Опиоид-зависимый предрасположенный отрицательный контраст и выпивка - как еда у крыс с ограниченным доступом к очень предпочтительным продуктам питания (2007)

Нейропсихофармакологии (2008) 33, 524 – 535; DOI: 10.1038 / sj.npp.1301430; опубликовано в сети 18 Апрель 2007

Пьетро Коттоне1,2,3,4Валентина Сабино1,2,4, Лука Стеардо3 и Эрик П. Зорилла1,2

  1. 1Комитет по нейробиологии аддиктивных расстройств, Научно-исследовательский институт Скриппса, Ла Джолла, Калифорния, США
  2. 2Гарольд Л. Доррис, Неврологический научно-исследовательский институт, Научно-исследовательский институт Скриппса, Ла Джолла, Калифорния, США
  3. 3Кафедра физиологии и фармакологии человека, Римский университет Ла Сапиенца, Рим, Италия

Переписка: д-р P Cottone или д-р EP Zorrilla, Комитет по нейробиологии аддиктивных расстройств, SP30-2400, Исследовательский институт Scripps, 10550 N. Torrey Pines Road, La Jolla, CA 92037, США. Тел: + 1 858 784 7464 (ПК) или + 1 858 784 7416 (EPZ), факс: + 1 858 784 7405; Эл. адрес: [электронная почта защищена] (ПК) или [электронная почта защищена] (ЭПЗ)

4Эти авторы в равной степени способствовали этой работе.

Поступило 12 января 2007 г .; Редакция 2 марта 2007 г .; Принято 20 марта 2007 г .; Опубликовано в Интернете 18 апреля 2007 г.

Верх страницы

Абстрактные

Переедание и повышенная роль вкусовых качеств в определении потребления пищи являются ненормальными адаптациями пищевого поведения, связанными с расстройствами пищевого поведения и нарушением регуляции массы тела. В настоящем исследовании была проверена гипотеза о том, что у крыс с ограниченным доступом к крайне предпочтительной пище будут развиваться аналогичные опиоидно-зависимые обученные адаптации в поведении при кормлении с соответствующими изменениями в метаболизме и поведении, подобном тревожному. Для этой цели самкам крыс линии Вистар ежедневно не давали пищи (2 h), а затем предлагали 10-min доступ к кормушке, содержащей корм, с последующим последовательным доступом 10-min к другому кормушке, содержащей любой корм (чау / чау; n= 7) или чрезвычайно предпочтительной, но сравнимой с питательными макроэлементами, богатой сахарозой пищей (рацион / предпочтительный; n= 8). У крыс с кормом / предпочтительным кормлением развилась гиперпагия переедания предпочтительного рациона от второго кормора и предвосхищающая гипофагия с кормом из первого кормора с течением времени, предполагающим ассоциативное обучение. Приспособления к кормлению были различимы в начале, у разных людей и в зависимости от дозы-ответа на антагонист опиоидных рецепторов налмефена, что позволяет предположить, что они представляют собой различные процессы, связанные с вкусовыми качествами. У крыс с кормом / предпочтительным кормлением наблюдалось повышенное тревожное поведение в связи с их склонностью к перееданию, а также с повышенной эффективностью кормления, массой тела и висцеральным ожирением. У крыс, получавших рацион / предпочтительное кормление, также имелись повышенные уровни циркулирующего лептина и сниженные уровни гормона роста и «активного» грелина. Таким образом, краткосрочный контроль потребления пищи у крыс с ограниченным доступом к крайне предпочтительным продуктам в большей степени зависит от гедонических, а не пищевых свойств пищи, посредством механизмов ассоциативного обучения. У таких крыс наблюдаются изменения в показателях пищеварения, обмена веществ, эндокринной системы и состояния, связанных с тревогой, которые напоминают признаки расстройства пищевого поведения или ожирения.

Ключевые слова:

расстройство переедания, упреждающий негативный контраст, ограниченный доступ, прием пищи ИЛИ кормление, висцеральное ожирение ИЛИ ожирение, вкусовые качества, оценка гедонизма, налмефен, μ опиоидный рецептор или κ антагонист опиоидных рецепторов, булимия или булимия, расстройства пищевого поведения, тревога, грелин, лептин, гормон роста, самки крыс

Верх страницы 

ВВЕДЕНИЕ

Переедание - это ненормальное пищевое поведение, для которого характерны отдельные эпизоды быстрого, чрезмерного потребления пищи. Эпизоды переедания, диагностические признаки некоторых расстройств пищевого поведения, как правило, включают вкусные продукты, богатые сахаром и жиром, и «потерю контроля» (Американская психиатрическая ассоциация, 2000; Корвин и Буда-Левин, 2004; Яновский, 2003). Переедание чаще встречается у людей, страдающих ожирением, и, наоборот, едоки переедания часто страдают ожирением (Щука и др., 2001 ; Smith и др., 1998 ). Соответственно, переедание является гипотетическим этиологическим фактором риска ожирения (Гудзон и др., 2007 ). Наблюдалась высокая сопутствующая патология между перееданием и дисфорией, и причинный характер этих отношений остается неопределенным (Блейзер и др., 1994 ; Глюк, 2006).

В современных моделях переедания подчеркивается роль ограничения диеты в продвижении переедания (Говард и Порцелиус, 1999), при этом на многих моделях на животных отмечалось, что в истории количественное ограничение пищи моделировалось ограничением суточного рациона калорий (например, 66% от суточного потребления) (каганов и др., 2003 ) или продолжительность ежедневного доступа к еде (например, 2 ч) (Inoue и др., 2004 ), имеет решающее значение для переедания. Тем не менее, альтернативная концептуализация могла бы подчеркнуть качественный аспект ограничения питания, а именно: попытка воздержания переедающих от «запрещенной», вкусной пищи (Kales, 1990; Рыцарь и Боланд, 1989; Флетчер и др., 2007 ; Митчелл и Брунстрем, 2005; Гонсалес и Витоусек, 2004; Стирлинг и Йоманс 2004; Корвин, 2006; Корвин и Буда-Левин, 2004). Людоеды ограничивают потребление «запрещенной» пищи до такой степени, что потребление «рецидива» ограничивается очень короткими, часто ритуализированными, эпизодами разгула, которые, возможно, ускоряются умеренным ограничением энергии.

Реакция на чрезмерную гиперфагию «запрещенных» продуктов, перспектива (предсказуемый опыт) вкусной пищи, приводит к отказу от приемлемых в других отношениях альтернатив у людей, которые некоторые описывают как разборчивость (ПЛИНЕР и др., 1990 ). Такое научное изменение в приеме пищи может увеличить риск нарушения регуляции массы тела и расстройств пищевого поведения из-за возросшей роли сенсорных гедонических, а не пищевых свойств пищи для контроля потребления (Уордль и др., 2001 ). Возможно, аналог этого научного изменения в приеме пищи, отрицательный контраст у грызунов относится к гипофагии приемлемого в противном случае вкусового вещества, которое возникает в результате предсказуемого получения доступа к более предпочтительному веществу либо непосредственно перед (последовательный отрицательный контраст), либо после (ожидаемый отрицательный отрицательный результат). контраст) это вещество (Флаэрти и Чек, 1982; Флаэрти и Роуэн, 1986; Флаэрти и др., 1995 ). Эффекты контраста изучались ранее с использованием ограниченно доступных (3-5 мин) сладких растворов на крысах с ограниченным весом, но еще не были хорошо изучены по сравнению с повседневным приемом / потреблением пищи самими субъектами. определение массы тела.

