Ожирение: патофизиология и вмешательство (2014)

Йи Чжан,^1,2,* Ju Liu,¹ Jianliang Yao,¹ Ган Джи,³ Длинные Цянь,⁴ Цзин Ван,¹ Guansheng Zhang,¹ Цзе Тянь,¹ Yongzhan Nie,³ Йи Эди. Zhang,^2,5 Марк С. Золото,² и Yijun Liu^2,4,6,*

Информация об авторе ► Примечания к статьям ► Информация об авторских правах и лицензии ►

Ожирение представляет собой серьезную угрозу для здоровья в 21st веке. Он способствует сопутствующим заболеваниям, таким как болезнь сердца, диабет типа 2, обструктивное апноэ во сне, некоторые виды рака и остеоартрит. Чрезмерное потребление энергии, физическая инертность и генетическая восприимчивость являются основными причинными факторами для ожирения, в то время как генные мутации, эндокринные расстройства, лекарства или психические заболевания могут быть основными причинами в некоторых случаях. Развитие и поддержание ожирения может включать в себя центральные патофизиологические механизмы, такие как нарушение регуляции мозговой цепи и дисфункция нейроэндокринных гормонов. Диетические и физические упражнения служат основой лечения ожирения, а препараты против ожирения могут использоваться для снижения аппетита или абсорбции жира. Бариатрические операции могут выполняться у открыто пациентов с ожирением, чтобы уменьшить объем желудка и поглощение питательных веществ и вызвать более быстрое насыщение. В этом обзоре приводится резюме литературы по патофизиологическим исследованиям ожирения и обсуждается соответствующие терапевтические стратегии для лечения ожирения.

3.1. Переедание

Разнообразные пищевые и нездоровые методы контроля веса широко распространены среди подростков, что может поставить их под угрозу расстройства пищевого поведения. Расстройства пищевого поведения связаны с хроническим курсом, высокими показателями рецидивизма и многочисленными медицинскими и психологическими сопутствующими заболеваниями. Поэтому необходимость раннего выявления и профилактики расстройств пищевого поведения становится важной проблемой, которая требует большего внимания со стороны служб первичной медико-санитарной помощи [18,19].

Расстройство пищевого поведения (BED) является наиболее распространенным расстройством питания у взрослых. Расстройство влияет на эмоциональное и физическое здоровье человека и является важной проблемой общественного здравоохранения [20,21]. Около 2.0% мужчин и 3.5% женщин несут эту болезнь на всю жизнь выше, чем для общепризнанных нарушений питания, нервной анорексии и нервной булимии [20]. BED характеризуется выпивкой без последующих продувочных эпизодов и ассоциацией с развитием тяжелого ожирения [22]. Люди, которые страдают ожирением и имеют BED, часто становятся лишним весом в более раннем возрасте, чем те, у кого нет расстройства [23]. Они также могут потерять и снова набрать лишний вес, или проявлять повышенную тягу к увеличению веса [23]. В эпизодах биения обычно включаются продукты с высоким содержанием жира, сахара и / или соли, но с низким содержанием витаминов и минералов, а плохое питание часто встречается у людей с BED [21,23]. Люди часто расстраиваются из-за их выпивки и могут впадать в депрессию. Люди с ожирением с BED подвергаются риску возникновения общих сопутствующих заболеваний, связанных с ожирением, таких как сахарный диабет типа 2, сердечно-сосудистые заболевания (т.е., Высокие кровяное давление и болезнь сердца), желудочно-кишечные проблемы (например, болезни желчного пузыря), высокий уровень холестерина, опорно-двигательный аппарат проблема, и обструктивное апноэ сна [20,21]. Они часто имеют более низкое общее качество жизни и обычно испытывают социальные трудности [21]. Большинство людей, страдающих расстройством пищевого поведения, пытались контролировать его самостоятельно, но терпят неудачу при попытке в течение длительного периода времени.

3.2. Пищевая зависимость

BED демонстрирует характеристики, обычно наблюдаемые при привыкании к привыканию (например, снижение контроля и продолжение использования веществ, несмотря на негативные последствия). Доказательства накапливаются в поддержку концепций наркомании проблемного питания [24]. Модели животных предполагают взаимосвязь между употреблением алкоголя и наркоманией. Крысы, получающие пищу, богатую высокопривлекаемыми или обработанными ингредиентами (например, сахаром и жиром), демонстрируют поведенческие показатели выпивки, такие как потребление повышенного количества пищи в короткие периоды времени и поиск продуктов с высокой степенью переработки независимо от негативных последствий (т.е.., электрошоковые удары) [25,26]. Помимо поведенческих изменений, крысы также демонстрируют нервные изменения, связанные с наркоманией, такие как снижение доступности дофамина D2 [26]. Эти данные свидетельствуют о том, что BED может быть одним из проявлений пищевой зависимости [24].

Будь то ожирение связано с пищевой зависимостью у некоторых людей с ожирением, остается спорным. Растущие данные способствуют идее о том, что избыточное потребление пищи может вызывать привыкание к привыканию [27]. Определенные привыкание, такие как неудачные попытки уменьшить потребление пищи или продолжение кормления, несмотря на отрицательные выпадения, проявляются в проблемных схемах питания [27]. Мозг также, кажется, реагирует на очень вкусные продукты в некоторых аналогичных моделях, как и на привыкание к наркотикам [28]. Текущая гипотеза состоит в том, что определенные продукты или ингредиенты, добавленные в продукты питания, могут спровоцировать захватывающий процесс у восприимчивых людей [29]. Захватывающий процесс более или менее рассматривается как хронический рецидивирующий вопрос, зависящий от факторов, которые повышают тягу к пище или связанным с пищевым веществам веществам и усиливают состояние удовольствия, эмоций и мотивации [30,31,32,33,34].

