Ожирение и зависимость: нейробиологические переломы. (2012) Нора Волков

• Зависимость;
• дофамин;
• ожирение;
• префронтальной коры

Обзор

Наркомания и ожирение имеют несколько общих свойств. Оба могут быть определены как расстройства, при которых значимость определенного типа награды (еды или лекарства) преувеличивается по сравнению с другими наградами и за счет них. И лекарства, и пища обладают мощным укрепляющим действием, которое частично опосредовано резким повышением уровня дофамина в центрах вознаграждения мозга. Резкое повышение уровня дофамина у уязвимых людей может нарушить механизмы гомеостатического контроля мозга. Эти параллели вызвали интерес к пониманию общих факторов уязвимости между зависимостью и ожирением.

Как и ожидалось, они также вызвали жаркие споры. В частности, исследования визуализации мозга начинают раскрывать общие черты между этими двумя условиями и определять некоторые из перекрывающихся схем мозга, дисфункции которых могут лежать в основе наблюдаемых дефицитов.

Комбинированные результаты свидетельствуют о том, что как страдающие ожирением, так и наркозависимые люди страдают от нарушений в дофаминергических путях, которые регулируют нейронные системы, связанные не только с чувствительностью к вознаграждению и мотивацией стимулов, но также с обучением, самоконтролем, реакцией стресса и интероцептивной осведомленностью.

Параллельно исследования также определяют различия между ними, которые сосредоточены на ключевой роли, которую периферические сигналы, связанные с гомеостатическим контролем, влияют на потребление пищи. Здесь мы фокусируемся на общих нейробиологических субстратах ожирения и наркомании.

проверка данных

Препараты злоупотребления попадают в механизмы нейронов, которые модулируют мотивацию потреблять пищу, поэтому неудивительно, что существует перекрытие в нейронных механизмах, замешанных в потере контроля и чрезмерном потреблении пищи, наблюдаемом при ожирении и компульсивном потреблении наркотиков, замеченных в зависимости.

Центральным по отношению к этим двум патологиям является разрушение путей дофамина мозга (DA), которые модулируют поведенческие реакции на стимуляцию окружающей средыя. Дофаминовые нейроны находятся в ядрах среднего мозга (брюшная тегментальная область или VTA, а также субстанция pars compacts или SN), которые протекают в полосатые (ядро accumbens или NAc и дорзальная полосатое тело), ​​лимбическое (амигдала и гиппокамп) и корковые области (префронтальная кора, искривление извилины, временный полюс) и модулировать мотивацию и устойчивость усилий, необходимых для достижения поведения, необходимого для выживания. To достигают своих функций, нейроны DA получают проекции из областей мозга, связанных с автономными ответами (то есть гипоталамус, мозговой мозг), память (гиппокамп), эмоциональная реактивность (амигдала), возбуждение (таламус) и когнитивный контроль (префронтальная кора и зубчатая область) массив нейротрансмиттеров и пептидов.

Таким образом, неудивительно, что нейротрансмиттеры, вовлеченные в поведение, связанное с наркотиками, также участвуют в приеме пищи и, наоборот, что пептиды, которые регулируют потребление пищи, также влияют на усиливающие эффекты лекарств (Таблицы 1 и 2). Однако, в отличие от лекарств, действие которых запускается их прямым фармакологическим воздействием на путь DA в мозге (NAc и ventral pallidum), регуляция пищевого поведения и, следовательно, реакции на пищу модулируются множеством периферических и центральных механизмов, которые прямо или косвенно передают информацию в систему вознаграждения DA в головном мозге с особенно важной ролью гипоталамуса (рис. 1).

Периферические сигналы включают пептиды и гормоны (например, лептин, инсулин, холецистокинин или CCK, фактор некроза опухоли-α), но также питательные вещества (например, сахара и липиды), которые транспортируются с помощью афферентами блуждающего нерва в ядро ​​уединенного тракта и непосредственно через рецепторы, расположенные в гипоталамусе и других вегетативных и лимбических областях мозга. Эти множественные сигнальные пути гарантируют, что пища потребляется, когда это необходимо, даже если какой-либо из этих избыточных механизмов выходит из строя. Тем не менее, при повторном доступе к пищу с высоким вкусом некоторые люди (как люди, так и лабораторные животные) могут в конечном итоге преодолеть тормозные процессы, которые сигнализируют о сытости и начинают принудительно потреблять большое количество пищи, несмотря на перегрузку питания и даже отталкивание при таком поведении в случай человека. Эта потеря контроля и компульсивная схема приема пищи напоминают образцы потребления лекарств, наблюдаемые при наркомании, и привели к описанию ожирения как формы «пищевой зависимости», [1].

Схема вознаграждения DA мозга, которая модулирует реакции на окружающую среду, увеличивает вероятность того, что поведение, которое его активирует (потребление пищи или потребление наркотиков), будет повторяться при столкновении с одним и тем же усилителем (специфическим пищевым продуктом или лекарственным средством). Нарушение схемы вознаграждения DA было замешано в потере контроля, наблюдаемом как при наркомании, так и в ожирении [2], хотя физиологические механизмы, нарушающие функцию трайтальных схем DA, в том числе вовлеченных в награду (вентральный стриатум) и в формировании привычки (дорсальный стриатум), представляют собой явные расхождения [3], Кроме того, самоконтроль и компульсивное потребление (будь то пищи или наркотиков) происходят в объемном континууме, сильно зависящем от контекста, который может идти от полного контроля до полного контроля. Тот факт, что один и тот же человек может лучше контролировать в некоторых обстоятельствах, чем в других, указывает на то, что это динамические и гибкие процессы в мозге. Именно когда эти шаблоны (потеря контроля и компульсивное потребление) становятся жесткими и диктуют поведение и выбор человека, несмотря на их неблагоприятные последствия, можно вызвать патологическое состояние, подобное концепции зависимости. Однако, так же, как большинство людей, которые потребляют наркотики, не зависимы, большинство людей, которые едят чрезмерно, сохраняют контроль над потреблением пищи в некоторых случаях, но не в других.

