Нейрофармакология компульсивного питания (2018)

(а) Дофаминовая система

Мезокортиколимбический дофаминергический путь играет основную роль в мотивированном поведении, и его дисфункция предположительно вносит вклад во все три элемента навязчивого питания: привычное переедание, переедание, чтобы уменьшить негативное эмоциональное состояние, и переедание, несмотря на неблагоприятные последствия. В обучении с подкреплением формирование привычки требует дофаминергической передачи сигналов в переднем DLS [27]. Нейроны дофаминового рецептора типа 1 (D1R), которые составляют прямой стриатонигральный путь, стимулируют повышенную возбудимость дендритов [28], и его относительное доминирование по сравнению с передачей сигналов рецептора дофаминового типа 2 (D2R) является одним из предположенных механизмов ускоренного формирования привычки наркотиками злоупотребления и приемлемой пищи [29,30]. Животные с периодическим доступом к приемлемой пище демонстрируют привычное пищевое поведение, в то время как контрольные корма сохраняют целенаправленную пищу, реагирующую после девальвации [29]. В DLS животные, которые обычно переедают, имеют повышенную активацию c-fos в нейронах, не содержащих D2R, что позволяет предположить, что нейроны D1R активируются при обычном питании [29]. Кроме того, инъекции SCH-23390, антагониста D1R, в DLS блокируют приобретенное привычное питание [29] и восстановить чувствительность к девальвации у животных с историей приемлемого доступа к пище.

Со временем считается, что чрезмерная стимуляция мезокортиколимбической дофаминергической системы от хронического воздействия очень полезной, вкусной пищи приводит к десенсибилизации / подавлению, способствуя возникновению ангедонии и мотивационного дефицита [16,21]. Следовательно, компульсивное употребление пищи станет формой парадоксального самолечения для облегчения этих симптомов. Имеются некоторые доказательства подавления передачи сигналов дофамина у лиц с ожирением, таких как наличие полосатых D2Rs [31–33] и притупленные полосатые реакции на вкусную пищу [34] было обнаружено, что обратно коррелирует с ИМТ. Точно так же, у крыс, выведенных, чтобы быть склонными к ожирению, наблюдалась сниженная система вознаграждения, функционирующая до [35] и после развития ожирения [36]. После длительного доступа к диете с высоким содержанием жиров крысы с ожирением также демонстрировали компульсивное пищевое поведение и снижали D2R в полосатом теле [36]. Вирусное сбивание D2R в стриатуме крыс до доступа к диете с высоким содержанием жиров усилило дефицит вознаграждения и ускорило появление компульсивного пищевого поведения [36], демонстрируя функциональную роль стриатальных D2R в компульсивном питании. Таким образом, нарушенная передача сигналов дофамина может вызвать переедание, чтобы компенсировать такой дефицит вознаграждения. Лисдексамфетамин (LDX), пролекарство d-Афетамин, единственный фармацевтический препарат, одобренный в настоящее время для лечения BED, действует через модуляцию передачи моноаминов, включая дофамин. Было показано, что LDX непосредственно уменьшает компульсивное питание у крыс [37] а также людей, измеренных обсессивно-компульсивной шкалой Йель-Брауна, модифицированной для переедания (Y – BOCS – BE) [38]. Введение LDX вызывает устойчивое увеличение дофамина в полосатом теле у крыс [39], которые могут восстанавливать низкие дофаминергические состояния, характерные для компульсивного переедания, чтобы уменьшить негативное эмоциональное состояние.