Yale Rudd Centre for Food Policy and Obesity, некоммерческая организация по исследованиям и общественной политике, сообщил в 2007 о поразительном сходстве в моделях использования и изъятия сахара и классических наркотических средств, а также о взаимных корреляциях между потреблением пищи и злоупотреблением психоактивными веществами (например, люди склонны набирать вес, когда перестают курить или пить). Это повышает вероятность того, что вкусные продукты и классические привыкание могут конкурировать за аналогичные нейрофизиологические пути [35,36]. Центр Rudd помог создать шкалу продовольственной зависимости Йельского университета (YFAS), которая предназначена для выявления признаков зависимости, проявляемой к определенным видам продуктов с высоким содержанием жира и сахара [37,38]. Гирхардт и ее коллега [39] недавно исследовали активацию мозга на пищевые сигналы у пациентов с различными показателями на шкале пищевой зависимости. Пациентов либо сигнализировали о предстоящей доставке шоколадного молочного коктейля, либо безвкусного контрольного раствора, либо получили шоколадный молочный коктейль или безвкусный раствор [39]. Результаты показали связь между более высокими показателями пищевой зависимости и повышенной активацией областей мозга, кодирующих мотивацию в ответ на пищевые сигналы, такие как амигдала (AMY), передняя корунза (ACC) и ортофронтальная кора (OFC). Был сделан вывод о том, что увлекательные люди с большей вероятностью будут реагировать на субстантивные сигналы, и что ожидаемое вознаграждение при замещении метки может способствовать компульсивному употреблению [39]. В целом, пищевая зависимость не определена и может быть связана с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ [40] и расстройства пищевого поведения. Стоит отметить, что DSM-5 предложил изменения, признающие расстройство пищевого поведения [41] как самостоятельный диагноз и переименование категории расстройств пищевого поведения как расстройства питания и кормления.

3.3. Синдром Прадера-Вилли (PWS)

Синдром Прадера-Вилли (PWS) - это генетическое импринтинговое расстройство, которое приводит к глубокой гиперфагии и ожирению на раннем детстве [42]. Пациенты с PWS проявляют много привыканий к употреблению в пищу [43]. Нейровизуальные исследования в этой естественной модели расстройства пищевого поведения человека могут выявить нейрофизиологические механизмы, регулирующие пищевую зависимость или потерю контроля над едой в целом. Одной из характерных черт болезни является заметная навязчивая тенденция переедать не только пищу, но и нейтральные непродовольственные объекты. Чрезмерное и патологическое укрепление, производимое самими проглатываемыми предметами, может способствовать этому явлению [42,43,44,45,46,47,48,49,50]. Функциональные исследования нейровизуализации исследовали аномалии нервной схемы, связанные с едой, с использованием визуальных сигналов у пациентов с PWS [44]. В ответ на визуальную визуализацию, против низкокалорийная пищевая стимуляция после введения глюкозы, пациенты PWS проявляли замедленное снижение сигнала в гипоталамусе (HPAL), insula, вентромедиальной префронтальной коре (VMPFC) и ядре accumbens (NAc) [44], но гиперактивность в лимбических и паралимбических областях, таких как AMY, которые приводят к поведению в еде, и в таких областях, как медиальная префронтальная кора (MPFC), которая подавляет потребление пищи [47,51]. Увеличенная активация в HPAL, OFC [46,51,52], VMPFC [49], наблюдались двусторонние средние лобные, правые нижние фронтальные, левые верхние фронтальные и двусторонние области ACC [48,52,53]. Наша группа провела исследование fMRI (RS-fMRI) покоящегося состояния в сочетании с анализом функциональной связности (FC) и определила изменения силы ФК среди областей мозга в сети режима по умолчанию, базовой сети, сенсорной сети двигателя и сети префронтальной коры , соответственно [53]. Недавно мы использовали методы анализа причинно-следственных связей RS-fMRI и Granger для исследования интерактивных причинно-следственных связей между ключевыми нейронными путями, лежащими в основе переедания в PWS. Наши данные показали значительно улучшенные каузальные влияния от AMY к HPAL, а также от MPFC и ACC до AMY. Таким образом, PWS - это крайний конец человеческих случаев ожирения и неконтролируемого поведения в еде. Исследование нейрофизиологического обоснования PWS и его связь с зависимостью вещества могут способствовать лучшему пониманию контроля аппетита и пищевой зависимости [39,43].

4.1. Лептин

Анорексигенный гормон, синтезированный из жировой ткани, лептин регулирует липидный обмен, стимулируя липолиз и ингибируя липогенез [62]. Лептин пересекает гематоэнцефалический барьер через насыщаемую транспортную систему и передает периферийный метаболический статус (хранение энергии) в центры регуляции гипоталамуса [63]. После связывания с его центральным рецептором лептин понижает-регулирует аппетит-стимулирующие нейропептиды (например, NPY, AgRP), в то время как повышающий регуляцию анорексигенный альфа-меланоцит-стимулирующий гормон, транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином, и кортикотропин-высвобождающий гормон [63]. Генетические дефекты рецепторов лептина и лептина приводят к тяжелому ожирению в раннем возрасте у детей [64]. Концентрация лептина в крови повышается при ожирении, способствуя устойчивости лептина, что делает излишний лептин бесполезным в обуздании аппетита и ожирения. Наличие резистентности к лептину может дать частичное объяснение тяжелой гиперфагии у пациентов с PWS, уровень сывороточного лептина которых довольно высокий [64]. Люди, находящиеся в процессе зависимости от пищи, также могут оказывать сопротивление лептину, что может привести к перееданию [65]. Лептин влияет на привыкание и не вызывает привыкания к пищевому поведению, может быть частично опосредовано посредством регуляции мезолимбических и / или нигростриальных путей DA. Как показало одно исследование на МРТ, добавленный лептин уменьшал пищевую награду и улучшал сытость во время потребления пищи за счет модуляции активности нейронов в полосатом теле у лиц с дефицитом лептина [66]. Лептон монотерапия, однако, не была успешной в снижении потребления пищи и увеличения веса у людей с ожирением, как первоначально предполагалось, возможно, из-за ранее существовавшей резистентности к лептину при ожирении [67]. С другой стороны, добавка лептина с низкой дозой может быть полезна для отсрочки вознаграждения за ценность пищи [68] и помогает поддерживать потеря веса.

4.2. инсулин

Инсулин - это гормон поджелудочной железы, необходимый для поддержания гомеостаза глюкозы. Уровни инсулина повышаются после еды, чтобы контролировать уровень глюкозы в крови. Избыток глюкозы преобразуется и сохраняется в печени и мышцах в виде гликогена, а также как жир в жировых тканях. Концентрация инсулина зависит от ожирения, а количество висцерального жира отрицательно коррелирует с чувствительностью к инсулину [69]. Пост и постпрандиальный инсулин выше при ожирении, чем у худых людей [70]. Инсулин может проникать в гематоэнцефалический барьер и связываться с рецепторами в дугообразном ядре гипоталамуса для снижения потребления пищи [71]. Центральная резистентность к инсулину может возникать при ожирении, аналогично центральной устойчивости лептина, которая, как считается, является следствием высокого потребления жиров или развития ожирения [72,73]. Исследование позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) выявило резистентность к инсулину в полосатых и островковых зонах мозга и предположило, что для такой резистентности может потребоваться более высокий уровень инсулина в мышцах, чтобы адекватно ощущать награду и интероцептивные ощущения от приема пищи [74]. Как лептин, инсулин способен модулировать путь DA и связанные с ним поведения в еде. Лептин и инсулинорезистентность в мозговых путях DA могут приводить к усиленному потреблению вкусных продуктов по сравнению с чувствительными к лептину и инсулину состояниями для получения достаточного вознаграждения [75].