Тем не менее, дискуссия о том, отражает ли ожирение «пищевую зависимость», не учитывает размерную природу этих двух расстройств.

Были также предложены модели наркомании как инфекционного заболевания [4, 5], которые полезны для анализа его социальных, эпидемиологических и экономических компонентов [4, 6] но приводят к понятию, что наркотики - это как инфекционные агенты, и что зависимость может быть решена путем искоренения наркотиков. Следствием является убеждение, что избавление от вкусных продуктов решит «пищевую зависимость». Но эта концептуальная структура, ориентированная на агента, вылетает перед лицом нашего современного понимания наркотиков (и других моделей поведения, включая неупорядоченное питание) как часть обширного и гетерогенного семейства «триггеров», с возможностью раскрытия под подходящим ( окружающей среды), лежащей в основе (биологической) уязвимости.

Наконец, этим дебатам еще больше препятствует само слово «наркомания», которое вызывает в себе стигму, связанную с недостатком характера, что затрудняет преодоление ее негативных коннотаций. Здесь мы предлагаем позицию, которая признает тот факт, что эти два заболевания имеют общие нейробиологические процессы, которые в случае нарушения могут привести к компульсивному потреблению и потере контроля в пространственном континууме, а также связаны с уникальными нейробиологическими процессами (рис. 2). Мы представляем основные данные на разных феноменологических уровнях общих нейробиологических субстратов.  

Подавляющее желание искать и потреблять наркотик является одним из признаков зависимости. Многодисциплинарные исследования связывают такую ​​мощную тягу к адаптации в мозговой цепи, которая отвечает за предвосхищение и оценку вознаграждения и обучения условным ассоциациям, которые приводят к привычкам и автоматическому поведению [7], Параллельно наблюдаются нарушения в схемах, связанных с самоконтролем и принятием решений, взаимозависимостью и регулированием настроения и напряжения [8]. Эта функциональная модель зависимости также может быть использована для понимания того, почему некоторые страдающим ожирением, им так сложно правильно регулировать потребление калорий и поддерживать гомеостаз энергии. Важно упомянуть, что для простоты мы используем «ожирение», поскольку этот размерный анализ также охватывает людей, не страдающих ожирением, страдающих от других расстройств пищевого поведения (например, расстройства пищевого поведения [BED] и нервная анорексия) [9, 10], которые также могут включать дисбаланс в схемах вознаграждения и самоконтроля.

Эволюция поведения в еде была обусловлена ​​необходимостью достижения энергетического гомеостаза, необходимого для выживания и сформированного сложными регуляторными механизмами, которые включают в себя центральные (например, гипоталамус) и периферические (например, желудок, желудочно-кишечный тракт, жировые ткани) структуры. Большинство различий между пристрастием и патофизиологией ожирения связаны с дисфункциями на этом уровне регуляции, а именно с энергетическим гомеостазом. Но поведение на корме также зависит от другого уровня регулирования, который включает в себя обработку вознаграждений посредством передачи сигналов ДА и его способность обусловливать пищевые стимулы, которые затем вызовут желание связанного с этим питания. Исследование выявляет высокий уровень коммуникации между этими двумя регуляторными процессами, так что линия между гомеостатическим и гедоническим контролем поведения кормления становится все более размытой (Таблицы 1 и 2). Хорошим примером являются новые генетические, фармакологические и нейровизуальные данные, показывающие прямое влияние определенных пептидных гормонов (например, пептида YY [PYY], грелина и лептина) на DA-модулированные области, включая вовлеченных в награду (VTA, NAc и ventral pallidum) самоконтроль (префронтальные коры), интероцепция (изгиб, инсула), эмоции (амигдала), привычки и подпрограммы (дорзальная полосатая полоса) и учебная память (гиппокамп) [11].

Допамин в центре мозговых сетей, опосредующий реактивность к экологическим раздражителям

Практически каждая сложная система опирается на высокоорганизованную сеть, которая обеспечивает эффективные компромиссы между эффективностью, надежностью и эволюционируемостью. Было отмечено, что изучение предсказуемой уязвимости таких сетей предлагает одни из лучших способов понять патогенез болезни [12]. В большинстве случаев эти сети расположены в многоуровневой архитектуре, которая часто упоминается как «галстук-бабочка», [12], в результате чего сужающаяся воронка многих потенциальных входов сходится к относительно небольшому числу процессов, прежде чем снова разветвиться на множество выходов. Пищевое поведение представляет собой отличный пример этой архитектуры, в которой гипоталамус обслуживает `` узел '' метаболической бабочки (рис. 3а) и пути DA подчиняют «узел» реактивности на заметные внешние раздражители (включая лекарства и пищу) и внутренние сигналы (включая передачу сигналов гипоталамуса и гормоны, такие как лептин и инсулин; рис. 3б). Поскольку средние мозговые DA-нейроны (как VTA, так и SN) организуют соответствующие поведенческие реакции на множество внешних и внутренних стимулов, они представляют собой критический «узел», чьи хрупкости связаны с дисфункциональными ответами на широкий спектр материалов, включая лекарственные средства и продовольственная награда.

Роль допамина в острой награде лекарствам и пищевым продуктам

Препараты злоупотребления действуют на вознаграждение и вспомогательные схемы через различные механизмы; однако все они приводят к резкому увеличению DA в NAc. Интересно, что накапливалось доказательство того, что сопоставимые дофаминергические реакции связаны с вознаграждением за питание и что эти механизмы, вероятно, будут играть определенную роль в чрезмерном потреблении пищи и ожирении. Хорошо известно, что некоторые продукты, особенно богатые сахарами и жиром, поистине полезны [13] and может вызвать привыкание к привыканию в лабораторных животных [14, 15]. Однако ответ на пищу у людей намного сложнее и зависит не только от его вкуса, но и от его доступностиty (шаблоны ограничения плюс переедание, называемые топографией питания [16]), его визуальная привлекательность, экономика и стимулы (т. е. предложения «супер размер», содовые комбо), социальные процедуры для еды, альтернативное подкрепление и реклама [17].