Таким образом, как переедание, так и отказ от менее предпочтительной, но, возможно, более здоровой пищи, могут представлять усвоенную поведенческую адаптацию к контрасту сенсорно-гедонического опыта с едой во времени. Ранее эти явления были разделены на различные области исследования и не рассматривались на предмет их возможного родства. В настоящем исследовании была предпринята попытка проверить гипотезу о том, что у крыс с крайне ограниченным доступом к предпочтительной пище совместно развивается переедание предпочтительной диеты и упреждающий негативный контраст, или гипофагия, другой приемлемой, предшествующей еде пищи. Таким образом, основная цель этого исследования состояла в том, чтобы проверить гипотезу о том, что переедание и упреждающий негативный контраст являются совместными явлениями с общими этиологическими корнями, что подтверждается примером прерывистого доступа к приемлемой еде.

Второй целью исследования было проверить гипотезу о том, что преференциальный μ/κ Антагонист опиоидных рецепторов налмефен будет совместно уменьшать не только пьяноподобное потребление крайне предпочтительной пищи, но также дифференциально модулировать потребление менее предпочтительного корма в соответствии с историей диеты. Было предсказано, что налмефен нормализует последовательное потребление других по-разному предпочтительных диет, уменьшая потребление пищи у субъектов, которые не испытывали более предпочтительных вариантов пищи, но увеличивая потребление менее предпочтительного приема пищи у приемлемых для испытуемых субъектов. Этот новый, второй прогноз основан на результатах, которые (1) переедание и упреждающий негативный контраст являются вызванными вкусом адаптациями пищевого поведения (Корвин, 2006; Флаэрти и др., 1995 ) и что (2) антагонисты опиоидных рецепторов притупляют процессы, связанные с вкусовыми качествами (Купер, 2004; Yeomans и серый, 2002).

Третий набор описательных целей состоял в том, чтобы определить поведение, связанное с тревогой, и метаболические результаты прерывистого, крайне ограниченного доступа к сладкой, вкусной диете в современных условиях эксперимента. Чтобы определить, развилось ли у крыс, получающих крайне ограниченный доступ к предпочтительной пище, повышенное тревожное поведение, испытуемых тестировали в приподнятом лабиринте. Чтобы определить, подвержены ли крысы с такой историей диеты ожирению, были измерены изменения в эффективности кормления, массе тела, ожирении и циркулирующем уровне лептина, «активного» грелина и гормона роста (GH).

Верх страницы 

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Тематика

Самки крыс Wistar (n= 23 126 – 150 г, 41 – 47 дней; По прибытии в Чарльз-Ривер, Роли, Северная Каролина, в пластиковых клетках с металлическим каркасом (19 × 10.5 × 8 дюймов) в 12: 12 h горит (обратный цикл, 0800 h гаснет), влажность - (60%). ) и термостатированный (22 ° C) виварий. Крысы имели доступ к кукурузному корму на основе кукурузы (диета Harlan-Teklad LM-485 7012: 65% (ккал) углеводов, 13% жиров, 21% белков, 3.41 ккал / г; Harlan, Indianapolis, IN) и вода вволю за неделю до экспериментов. Процедуры, соблюдаемые Руководством по уходу за лабораторными животными и их использованию в Национальных институтах здравоохранения (NIH, номер публикации 1 – 85, пересмотренный 23) и «Принципами ухода за лабораторными животными» (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats) и были одобрены Институциональным комитетом по уходу за животными и их использованию Научно-исследовательского института Скриппса.

Наркотик

Гидрохлорид налмефена или 17- (циклопропилметил) -4,5α-эпокси-6-метиленморфинан-3, 14-диол гидрохлорид (Mallinckrodt, Сент-Луис, Миссури) растворяли в изотоническом солевом растворе. Налмефен сильно связывает κ (Ki= 0.083 нМ) и μ (Ki= 0.24 нМ) подтипы опиоидных рецепторов, но ~ 2 менее мощно δ, чем μ or κрецепторы (Ki= 16.1 нМ). Соответственно, налмефен обладает высокой антагонистической активностью при κ и μ (IC50= 18.5 и 13 нМ соответственно), но в меньшей степени δ, подтипы (Барт и др., 2005 ; Culpepper-Morgan и др., 1995 ; Эмерсон и др., 1994 ; Мишель и др., 1985 ).

Диетические предпочтения

Для определения относительного предпочтения в диете акклиматизированных крыс (n= 8) был обеспечен одновременный доступ к рациону для чау-чау и к полноценно питательной, со вкусом шоколада, высокосахарозе (50% ккал), диете на основе AIN-76A, сопоставимой по составу макроэлементов и плотности энергии с диетой для чау-чау (со вкусом шоколада) формула PJPPP: 69.1% (ккал) углеводов, 11.8% жиров, 19.1% белков, метаболизируемой энергии 3.70 ккал / г, составленные в виде прецизионных пищевых гранул 45-mg для повышения его предпочтительности, Купер и Фрэнсис, 1979; Research Diets Inc., Нью-Брансуик, Нью-Джерси) (см. Таблица 1). После того, как потребление пищи и предпочтения стабилизировались, предпочтение в еде рассчитывали как% от общего потребления 24-h (ккал), потребляемого в форме диеты с высоким содержанием сахарозы со вкусом шоколада, которая, как было установлено, была сильно предпочтительной для всех субъектов ( см. Результаты) и которая в дальнейшем упоминается как «предпочтительная» диета.

 

Гипотеза 1:

 

Упреждающий негативный контраст и пьяная еда развиваются совместно.

 

Процедура кормления

Базовая линия

 

Отдельная группа предметов (n= 15) был акклиматизирован по следующему графику ежедневных испытаний: 15 за мин до наступления темного цикла животных переносили в комнату, взвешивали и помещали по отдельности в клетки из проволочной сетки (20 × 25 × 36 см). Каждый сеанс тестирования состоял из четырех непрерывных периодов в следующем порядке: (а) доступ к еде 1-h, (b) лишение пищи 2-h, (c) доступ к 10-min к кормушке для еды и (d) 10- мин доступ к другому фидеру. Затем крыс быстро возвращали в домашнюю клетку и виварий с доступным кормом. вволю, Во время базовой линии и тестирования вода всегда была доступна вволю, Белый шум (70 дБ) присутствовал в испытательной комнате. Стремление к лишению пищи 2-h (1) делает недавний прием пищи равномерным, (2) слегка увеличивает мотивацию к еде, (3) обеспечивает надежное базовое потребление 10-min с последующим насыщением, а (4) помогает сигнализировать о предстоящей доступности предпочтительная еда. Впуск был взвешен с точностью 0.01 g. Эффективность питания рассчитывали как прирост массы тела (мг) на единицу (ккал) потребления энергии. В течение ~ 2 недель потребление из кормушек 10-min стабилизировалось, при этом потребление первых кормушек увеличивалось по кривой ассоциативного обучения в течение нескольких дней (логистическая регрессия с четырьмя параметрами r=0.97, p<0.01) (Hartz и др., 2001 ). Этот базовый период отделял временной ход процедурного приобретения / акклиматизации от предпочтительных адаптаций питания, вызванных режимом питания.

 
Тестирование

 

Для тестирования крыс, которых сравнивали по массе тела, суточному потреблению пищи, эффективности кормления и потреблению пищи в течение каждого периода сеанса тестирования, распределяли в контрольную группу «чау-чау», которая получала доступ к пище из обоих кормушек 10-min или группа «чау-чау / предпочтительная», которая также получала чау-чау в первом фидере 10-min, но вместо этого получала предпочтительный рацион во втором фидере 10-min. Крыс тестировали ежедневно до дня 52, если не указано иное

Гипотеза 2:

Крысы с прерывистым, крайне ограниченным доступом к сладкой, предпочтительной диете будут демонстрировать повышенное тревожное поведение.

Повышенный плюс-лабиринт

Чтобы определить, развилось ли у крыс с крайне ограниченным доступом к предпочтительной диете повышенное тревожное поведение, было проведено тестирование с повышенным уровнем лабиринта при слабом освещении, как описано ранее (Соррилья и др., 2002 ). Основными показателями были процент общего времени раздачи и записей, направленных на распростертые объятья, подтвержденные показатели поведения, связанного с тревогой (Фернандес и Файл, 1996) и количество записей закрытого рычага, индекс двигательной активности (Пересекать и др., 1994 ). Крысы, описанные в гипотезе 1, испытывали 3 – 5 h в темном цикле (~ 24 – 26 h после предшествующего предпочтительного доступа к диете) в день испытаний 16. Обычный сеанс кормления в этот день не проводился.