Взаимодействие между центральным и периферическим гормональными сигнальными путями является сложным. Например, грелин стимулирует пути дофаминергического вознаграждения, в то время как лептин и инсулин ингибируют эти схемы. Кроме того, сигнальные схемы как в HPLA, так и в ARC получают афферентные периферические сенсорные сигналы, а также проекцию и передачу информации в другие области мозга, включая центр дофаминергического вознаграждения среднего мозга [31].

4.3. грелин

Грилин, главным образом секретируемый желудком, представляет собой орксигенный пептид, который действует на гипоталамические нейроны, содержащие рецепторы грелина, чтобы оказывать центральное метаболическое действие [76]. Грелин увеличивает потребление пищи у людей как периферическими, так и центральными механизмами, включающими взаимодействие между желудком, HPAL и гипофизом [77,78]. Грелин, по-видимому, является инициатором кормления с пиковыми уровнями сыворотки до приема пищи и последующего снижения уровней [79]. Грелин может хронически влиять на энергетическое равновесие, учитывая, что длительное введение грелина увеличивает ожирение [77,80]. Уровни сывороточного грелина ниже у пациентов с ожирением по сравнению с нормальными особями и характерно увеличиваются с уменьшением ожирения, демонстрируя отрицательную корреляцию с высокими ИМТ [81,82]. Ghrelin активирует мозговые области, важные для гедонистических и стимулирующих ответов на пищевые сигналы [83]. Это включает активацию допамин-нейронов в VTA и увеличение оборота допамина в NAc вентральной полосатой [84]. Влияние на обработку вознаграждения в мезолимбическом допаминергическом пути может быть неотъемлемой частью орксигенного действия грелина [83], подтверждается доказательствами того, что блокирование рецепторов грелина в VTA снижает потребление пищи [84].

4.4. Пептид YY (PYY)

PYY представляет собой короткий пептид 36-аминокислоты, сделанный в подвздошной кишке и толстой кишке в ответ на кормление. После приема пищи PYY высвобождается из L-клеток в дистальном сегменте маленькой кишки. Это уменьшает скорость моторики кишечника и желчного пузыря и опорожнения желудка и, следовательно, снижает аппетит и увеличивает сытость [85,86]. PYY действует через блуждающие афферентные нервы, НТС в стволе головного мозга и анорексинергический цикл в гипоталамусе с участием нейронов proopiomelanocortin (POMC) [87]. Люди с ожирением выделяют меньше PYY, чем люди, не страдающие ожирением, и имеют относительно более низкие уровни сывороточного грелина [88]. Таким образом, замена PYY может использоваться для лечения избыточного веса и ожирения [88,89]. Действительно, потребление калорий во время обеда в виде шведского стола было предложено через два часа после того, как инфузия PYY была уменьшена на 30% у пациентов с ожирением (p <0.001) и 31% у бережливых субъектов (p <0.001) [89]. Степень сокращения была весьма впечатляющей в первом случае. Хотя у людей с ожирением, как правило, наблюдается более низкий уровень циркуляции PYY после приема пищи, они также, как представляется, проявляют нормальную чувствительность к аноректическому эффекту PYY3-36. В совокупности ожирение может смещать проблему чувствительности PYY, а аноректический эффект PYY может служить терапевтическим механизмом для разработки противотуберкулезных препаратов [90].

4.5. Глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1)

GLP-1 является ключевым гормоном, совместно выпущенным с PYY из дистальных кишечных L-клеток кишечника после еды. Он секретируется в двух одинаково мощных формах: GLP-1 (7-37) и GLP-1 (7-36) [91]. GLP-1 в первую очередь функционирует для стимуляции глюкозозависимой секреции инсулина, увеличения роста и выживаемости β-клеток, ингибирования высвобождения глюкагона и подавления приема пищи [92]. Периферическое введение GLP-1 уменьшает потребление пищи и увеличивает полноту человека, частично за счет замедления опорожнения желудка и развития желудочного растяжения [93]. Уровни плазмы GLP-1 выше до и после приема пищи в постном возрасте по сравнению с лицами с ожирением, в то время как последние связаны с более низким голоданием GLP-1 и ослабленным послепрандиальным высвобождением [94]. Ограничительные бариатрические процедуры являются эффективным средством снижения ожирения. В настоящее время данные ограничены в отношении изменений концентраций GLP-1 у пациентов с ожирением после операций [95].

4.6. Холецистокинин (CCK)

Холецистокинин (CCK), эндогенный пептидный гормон, присутствующий в кишечнике и головном мозге, помогает контролировать аппетит, пищеварительное поведение и опорожнение желудка через периферические и центральные механизмы. CCK также влияет на физиологические процессы, связанные с беспокойством, сексуальным поведением, сном, памятью и воспалением кишечника [95]. CCK представляет собой набор гормонов, различающихся по произвольной нумерации определенных аминокислот (например, CCK 8 в головном мозге и CCK 33 и CCK 36 в кишечнике). Эти различные гормоны, по-видимому, существенно не отличаются физиологическими функциями. CCK, происходящий из кишечника, быстро высвобождается из слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и слизистой оболочки в ответ на пики питья питательных веществ примерно через 15-30 мин после приема пищи и остается повышенным до 5 h [96]. Это мощный стимулятор поджелудочных пищеварительных ферментов и желчи от желчного пузыря [63]. CCK задерживает опорожнение желудка и способствует моторики кишечника. В качестве нейропептида CCK активирует рецепторы на вагусных афферентных нейронах, которые передают сигналы сытости в дорсомедиальный гипоталамус. Это действие подавляет orexigenic нейропептид NPY и обеспечивает обратную связь для уменьшения размера пищи и продолжительности приема пищи [97].