Высококалорийные продукты могут способствовать чрезмерному употреблению (то есть еде, которая не связана с энергетическими потребностями) и инициировать узнаваемые ассоциации между стимулом и вознаграждением (обучением). In эволюционные термины, это свойство приемлемых пищевых продуктов было выгодным в условиях, когда источники пищи были скудными и / или ненадежными, поскольку они гарантировали, что пища была съедена, когда она доступна, позволяя хранить энергию в организме (как жир) для будущего использования, Однако в таких обществах, как наша, где пища обильна и повсеместна, эта адаптация стала опасной ответственностью.

Несколько нейротрансмиттеров, в том числе DA, каннабиноиды, опиоиды, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и серотонин, а также гормоны и нейропептиды, участвующие в гомеостатической регуляции приема пищи, такие как инсулин, орексин, лептин, грелин, PYY, глюкагоноподобный пептид. -1 (GLP-1) были вовлечены в положительный эффект еды и лекарств (таблицы 1 и 2) [18-21], Из них DA был наиболее тщательно исследован и наиболее хорошо охарактеризован. Эксперименты у грызунов показали, что при первом воздействии на пищевое вознаграждение стрельба DA нейронов в VTA возрастает с последующим увеличением высвобождения DA в NAc [22]. Тздесь также широко распространено доказательство того, что периферические сигналы, модулирующие потребление пищи, частично воздействуют на сигналы гипоталамической передачи сигналов VTA, а также их прямое воздействие на мезосубменны и мезо-лимбические пути VTA DA, Орексигенные пептиды / гормоны увеличивают активность клеток VTA DA и увеличивают высвобождение DA в NAc (основная мишень нейронов VTA DA) при воздействии пищевых раздражителей, тогда как анорексигенные ингибируют обжиг DA и уменьшают высвобождение DA [23], Более того, нейроны в VTA и / или NAc выражают GLP-1 [24, 25], грелин [26, 27], лептин [28, 29], инсулин [30], orexin [31] и меланокортиновые рецепторы [32]. Таким образом, неудивительно, что все большее количество исследований сообщают о том, что эти гормоны / пептиды могут модулировать положительные эффекты от злоупотребления наркотиками (Таблица 1), что также согласуется с выводами аттенуированных ответов на награды за наркотики на животных моделях ожирения [33, 34]. n люди, были сообщения об обратной зависимости между индексом массы тела (ИМТ) и недавним употреблением запрещенных наркотиков [35] и ассоциации между ожирением и меньшим риском расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ [36], Действительно, люди с ожирением демонстрируют более низкие показатели никотина [37] и злоупотребление марихуаной [38] чем люди, не страдающие ожирением. Более того, сопоставимые вмешательства, которые уменьшают ИМТ и снижают уровень инсулина и лептина в плазме, повышают чувствительность к психостимуляторным препаратам [39], Это согласуется с доклинической [40] и клинических [41] исследования, показывающие динамические ассоциации между изменениями в нейроэндокринных гормонах (например, инсулин, лептин, грелин), вызванные ограничением пищи и сигналом DA мозга, а также данными недавних сообщений о взаимосвязи между привыкающей личностью и неадекватным питательным поведением после бариатрической хирургии [42, 43]. В совокупности эти результаты сильно указывают на то, что еда и наркотики могут конкурировать за перекрывающиеся механизмы вознаграждения.

Исследования визуализации головного мозга начинают давать важные сведения о таких перекрывающихся функциональных схемах. Например, у здоровых людей с нормальной массой тела прием пищи с приемлемой пищей высвобождает DA в полосатом теле в пропорции с оценками вкуса пищи [44], в то время как пищевые стимулы активируют области мозга, которые являются частью схемы вознаграждения мозга [45], Еще недавно сообщалось, что здоровые добровольцы-люди демонстрируют надежную стригальную активацию после получения молочного коктейля, и что частые потребление мороженого притупляют полосатые реакции [46], Другие исследования изображений также показали, что, в соответствии с результатами лабораторных животных, анорексигенные пептиды (например, инсулин, лептин, PYY) уменьшают чувствительность системы вознаграждения мозга к вознаграждению за питание, тогда как орксигенные (например, грелин) увеличивают его (см. Обзор [47]).

Однако как и в случае с наркотиками и наркоманией, индуцированное пищевыми продуктами увеличение только в полосатом DA не может объяснить разницу между нормальным потреблением пищи и чрезмерным компульсивным потреблением пищи, поскольку эти ответы присутствуют у здоровых людей, которые не едят чрезмерно, Таким образом, адаптация вниз по течению, вероятно, будет связана с потерей контроля над потреблением пищи так же, как и в случае приема лекарств.

Переход к компульсивному потреблению

Роль дофамина в подкреплении более сложна, чем просто кодирование гедонического удовольствия. В частности, стимулы, которые вызывают быстрое и значительное увеличение DA, вызывают условные реакции и вызывают побудительную мотивацию для их обеспечения. [48]. Это важно, потому что благодаря кондиционированию нейтральные раздражители, которые связаны с арматурой (будь то натуральный или лекарственный препарат), сами приобретают способность увеличивать DA в полосатом телесериале (включая NAc) в ожидании награды, тем самым создавая сильную мотивацию для выполнения и поддержания поведения, необходимого для поиска наркотиков или поиска пищи [48]. Таким образом, как только кондиционирование произошло, сигналы DA действуют как предиктор вознаграждения [49], стимулируя животное выполнять поведение, которое приведет к потреблению ожидаемого вознаграждения (наркотиков или пищи). Из доклинических исследований также наблюдается постепенный сдвиг в DA увеличивается от NAc до дорзальной полосатой, что происходит как для продуктов питания, так и для наркотиков. В частности, тогда как неотъемлемо полезные новые стимулы затрагивают брюшные области полосатого тела (NAc), при многократном воздействии сигналы, связанные с наградой, затем инициируют увеличение DA в дорзальных областях полосатого тела [50], Этот переход согласуется с первоначальным участием VTA и увеличением вовлеченности SN и связанной с ним дорсо-полосатой корковой сети с консолидированными ответами и подпрограммами.