Считается, что уязвимости или нейроадаптации префронто-кортикальной дофаминергической передачи сигналов лежат в основе потери контроля, что приводит к продолжению приема, несмотря на негативные последствия [4,40]. В PFC, особенно в OFC и ACC, снижение активности дофамина, наблюдаемое при зависимости и ожирении, связано со снижением ингибирующего контроля [41]. Низкие полосатые D2R, являющиеся следствием ожирения, также связаны с соответствующим дефицитом префронтальной активности [32,42]. Кроме того, вероятно, за счет увеличения внеклеточной концентрации дофамина в ПФК [39,43], LDX улучшил дисфункции в подавляющем контроле у ​​людей с BED [38], которые связаны с перееданием, несмотря на последствия. Таким образом, повышая уровни внеклеточного дофамина в базальных ганглиях, а также в префронтальных областях, LDX может эффективно восстанавливать дофаминергические дисфункции, связанные как со вторым, так и с третьим элементами компульсивного приема пищи.

(б) Опиоидная система

Подтипы мю- и каппа-опиоидных рецепторов вовлечены в компульсивное пищевое поведение в различной степени. Му-опиоидная система традиционно известна своей ролью в питании гедонистами, хотя в последнее время она привлекла внимание как регулятор стимулирующей мотивации для поощрения пищи и связанных с ней подсказок [44–46], основной вклад в изменения в действии-результате по сравнению со стимулом, привычным перееданием [47]. У людей с BED селективный антагонист мю-опиоидных рецепторов GSK1521498 снижал потребление приемлемой пищи, а также смещал внимание к приятным признакам пищи [48,49]. Налтрексон, смешанный антагонист опиоидных рецепторов, уменьшал нервные реакции на пищевые сигналы у здоровых субъектов, о чем свидетельствует снижение активации ACC и дорсального полосатого тела [50]. Рандомизированные контролируемые исследования по оценке налтрексона показали неоднозначное влияние на переедание [51]. Комбинация налтрексона и бупропиона, ингибитора обратного захвата норэпинефрина и дофамина, была одним из наиболее успешных подходов [52,53], предполагая возможные преимущества комбинированной фармакотерапии, нацеленной на множественные пути нейромедиаторов по сравнению с традиционным лекарственным средством.

Изменения в системах мю-опиоидных рецепторов также происходят во время отказа от вкусной пищи, и они могут играть роль в возникновении отрицательного эмоционального состояния, которое вызывает компульсивное пищевое поведение. Крысы, получающие прерывистый доступ к сахарозе, обнаруживают повышенную регуляцию связывания мю-опиоидных рецепторов и пониженную регуляцию мРНК энкефалина в NAc, что интерпретируется как отражающее компенсаторный механизм для длительного высвобождения эндогенного опиоида после чрезмерного потребления пищи [54]. Следовательно, у этих крыс может возникать абстиненция, вызванная приемом мю-опиоидного антагониста налоксона, что приводит к соматическим признакам и поведению, напоминающему тревогу [55]. Было также показано, что обработка налоксоном вызывает снижение внеклеточного дофамина (от -18 до 27%) и повышенное высвобождение ацетилхолина (от + 15 до 34%) у крыс, получавших сахарозу, по сравнению с контрольной группой, получавшей пищу [55].

Имеются также доказательства дисфункции мю- и каппа-опиоидной системы в ПФУ при компульсивном поедании, предположительно лежащие в основе дефицита процессов ингибирующего контроля, лежащих в основе переедания, несмотря на негативные последствия. Было показано, что стимуляция мю-опиоидных рецепторов в vmPFC способствует кормлению [56] и вызвать дефицит в ингибирующем контроле [57], что явилось результатом повышения мотивационной ценности пищи и прекращения поведенческого выхода [58]. Кроме того, в рамках среднего PFC (mPFC) введение налтрексона в зависимости от дозы и выборочно снижало потребление и мотивацию вкусной пищи в модели компульсивного приема пищи на животных [59,60]. И наоборот, микроинфузия налтрексона в NAc неселективно подавляла пищу и вкусную пищу и ее мотивацию для еды [60], демонстрируя избирательность манипуляций с префронтальной передачей опиоидов (по сравнению со стриатом) при переедании вкусной пищи. Кроме того, у животных с прерывистым доступом к приемлемой диете наблюдалась повышенная экспрессия гена, кодирующего опиоидный пептид продинорфин (PDyn), и сниженная экспрессия гена проэнкефалина (PEnk) в mPFC. Эти результаты свидетельствуют о том, что нейроадаптация префронтальной опиоидной системы способствует неадаптивному приему пищи, вероятно, из-за дисфункции процессов ингибирующего контроля [56].