Таким образом, периферические гормональные сигналы, высвобождаемые из тракта GI (грелин, PYY, GLP-1 и CCK), поджелудочная железа (инсулин) и жировая ткань (лептин), составляют ключевой компонент в контроле аппетита, контролируемого осью головного мозга , расходы на энергию и ожирение. Хотя лептин и инсулин можно считать более долгосрочными регуляторами энергетического баланса, грелин, CCK, пептид YY и GLP-1 являются датчиками, связанными с началом и окончанием приема пищи и, следовательно, более остро влияют на аппетит и массу тела. Эти гормоны и пептиды изменяют аппетит и пищевое поведение, воздействуя на ядра гипоталамуса и ствола мозга и, возможно, на допаминергический путь в центре награды среднего мозга; они продемонстрировали потенциал в качестве терапевтических целей для лечения против ожирения.

5.1. Функциональная нейровизуализация

Измеряя реакции головного мозга на изображения высококалорийных продуктов (например, гамбургеров), низкокалорийные продукты (например, овощи), посуду (например, ложки) и нейтральные изображения (например, водопады и поля), задание fMRI исследования выявили большую активацию мозга для высококалорийных продуктов против нейтральные изображения в каудате / putamen (награда / мотивация), передняя изоляция (вкус, перехват и эмоция), HIPP (память) и теменная кора (пространственное внимание) у женщин с ожирением по отношению к тонким [99]. Кроме того, NAc, медиальный и боковой OFC, AMY (эмоция), HIPP и MPFC (мотивация и исполнительная функция) и ACC (обнаружение конфликтов / обнаружение ошибок, когнитивное торможение и обучение на основе вознаграждения) также демонстрируют улучшенную активацию в ответ на фотографии высококалорийных продуктов против непродовольственные и / или низкокалорийные продукты питания [100]. Эти результаты освещают взаимосвязь между корковыми ответами на пищевые сигналы и ожирение и дают важную информацию о развитии и поддержании ожирения [101].

Дисфункциональная деятельность мозга, связанная с пищевыми продуктами, связана не только с областями вознаграждения / мотивации, но и с нейронными цепями, участвующими в тормозном контроле и в лимбической области. В исследовании ПЭТ отмечалось ослабленное снижение активности гипоталамуса, талама и лимбика / паралимбика при ожирении (ИМТ ≥ 35) по сравнению с белковыми (BMI ≤ 25) мужчинами [101]. Soto-Черногория и др., и Мелега и другие [102,103] исследовали изменения метаболизма глюкозы в мозге после глубокой стимуляции головного мозга (DBS) в латеральной области гипоталамуса (LHA) у крысиной модели ожирения с использованием PET-CT-изображений. Они обнаружили, что среднее потребление пищи в течение первых дней 15 было ниже у животных, обработанных DBS, чем у нестимулированных животных. DBS увеличивал обмен веществ в области млекопитающих, области гиппокампа субмикулята и AMY, тогда как снижение метаболизма регистрировалось в таламусе, хвостате, височной коре и мозжечке [102,104]. DBS произвело значительные изменения в областях мозга, связанных с контролем за потреблением пищи и вознаграждением за мозг, предположительно, благодаря улучшению функционирования гиппокампа, наблюдаемого у тучных крыс. Меньшее увеличение веса в группе DBS предполагает, что этот метод можно рассматривать как вариант лечения ожирения [102]. И ПЭТ, и SPECT были использованы для изучения аномалий мозга в различных условиях [105,106,107,108,109,110,111].

Более высокая активация в вентромедиальном, дорсомедиальном, антеролатеральном и дорсолатеральном участках ПФК (dlPFC, когнитивный контроль) была зарегистрирована после полноценного полноценного питания (50% ежедневного расхода энергии для отдыха (REE)) Администрация жидкой муки после 36 h быстро в ПЭТ изучение [101], хотя дальнейший анализ и сбор дополнительных данных с использованием другой парадигмы еды оспаривали эти выводы. С другой стороны, уменьшение постпрандиальной активации в dlPFC при ожирении (ИМТ ≥ 35) против (BMI ≤ 25) взрослых наблюдалось в этом и других исследованиях [112]. Изучение пожилых людей выявило значительную корреляцию между более высокими уровнями абдоминального жира / ИМТ и уменьшенной активацией FMRI в сахарозе в областях мозга, связанных с DA, а также между гипонаучной реакцией и ожирением у пожилых людей, в отличие от молодых людей [98]. Взятые вместе, уменьшенная функция допамина предлагает одно правдоподобное объяснение увеличения веса и жира у пожилых людей [113]. Общим следствием этих исследований является то, что ожирение последовательно связано с ненормальными ответами на визуальные пищевые сигналы в нарушенной сети областей мозга, указанных в награде / мотивации и управлении эмоциями / памятью. Переедание у людей с ожирением может быть связано с комбинацией вялых гомеостатических реакций на сытость в гипоталамусе и снижением активности DA-путей и ингибирующего ответа в dlPFC [98].

Несмотря на прогресс в нашем понимании нейро-схемного контроля переедания и ожирения, остается неизвестным, действительно ли недостатки в механизмах контроля предшествуют или следуют перееданию или ожирению. Продольные исследования нейровизуализации на моделях грызунов приобретенного диетологического ожирения (т.е., сравнивая результаты визуализации до, во время и после развития диетического ожирения и / или после ограничения калорийности после установления ожирения) и у людей с ожирением до и после бариатрической хирургии, которая успешно сокращает переедание и уменьшает ожирение, может дать важную информацию о причинной или взаимосвязи между перееданием (или ожирением) и дисфункциональной регуляцией нервной цепи.