Обширные глутаматергические афференты к DA-нейронам из областей, вовлеченных в обработку сенсорных (инсула или первичной желудочной коры), гомеостатические (гипоталамус), награду (NAc и вентральный паллидум), эмоциональные (амигдала и гиппокамп) и мультимодальные (ортофронтальная кора [OFC] для атрибуции атрибуции) информацию, модулировать их деятельность в ответ на награды и обусловленные сигналы [51], Точно так же глутаматергические проекции на гипоталамус участвуют в нейропластических изменениях, которые следуют за голоданием и которые облегчают кормление [52], Для сети вознаграждения прогнозы от миндалины и OFC до DA нейронов и NAc участвуют в условных реакциях на питание [53] и наркотики [54, 55]. Исследования показали, что, когда людям, не страдающим ожирением, было предложено подавить их тягу к еде, когда они подвергались воздействию пищевых сигналов, они проявляли снижение метаболической активности в миндалине и ОФК (а также в гиппокампе), insula и полосатом теле, и что снижение OFC было связано с сокращением жажды пищи [56], Подобное ингибирование метаболической активности в OFC (а также в NAc) наблюдалось у лиц, злоупотребляющих кокаином, когда их просили подавить их тягу к наркотикам при воздействии кокаиновых сигналов [57].

В этом контексте следует упомянуть, что по сравнению с пищевыми сигналами лекарственные сигналы являются более мощными триггерами поведения, поддерживающего укрепление после периода воздержания, по крайней мере, в случае животных, которые не были лишены пищи [58]. Кроме того, после угашения поведение, усиленное наркотиками, гораздо более восприимчиво к восстановлению, вызванному стрессом, чем поведение, усиленное пищевыми продуктами [58].

Тем не менее, разница, по-видимому, является одной из степеней, а не принципа, Действительно, стресс не только связан с увеличением потребления приемлемых продуктов и увеличения веса, но и острый стресс также обнаруживает сильную корреляцию между ИМТ и потенцированной активацией в ответ на потребление молочного коктейля в OFC [59], область мозга, которая способствует кодированию значимости и мотивации. Зависимость ответов на пищевые сигналы от состояния питания [60, 61] подчеркивает роль гомеостатической сети в управлении сетью вознаграждений, которая, в свою очередь, также зависит от нейронных путей, которые влияют на стресс.

Влияние дисфункции на самоконтроль

Возникновение тяги, обусловленной сигналом, не было бы столь пагубным, если бы оно не сопровождалось растущим дефицитом способности мозга подавлять неадаптивное поведение. В самом деле, способность подавлять доминантные реакции и проявлять самоконтроль обязательно должна способствовать способности человека избегать чрезмерного поведения, такого как прием наркотиков или переедание до насыщения, и, таким образом, повышать его / ее уязвимость к зависимости ( или ожирение) [62, 63].

Исследования позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) выявили значительное снижение доступности рецепторов дофамина 2 (D2R) в полосатом состоянии зависимых субъектов, которые сохраняются в течение нескольких месяцев после длительной детоксикации (см. [64]). Аналогичным образом, доклинические исследования у приматов-грызунов и нечеловеков показали, что повторные дозы лекарственного средства связаны с уменьшением уровней стриатального D2R и в передаче сигналов D2R [65-67], В стриатуме D2Rs опосредуют сигнализацию в полосатом косвенном пути, который модулирует лобные области коры; и их понижающая регуляция повышает чувствительность к воздействию наркотиков на животных моделях [68], тогда как их регуляция препятствует потреблению наркотиков [69, 70]. Более того, ингибирование полосатого D2R или активация D1R-экспрессирующих полосатых нейронов (которые опосредуют передачу сигналов в прямом пути полосатого тела) повышают чувствительность к полезным эффектам лекарств [71-73], Тем не менее, следует изучить вопрос о том, в какой степени существуют аналогичные противоположные регулятивные процессы для прямого и косвенного путей в пищевом поведении.

In людей, пристрастившихся к наркотикам, сокращение полосатого D2R связано со сниженной активностью префронтальных областей, OFC, передней челюстной извилины (ACC) и дорсолатеральной префронтальной коры (DLPFC) [67, 74, 75], Поскольку OFC, ACC и DLPFC связаны с атрибуцией атрибуции, регуляцией контроля и регулирования эмоций и принятия решений, соответственно, было высказано предположение о том, что их неправильное регулирование с помощью D2R-опосредованной передачи сигналов ДА у лиц, страдающих зависимостью, может лежать в основе повышения мотивационной ценности лекарств в их поведении и потери контроля над потреблением наркотиков [62]. Кроме того, поскольку нарушения OFC и ACC связаны с компульсивным поведением и импульсивностью, нарушение модуляции DA в этих областях, вероятно, будет способствовать навязчивому и импульсивному потреблению наркотиков, наблюдаемому при зависимости. [76].