(c) Рецепторная система кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF) -CRF1

Существуют убедительные доказательства того, что рецепторная система внихипоталамического кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF) -CRF1 является движущим фактором принудительного переедания для снятия негативного эмоционального состояния [20,61]. Предполагается, что хронические, прерывистые циклы вкусовых воздействий и абстиненции при приеме пищи приводят к постепенному рекрутированию рецепторной системы CRF-CRF1 [20], наблюдаемое как увеличение CRF в центральном ядре миндалины (СеА) животных при отказе от приемлемой пищи [20,62]. Предполагается, что усиление регуляции системы CRF – CRF1 в конечном итоге приводит к негативному эмоциональному состоянию, наблюдаемому при абстиненции, которое называется «темной стороной» зависимости [17,20,61]. У крыс с перемежающейся вкусовой пищей в анамнезе наблюдалось поведение, похожее на тревогу и депрессию, когда вкусная пища больше не была доступна (то есть, была отменена) [20,21,63,64]. Возобновленный доступ привел к чрезмерному потреблению вкусной пищи и полному облегчению негативного эмоционального состояния [21]. Соответственно, введение селективного антагониста рецептора CRF1 R121919 в CeA блокировало как вызывающее синдром отмены поведение, подобное беспокойству, так и навязчивое поедание вкусной пищи, когда доступ к приемлемой диете был восстановлен [20,61].

Система CRF – CRF1 в ядре ложа терминальных стрий (BNST) также может лежать в основе переедания, которое вызвано стрессом в модели переедания с историей ограничения питания [65]. BNST участвует в реакции на стресс и активируется прерывистым доступом к приемлемой пище в модели на животных, которая также использует циклы стресса [65]. Инфузия R121919 в BNST была в состоянии блокировать вызванное стрессом переедание; развивалась через историю ограничения питания [65]. В другой животной модели генетической восприимчивости к перееданию, вызванному стрессом, стресс усиливал экспрессию мРНК CRF в головном мозге BNST склонных к перееданию, но не устойчивых к перееданию крыс [66]. Таким образом, CRF в BNST может модулировать компульсивное питание, вызванное стрессовыми условиями, и может взаимодействовать с CeA, вызывая негативные эмоциональные состояния.

Руководствуясь многообещающими доказательствами, полученными на моделях на животных, в 2016 году рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование проанализировало влияние антагониста CRF1 пексасерфона на вызванное стрессом питание у здоровых взрослых «сдержанных едоков». Хотя это исследование было преждевременно прекращено по причинам, не связанным с какими-либо побочными эффектами пексасерфона, исследователи обнаружили многообещающие результаты в снижении оценок пищевых проблем / озабоченностей с помощью YFAS, а также в снижении тяги к еде и приеме пищи, хотя и независимо от стрессового состояния [67]. Даже при уменьшенном размере выборки это клиническое исследование продемонстрировало сильный положительный потенциал антагонистов CRF1 в снижении тяги к еде при хронических диетах, что гарантирует проведение будущих полных исследований [67]. Предполагается, что антагонисты CRF1 наиболее эффективны при некоторых психических расстройствах, особенно демонстрирующих повышенную активность CRF; таким образом, были необходимы будущие клинические испытания для оценки эффективности антагонистов CRF1, специфичных для определенных расстройств, обстоятельств или подгрупп пациентов.68,69].