Гипотеза 3:

Лечение налмефеном будет по-разному влиять на потребление пищи в зависимости от истории питания.

Чтобы определить роль активности опиоидных рецепторов в адаптациях питания, вызванных вкусовыми качествами, крысам вводили налмефен (0, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1 мг / кг, подкожно (подкожно)) 20 мин за первый корм для 10-мин. Этот интервал предварительной обработки был выбран для обеспечения полной антагонистической активности в течение всей презентации обоих кормушек. Предыдущие сообщения показывают, что для достижения максимального эффекта подкожного налмефена, наблюдаемого у крысы, требуется 15 – 20 мин при сопоставимой функциональной активности и бывших естественных условиях занятость рецептора сохраняется в течение не менее 1 ч (июнь и др., 1998 ; Unterwald и др., 1997 ; Landymore и др., 1992 ). Крысам, описанным в гипотезе 1, давали лечение с использованием полной конструкции из латинского квадрата с 1 по 3 с промежуточными днями без лечения, начиная со дней 24 и 37 после трех ежедневных акклиматизирующих инъекций физиологического раствора.

Гипотеза 4

Крысы с прерывистым, крайне ограниченным доступом к сладкой, предпочтительной диете станут ожирением.

Циркулирующий лептин, ГР и «активный» грелин

Чтобы определить, развились ли у крыс с крайне ограниченным доступом к предпочтительной диете изменения эндокринной и жировой массы, наблюдаемые при ожирении, крыс голодали в течение ночи (18 h) и обезглавливали 2 – 5 h в темный цикл после 53 дней в графиках диеты. Крыс умерщвляли после равномерного голодания 18-h, чтобы уменьшить потенциально смешанные острые эффекты кормления, в том числе связанные с рационом питания различия в потреблении в течение периода кормления эксперимента или в домашней клетке. На протяжении неактивного цикла у крыс величина поста была скромной по калорийности, сравнимой с теми, которые использовались ранее для изучения этих эндокринных факторов у крыс (Пра и др., 2005 ; Drazen и др., 2006 ) и аналогично клинической процедуре голодания в течение ночи, используемой для измерения этих гормонов у человека (Falorni и др., 1998 ; Sherwin и др., 1977 ). Кровь ствола (~ 5 мл) собирали в охлажденные пробирки, содержащие 500 мкл 0.5 М этилендиаминтетрауксусной кислоты и 50 мкл коктейля коммерческих ингибиторов протеаз (Sigma catalogue P8340). Плазму выделяли центрифугированием (4 ° C, 3000 g, 15 мин) и хранили при -80 ° C до проведения двойного анализа с помощью иммуноанализа на крысиный лептин (LincoPLEX), GH и Ser3–n-октаноилированный грелин (ацил-грелин) иммуноферментный анализ (Linco, St Charles, MO). Пределы чувствительности составляли 12, 500 и 33 пг / мл соответственно. Типичные коэффициенты вариации внутри анализа составляют <5, <4 и 3.5–5.5% соответственно.

тучность

Тушки размораживали (комнатная температура) и взвешивали для определения потери воды, связанной с замерзанием. Желудочно-кишечные тракты были удалены для определения потрошенного веса. Паховые (подкожные) и гонадные (внутрибрюшные / висцеральные) жировые прокладки иссекали, взвешивали и возвращали в тушу для анализа химического состава. Общая вода тела, жировая масса и обезжиренная сухая масса (FFDM) были определены с использованием метода Харрис и Мартин (1984).

Статистический анализ

Изменения в потреблении пищи во время тестовой сессии и совокупной эффективности корма были проанализированы с использованием двустороннего ковариационного анализа с исходным уровнем в качестве ковариаты. Дополнительное ежедневное потребление пищи и увеличение массы тела анализировали с использованием двухфакторного дисперсионного анализа с повторными измерениями (ANOVA). В обеих моделях история диеты была фактором между участниками, а день - фактором внутри субъектов. Ученики t-испытание использовалось для интерпретации значимых различий в группах и выявления кумулятивных изменений в потреблении пищи и прироста массы тела.

Чтобы определить, является ли «приобретение» кормления типаХаган и Мосс, 1997) и упреждающего отрицательного контраста (гипофагия при первом приеме пищи) напоминал процесс ассоциативного обучения, следующая сигмоидальная четырехпараметрическая функция логистической регрессии соответствовала потреблению фидера (Hartz и др., 2001 ):

К сожалению, мы не можем предоставить доступный альтернативный текст для этого. Если вам нужна помощь для доступа к этому изображению, пожалуйста, свяжитесь с help@nature.com или автором

 

Минимальные и максимальные параметры моделируют потребление до и асимптотическое потребление после поведенческой адаптации, вызванной историей диеты («обучение»). Hillslope описывает скорость и валентность адаптации к потреблению. ЕС50 описывает количество дней, прошедших до достижения 50% максимальной поведенческой адаптации.

Чтобы определить, стабильно ли крысы различались по своей индивидуальной уязвимости к упреждающему отрицательному контрасту или перееданию, двусторонний случайный эффект внутриклассовых корреляций абсолютного согласия (Шрут и Флейс, 1979) были выполнены в первый и второй приемы 10-min (ккал) дней от 7 до 15.

Линейная регрессия использовалась, чтобы определить, показали ли крысы с ограниченным доступом к предпочтительной диете измененную регулярность (r2доля объясненной дисперсии) или характер (наклон) отношения между первым и вторым потреблением фидера. Регрессия также использовалась для проверки связи между типичной величиной «разгула» (среднее потребление 2 в кормушке в дни 7 – 15) и поведением, подобным тревожности, которое обратно пропорционально измеряется% входов в открытые руки.

Влияние налмефена на потребление анализировали с использованием двухфакторного дисперсионного анализа с повторными измерениями. Диетический анамнез и доза были факторами между и внутри субъектов, соответственно. Линейные контрасты определяли, были ли эффекты дозы логарифмически линейно зависимыми, а ЭД налмефена50 снижение потребления второй кормушки (переедание) оценивалось с использованием вышеуказанной сигмоидальной функции зависимости реакции от дозы. Эффекты попарных доз интерпретировались с использованием тестов Даннета внутри испытуемых и эффектов истории диеты по Стьюденту. t-тесты. Тест Даннета использовали для определения того, нормализует ли налмефен общее потребление корма / предпочитаемого корма крысами до уровней корма / корма, полученного носителем.

Чтобы оценить объяснение того, что гипофагия у первой кормушки может отражать компенсаторную реакцию на избыточный набор веса, корреляции Пирсона были рассчитаны как на основе поперечного сечения, так и на основе перекрестного лага для дней 7-15. Эти анализы определили, существует ли обратная корреляция между различиями в приросте массы тела, с одной стороны, с одновременными (в тот же день) или последующими (отставание на 1 или 2 дня) различиями в потреблении гипофагии первого питателя (относительно исходного уровня), с другой. Корреляции проводились на дневной основе с усреднением по методу Фишера. Z преобразования и обратно преобразованы для получения среднего r, Из-за возможной нестабильности дневных корреляций также был проведен анализ корреляции скользящей средней 3-дня прироста массы тела с одновременной скользящей средней 3-дня дневной гипофагии.

Ожирение, уровни метаболитов / гормонов в плазме и показатели крестообразного лабиринта анализировали с использованием непарных или парных критериев Стьюдента. t-тест для сравнения между или внутри предметов, соответственно. Программными пакетами были Systat 11.0 (SPSS, Чикаго, Иллинойс), SigmaPlot 9.0 (Systat Software, Inc., Пойнт-Ричмонд, Калифорния), InStat 3.0 (GraphPad, Сан-Диего, Калифорния) и Prism 3.0 (GraphPad).