Обратный сценарий будет зависеть от ранее существовавшей уязвимости к употреблению наркотиков в префронтальных регионах, возможно, усугубляется дальнейшим снижением стриатального D2R, вызванного повторным употреблением наркотиков. Действительно, исследование, проведенное среди пациентов, которые, несмотря на высокий риск алкоголизма (положительный семейный анамнез алкоголизма), не были алкоголиками, показали более высокую, чем нормальную полосатую доступность D2R, которая была связана с нормальным метаболизмом в OFC, ACC и DLPFC [77]. Это говорит о том, что у этих субъектов, подверженных риску алкоголизма, нормальная префронтальная функция была связана с усиленной полосатой передачей D2R, которая, в свою очередь, могла защитить их от злоупотребления алкоголем, Интересно, что недавнее исследование братьев и сестер, противоречащих их склонности к стимуляционным препаратам [78] показали различия в мозге в морфологии OFC, которые были значительно меньше у зависимого брата, чем у контрольных, тогда как у не зависимых братьев и сестер ОФК не отличалась от контроля [79].

У индивидуумов, страдающих ожирением, также обнаружено достоверное свидетельство дисрегулярной полосовой связи D2R. Как доклинические, так и клинические исследования свидетельствуют о снижении полосатого D2R, которые через NAc связаны с вознаграждением и через дорсальную полосатую полость с установлением привычек и процедур ожирения [80-82], До сих пор одно исследование, которое не выявило статистически значимого сокращения полосатого D2R между индивидуумами с ожирением и контролем без ожирения [83], может быть затруднено его низкой статистической мощностью (n  = 5 / группа). Важно подчеркнуть, что, хотя эти исследования не могут решить вопрос о том, указывает ли возникающая связь между низким D2R и высоким ИМТ на причинно-следственную связь, снижение доступности полосатого тела D2R связано с компульсивным потреблением пищи у тучных грызунов. [84] и с уменьшенной метаболической активностью в OFC и ACC у людей с ожирением [63], Учитывая, что дисфункция в OFC и ACC приводит к компульсивности (см. Обзор [85]), это может быть частью механизма, с помощью которого сигнализация с низким уровнем полосатого D2R облегчает гиперфагию [86, 87], Кроме того, поскольку уменьшенная связь с половым путем D2R также может снизить чувствительность к другим природным наградам, этот дефицит у страдающих ожирением индивидуумов также может способствовать компенсаторному перееданию [88], Уместно упомянуть, что относительный дисбаланс между мозговой наградой и тормозящими схемами различается у пациентов, страдающих синдромом Прадера-Вилли (характеризуется гиперфагией и гипергрелинемией) и просто страдающими ожирением пациентами [87], что подчеркивает сложную размерность этих расстройств и их многообразие.

Гипотеза компенсационного переедания согласуется с доклиническими доказательствами, свидетельствующими о том, что снижение активности DA в VTA приводит к резкому увеличению потребления продуктов с высоким содержанием жиров [89], Аналогичным образом, по сравнению с индивидуумами с нормальным весом люди с ожирением, которым были представлены фотографии высококалорийной пищи (стимулы, к которым они были обусловлены), проявили повышенную нервную активацию в регионах, которые являются частью схем вознаграждения и мотивации (NAc, дорзальный стриатум, OFC , АКК, амигдала, гиппокамп и инсула) [90], Напротив, при контроле с нормальным весом активация АКК и ОФК (регионы, участвующие в атрибуции значимости, которые проектируются в NAc) при представлении высококалорийной пищи, оказалась отрицательно коррелированной с их ИМТ [91], Это говорит о динамическом взаимодействии между количеством съеденной пищи (отраженной отчасти в ИМТ) и реакционной способностью областей награждения высококалорийной пище (отраженной в активации ОФК и АКК) у людей с нормальным весом, но не наблюдавшимся у людей с ожирением.

Удивительно, но люди с ожирением проявляли меньшую активизацию схем вознаграждения от фактического потребления пищи (consummatory продовольственное вознаграждение), чем худые люди, тогда как они показали большую активацию соматосенсорных областей коры, которые обрабатывают вкусовые качества, когда они ожидают потребления [91], Последнее наблюдение соответствовало регионам, где в предыдущем исследовании выявлена ​​повышенная активность у испытуемых с ожирением, без какой-либо стимуляции [92], Усиленная активность в областях мозга, которые способствуют вкусовой привлекательности, может сделать ожирение предметом предпочтения пищи над другими естественными усилителями, тогда как снижение активации допаминергических мишеней по фактическому потреблению пищи может привести к чрезмерному потреблению в качестве средства компенсации слабых сигналов, опосредуемых D2R [93], Этот притупленный ответ на потребление пищи в схеме вознаграждения людей, страдающих ожирением, напоминает снижение ДД, вызванное потреблением наркотиков у лиц, страдающих зависимостью, по сравнению с лицами, не имеющими пристрастия [94], Как видно из зависимости, также возможно, что некоторые расстройства пищевого поведения могут быть вызваны гиперчувствительностью к условным пищевым сигналам. Действительно, у людей с непереносимостью с BED мы зафиксировали более высокий, чем нормальный выброс DA в дорсальном стриатуме (хвостат) при воздействии на пищевые сигналы, и это увеличение прогнозировало тяжесть поведения, связанного с употреблением алкоголя [95].