5.2. Структурная визуализация

Недавние данные свидетельствуют об анатомических структурных изменениях мозга, связанных с развитием ожирения [114]. Например, морфометрический анализ МРТ выявил связь между увеличением массы тела и меньшим общим объемом мозга у людей [115]. В частности, высокий ИМТ приводит к уменьшению объемов серого вещества (ГМ) в лобной коре, включая ОФК, правую нижнюю и среднюю лобную кору, и отрицательно коррелирует с лобными объемами ГМ [116,117,118] и более крупная правая задняя область, охватывающая парахpопампал (PHIPP), веретеновидные и лингвальные гири [114]. В одном исследовании с взрослыми 1428 наблюдалась отрицательная корреляция у мужчин, между ИМТ и общим объемом ГМ, а также в двусторонних медиальных височных долях, затылочных долях, преднесухе, куртомете, постцентральной извилине, среднем мозге и передней доле мозжечка [116,118]. Отдельное исследование когнитивно нормальных пожилых людей, страдающих ожирением (77 ± 3 лет), избыточного веса (77 ± 3 лет) или постного (76 ± 4 лет), показало снижение объема в таламусе (сенсорное реле и моторное регулирование), HIPP, АКК и лобной коры [119]. Эти сообщенные структурные изменения мозга основывались на данных поперечного сечения у взрослых, но остается неясным, предшествуют ли изменения или следует ожирение. Тем не менее, сокращение объема в областях, связанных с вознаграждением и контролем, может быть следствием нарушения функциональной активации в отношении ожирения и может помочь объяснить фенотипическое переедание при ожирении. Уменьшенный объем в таких структурах, как HIPP, может частично зависеть от более высоких показателей деменции [120,121] и снижение познавательной способности [122] у людей с ожирением. Апноэ сна [123], повышенная секреция адипоцитарных гормонов, таких как лептин [124] или высвобождение провоспалительных факторов из-за потребления с высоким содержанием жира могут быть физиологическими факторами, опосредующими изменения в мозге [125]. Эти данные предполагают, что гедонистические воспоминания о еде определенных продуктов могут иметь решающее значение в регулировании питания [98,126]. Пурнел и др.. [127] обнаружили, что гиперфагия и ожирение могут быть связаны с повреждениями гипоталамуса у людей. Действительно, пациентка в этом исследовании с каверномой ствола мозга, которая повреждала структурные пути, внезапно начала гиперфагию и прибавку в весе больше, чем 50 кг, в течение менее чем через год после хирургического дренажа через промежуточную черепно-мозговую черепку. Диффузионное изображение тензора показало потерю связей нервных волокон между ее мозговым стволом, гипоталамусом и высшими мозговыми центрами, но сохранение моторных путей. Karlsson и др.. [128] изучали болезненных пациентов с ожирением HNUMX и добровольцев 23, не являющихся живыми, с использованием анализа данных тензора диффузии на основе вокселей и изображений МРТ, взвешенных по T22. Для сравнения значений фракционной анизотропии (FA) и средней диффузии (MD), а также плотности серого (GM) и белого вещества (WM) между этими группами [128]. Результаты показали, что люди с ожирением имеют более низкие значения FA и MD и более низкие фокальные и глобальные объемы GM и WM, чем контрольные. Очаговые структурные изменения наблюдались в областях головного мозга, которые управляли поиском вознаграждения, тормозящим контролем и аппетитом. Регрессионный анализ показал, что значения FA и MD, а также плотность GM и WM отрицательно связаны с процентом жировых отложений. Более того, объем брюшного подкожного жира отрицательно ассоциировался с плотностью ГМ в большинстве регионов [128].

6.1. Целевая аудитория вознаграждения

Многие люди, страдающие ожирением, демонстрируют гипоспортивность схемы вознаграждения, которая вызывает компенсационное переедание для достижения достаточного вознаграждения [58,63]. Потребление вкусовых продуктов активирует многие области мозга, которые реагируют на получение пищи и кодируют относительную воспринимаемую приятность продуктов, таких как средний мозг, изолят, дорзальный стриатум, субкаллозальный пояс и ПФК. Хроническое воздействие приемлемых продуктов уменьшает насыщенность и приятную пищу [92,131]. Допамин является нейротрансмиттером, критичным для обработки вознаграждения, мотивации и усиления положительного поведения [31,61], и играет важную роль в цепи вознаграждения. Мезолимбическая проекция DA от брюшной тегментальной области (VTA) до NAc кодирует армирование для кормления [132,133]. DA в дорсальном полосатом теле может напрямую влиять на прием пищи, а величина высвобождения коррелирует с оценками вкуса пищи [99]. Volkow и др.. [129] применяли ПЭТ и подход с множественным трассиром для изучения системы DA при здоровом контроле, у субъектов с наркотической зависимостью и у лиц с тяжелым ожирением, свидетельствующих о том, что как зависимость, так и ожирение связаны с уменьшением доступности рецептора D допамина 2 (D2) в полосатом теле , Тенденция к употреблению в периоды отрицательных эмоций отрицательно коррелировала с наличием рецептора D2 в полосатом теле в нормальных массовых телах - чем ниже рецепторы D2, тем выше вероятность того, что субъект будет питаться, если эмоционально стресс [134]. В другом исследовании администрация DA-агониста увеличивала размер порции пищи и длину кормления, тогда как долгосрочные добавки DA увеличивали массу тела и поведение кормления [135]. У пациентов с ожирением, страдающих ожирением, наблюдается более высокий уровень исходного метаболизма, чем обычно, в соматосенсорной коре [136]. Это область мозга, которая непосредственно влияет на активность DA [137,138,139]. Рецепторы D2 имеют важные функции в поиске вознаграждений, прогнозировании, ожиданиях и мотивации, связанных с кормлением и привыканием к поведению [140]. Антагонисты рецепторов D2 блокируют поведение, искажающее пищевые продукты, которые зависят либо от самих вкусных продуктов, либо от усиления предчувствий, вызванных намеками на награды [141]. По словам Стейса и др.. [35] индивидуумы могут переедать, чтобы компенсировать гипофункционирующий дорсальный стриатум, особенно с генетическими полиморфизмами (аллель TaqIA A1), которые, как считается, ослабляют сигнальную связь допамина в этой области. В то же время тенденция к перееданию у людей с нормальным весом с отрицательными эмоциями оказалась отрицательно коррелированной с уровнями рецепторов D2 [134]. Ван [142] и Халтия [143] обнаружили, что более низкий уровень рецепторов D2 коррелирует с более высоким ИМТ у пациентов с болезненным ожирением (ИМТ> 40) и пациентов с ожирением, соответственно. Эти результаты согласуются с представлением о том, что снижение активности рецептора D2 способствует кормлению и риску ожирения [144]. Го и др.. [145] обнаружили, что ожирение и оппортунистическая еда положительно связаны с D2-подобным рецепторным связывающим потенциалом (D2BP) в дорсальном и боковом стриатуме, суб-регионы, поддерживающие формирование привычки. Напротив, отрицательная связь между ожирением и D2BP наблюдалась в вентромедиальном стриатуме, регионе, поддерживающем вознаграждение и мотивацию [145].