Верх страницы

РЕЗУЛЬТАТЫ

Диетические предпочтения

Среднее (± SEM) предпочтительное отношение потребления 24-h (ккал) для равномерно предпочтительной предпочтительной для шоколада диеты с высоким содержанием сахарозы по сравнению с диетой для чау-чау составляло 92.2 ± 1.1% (диапазон: 88.8 – 97.9%).

Гипотеза 1:

Упреждающий негативный контраст и пьяная еда развиваются совместно.

 

Последовательные кормушки 10-min

Как и предполагалось, у крыс, получавших крайне ограниченный доступ к предпочтительному рациону (рацион / предпочтение), развилась гипофагия рациона от первого кормораздатчика 10-min (Рисунок 1a; история диеты: F (1,12) = 14.48, p<0.005; история диеты × день: F (14,168 2.29) = XNUMX, p<0.01) и гиперфагия предпочтительной диеты от второй 10-минутной кормушки (Рисунок 1b; история диеты: F (1,12) = 53.96, p<0.001; история диеты × день: F (14,168 8.98) = XNUMX, p<0.001). Адаптация к кормлению зависела от опыта, о чем свидетельствуют взаимодействия истории диеты × день и, в частности, отличное соответствие потребления от каждой кормушки сигмоидальной ассоциативной функции обучения (Рисунок 1c, Таблица 2). Эти два процесса имели не только разные валентности, но также разные величины и временные ходы. Потребление, похожее на выпивку (потребление 2 в фидере), превышало и предшествовало таковому гипофагии (потребление 1 в фидере). Группы по истории рациона достоверно отличались друг от друга по дням 2 для приема фидерных 2 (предпочтительная гиперфагия диеты), но не раньше, чем до дня 9 для фидерных приемов 1 (гипофагия при отжиме) ЕС50 для запоя подобной гиперфагии предшествовало то, что для «упреждающей» гипофагии чау-чау к 4 – 5 дням (Таблица 2).

Рисунок 1.

Рисунок 1 - К сожалению, мы не можем предоставить доступный альтернативный текст для этого. Если вам нужна помощь в доступе к этому изображению, пожалуйста, свяжитесь с help@nature.com или автором

Влияние ежедневного доступа 10-min к кормушке, содержащей чрезвычайно предпочтительную диету, на потребление пищи, увеличение массы тела и эффективность кормления у самок крыс Wistar. После 2 h лишения пищи крысам ежедневно предоставляли 10-min доступ к первому кормушке, содержащему чау-чау, с последующим одинаково коротким доступом ко второму кормушке, снова содержащему любую пищу чоу (чау-чау; n= 7) или очень предпочтительная сладкая диета со вкусом шоколада (предпочтительнее; n= 8). Чау был в свободном доступе. Панели представляют (среднее значение ± SEM). (a) Потребление корма для первой подачи в 10 мин. (б) Второй прием пищи в 10 мин. (c) Сигмоидальная регрессия потребления пищи первым и вторым кормушкой у чау / предпочтительных крыс. (г) прием пищи перед приемом пищи в 1 h. (e) Прием пищи в домашней клетке в 20 ч и 40 мин. (f) Линейная регрессия первого потребления фидера (x-ось) vs потребление второй подачи (y-ось). Значения представляют усредненное потребление за дни испытаний 7 – 15. (g) Совокупное потребление пищи. *Отличается от чау-чау p<0.05, **p<0.01, p<0.001 (Студенческий t-тестовое задание).

Полная цифра и легенда (58K)

 

 

Несмотря на то, что крысы, которых кормили чау-чау, были почти полностью насыщены при поступлении в первый корм ~ 6 ккал, обнаруживалось небольшое потребление (~ 1 ккал) из второго кормораздатчика (Рисунок 1b) крысы, собравшие пищу / предпочтительное кормление, увеличили потребление второй кормушки до максимального значения 34.4 ккал. Таким образом, 42.9 ± 2.0% от их суточного потребления (или 45.6 ± 2.7% от ежедневного потребления чау-чау) потреблялось в течение только 10 мин со скоростью одной пищевой гранулы 45 мг на каждые 2.9 ± 0.1 с (диапазон: гранулы 151 – 259 / 10 мин). И наоборот, потребление пищи в первом фидере снизилось до 3.4 ккал (61% от базового потребления первого фидера).

Прибавка в весе и гипофагия первого кормления

У чау-чау / предпочтительных крыс увеличение прироста массы тела не одновременно и не прогнозировало большую гипофагию при первом кормлении в дни 7 – 15, о чем свидетельствует отсутствие значительного дневного обратного сечения (в среднем r= 0.102) или перекрестные лаговые корреляции между этими показателями (среднее r's = 0.022 и -0.040 для лагов на 1 и 2 дня соответственно). Точно так же средняя прибавка веса крысы в ​​течение этого периода не была связана со средней величиной гипофагии первого питателя (в среднем r= -0.025).

Индивидуальный анализ различий и корреляций

В отличие от отсутствия связи прироста массы тела с гипофагией в первом кормлении, внутриклассовый корреляционный анализ показал сильные, стабильные индивидуальные различия в потреблении крыс с кормом / предпочтительным кормлением от обеих первых (ICC[2,9] = 0.86, r2= 0.74; F (7,56) = 7.93, p<0.00001) и второй питатель (ICC[2,9] = 0.89, r2= 0.79; F (7,56) = 9.42, p<0.00001). Напротив, крысы, получавшие корм / корм, не показали индивидуальных различий в потреблении первой кормушки (ICC[2,9] = 0.37, r2= 0.14; F (6,48) = 1.61, p= 0.17) и меньшие индивидуальные различия в потреблении второго фидера (ICC[2,9] = 0.64, r2= 0.41; F (6,48) = 2.78, p<0.05). Таким образом, после легкой депривации крысы, получавшие корм / корм, кормили пищу относительно независимо от индивидуальных характеристик. Напротив, крысы, которых кормили / предпочитали корм, демонстрировали характерные, индивидуально-специфические масштабы «упреждающей» гипофагии при приеме пищи и предпочтительную гиперфагию при питании после умеренного ограничения энергии.

Несмотря на то, что потребление отдельных крыс, которым давали корм / еду, было сильно и положительно коррелировало между кормушками (наклон = 0.78, достоверно больше, чем 0, F (1,5) = 11.67, p<0.02), что согласуется с продолжительным возобновлением кормления, не было надежной корреляции между потреблением отдельного корма / крыс, которые предпочитали кормить кормом, и предпочитаемой кормушкой (наклон неотличим от 0, F (1,6) = 1.07, p= 0.34) (см. Рисунок 1fразница в r2, z= 2.43, p= 0.01]). Таким образом, при приеме пищи у отдельных крыс, получавших корм / предпочтительную пищу, не наблюдалось положительных или обратных краткосрочных корреляций «энергетического гомеостатического / компенсаторного уровня» между рационами / кормушками. Те субъекты, у которых была выявлена ​​самая сильная предвосхищающая гипофагия, были не обязательно те, у кого была наибольшая гиперпагия, напоминающая разгула.

Predeprivation 1-ч потребление пищи

 

Прием 1-h перед едой у крыс, получавших предпочтительное питание, также значительно подавлялся, начиная со дня испытания 11 (Рисунок 1d; история диеты × дневное взаимодействие F (14,182) = 2.35, p<0.01). Тем не менее, уменьшение потребления корма в течение 1 часа до начала прививки началось позже (на 11-й день). vs день 9) и значительно меньше как по абсолютной (t(7) = - 5.59, p<0.001) и пропорциональной основе (t(7) = - 3.00, p<0.01), чем среднее снижение потребления первой кормушки, наблюдаемое у крыс, получавших корм / предпочитаемое кормление. Важно отметить, что эти результаты согласуются с «упреждающей» интерпретацией гипофагии первого питателя и, как и отсутствие корреляции с увеличением массы тела, несовместимы с альтернативной интерпретацией, согласно которой гипофагия первого питателя является результатом гомеостатических реакций остаточной энергии на предшествующее переедание или избыточный вес. усиление.