Префронтальная кора (PFC) играет решающую роль в исполнительной функции, включая самоконтроль. Эти процессы модулируются D1R и D2R (предположительно также D4R), и, таким образом, снижение активности в PFC, как при наркомании, так и в ожирении, вероятно, будет способствовать плохому самоконтролю, импульсивности и высокой компульсивности. Более низкая нормальная доступность D2R в полосатом теле лиц с ожирением, которая была связана с уменьшенной активностью в PFC и ACC [63] поэтому, вероятно, будет способствовать их недостаточному контролю за потреблением пищи. Действительно, отрицательная корреляция между ИМТ и полосатым D2R, сообщаемая при ожирении [81] и в избыточном весе [96] индивидуумов, а также корреляция между ИМТ и уменьшением кровотока в префронтальных областях у здоровых людей [97, 98] и снижение префронтального метаболизма у пациентов с ожирением [63] поддержите это. Лучшее понимание механизмов, которые приводят к нарушенной функции ПФУ при ожирении (или зависимости), могло бы способствовать разработке стратегий для улучшения или, возможно, даже отмены конкретных нарушений в ключевых когнитивных областях. Например, дисконтирование с задержкой, которое является тенденцией обесценивать вознаграждение в зависимости от временной задержки его доставки, является одним из наиболее широко исследованных когнитивных операций в отношении нарушений, связанных с импульсивностью и компульсивностью. Дисконтирование с задержкой было наиболее полно исследовано у лиц, злоупотребляющих наркотиками, которые демонстрируют преувеличенное предпочтение небольшого, но немедленного вознаграждения за большие, но задерживаемые награды [99], Тем не менее, исследования, проведенные с лицами, страдающими ожирением, начали выявлять признаки предпочтения высоких и немедленных вознаграждений, несмотря на возросший шанс пострадать от более высоких будущих потерь [100, 101], Например, недавнее исследование функциональной магнитно-резонансной томографии (fMRI) для исполнительной функции у женщин, страдающих ожирением, выявило региональные различия в активации мозга во время отложенных задач дисконтирования, которые были прогностическими для будущего увеличения веса [102], Тем не менее, в другом исследовании была обнаружена положительная корреляция между ИМТ и гиперболический дисконтирование, в соответствии с которым будущее отрицательный вознаграждения дисконтируются меньше будущих положительных выплат [103], Интересно, что дисконтирование с задержкой, по-видимому, зависит от функции вентрального стриатума [104] и ПФУ, включая ОФК [105] и его связи с NAc [106], и чувствителен к манипуляциям с DA [107].

Перекрывающая дисфункция в схемах мотивации

Дофаминергическая сигнализация также модулирует мотивацию. Поведенческие черты, такие как бодрость, настойчивость и инвестиции в постоянную работу по достижению цели, подлежат модуляции с помощью DA, действующей через несколько целевых регионов, включая NAc, ACC, OFC, DLPFC, миндалину, дорсальную полосатую полость и вентральный паллидум [108], Дискретизированная передача сигналов ДА связана с усиленной мотивацией к приобретению лекарств, отличительной чертой наркомании, поэтому люди, употребляющие наркотики, часто участвуют в экстремальном поведении для получения наркотиков, даже если они влекут за собой серьезные и неблагоприятные последствия и могут потребовать длительного и сложного поведения получить их [109], Поскольку употребление наркотиков становится основным двигательным стимулом в наркомании [110], зависимые предметы возбуждаются и мотивируются процессом получения лекарственного средства, но, как правило, становятся изъятыми и апатичными, когда подвергаются действиям, не связанным с наркотиками. Этот сдвиг был изучен путем сопоставления моделей активации мозга, возникающих при воздействии обусловленных сигналов, с теми, которые возникают в отсутствие таких сигналов. В отличие от снижения префронтальной активности у детоксифицированных лиц, злоупотребляющих кокаином, когда они не стимулируются рецептами наркотиков или наркотиков (см. Обзор [64]), эти префронтальные области активируются, когда нарушители кокаина подвергаются раздражающим тягу стимулам (либо лекарствам, либо сигналам) [111-113], Более того, когда ответы на iv метилфенидат сравниваются между зависимыми от кокаина и не зависимыми лицами, первый ответило на повышенный метаболизм в вентральном ACC и медиальном OFC (эффект, связанный с тягой), тогда как последний показал снижение метаболизма в этих регионах [114], Это говорит о том, что активация этих префронтальных областей с воздействием лекарственного средства может быть специфичной для зависимости и связана с усиленным желанием препарата. Кроме того, исследование, которое побудило субъектов, страдающих кокаином, целенаправленно подавлять тягу при воздействии на рецепты лекарств, показало, что те субъекты, которые были успешны в подавлении жажды, проявляли снижение метаболизма в медиальном ОФК (который обрабатывает мотивационную ценность усилителя) и NAc (который прогнозирует вознаграждение) [57], Эти данные также подтверждают участие ОФК, АКК и стриатума в усиленной мотивации для закупки препарата, наблюдаемого в зависимости.

OFC также участвует в придании значимости ценности пищевым продуктам [115, 116], помогая оценить его ожидаемую приятность и вкусовые качества в зависимости от его контекста. Исследования ПЭТ с ФДГ для измерения метаболизма глюкозы в мозге у людей с нормальным весом сообщили о том, что воздействие пищевых сигналов повышало метаболическую активность в ОФК, что было связано с желанием пищи [117]. Повышенная активация OFC за счет пищевой стимуляции, вероятно, отражает последующие дофаминергические эффекты и участвует в вовлечении DA в побуждение к потреблению пищи. OFC играет роль в обучении ассоциаций стимул-подкрепление и кондиционирования. [118, 119], поддерживает кормление с принудительной подачей [120] и, вероятно, способствует перееданию независимо от сигналов голода [121], Действительно, повреждение OFC может привести к гиперфагии [122, 123].

Очевидно, что некоторые отдельные различия в исполнительной функции могут представлять собой продромальный риск для более позднего ожирения у некоторых людей, о чем свидетельствует недавний анализ скрытого класса четвертого класса 997 в школьной программе профилактики ожирения [124]. Интересно, хотя и предсказуемо, перекрестное исследование способности детей саморегулироваться, решать проблемы и участвовать в целенаправленном поведении, связанном со здоровьем, показывает, что уровень управляющей функции отрицательно коррелирует не только с употреблением психоактивных веществ, но и с потреблением высококалорийных веществ. закуски и малоподвижный образ жизни [125].