6.2. Цепь возбуждения

Несколько областей префронтальной коры, в том числе OFC и CG, были вовлечены в мотивацию потребления пищи [146]. Отклонения в этих регионах могут усилить поведение в еде, которое зависит от чувствительности к награде и / или установленных привычек субъекта. Тучные люди проявляют повышенную активацию префронтальных областей после контакта с едой [101]. Более того, они также реагируют на пищевые сигналы с активацией медиальной префронтальной коры и тяги [49]. Сахароза также возбуждает OFC, регион, ответственный за «забивание» наградной ценности пищи или любого другого стимула, тем более у пациентов с ожирением по сравнению с бережливым контролем. Структурная аномалия OFC, предположительно затрагивающая механизмы обработки вознаграждения и саморегуляции, может играть решающую роль в расстройстве пищевого поведения и нервной булимии [147]. Неудивительно, что отклоняющееся поведение в поведении может иметь общую регуляцию нейронных схем с наркоманией. Например, гостиницы и др.. [148] предлагают, чтобы воздействие лекарств или стимулов, связанных с лекарственными средствами, в состоянии отмены реактивировало ОФК и приводило к компульсивному потреблению лекарств. Аналогичный результат по ОФК был отмечен в отдельном исследовании. Дальнейшее доказательство подчеркивает влияние OFC на компульсивные расстройства [149]. Например, повреждение OFC приводит к поведенческому принуждению, чтобы получить вознаграждение, даже когда оно больше не усиливает [149]. Это согласуется с сообщениями о наркоманах, которые утверждают, что, как только они начнут принимать наркотик, они не могут остановиться, даже когда препарат перестает быть приятным [98].

6.3. Цепочка памяти обучения

Место, человек или кий могут вызывать воспоминания о наркотике или еде и мощно влиять на привыкание к поведению, что подчеркивает важность обучения и памяти в зависимости. Воспоминания могут вызвать сильное желание лекарств или пищи (тяга) и часто приводят к рецидиву. Было предложено несколько систем памяти в наркотической или пищевой зависимости, в том числе обученное стимулирующее обучение (частично опосредованное NAc и AMY), обучение навыкам (частично опосредованное хвостаточным и putamen) и декларативная память (опосредованно частично HIPP) [150]. Условное стимулирование обучения нейтральным стимулам или преувеличенная стимуляция путем переедания создает усиливающие свойства и мотивационную значимость даже в отсутствие пищи. Благодаря привычному обучению, хорошо продуманные последовательности поведения вызываются автоматически в ответ на соответствующие стимулы. Декларативная память больше связана с изучением аффективных состояний в зависимости от приема пищи [149]. Многочисленные исследования ПЭТ, ФМР и МРТ исследовали реакцию головного мозга на потребление пищи и пищевые сигналы в отношении функции допамина и объема головного мозга в постном против страдающих ожирением, и выявленных нарушений в схемах эмоций и памяти (например, AMY и HIPP) [98]. Например, некоторая сигнализация насыщения, генерируемая из гомеостатических областей, нарушается (например, отсроченный ответ ингибирования FMRI в гипоталамусе), в то время как сигналы голода от зон эмоций / памяти и сенсорных / моторных областей (например, более активная активация в AMY, HIPP, insula и precentral извилина в ответ на пищевые сигналы) усиливаются у людей с ожирением [98]. Функция гиппокампа была замешана в воспоминаниях о продуктах или полезных последствиях еды у людей и грызунов. Если эта функция нарушена, поиск воспоминаний и экологических сигналов может вызвать более мощные аппетитные ответы, необходимые для получения и потребления продуктов питания [151]. В зависимости от наркотиков наркомания цепи памяти определяют ожидания эффектов препарата и, таким образом, влияют на эффективность наркотического опьянения. Активация областей мозга, связанных с памятью, была указана во время опьянения [152,153] и тяга, вызванная воздействием наркотиков, видео или отзывом [154,155,156]. Привычное обучение включает в себя дорсальный стриатум и выпуск DA в этой области [157]. Нарушители наркотиков уменьшили экспрессию рецептора D2 и уменьшили высвобождение DA в дорзальном полосатом теле во время отмены [149]. У животных длительное воздействие лекарственного средства индуцирует изменения в дорзальной полосатой, более стойкие, чем у NAc, что было интерпретировано как дальнейшее развитие в зависимом состоянии [158].

6.4. Цепь ингибирующего контроля

Система контроля сверху вниз мозга представляет собой сеть лобных областей мозга, вовлеченных в исполнительный контроль, целенаправленное поведение и ингибирование реакции [159]. DlPFC и нижняя лобная извилина (IFG) являются компонентами системы, которые значительно активируются во время сознательного усилия индивидуума, чтобы настроить свое желание потреблять субъективно приемлемые, но реально нездоровые продукты [160]. Такие действия dlPFC и IFG действуют для подавления желания потреблять пищу, о чем свидетельствует более высокая активация коры в тех областях, которые коррелируют с лучшим самоконтролем при выборе между здоровыми и нездоровыми продуктами [161]. Тучные индивидуумы с PWS, генетическим расстройством, характеризующимся глубокой гиперфагией, демонстрируют снижение активности в послеобеденной терапии dlPFC по сравнению с пациентами, не страдающими ожирением [162]. В совокупности ингибиторный контроль потребления пищи, по-видимому, зависит от способности систем управления сверху вниз мозга модулировать субъективную оценку питания. Индивидуальные различия в регулировании потребления пищи могут быть результатом структурных различий dlPFC и / или связи с областями оценки мозга [161]. Действительно, хотя у тучных испытуемых сниженный ингибирующий ответ в dlPFC [98], лица, употребляющие наркотики, также проявляли аномалии в ПФУ, включая передний CG [163]. ПФК играет определенную роль в принятии решений и в тормозном контроле [164]. Нарушение ПФУ может привести к неадекватным решениям, которые благоприятствуют немедленным вознаграждениям за отсроченные, но более удовлетворительные ответы. Это может также способствовать нарушению контроля над потреблением наркотиков, несмотря на желание наркомана воздержаться от приема препарата [163]. Таким образом, недостатки в процессе самоконтроля и принятия решений в области наркомании [165,166] предположительно связаны с нарушенными префронтальными функциями. В поддержку этого понятия доклинические исследования показали значительное увеличение дендритного ветвления и плотность дендритных шипов в ПФУ после хронического введения кокаина или амфетамина [167]. Изменения в синаптической связности могут привести к плохому принятию решений, суждению и когнитивному контролю при наркомании. Такое изменение в префронтальной активации фактически наблюдалось во время рабочей задачи памяти у курильщиков по сравнению с бывшими курильщиками [168]. В этой связи Гольдштейн и др.. [163] ранее предполагалось, что нарушение ПФУ может привести к потере самонаправленного / волевого поведения в пользу автоматического сенсорного поведения. Более конкретно, наркотическая интоксикация, вероятно, усугубляет проблемное поведение из-за потери ингибирующего контроля, что префронтальная кора действует на AMY [169]. Расторжение контроля сверху вниз освобождает поведение, обычно поддерживаемое при тщательном мониторинге, и имитирует реакции, подобные стрессовым эффектам, в которых контроль отменяется, и стимулируется стимулирующее поведение [163].