 
Домашний прием пищи в клетке

 

Потребление пищи в домашних условиях для кормления / предпочтительного кормления крыс постепенно уменьшалось в зависимости от опыта (Рисунок 1e; история диеты: F (1,12) = 100.64, p<0.001; история диеты × день: F (14,168 12.06) = XNUMX, p<0.001), что значимо на 3-й день тестирования.

 
Общее суточное потребление

 

Несмотря на существенные изменения в потреблении определенных диет в течение дня, ANOVA не выявил значительного влияния истории диеты или истории диеты × день на возрастающее общее ежедневное потребление энергии. Однако студенческий t-тесты показали, что кумулятивное потребление энергии крысами, получавшими пищу / пищу, немного, но значительно превышало таковое у крыс, питавшихся пищей и пищей, начиная со дня испытания 9 (Рисунок 1g).

 
 
Гипотеза 2:

 

Крысы с прерывистым, крайне ограниченным доступом к сладкой, предпочтительной диете будут демонстрировать повышенное тревожное поведение.

Чау / крысы с предпочтительным кормлением показали значительное снижение относительного времени, проведенного в течение (Рисунок 2a, слева) и записи в (среднее ± SEM: 21.5 ± 4.6 vs 34.7 ± 4.7%; t(13) = 2.14, p<0.05) открытых рукавов приподнятого крестообразного лабиринта по сравнению с крысами, получавшими корм / корм, анксиогенный эффект. Количество закрытых входов в руку, мера контроля двигательной активности (Пересекать и др., 1994 ), без изменений по истории диеты (Рисунок 2a, верно). Типичный размер "переедания" крысы сильно коррелировал со степенью ее тревожного поведения, о чем свидетельствует существенная обратная корреляция между средним потреблением кормушки 2 и% времени открытия руки у крыс, получавших корм / предпочитаемое кормление (Рисунок 2b). Эта взаимосвязь составляла большую часть дисперсии в этих показателях (77.4%) и не была значимой в регрессионном анализе крыс, которым давали чау / чау, независимо от того, был ли выброс (36.5%) или исключен (9.2%).

Рисунок 2.

Рисунок 2 - К сожалению, мы не можем предоставить доступный альтернативный текст для этого. Если вам нужна помощь в доступе к этому изображению, пожалуйста, свяжитесь с help@nature.com или автором

Влияние ежедневного доступа 10-min к кормушке, содержащей чрезвычайно предпочтительную диету, на повышенное поведение лабиринта у самок крыс линии Вистар. После 2 h лишения пищи крысам ежедневно предоставляли 10-min доступ к первому кормушке, содержащему чау-чау, с последующим одинаково коротким доступом ко второму кормушке, снова содержащему любую пищу чоу (чау-чау; n= 7) или очень предпочтительная сладкая диета со вкусом шоколада (предпочтительнее; n= 8). В остальном Чоу был в свободном доступе. Панели представляют собой среднее ± SEM. (a) Поведение приподнятого крестообразного лабиринта, отражающее (слева) тревожное поведение, на что указывает процент общего времени вытягивания, направленного на открытые руки (меньший% времени открытия руки означает более анксиогенное поведение) и (справа) локомоторный активность, о чем свидетельствует количество закрытых входов. Крыс тестировали через 3–5 часов в темноте (~ 24–26 часов после их последнего предпочтительного доступа к диете) после 16 дней тестирования (по критерию Стьюдента t-тесты). (б) Линейная регрессия потребления второго фидера (x-ось) vs % времени открытой руки (y-ось). Значения представляют усредненное потребление за дни испытаний 7 – 15. **Отличается от чау-чау p

Полная цифра и легенда (15K)

 

 

Гипотеза 3:

 

Лечение налмефеном будет по-разному влиять на потребление пищи в зависимости от истории питания.

В условиях, обработанных носителем, у крыс, получавших рацион / предпочтительное вскармливание, наблюдалась «упреждающая» гипофагия чау-чау (фидер 1) и гиперфагия предпочтительного рациона (фидер 2) (Рисунок 3). Как и предполагалось, лечение налмефеном по-разному влияло на прием пищи 10-min с первого кормления в соответствии с историей диеты (история диеты × доза: F (5,65) = 3.60, p<0.01; доза: F (5,65) = 3.06, p<0.05). В частности, налмефен снижал потребление крысами, получавшими корм / корм, в лог-линейном дозозависимом режиме (F (1,30) = 13.35, p<0.001), при этом значительное попарное снижение от носителя наблюдалось при дозах 0.03 и 1 мг / кг. Напротив, налмефен значительно увеличивал потребление корма крысами / крысами, которых предпочитали кормить, при дозе 0.03 мг / кг (Рисунок 3, оставил). Следовательно, предварительная обработка низкими дозами налмефена (подкожно, 0.03 мг / кг) блокировала «предвосхищающую» гипофагию.

Рисунок 3.

Рисунок 3 - К сожалению, мы не можем предоставить доступный альтернативный текст для этого. Если вам нужна помощь в доступе к этому изображению, пожалуйста, свяжитесь с help@nature.com или автором

Влияние ежедневного доступа 10-min к кормушке, содержащей чрезвычайно предпочтительную диету, на реакцию кормления на налмефен, μ/κ антагонист опиоидных рецепторов у самок крыс линии Вистар. После 2 h лишения пищи крысам ежедневно предоставляли 10-min доступ к первому кормушке, содержащему чау-чау, с последующим одинаково коротким доступом ко второму кормушке, снова содержащему любую пищу чоу (чау-чау; n= 7) или очень предпочтительная сладкая диета со вкусом шоколада (предпочтительнее; n= 8). В остальном Чоу был в свободном доступе. Панели представляют собой среднее ± SEM. Влияние предварительной обработки (за 20 минут до первой кормушки) налмефеном (0, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1 мг / кг, подкормка) на (слева) прием корма первой кормушки за 10 минут, (в центре) прием пищи второй кормушки в 10 мин, и (справа) общее 20-минутное потребление пищи (тесты Даннета). *Отличается от чау-чау p<0.05, **p<0.01, p<0.001, #отличаются от состояния автомобиля чау-чау p<0.05, ##p<0.01, $отличается от чау / предпочтительного состояния автомобиля p<0.05, $$p

Полная цифра и легенда (20K)

 

 

Налмефен также по-разному подавлял потребление из второй кормушки в соответствии с историей диеты (история диеты × доза: F (5,65) = 6.60, p<0.001; доза: F (5,65) = 6.28, p<0.001). В частности, налмефен является сильнодействующим (ED50= 0.025 мг / кг, r2= 0.97) и существенно сниженное потребление предпочтительной диеты крысами, получавшими рацион / кормление, логаринно-линейным, в зависимости от дозы (F (1,30) = 35.37, p<0.0001), без достоверного изменения потребления корма крысами, получавшими корм / корм (Рисунок 3, середина).

В соответствии с этими данными, лечение налмефеном также дифференцированно уменьшало общее потребление 20-min в двух группах, что обозначается как общее (F (5,65) = 5.31, p<0.0001) и лог-линейный контраст (F (1,13) = 44.68, p<0.0001) история диеты × эффекты взаимодействия доз. Налмефен более эффективно снижал потребление корма / предпочитаемого и кормового / кормового крыс (лог-линейный: наклон: -4.05 ± 0.94 vs -0.69 ± 0.32 ккал / приращение дозы соответственно). Налмефен также более сильно снижал общее потребление 20-min у чау-чау / предпочтительных крыс (доза: F (5,35) = 8.48, p<0.0001), значительно снижая потребление при дозах 0.1, 0.3 и 1 мг / кг, в то время как только самая высокая доза (1 мг / кг) была эффективной у крыс для корма / корма (доза: F (5,30) = 2.70, p<0.05). В целом, самая высокая доза налмефена (1 мг / кг) снизила общее потребление корма / корма крысами в течение 20 минут до уровня, который более не достоверно превышал таковой у контрольных животных, получавших корм / корм, получавших носитель (Рисунок 3, право). Лечение налмефеном не проявляло эффектов переноса при первом или втором приеме кормления в последующие дни после лечения.