Несмотря на некоторые несоответствия между исследованиями, данные визуализации мозга также подтверждают мнение о том, что структурные и функциональные изменения в областях мозга, вовлеченные в исполнительную функцию (включая ингибирующий контроль), могут быть связаны с высоким ИМТ у здоровых людей. Например, исследование МРТ, проведенное у пожилых женщин с использованием морфометрии на основе вокселов, обнаружило отрицательную корреляцию между объемами ИМТ и серого вещества (включая лобные области), которые в ОФК были связаны с нарушенной исполнительной функцией [126]. Используя ПЭТ для измерения метаболизма глюкозы в головном мозге у здоровых людей, мы сообщили об отрицательной корреляции между ИМТ и метаболической активностью в DLPFC, OFC и ACC. В этом исследовании метаболическая активность в префронтальных областях предсказывала результативность испытуемых в тестах управляющих функций. [98], Аналогичным образом, спектроскопическое исследование ядерного магнитного резонанса в здоровом среднем возрасте и контроле над пожилыми людьми показало, что ИМТ отрицательно ассоциируется с уровнями N-ацетил-аспартата (маркера целостности нейронов) в лобной коре и АКК [98, 127].

Исследования визуализации головного мозга, сравнивающие ожирение и постное особь, также сообщили о плотности нижнего серого вещества в лобных областях (лобной крышечке и средней лобной извилине) и в пост-центральной извилине и путаме [128], В другом исследовании не было обнаружено различий в объемах серого вещества между ожирением и бедными субъектами; однако он зафиксировал положительную корреляцию между объемом белого вещества в базальных структурах головного мозга и соотношениями талии и бедер, тренда, которая была частично отменена диетой [129], Интересно, что кортикальные области, такие как DPFC и OFC, которые участвуют в ингибирующем контроле, также оказались активированными у успешных диетологов в ответ на потребление пищи [130], предполагая потенциальную цель для поведенческой переподготовки при лечении ожирения (а также в зависимости).

Участие интероцептивных схем

Исследования нейровизуализации показали, что средняя изоляция играет критическую роль в тяге к еде, кокаину и сигаретам [131-133], Важность изолята была подчеркнута в исследовании, в котором сообщалось, что курильщики с повреждением этого региона (но не курильщики, которые страдали от экстра-островных повреждений) смогли прекратить курение легко и без каких-либо страстей или рецидивов [134], Изола, особенно ее более передние области, взаимно связана с несколькими лимбическими областями (например, вентромедиальной префронтальной корой, миндалиной и вентральной полосой) и, по-видимому, имеет интероцептивную функцию, интегрируя вегетативную и интуитивную информацию с эмоциями и мотивацией, обеспечивая тем самым сознательное осознание этих побуждений [135], Действительно, исследования поражений головного мозга предполагают, что вентромедиальные PFC и insula являются необходимыми компонентами распределенных схем, которые поддерживают эмоциональное принятие решений [136], В соответствии с этой гипотезой многие исследования изображений показывают дифференциальную активацию insula во время тяги [135], Соответственно, реакционная способность этой области головного мозга была предложена в качестве биомаркера для прогнозирования рецидива [137].

Insula также является основным вкусом, который участвует во многих аспектах поведения в еде, таких как вкус. Кроме того, ростральная изоляция (связанная с корковой костью первичного вкуса) предоставляет информацию ОФК, которая влияет на ее мультимодальное представление о приятности или вознаграждении входящей пищи [138]. Поскольку островок вовлечен в интероцептивное восприятие тела, в эмоциональное восприятие [139] и в мотивации и эмоциях [138], вклад островных нарушений в ожирение не должен удивлять. И действительно, желудочное растяжение приводит к активации задней оболочки, в соответствии с ее ролью в осознании состояний тела (в данном случае полноты) [140], Более того, у худых, но не страдающих ожирением предметов, желудочное растяжение приводило к активации миндалин и дезактивации передней оболочки [141], Отсутствие ответа миндалевидной железы у пациентов с ожирением может отражать затуманенное интероцептивное осознание телесных состояний, связанных с сытости (полный желудок). Несмотря на то, что модуляция изолирующей активности DA была плохо исследована, признано, что DA участвует в ответах на дегустацию вкусных продуктов, которые опосредованы через изоляцию [142], Исследования по визуализации человека показали, что дегустация вкусных продуктов активирует области изолята и среднего мозга [143, 144], Передача сигналов DA также может потребоваться для определения содержания калорий в пище. Например, когда женщины с нормальным весом пробовали подсластитель с калориями (сахарозой), активизировались зоны инсулы и дофаминергического среднего мозга, тогда как дегустация без калорий подсластителя (сукралоза) активировала только изоляцию [144], У тучных испытуемых проявляется более сильная активация, чем нормальный контроль при дегустации жидкой муки, состоящей из сахара и жира [143], Напротив, при дегустации сахарозы испытуемые, которые выздоравливают от нервной анорексии, проявляют меньшую островную активацию и не связывают с чувством приятности, наблюдаемой при контроле [145], Кроме того, недавнее исследование ФМР, которое сравнивало ответы головного мозга с повторными представлениями аппетитных и мягких продуктов питания у пациентов с болезненным ожирением и не страдающих ожирением [146] обнаружили функциональные изменения в реакции и взаимосвязи между ключевыми регионами схемы вознаграждения, которые могут помочь объяснить чрезмерную чувствительность к пищевым сигналам у людей с ожирением. Наблюдаемые изменения указывают на чрезмерный вклад от миндалины и инсулы; они, в свою очередь, могут спровоцировать чрезмерное обучение стимул-ответ и стимулирующую мотивацию к пищевым сигналам в дорзальном хвостатотом ядре, которое может стать подавляющим в свете слабого ингибирующего контроля с помощью областей передней коры.