7.1. Диетические и образцовые мероприятия

Диетические и образные вмешательства, направленные на снижение потребления энергии и увеличение расходов на энергию посредством сбалансированной диетической и физической программы, являются важным компонентом всех программ управления весом [170]. Диеты основаны на принципах метаболизма и работы, уменьшая потребление калорий (энергии) для создания отрицательного энергетического баланса (т.е., используется больше энергии, чем потребляется). Программы диеты могут привести к потере веса в краткосрочной перспективе [171,172], но сохранение этой потери веса часто затруднено и часто требует осуществления упражнений и низкоэнергетической диеты постоянной частью образа жизни человека [173]. Физические упражнения являются неотъемлемой частью программы управления весом, особенно для поддержания веса. При использовании мышцы потребляют энергию, получаемую как от жира, так и от гликогена. Из-за большого размера мышц ног, ходьбы, бега и езды на велосипеде являются наиболее эффективным средством для снятия жира [174]. Упражнение влияет на баланс макронутриентов. Во время умеренных упражнений, эквивалентных оживленной прогулке, происходит переход к большему использованию жира в качестве топлива [175,176]. Американская кардиологическая ассоциация рекомендует минимум 30 мин умеренных упражнений, по крайней мере, пять дней в неделю для поддержания здоровья [177]. Как и в случае с диетическим лечением, многие врачи не имеют времени или опыта для консультирования пациентов в программе упражнений, которая соответствует индивидуальным потребностям и возможностям. Сотрудничество Cochrane Collaboration показало, что одно упражнение привело к ограниченной потере веса. В сочетании с диетой, однако, это привело к потере веса в килограммах 1 за диету в одиночку. Потеря 1.5 килограмма (3.3 lb) наблюдалась с большей степенью упражнений [178,179]. Показатели успешности долгосрочного поддержания веса с изменениями образа жизни низки: от 2% до 20% [180]. Диетические изменения и изменения образа жизни эффективны для ограничения избыточного веса при беременности и улучшения результатов как для матери, так и для ребенка [181]. Образцы образа жизни остаются краеугольным камнем лечения ожирения, но приверженность является плохим и долгосрочные успехи скромными из-за значительных барьеров как со стороны пострадавших лиц, так и с работниками здравоохранения, ответственными за лечение.

7.2. Потеря веса наркотиков

На сегодняшний день четыре препарата для снижения веса были одобрены Ассоциацией США по пищевым и лекарственным средствам (FDA): Xenical, Contrave, Qsymia и Lorcaserin [4]. Эти лекарства делятся на два типа. Xenical является единственным ингибитором поглощения жира. Xenical действует как ингибитор липазы, который уменьшает поглощение жиров из рациона человека 30%. Он предназначен для использования в сочетании с режимом, контролируемым врачом, с ограничением калорийности [182].

Другой тип, который включает в себя три других препарата, действует на ЦНС как «подавитель аппетита». Недавно одобренный (в 2012) препарат Лоркасерин, например, представляет собой селективный агонист малой молекулы рецептора 5HT2C. Он был разработан на основе анорексигенного свойства рецептора для опосредования потери веса [183]. Активация рецепторов 5HT2C в гипоталамусе стимулирует продуцирование pro-opiomelanocortin (POMC) и способствует насыщению. Агонист рецептора 5-HT2C регулирует поведение аппетита через систему серотонина [54]. Использование Лоркасерина связано со значительной потерей веса и улучшенным гликемическим контролем у пациентов с сахарным диабетом типа 2 [183]. Два других препарата, Contrave и Quexa, нацелены на систему вознаграждения DA. Contrave представляет собой комбинацию двух одобренных препаратов - бупропиона и налтрексона. Либо один препарат вызывает умеренную потерю веса, тогда как комбинация оказывает синергетический эффект [184]. Qsymia (Quexa) состоит из двух рецептурных препаратов, фентермина и топирамата. Phentermine эффективно используется в течение многих лет, чтобы уменьшить ожирение. Топирамат использовался как антиконвульсант у пациентов с эпилепсией, но индуцировал потерю веса у людей как случайный побочный эффект [54]. Qsymia подавляет аппетит, заставляя людей чувствовать себя полными. Это свойство особенно полезно для пациентов с ожирением, потому что оно предотвращает переедание и поощряет соблюдение разумного плана питания.