Гипотеза 4:

 

Крысы с прерывистым, крайне ограниченным доступом к сладкой, предпочтительной диете станут ожирением.

 
Прибавка в весе и эффективность кормления

 

Крысы с кормом / предпочтительным кормлением набирали большую массу тела, чем крысы с кормом / пищей (история диеты: F (1,13) = 10.79, p<0.01; история диеты × день: F (14,182 5.96) = XNUMX, p<0.001). Значительные групповые различия были очевидны к 5-му дню (за 4 дня до различий в совокупном потреблении энергии), увеличиваясь к 15-му дню (Рисунок 4a). К дню 15 крысы, получавшие рацион / предпочтительное питание, получали 14.3 г больше, чем крысы, получавшие рацион / чау-чау, несмотря на то, что они принимали только 92 ккал больше и получали только 2.5 h доступ к сладкой диете. Это увеличение веса при превышении потребляемой энергии отражает увеличение совокупной эффективности корма (Рисунок 4b), которые значительно различались по истории диеты (F (1,12) = 10.14, p<0.01) к 5-му дню. К 24-му дню крысы, которых кормили кормом / кормом, весили больше в абсолютном выражении, чем крысы, получавшие корм / корм (Рисунок 5a) и были на 11% тяжелее на день 53 (несмотря на то, что получили всего ~ 9 ч общего доступа к предпочтительной диете).

 
Рисунок 4.

Рисунок 4 - К сожалению, мы не можем предоставить доступный альтернативный текст для этого. Если вам нужна помощь в доступе к этому изображению, пожалуйста, свяжитесь с help@nature.com или автором

Влияние ежедневного доступа 10-min к кормушке, содержащей чрезвычайно предпочтительную диету, на совокупную массу тела и совокупную эффективность кормления у самок крыс Wistar. После 2 h лишения пищи крысам ежедневно предоставляли 10-min доступ к первому кормушке, содержащему чау-чау, с последующим одинаково коротким доступом ко второму кормушке, снова содержащему любую пищу чоу (чау-чау; n= 7) или очень предпочтительная сладкая диета со вкусом шоколада (предпочтительнее; n= 8). Чау был в свободном доступе. Панели представляют (среднее значение ± SEM). (а) Совокупное увеличение массы тела. (б) Совокупная эффективность подачи. *Отличается от чау-чау p<0.05, **p<0.01, p<0.001 (Студенческий t-тестовое задание).

Полная цифра и легенда (16K)

 
Рисунок 5.

Рисунок 5 - К сожалению, мы не можем предоставить доступный альтернативный текст для этого. Если вам нужна помощь в доступе к этому изображению, пожалуйста, свяжитесь с help@nature.com или автором

Долгосрочные эффекты ежедневного, 10-min доступа к кормушке, содержащей чрезвычайно предпочтительную диету, у самок крыс Wistar. После 2 h лишения пищи крысам ежедневно предоставляли 10-min доступ к первому кормушке, содержащему чау-чау, с последующим одинаково коротким доступом ко второму кормушке, снова содержащему любую пищу чоу (чау-чау; n= 7) или очень предпочтительная сладкая диета со вкусом шоколада (предпочтительное / предпочтительное); N= 8). Чау был в свободном доступе. Панели показывают среднее значение ± SEM. (а) Вес тела. (б) ожирение. (Слева) Абсолютная (столбцы) и пропорциональная (встроенные цифры) жировая масса и FFDM и (справа) паховая (подкожная) и гонадная (висцеральная) жировая масса. *Отличается от чау-чау p<0.05, **p<0.01, p<0.001 (Студенческий t-тестовое задание).

Полная цифра и легенда (21K)

 

 

Ожирение и эндокринный статус

 

Избыточная масса тела была в значительной степени из-за увеличения массы жира на 57% (Рисунок 5b, оставил). Соответственно, крысы с кормом / предпочтительным кормлением были более жирными, что определялось значительным увеличением% жира в организме без изменения доли массы тела, обусловленной ПЗПР (Рисунок 5b(слева) и приведенный% воды по массе (среднее ± SEM: 71.9 ± 0.8 vs 74.3 ± 0.7%, p<0.05). Анализ жировых подушечек показал значительное расширение подкожных (паховых; увеличение на 41%) и особенно висцеральных (гонадных; увеличение на 76%) жировых отложений (Рисунок 5, право).

В плазме крысы, получавшие рацион / предпочтительное кормление, также демонстрировали 60% более высокую иммунореактивность по отношению к лептину, 47% более низкую GH-иммунореактивность и% 59% более низкую ацилированную иммунореактивность грелина (по сравнению с крысами, получавшими корм / чау (Рисунок 6a-c). Как и ожидалось, иммунореактивность в плазме крови сильно коррелировала с общей массой жира в пределах (rs = 0.82 и 0.86 для групп с едой / предпочтительным и с кормом / едой, ps <0.05) и по группам (r= 0.91, p<0.001) (Рисунок 6d) а также с гонадой (r= 0.85, p<0.001) и образования паховой жировой прослойки (r= 0.78, p

Рисунок 6.

Рисунок 6 - К сожалению, мы не можем предоставить доступный альтернативный текст для этого. Если вам нужна помощь в доступе к этому изображению, пожалуйста, свяжитесь с help@nature.com или автором

Долгосрочные эффекты ежедневного, 10-min доступа к кормушке, содержащей чрезвычайно предпочтительную диету, у самок крыс Wistar. После 2 h лишения пищи крысам ежедневно предоставляли 10-min доступ к первому кормушке, содержащему чау-чау, с последующим одинаково коротким доступом ко второму кормушке, снова содержащему любую пищу чоу (чау-чау; n= 7) или очень предпочтительная сладкая диета со вкусом шоколада (предпочтительнее; n= 8). Чау был в свободном доступе. Панели показывают среднее значение ± SEM. (а) Уровни иммунореактивности лептина в плазме и (б) корреляция лептина с общей массой жира. (c) уровни GH-иммунореактивности в плазме и (d) Ser3–n-октаноилированный грелин-иммунореактивность. *Отличается от чау-чау p<0.05 (Студенческий t-тестовое задание).

Полная цифра и легенда (25K)

 
Верх страницы 

ОБСУЖДЕНИЕ

У самок крыс с крайне ограниченным доступом к крайне предпочтительной диете с высоким содержанием сахарозы развивалась зависимая от опыта разовая диафрагма диеты и упреждающая гипофагия менее предпочтительной альтернативы. Адаптации в поведении при кормлении были разобщены друг с другом во времени, между индивидуумами и в их фармакологической дозе-реакции на антагонист опиоидных рецепторов, что позволяет предположить, что они представляют собой различные процессы, связанные с вкусовыми качествами, с общей этиологией. Крысы с ограниченным доступом к крайне предпочтительной пище также спонтанно проявляли повышенное тревожное поведение и быстро становились страдающими ожирением.