Схема противодействия и реактивности стресса

Как упоминалось ранее, тренировка (обусловливание) на сигнале, который предсказывает вознаграждение, приводит к стрельбе дофаминергических клеток в ответ на предсказание вознаграждения, а не к самой награде. С другой стороны, и в соответствии с этой логикой было обнаружено, что допаминергические клетки будут гореть меньше, чем обычно если ожидаемое вознаграждение не будет реализовано [147], Совокупное доказательство [148-151] указывает на habenula как на одну из областей, которая контролирует снижение обжига дофаминергических клеток в VTA, которое может следовать за отсутствием ожидаемого вознаграждения [152], Таким образом, повышенная чувствительность habenula в результате хронических воздействий на лекарственные средства может лежать в основе большей реактивности к рецептам препарата, когда не следует потребление препарата или когда эффекты препарата не соответствуют ожидаемому результату вознаграждения. Действительно, активация habenula на животных моделях кокаиновой наркомании была связана с рецидивом при приеме препарата [153, 154], В случае никотина α5 никотиновые рецепторы в habenula, по-видимому, модулируют отвратительные реакции на большие дозы никотина [155], и α5 и α2-рецепторы для модуляции отмены никотина [156]. Из-за того, что хабенула противоположна реакции DA-нейронов при воздействии вознаграждения (деактивация против активации) и ее активации при воздействии отвращающих стимулов, мы называем здесь передачу сигналов от габенулы как передачу «анти вознаграждения».

Кажется, что habenula играет аналогичную роль в отношении награды за питание. Очень вкусная пищевая диета может вызывать ожирение у крыс, причем увеличение веса коррелирует с увеличением связывания μ-опиоидного пептида в базалатеральной и базимедиальной миндалине. Интересно, что медиальная хабенула показала значительно более высокое связывание с μ-опиоидным пептидом (приблизительно 40%) после воздействия на вкусную пищу у крыс, которые набирали вес (те, которые потребляли больше пищи), но не в тех, которые не [157], Это говорит о том, что habenula может быть вовлечена в переедание, когда доступна вкусная пища. Более того, нейроны в ростромедиальном тегментальном ядре, которые получают основной вклад от латеральной оболочки, проецируются на нейроны VTA DA и активируются после лишения пищи [158], Эти данные согласуются с ролью habenula (как медиальной, так и латеральной) в опосредовании ответов на аверсивные стимулы или состояниях депривации, например, во время диеты или отмены препарата.

Участие habenula в качестве антиретровирусного центра в эмоциональных сетях согласуется с предыдущими теоретическими моделями зависимости, которые постулировали, что чувствительная реактивность стресса и отрицательное настроение (опосредованное через повышенную чувствительность миндалины и повышенную сигнализацию, хотя фактор, снижающий кортикотропин) приводит к приему лекарств в зависимости [159], Подобные побочные реакции (в том числе повышенная реактивность реактивности, отрицательное настроение и дискомфорт) также могут способствовать чрезмерному потреблению пищи при ожирении и высокой склонности к рецидиву при диете после воздействия стрессового или расстраивающего события.

В заключение

Способность противостоять желанию использовать препарат или есть после насыщения требует правильного функционирования нейронных схем, вовлеченных в контроль сверху вниз, чтобы противостоять условным ответам, которые вызывают желание глотать пищу / наркотик. Определены ли определенные типы ожирения как поведенческие зависимости [160], в мозге имеется несколько идентифицируемых схем [2], чьи дисфункции раскрывают реальные и клинически значимые параллели между двумя расстройствами. Появляется картина, что ожирение, похожее на наркоманию [226], по-видимому, является результатом несбалансированной обработки в ряде регионов, вовлеченных в вознаграждение / целеустремленность, мотивацию / драйв, реактивность эмоций / стресса, память / кондиционирование, исполнительную функцию / самоконтроль и интероцепцию, в дополнение к возможным дисбалансам в гомеостатической регуляции прием пищи.

Данные, накопленные до сих пор, свидетельствуют о том, что это расхождение между ожиданием эффектов лекарств / продуктов питания (условные реакции) и притупленным опытом вознаграждения, который поддерживает употребление наркотиков / чрезмерное потребление пищи в попытке достичь ожидаемой награды. Кроме того, независимо от того, были ли они испытаны в ранние или длительные периоды абстиненции / диеты, у людей с пристрастием / ожирением обнаруживается более низкий D2R в полосатом теле (включая NAc), которые связаны с уменьшением исходной активности в лобно-мозговых областях, вовлеченных в выявление признаков (OFC) и ингибирующее управление (ACC и DLPFC), нарушение которых приводит к компульсивности и импульсивности. Наконец, также появились данные о роли интероцептивной и аверсивной схемы в системных дисбалансах, которые приводят к компульсивному потреблению либо наркотиков, либо продуктов питания. Вследствие последовательных сбоев в этих схемах индивидуумы могут испытывать (i) повышенную мотивационную ценность препарата / пищи (вторичную по отношению к образованным ассоциациям посредством кондиционирования и привычек) за счет других усилителей (вторичный по отношению к уменьшенной чувствительности схемы вознаграждения ), (ii) ослабленная способность препятствовать преднамеренным (целенаправленным) действиям, вызванным сильным желанием принимать лекарство / пищу (вторично к нарушенной исполнительной функции), которые приводят к компульсивному приему лекарств / продуктов питания и (iii) усилению стресса и «противоревматическая реактивность», которая приводит к импульсивному приему лекарств, чтобы избежать аверсивного состояния.

Многие механистические и поведенческие параллели, выявленные между наркоманией и ожирением, свидетельствуют о ценности многоразовых параллельных терапевтических подходов для обоих этих расстройств. Такие подходы должны пытаться уменьшить усиливающие свойства лекарств / продуктов питания, восстановить / улучшить полезные свойства альтернативных артерий, подавить обученные ассоциации, усилить мотивацию для деятельности, не связанной с наркотиками / продуктами питания, снизить реактивность стресса, улучшить настроение и усилить самоконтроль общего назначения.

Заявление о конфликте интересов

Нет заявления о конфликте интересов.