7.3. Бариатрической хирургии

Некоторые пациенты с ожирением могут получить пользу от препаратов с потерей веса с ограниченной эффективностью, но они часто страдают от побочных эффектов. Бариатрическая хирургия (регулируемый гастрический бандаж (AGB), рутинный желудочный шунт Roux-en Y (RYGB) или лапароскопическая гаректомия рукава (LSG)) [185] представляет собой единственную в настоящее время форму лечения явного ожирения с установленной долгосрочной эффективностью [186]. Бариатрическая хирургия изменяет профиль гормона гормона и нейронную активность. Понимание механизмов, лежащих в основе нейрофизиологических и нейроэндокринных изменений с хирургией, будет способствовать развитию нехирургических вмешательств для лечения ожирения и связанных сопутствующих заболеваний, что может быть жизнеспособной альтернативой для людей с ожирением, которые не имеют доступа или не могут претендовать на хирургическое вмешательство. RYGB - наиболее часто выполняемая бариатрическая процедура, обеспечивающая значительную и устойчивую потерю веса при длительном наблюдении [187]. Однако механизмы действия в RYGB, приводящие к потере веса, не совсем понятны. Значительная часть результирующего снижения потребления калорий не учитывается ограничительным и мальабсорптивным механизмами и, как считается, опосредована нейроэндокринной функцией [188]. Считается, что RYGB вызывает существенные и одновременные изменения пептидов кишечника [95,189], активация мозга [95,190], желание есть [190] и вкусовые предпочтения. Например, послеоперационные сокращения в грелине и ранее и усиленные постпрандиальные возвышения PYY и GLP-1 могут уменьшить голод и повысить сытость [191]. Относительно изменений в пептидах кишечника очень мало известно об изменениях в активации мозга после бариатрических процедур. Исследования нехирургической потери веса подтверждают увеличение активации / гедонистической активации в ответ на аппетитные сигналы [95], что помогает объяснить, как восстановить вес в диете. Напротив, отсутствие увеличения желания есть после RYGB, даже при воздействии очень вкусных пищевых сигналов, поражает и согласуется с системными изменениями в нейронных реакциях на пищевые сигналы. Ochner и др.. [188] использовали фМРИ и вербальные рейтинговые шкалы для оценки активации мозга и желания есть в ответ на высоко- и низкокалорийные пищевые сигналы у женщин-пациентов 10, за один месяц до и после РИГБ-операции. Результаты продемонстрировали послеоперационное снижение активации мозга в ключевых областях в рамках мезолимбического вознаграждения [188]. Кроме того, в ответ на высококалорийные продукты было отмечено большее хирургическое снижение комбинированной (визуальной + слуховой) активации всего мозга в ответ на низкокалорийные продукты питания, особенно в кортиколимбических областях в мезолимбическом пути, включая VTA, брюшную полосуху , putamen, задняя челюсть и дорсальная медиальная префронтальная кору (dmPFC) [188]. Это контрастирует с повышенными пищевыми ответами на высокое содержание калорий в таких областях, как извилистая извилина, таламус, семяподобное ядро ​​и хвостат, АКК, медиальная лобная извилина, верхняя лобная извилина, нижняя лобная извилина и средняя лобная извилина до операции [188]. Эти изменения отразили одновременные постхирургические сокращения желания съесть, которые были больше в ответ на пищевые сигналы, которые были высокими в плотности калорий (p = 0.007). Эти события, связанные с операцией RYGB, являются потенциальным механизмом селективного снижения предпочтений для высококалорийных продуктов и предлагают частичное нейронное опосредование изменений в потреблении калорий после операции [185,188]. Эти изменения могут быть частично связаны с измененным восприятием вознаграждения [192]. Halmi и др.. [193] отметили статистически значимое снижение потребления высокожирного мяса и высококалорийных углеводов через шесть месяцев после обхода желудка. Пациенты обнаружили, что эти продукты больше не являются приятными. Некоторые обходные пациенты даже избегали высокожирной пищи [194], в то время как другие потеряли интерес к сладостям или десертам после операции [195,196,197,198]. Сообщалось о снижении порогов вкуса для пищевых продуктов, таких как притупленное признание сладости или горечи, после бариатрической хирургии [192,199]. Кроме того, после операции в бариатрической хирургии была обнаружена измененная сигнализация дофамина головного мозга. В то время как рецепторы D2 были уменьшены в хвостатом, putamen, вентральном таламусе, HPAL, субстантиаграх, медиальном HPAL и AMY после RYGB и гастрэктомии в рукаве, увеличение рецепторов D2 было обнаружено в брюшном полосатом, хвостатом и putamen, которое было пропорционально потеря веса [131,200,201]. Расхождение в результатах может быть связано с наличием сопутствующих состояний, которые могут влиять на сигнализацию допамина [192]. В целом, бариатрическая хирургия, особенно процедура RYGB, в настоящее время является наиболее эффективным долгосрочным лечением ожирения и связанных с ним сопутствующих заболеваний. Требуется больше исследований для изучения того, как кишечник–ось мозга опосредует замечательное хирургическое воздействие на контроль над поведением на основе приема пищи [202].

7.4. Трансплантация фекальной микробиоты

Монтажные данные указывают на кажущуюся функцию микробиоты кишечника в регулировании баланса энергии и поддержания веса у животных и людей. Такая функция влияет на развитие и прогрессирование ожирения и других метаболических нарушений, включая диабет типа 2. Манипуляция микробиомом кишечника представляет собой новый подход к лечению ожирения над стратегиями диеты и физических упражнений [203]. Недавно была введена новая форма вмешательства, трансплантация фекальной микробиоты (FMT) в клиническое лечение ожирения [204]. Микробиотомы кишечника метаболизируют поглощенные питательные вещества в богатые энергией субстраты для использования хозяином и комменсальной флорой [203,204] и адаптироваться к метаболизму на основе доступности питательных веществ. Сравнивая профили микробиоты дистального кишечника с генетически тучными мышами и их худшими однопометниками, а также людей с ожирением и бедных добровольцев, было обнаружено, что ожирение варьируется в зависимости от относительного обилия двух доминирующих бактериальных отделов, бактериотетов и твердых организмов. Как метагеномный, так и биохимический анализ обеспечивают понимание влияния этих бактерий на метаболический потенциал микробиоты кишечника мыши. В частности, ожирение микробиома обладает повышенной способностью собирать энергию из рациона. Кроме того, признак передается: колонизация безвирусных мышей с «ожирением микробиота» приводит к значительному увеличению общей массы тела, чем колонизация с «скудной микробиотой». Эти данные указывают на микробиоту кишечника как важный фактор, способствующий патофизиологии ожирения [203,205]. Действительно, в разных исследованиях сообщалось об увеличении количества жировых отложений, резистентности к инсулину в 60% и общей трансплантации фенотипа ожирения после введения микробиоты кишечника от мышей, получавших условно выращенные мыши, к безмышечным мышам [206]. Данные в этом отношении до сих пор редко встречаются у людей. Одно двойное слепое контролируемое исследование рандомизированных людей 18 с метаболическим синдромом, чтобы пройти FMT. Им дали либо их собственные фекалии, либо фекалии, пожертвованные от худых мужчин [207]. Девять мужчин, получивших табурет из бедных доноров, развили заметно сниженный уровень триглицеридов натощак и повышенную чувствительность к периферическому инсулину по сравнению с теми, кто был пересажен своим (плацебо) стулом [207].

Эта работа поддерживается Национальным фондом естественных наук Китая по грантам № 81470816, 81271549, 61431013, 61131003, 81120108005, 31270812; Проект Национальной программы фундаментальных исследований и разработок (973) по гранту № 2011CB707700; и Фонды фундаментальных исследований для центральных университетов.