 / j.neuint.2013.06.014 pmid: 23831084. {C} {C} {C} 64. Саджа Р.К., Рахман С. Лобелин и цитизин снижают добровольное употребление этанола у самцов мышей C57BL / 6J. Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии. 2011;35(1):257–64. Epub 2010 / 11 / 30. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2010.11.020 pmid: 21111768. {C} {C} {C} 65. Шаффер К.Л., Гундуз М., Райдер Т.Ф., О'Коннелл, штат Теннеси. Видовые различия в биотрансформации альфа-4 бета-2 частичного агониста никотинового ацетилхолинового рецептора: влияние отдельных метаболитов глюкуронида на общее расположение соединений. Метаболизм и распределение лекарств: биологическая судьба химических веществ. 2010;38(2):292–301. Epub 2009 / 11 / 17. doi: 10.1124 / dmd.109.030171 pmid: 19910512.66. Никелл Дж.Р., Гриневич В.П., Сирипурапу К.Б., Смит А.М., Двоскин Л.П. Потенциальное терапевтическое использование мекамиламина и его стереоизомеров. Фармакология, биохимия и поведение. 2013; 108: 28-43. Epub 2013 / 04 / 23. doi: 10.1016 / j.pbb.2013.04.005 pmid: 23603417; PubMed Central PMCID: PMCPMC3690754.67. Рахман С., Энглеман Е.А., Белл Р.Л. Никотиновые рецепторы модуляции для лечения алкогольной и наркотической зависимости. Границы в неврологии. 2014; 8: 426. Epub 2015 / 02 / 03. doi: 10.3389 / fnins.2014.00426 pmid: 25642160; PubMed Central PMCID: PMCPMC4295535.68. Заневская М., МакКриари А.С., Стефански Р., Пшегалински Е., Филип М. Влияние варениклина на острые и повторные двигательные реакции на никотин у крыс. Синапс (Нью-Йорк, Нью-Йорк). 2008;62(12):935–9. doi: 10.1002 / syn.20564 pmid: 18798299.69. Goutier W, Kloeze MB, McCreary AC. Влияние варениклина на развитие и экспрессию никотин-индуцированной поведенческой сенсибилизации и перекрестной сенсибилизации у крыс. Биология зависимости. 2015;20(2):248–58. doi: 10.1111 / adb.12108 pmid: 24251901.70. Igari M, Alexander JC, Ji Y, Qi X, Papke RL, Bruijnzeel AW. Варениклин и цитизин уменьшают дисфорикоподобное состояние, связанное со спонтанной отменой никотина у крыс. Нейропсихофармакология: официальное издание Американского колледжа нейропсихофармакологии. 2014;39(2):455–65. doi: 10.1038 / npp.2013.216 pmid: 23966067; PubMed Central PMCID: PMC3870769.71. Маккарти М.Дж., Чжан Х., Нефф Н.Х., Хаджиконстантину М. Десенсибилизация дельта-опиоидных рецепторов в прилежащем ядре во время отмены никотина. Психофармакология (Berl). 2011;213(4):735–44. Epub 2010 / 10 / 14. doi: 10.1007/s00213-010-2028-z pmid:20941594.72. Buccafusco JJ, Beach JW, Terry AV. Десенсибилизация никотиновых ацетилхолиновых рецепторов как стратегия разработки лекарств. J фармакологической и экспериментальной терапии. 2009;328(2):364–70. PMID: 19023041. doi: 10.1124 / jpet.108.145292.73. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS, Brunzell DH. Это не «или / или»: активация и десенсибилизация никотиновых рецепторов ацетилхолина вносят свой вклад в поведение, связанное с никотиновой зависимостью и настроением. Prog Neurobiol. 2008; 84: 329-42. PMID: 18242816. doi: 10.1016 / j.pneurobio.2007.12.005.74. Ортелс МО, Ариас ХР. Нейронные сети никотиновой зависимости. Int J Biochem Cell Biol. 2010;42(12):1931–5. Epub 2010 / 09 / 14. S1357-2725 (10) 00301-8 [pii] doi: 10.1016 / j.biocel.2010.08.019 pmid: 20833261.75. Чжан Дж., Сяо Ю.Д., Джордан К.Г., Хаммонд П.С., Ван Дайк К.М., Мазуров А.