(d) Система 1 каннабиноидного рецептора

Система рецепторов каннабиноидных рецепторов-1 (CB1) в миндалевидном теле модулирует негативное эмоциональное состояние, связанное с компульсивным перееданием. При наркомании повторяющиеся циклы интоксикации и абстиненции приводят к задействованию эндоканнабиноидной системы в миндалевидных контурах, которая, как предполагается, действует как «буферная система» для чрезмерной активации системы рецепторов CRF – CRF1 [70,71]. Аналогично, во время отмены из приемлемой пищи было обнаружено, что экспрессия рецептора эндоканнабиноида 2-арахидоноилглицерина (2-AG) и каннабиноида типа 1 (CB1) повышается в CeA [72]. Системная и специфичная для CeA инфузия обратного агониста римонабанта рецептора CB1 приводила к ускорению поведения, подобного тревожности, и анорексии стандартного рациона во время отказа от приемлемой пищи [72,73]. Важно отметить, что римонабант не усиливал тревожное поведение у контрольных животных, которых кормили пищей [72,73]. Таким образом, предполагается, что эндоканнабиноидная система миндалины будет набираться во время отказа от вкусной пищи в качестве компенсаторного механизма для ослабления беспокойства. Таким образом, эндоканнабиноиды могут помочь предотвратить отрицательное эмоциональное состояние, связанное с отказом от пищи, и римонабант может вызвать синдром отмены в субпопуляции людей с ожирением, которые воздерживаются от аппетитной пищи, когда они пытаются похудеть (например, соблюдая диету). Таким образом, этот механизм может объяснить возникновение серьезных психических побочных эффектов после лечения римонабантом у пациентов с ожирением [74].

Система CB1 также способствует перееданию, несмотря на негативные последствия. У крыс, у которых в анамнезе был прерывистый доступ к вкусной пище, римонабант уменьшал вкусную пищу в большей степени, чем у контрольных животных, получавших корм, а также блокировал принудительное употребление вкусной пищи в тесте на свет / темный конфликт [75]. Хотя точный сайт действия, опосредующий этот эффект, неизвестен, было обнаружено, что римонабант избирательно увеличивает катехоламины, такие как дофамин, в ПФК [76], таким образом, гипотетически восстанавливая дисфункции в процессах ингибирующего контроля, связанных с передачей сигналов передним фронтом дофамина.

(д) Глутаматергическая система

Два основных класса глутаматергических рецепторов (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA) и NБыло обнаружено, что рецепторы -метил-d-аспартата (NMDA) участвуют в компульсивном поведении в еде, особенно в привычном переедании, а также в переедании, несмотря на неблагоприятные последствия. Привычное потребление вкусной пищи зависит от AMPAR в DLS, одной из основных областей мозга, участвующих в формировании привычки. Инфузия антагониста AMPA / каинатного рецептора CNQX (6-циано-7-нитрохиноксалин-2,3-дион) в DLS блокировала обычное потребление, восстанавливая чувствительность к девальвации вкусовой пищи [29].

Предполагается, что NMDAR связаны с элементом переедания, несмотря на неблагоприятные последствия, через взаимодействие с процессами ингибирующего контроля. Мемантин, неконкурентоспособный антагонист NMDAR, уменьшил переедание и «растормаживание» пищевого поведения в открытом проспективном исследовании с участием людей [77]. Также было показано, что мемантин снижает импульсивность и улучшает когнитивный контроль у компульсивных покупателей [78], предполагаемая поведенческая зависимость со сходством с компульсивным приемом пищи. У животных с компульсивным поеданием, подвергающихся ежедневному прерывистому доступу к приемлемой диете, микроинфузия мемантина в оболочку NAc уменьшает переедание []23], что указывает на то, что система NMDAR в оболочке NAc рекрутируется у компульсивных поедаемых крыс. Активность в пределах NAc модулируется глутаматергическими проекциями, происходящими из PFC [79–81]. Мемантин также блокировал поиск пищи и навязчивое употребление вкусной пищи [23].