Переедание развивалось быстро (EC50= 3.2 дней) на функцию логистического роста, в соответствии с усвоенной ассоциативной адаптацией (Hartz и др., 2001 ). «Перекусы» были значительными, составляя почти половину суточного потребления калорий, и были в ~ 7-кратном превышении потребления калорий, которые могли насытить контрольных крыс, получавших пищу, подвергавшихся такому же короткому (2 h) периоду ограничения. В течение первых дней тестирования 8 (когда еще не развилась предвосхищающая гипофагия чау-чау), происходили «перекусы», даже если крысы только что ели, в противном случае насытив количество корма из первого корма. В последующие дни степень опережающей гипофагии чау-чау никогда не приближается к степени переедания. «Выпивки» были ослаблены в зависимости от дозы очень низкими дозами налмефена (по сравнению с теми, которые часто используются в литературе), что является предпочтительным μ/κ антагонист опиоидных рецепторов, который притупляет алкоголизмом выпивку этанола (Каменщик и др., 1994 , 1999) и что снижает потребление и субъективную «приятность» вкусной пищи у людей (Йомэнс и др., 1990 ; Yeomans и серый, 2002; Йомен и Райт, 1991). Крысы ели очень быстро в переедании (~ 2.9 s / 45 мг гранулы без дисконтирования времени без еды), быстрее, чем поддерживали крысы вволю на той же самой диете (неопубликованные наблюдения). Полученные данные в совокупности предполагают гедонистический компонент адаптаций к перееданию. Интересно, что склонность к перееданию была очень стабильной, индивидуально-специфической чертой, при этом на личность субъекта приходилось 79.7% дисперсии типичного размера приобретенных эпизодов «переедания».

Хотя пища, подобная перееданию, развивалась для ограниченной, предпочтительной диеты, крысы, собравшие пищу / предпочтительное кормление, сократили потребление менее предпочтительной пищи в своих домашних клетках, а также в частях теста перед сном и после депривации («первый корм»). , Начало этих гипофагов отличалось, причем гипофагия в домашней клетке (день 3) предшествовала таковой из периодов первого кормления (день 9) и предпривлечения (день 11) примерно на неделю 1. Исследования не были предназначены для определения механизмов, ответственных за снижение потребления пищи в домашней клетке или перед приемом пищи. Тем не менее, некоторые результаты подтверждают интерпретацию того, что гипофагия при первом кормлении была формой упреждающего негативного контраста (Флаэрти и Чек, 1982; Флаэрти и Роуэн, 1986; Флаэрти и др., 1995 ) а не энергетическая гомеостатическая компенсация за нарастающую прибавку в весе, длительное сытость или последующий негативный контраст. Во-первых, не было никакой параллельной или предполагаемой связи между разницей в увеличении веса и величиной гипофагии чау-чау (в отличие от сильных индивидуальных различий, наблюдаемых при гипофаге чау-чау). Во-вторых, гипофагия при первом приеме пищи началась 2 на несколько дней раньше и была больше по величине, чем гипофагия в течение более раннего часа перед приемом пищи. Энергетическое гомеостатическое объяснение могло бы предсказать аналогичное начало и величину (если не более быстрое начало и большую величину) анорексии в течение более раннего часа перед лечением, если компенсаторная гипофагия якобы поддерживалась посредством последующего первого представления фидера. В-третьих, не было обратной корреляции между степенью гипофагии чау-чау первого питателя и величиной переедания второго питателя. В-четвертых, гипофагия первого фидер50= 7.5 дней) развился ~ 4 – 5 дней после переедания. В соответствии с настоящими результатами упреждающий негативный контраст для приемлемого в противном случае сладкого раствора возникает независимо от изменения массы тела или потребления калорий, когда исторически за раствором следует более предпочтительный раствор сахарина (Флаэрти и Роуэн, 1986). Тем не менее, нельзя исключать возможный вклад энергетических гомеостатических механизмов в изменение порога вознаграждения за принятие пищи в настоящем исследовании. Например, уровни лептина и грелина, гомеостатических гормонов, регулирующих аппетит, которые непосредственно модулируют вознаграждение нейроциркуляторной системы (Hommel и др., 2006 ; Abizaid и др., 2006 ; Хао и др., 2006 ; Shizgal и др., 2001 ) отличались в результате истории диеты и, возможно, изменились до появления различий в массе тела. Продольный анализ уровней лептина и грелина или фармакологические манипуляции с их действием могут помочь прояснить любой вклад этих энергетических гомеостатических регуляторных гормонов в предвосхищающую гипофагию при чау в настоящем исследовании.

Как и в случае переедания, отдельные крысы также стабильно различались по степени, в которой у них развивался упреждающий негативный контраст, при этом идентичность составляла 74.3% от дисперсии при поступлении в первый корм. Важно, однако, что эта черта была статистически не связана и развивалась позже, чем переедание. Кроме того, в то время как налмефен логарифмически линейно и монофазно уменьшал переедание с ЭД50 0.025 мг / кг и почти нормализовал общее потребление пищи при дозе 1 мг / кг, антагонист опиоидов блокировал упреждающий отрицательный контраст только при однократной промежуточной дозе (0.03 мг / кг).

Упреждающая гипофагия чоу из первой кормушки, развившаяся по сигмоидальной функции логистического роста, согласуется с изученным ассоциативным процессом (Hartz и др., 2001 ). Это свидетельство ассоциативной, обученной адаптации не согласуется с несколькими потенциальными альтернативными объяснениями, включая то, что во времени не было никакой адаптации, что обучение носило неассоциативный характер (например, сенсибилизация или привыкание к диетам или тестовым средам) или нескольким не изученным адаптации (например, изменение размера желудка, не-Павловское изменение энергии гомеостатического действия гормона). Некоторые сигналы могли служить условными стимулами, предсказывающими неизбежную предпочтительную доступность пищи, включая экспериментатора, условия тестирования, период депривации или даже предыдущую презентацию первого кормушки (чау-чау). Действительно, гиперфагия была значительно снижена (10.9 ккал или 34%, меньше, p<0.001), если первая кормушка не была представлена, что согласуется с усвоенной ролью этого стимула в приготовлении или облегчении приема предпочтительной пищи (данные не показаны). Манипулирование такими условными стимулами может быть полезно для различения безусловных и условных компонентов предпочтительной пищевой гиперфагии и их нейрохимических субстратов.

Это Нальмефене, μ/κ антагонист опиоидных рецепторов, дифференциально уменьшенная переедающая предпочтительная пищевая гиперфагия, согласуется с предыдущими сообщениями о том, что эндогенная опиоидная система контролирует гедоническое, а не питательное, мотивированное потребление как у людей, так и у животных (Ольшевский и Левин, 2007). Несколько предыдущих результатов подтверждают гипотезу о том, что мезолимбические опиоидные рецепторы модулируют поведенческие реакции на полезные стимулы, включая гедонистическое потребление предпочтительных продуктов питания (Келли и др., 2002 ). Налмефен, возможно, притупил еду, похожую на выпивку, блокируя опиоидные рецепторы в области вентрального сегмента, тем самым подавляя ГАМК-ингибирующие интернейроны, которые синапсуют на нейронах дофамина, и уменьшая выброс допамина в оболочку прилежащего ядра (Табер и др., 1998 ; Макдональд и др., 2003 , 2004). Нальмефен также мог действовать, блокируя μ-опиоидные рецепторы в прилежащем ядре оболочки или вентральном паллиду (Вулли и др., 2006 ; Подопечный и др., 2006 ), кооперативные компоненты нейросхемы для усиления аппетитных реакций на предпочтительные продукты питания, вещества злоупотребления и другие выгоды (Смит и Берридж, 2007; Келли и др., 2005 ).

Упреждающий негативный контраст интерпретируется альтернативно как: девальвация (в результате чего гедоническая ценность первого вкуса снижается в результате исторических или репрезентативных сравнений с более предпочтительным вкусом), ингибирование (посредством чего крысы узнают, что более предпочтительный вкус неизбежен и, соответственно, препятствовать потреблению менее предпочтительного, прогнозирующего, дегустационного) или поведенческого соревнования (в силу чего обусловленное предвкушающее поведение мешает проглатыванию первого вкусового вещества) (Флаэрти и др., 1995 ). Хотя имеющиеся данные не дают четкого различия между этими интерпретациями, они предлагают гедонистический, неэнергетический гомеостатический отчет об упреждающем отрицательном контрасте. Во-первых, предвосхищающая гипофагия пищи произошла, несмотря на предшествующий 2 h лишения пищи, после которого можно ожидать, что животные будут принимать пищу, содержащую энергию. Этот вывод согласуется с наблюдениями, что лишение пищи парадоксально увеличивает чувствительность к вкусовым качествам (Охота и др., 1988 ; Кауфман и др., 1995 ).