А. и др. Обезболивающие эффекты, опосредованные агонистами нейрональных никотиновых ацетилхолиновых рецепторов: корреляция с десенсибилизацией рецепторов alpha4beta2 *. Eur J Pharm Sci. 2012;47(5):813–23. Epub 2012 / 10 / 06. S0928-0987 (12) 00366-1 [pii] doi: 10.1016 / j.ejps.2012.09.014 pmid: 23036283.76. Mineur YS, Picciotto MR. Никотиновые рецепторы и депрессия: пересмотр и пересмотр холинергической гипотезы. Trends Pharmacol Sci. 2010; 31: 580-6. Epub 2010 / 10 / 23. S0165-6147 (10) 00167-7 [pii] doi: 10.1016 / j.tips.2010.09.004 pmid: 20965579.77. Ренда А, Нашми Р. Хронической предварительной обработки никотином достаточно, чтобы активировать никотиновые рецепторы alpha4 * и увеличить пероральное введение никотина самому мышам. BMC neuroscience. 2014; 15: 89. Epub 2014 / 07 / 21. doi: 10.1186 / 1471-2202-15-89 pmid: 25038610; PubMed Central PMCID: PMCPMC4133059.78. Exley R, Clements MA, Hartung H, McIntosh JM, Franklin M, Bermudez I, et al. Передача стриатального дофамина уменьшается после хронического никотина с уменьшением контроля alpha6-никотиновых рецепторов в прилежащем ядре. Европейский журнал нейронауки. 2013;38(7):3036–43. Epub 2013 / 07 / 12. doi: 10.1111 / ejn.12298 pmid: 23841846.79. Перес XA, Макинтош JM, Quik M. Длительное лечение никотином подавляет экспрессию никотиновых рецепторов alpha6beta2 * и функционирует в прилежащем ядре. Журнал нейрохимии. 2013;127(6):762–71. Epub 2013 / 09 / 03. doi: 10.1111 / jnc.12442 pmid: 23992036; PubMed Central PMCID: PMCPMC3859710.80. Madsen HB, Koghar HS, Pooters T, Massalas JS, Drago J, Lawrence AJ. Роль альфа4- и альфа6-содержащих никотиновых рецепторов в приобретении и поддержании никотинового самостоятельного введения. Addict Biol. 2014. Epub 2014 / 04 / 23. doi: 10.1111 / adb.12148 pmid: 24750355.81. Picciotto MR, Kenny PJ. Молекулярные механизмы, лежащие в основе поведения, связанного с никотиновой зависимостью. Холодная весна Harb Perspect Med. 2013; 3 (1): a012112. Epub 2012 / 11 / 13. cshperspect.a012112 [pii] doi: 10.1101 / cshperspect.a012112 pmid: 23143843; PubMed Central PMCID: PMC3530035.82. Лесли FM, Mojica CY, Рейнага DD. Никотиновые рецепторы в путях зависимости. Mol Pharmacol. 2013;83(4):753–8. Epub 2012 / 12 / 19. mol.112.083659 [pii] doi: 10.1124 / mol.112.083659 pmid: 23247824.83. De Biasi M, Dani JA. Награда, зависимость, отказ от никотина. Annu Rev Neurosci. 2011; 34: 105-30. Epub 2011 / 03 / 29. doi: 10.1146 / annurev-neuro-061010-113734 pmid: 21438686; PubMed Central PMCID: PMC3137256.84. Quik M, Perez XA, Grady SR. Роль никотиновых рецепторов alpha6 в допаминергической функции ЦНС: отношение к наркомании и неврологическим расстройствам. Biochem Pharmacol. 2011;82(8):873–82. Epub 2011 / 06 / 21. S0006-2952 (11) 00366-2 [pii] doi: 10.1016 / j.bcp.2011.06.001 pmid: 21684266; PubMed Central PMCID: PMC3264546.85. Хебебранд Дж, Албайрак О, Адан Р, Антел Дж, Дигуез С, де Йонг Дж и др. «Пищевая зависимость», а не «пищевая зависимость» лучше отражает пищевое поведение, похожее на привыкание. Нейронаука и биобиологические обзоры. 2014; 47: 295-306.

• 2. Te Morenga L, Mallard S, Mann J. Диетические сахара и масса тела: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований и когортных исследований. BMJ (Clinical research ed). 2013; 346: e7492. Epub 2013 / 01 / 17. doi: 10.1136 / bmj.e7492 pmid: 23321486.
  • Просмотр статей
  • PubMed / NCBI
  • Google Scholar