В ядре NAc ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, вызывало изменения в глутаматергической синаптической пластичности, включая усиление потенцирования глутаматергических синапсов, потерю способности этих потенцированных синапсов подвергаться длительной депрессии и более медленным NMDA-опосредованным токам [82]. Синаптические нарушения были связаны с поведением, подобным пищевой зависимости, включая повышенную мотивацию, чрезмерное потребление и увеличенный поиск пищи, когда еда отсутствовала [82]. Предполагается, что нарушение регуляции передачи сигналов в синапсах cortico-accumbens нарушает нормальную аккумбальную обработку информации о мотивации и ингибирование ответа [83], что может привести к потере контроля над потреблением и перееданию, несмотря на последствия.

(е) Сигма-1 рецепторная система

Рецепторы сигма-1 (Sig-1R) вовлечены в патофизиологию аддиктивных расстройств, охватывающих множество наркотиков злоупотребления [84–90], а также было показано, что он модулирует компульсивное переедание, несмотря на неблагоприятные последствия [59]. У животных с ежедневным прерывистым доступом к приемлемой пище системное лечение антагонистом Sig-1R BD-1063 избирательно снижало вкусовое потребление пищи в зависимости от дозы [59]. Кроме того, в том же исследовании BD-1063 блокировал компульсивное пищевое поведение при неблагоприятных условиях [59]. У истощенных компульсивных крыс, получавших компульсивное питание, отмечалось двукратное повышение уровня белка Sig-1R в АКК [59]. Таким образом, префронтальная система Sig-1R может играть роль в компульсивном питании [59], возможно, из-за нейромодуляции передачи сигналов допамина и глутамата [91,92].

(ж) холинергическая система

Дисбаланс в передаче сигналов ацетилхолина (ACh) в NAc характерен для отказа от наркотиков злоупотребления [93], а также наблюдался при отказе от приемлемой пищи [55], что свидетельствует о том, что эта система является ключевым игроком в связанном негативном эмоциональном состоянии. Сходным образом, у крыс с чередующимся доступом к раствору сахарозы и еде с едой, за которым следовал 12 h без доступа к пище, чтобы вызвать переедание, как спонтанная, так и вызванная налоксоном абстиненция вызывала увеличение внеклеточного ACh в NAc [55,94]. Это увеличение АЧ также сопровождалось снижением дофаминергической передачи сигналов, а также соматическими абстинентными признаками и тревожным поведением [55]. В пределах NAc функциональное взаимодействие между дофаминергической и холинергической системами оказывает критическое влияние на мотивацию к еде [95,96], при этом голодные крысы перестали питаться, если баланс между ними сместился в сторону холинергического тона [97]. Повышенные уровни ACh в NAc также приводят к отвращению во время состояний с низким дофамином [96], и, следовательно, может способствовать отрицательному состоянию абстиненции.

(h) Трассирующая амин-ассоциированная система рецептор-1

Последние данные свидетельствуют о том, что система следовых аминов, связанных с рецептором-1 (TAAR1), участвует в компульсивном переедании, несмотря на неблагоприятные последствия, возможно, благодаря участию контуров ПФУ. TAAR1 представляет собой рецептор, связанный с G-белком, активируемый микроэлементами, а также другими нейротрансмиттерами, такими как дофамин и серотонин [98]. Система TAAR1 недавно привлекла внимание для доказательства своей роли в регулировании поведенческих действий психостимуляторов [99] но также импульсивное поведение [100]. Недавнее исследование [101] исследовал роль системы TAAR1 в переедании и компульсивном питании у крыс после ежедневного прерывистого доступа к приемлемой еде. Системные инъекции селективного агониста TAAR1 RO5256390 полностью и избирательно блокировали переедание вкусной пищи, выражение предпочтения условного места для вкусной пищи, а также компульсивное питание в тесте на свет / темный конфликт [101]. Кроме того, животные, питающиеся перееданием, имели пониженную экспрессию белка рецепторов TAAR1 в PFC [101]. Инъекции сайта RO5256390 конкретно в подмышечную, но не предлимбическую кору повторяли блокаду переедания у навязчивых крыс101]. Эти результаты предполагают, что TAAR1 может играть тормозящую роль в отношении поведения при кормлении, и что потеря этой функции может быть причиной компульсивного переедания. Интересно, что TAAR1 также активируются амфетамином [98], активный метаболит в BED терапевтическом LDX [102]. Следовательно, агонизм LDX и TAAR1 может действовать через аналогичные механизмы для восстановления нарушенного префронтального контроля над ингибирующим поведением.

(i) серотониновая система

Нейротрансмиссия серотонина (5-hydroxytrptamine, 5-HT) широко изучалась при расстройствах питания и питания, включая BED [103] и был связан с компульсивным поведением при ОКР и нервной булимии [104,105]. Пациенты с BED показывают снижение высвобождения 5-HT в гипоталамусе, более низкое связывание транспортеров 5-HT в среднем мозге и более высокое связывание 5-HT2a и 5-HT5 в оболочке NAc [106–108]. Серотонинергические препараты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, были изучены в качестве потенциальных терапевтических средств для BED [109,110]. Известна роль серотониновой системы в тревожных и депрессивных расстройствах; и было обнаружено, что более низкая активность 5-HT предсказывает негативное настроение до переедания [111]. Было обнаружено, что одним из потенциальных механизмов, позволяющих лекарствам 5-HT уменьшать переедание, является активация рецептора 5-HT2c дофаминовых нейронов в области вентрального сегмента (VTA) [112]. Лекарство от ожирения лорказерин (селективный агонист 5HT-2c), как было показано, снижает как гомеостатическое питание, так и стимулирующую ценность пищи благодаря активации VTA 5-HT2c [113]. dБыло показано, что амфетамин, который ингибирует обратный захват моноаминов, включая серотонин, увеличивает концентрации 5-HT в стриатуме [114]. Таким образом, LDX может также восстанавливать серотонинергическую активность, способствуя снижению компульсивного пищевого поведения.

(к) Орексин

Роль орексина (гипокретина) имеет гипотетическую роль в аддиктивном поведении [115], включая переедание и компульсивное употребление пищи, вероятно, посредством модуляции приемлемого подкрепления пищи и приемлемого поведения в поисках пищи [116]. Орексин-1 рецептор (OX₁R) было показано, что антагонист избирательно уменьшает переедание вкусной пищи [117,118]. Кроме того, нейроны орексинов в латеральном гипоталамусе активируются с помощью сигналов пищи [119,120], и опосредуют как кий-индуцированное потенцирование кормления [119] и вызванная репликой восстановление поведения в поисках пищи [120]. Таким образом, передача сигналов орексином напрямую модулирует восприимчивость к пищевым сигналам, связанную с формированием привычки, и может играть роль в навязчивом, привычном переедании.

Известно влияние системы орексинов на депрессию и поведение, подобное беспокойству [121]; хотя это не было широко изучено в контексте приемлемого изъятия пищи. Тем не менее, на животных моделях переедания, которые включают в себя историю ограничения калорий и / или стресса, обнаружено увеличение экспрессии орексинов в латеральном гипоталамусе [117,122]. Предполагается, что ограничение калорийности и стресс взаимодействуют, чтобы перепрограммировать орексигенные пути и способствовать перееданию. Настои ОКС₁Антагонист R блокирует переедание в этой модели ограниченного стрессом переедания [117]; демонстрация предполагаемой роли в компульсивном питании для снятия беспокойства. Однако следует отметить, что само ограничение может вызывать нейроадаптацию, способствующую навязчивому питанию [123,124] отдельно от истории воздействия и переедания на вкусную пищу [23,59,64].