Во-вторых, однократная низкая доза налмефена (0.03 мг / кг) блокировала упреждающую гипофагию чау-чау, увеличивая принятие менее предпочтительного чау-чау, тогда как налмефен монофазно уменьшал потребление пищи у крыс, которые никогда не придерживались предпочтительной диеты. Различное действие налмефена на потребление пищи в соответствии с историей диеты подтверждает гипотезу, что опиоиды также участвуют в изученных ассоциативных, аппетитных процессах, которые лежат в основе принятия и выбора пищи (Барбано и Кадор, 2006; Ярош и др., 2006 ; Kas и др., 2004 ). Этот вывод отличается от преобладающего мнения о том, что антагонисты опиоидных рецепторов просто аноректичны сам по себе (особенно для приемлемой пищи) или модулировать предполагаемые «внутренние» гедонические свойства продуктов (Купер, 2004; де Цваан и Митчелл, 1992).

Крысы, получившие весьма ограниченный доступ к сладкой, наиболее предпочтительной диете, спонтанно проявляли повышенное тревожное поведение через 1 день после их последнего доступа к предпочтительной пище. Типичный размер выпивки у крысы сильно коррелировал с ее последующей степенью тревожного поведения. Было ли анксиогенное поведение следствием длительной диеты или острой абстиненции (Купер, 2004Из предпочтительной диеты неясно. Запланированный доступ к еде сам по себе и недавняя гипофагия вряд ли может объяснять усиление поведения, подобного тревожности, потому что плановая депривация пищи увеличивала относительное исследование открытой руки в приподнятом лабиринте, эффект, похожий на анксиолитик (Inoue и др., 2004 ). Точно так же ожирение вряд ли объясняет повышенное поведение, подобное беспокойству, потому что крысы Цукера, худые и тучные, не отличаются по поведению в плюс-лабиринте (Chaouloff, 1994) и потому, что выборочно выведенные из-за диеты, вызванной ожирением, и крысы, резистентные к диете, самопроизвольно не различаются по эмоциональности открытого поля (Молния и др., 2000 ). Важный вопрос для будущего исследования заключается в том, является ли поведение, подобное тревожному поведению, у крыс, которых кормят / предпочитают кормить, результатом получения предпочтительной диеты. сам по себе, в отличие от крайне ограниченного или прерывистого характера доступа. В целом, однако, результаты показывают, что у крыс с крайне ограниченным доступом к предпочтительному продукту питания наблюдалась не только переедающая пища, но и соответственно более высокая поведенческая тревога, результаты, согласующиеся с сочетанной патологией расстройств пищевого поведения и ожирением, с одной стороны, с патологической тревогой с другой (Глюк, 2006; Кесслер и др., 1994 ; Шпекера и др., 1994 ).

Крысы с ограниченным доступом к предпочтительному рациону набирали массу тела, а количество жира несоразмерно общему количеству потребляемой энергии, что нельзя объяснить общей продолжительностью доступа к предпочтительному рациону (~ 9 ч). Диеты имели схожие пропорции жиров, белков и углеводов, поэтому различия в составе макронутриентов не объясняют эффекта. Несмотря на то, что крысы с крайне ограниченным доступом к предпочтительному рациону потребляли только на 8.3% больше энергии, они на 71.3% увеличивали массу тела в течение 15 дней. К концу исследования крысы с кормом / предпочтительным кормлением набрали на 88% больше массы тела благодаря преимущественному наращиванию висцерального жира, что увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний и болезней обмена веществ (Despres, 1993; Вайхенберг, 2000). Более высокая эффективность кормления крыс, получавших рацион / предпочтительное кормление, может быть обусловлена ​​содержанием сахарозы в предпочтительном рационе (Канарек и др., 1987 ; Канарек и Ортен-Гамбилл, 1982) а также приобретенная привычка потреблять большие энергетические нагрузки после навязанных им периодов относительной гипофагии (баптист и др., 1997 ). Эта самоопределяющаяся «устойчивая пища», подобная модели устойчивого ограничения диеты, предсказуемо прерываемая одной большой моделью приема пищи / переедания у некоторых людей, сидящих на диете и у пациентов с расстройствами пищевого поведения, и посредством более высоких прандиальных реакций на инсулин (Кальдерон и др., 2004 ; Тейлор и др., 1999 ), может способствовать липогенезу.

У крыс, которые получили крайне ограниченный доступ к предпочтительной диете, также развились эндокринные изменения, наблюдаемые при ожирении у человека, включая повышенный уровень циркулирующего лептина (Консидайн и др., 1996 ) и сниженный циркулирующий сер3–n-октаноилированные уровни грелина. Лептин ob продукт гена, представляет собой 16-кДа, главным образом, белый циркулирующий гормон жировой ткани (Бейтс и Майерс, 2003; Гуа и др., 2003 ; Пико и др., 2003 ), который действует как липостатический отрицательный сигнал обратной связи для регулирования энергетического баланса. С увеличением запасов жира, уровень циркулирующего лептина увеличивается, чтобы обуздать аппетит и облегчить использование энергии (Бейтс и Майерс, 2003). Соответственно, в настоящем исследовании уровни лептина увеличились и сильно коррелировали с накопленной общей массой жира (Консидайн и др., 1996 ; Maffei и др., 1995 ). В отличие от лептина, грелин, 28-остаток, посттрансляционно-ацилированный, эндогенный лиганд рецептора секреции GH (GHSR1a), является преимущественно желудочным анаболическим гормоном, уровни циркулирующего в крови которого гомеостатически повышаются из-за энергетической недостаточности для передачи сигналов центральной нервной системе. , Учитывая фармакологически, сер3–n-октаноилированная форма грелина является орексигенной и снижает расход энергии и использование жира в качестве энергетического субстрата, что приводит к увеличению веса и ожирению при хроническом центральном введении (Друце и др., 2006 ; Tschop и др., 2000 ; Wortley и др., 2005 ). Поскольку количество лептина и грелина, соответственно, увеличивалось и уменьшалось у крыс, получавших рацион / предпочтительное вскармливание, адаптация к ожирению и кормлению, вероятно, развивалась, несмотря на соответствующий энергетический баланс, гомеостатическое приспособление к уровням обоих гормонов (аналогично ожирению, вызванному диетой), а не из-за дисрегуляции релиз.

Человеческое ожирение также было связано со снижением концентрации GH в сыворотке, что отражает снижение периода полувыведения, частоту секреторных эпизодов и ежедневную продукцию (Scacchi и др., 1999 ). У крыс, получавших рацион / предпочтительное кормление, аналогичным образом наблюдалось снижение уровня циркулирующего GH на 47. Потенциально патофизиологически значимые состояния с пониженными уровнями GH (например, старение, синдром дефицита GH и ожирение) несут повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний (Гол и др., 2005 ; Хоффман, 2005).

В итоге, у крыс линии Вистар у крыс с крайне ограниченным доступом к высокосахарозной диете, особенно предпочтительной диете, совместно развивается переедание и упреждающий негативный контраст, возможный определяющий фактор приемлемости пищи. Эти усвоенные, адаптированные к вкусу пищевые адаптации были опиоидно-зависимыми и разобщенными во времени и индивидуальными друг от друга. Единичная низкая доза налмефена блокировала упреждающий негативный контраст и сильно и постепенно снижала «переедание», почти нормализуя общее потребление калорий. Крысы с крайне ограниченным доступом к сладкой предпочтительной диете демонстрировали повышенное тревожное поведение и морфометрические и гормональные признаки висцерального ожирения. Полученные результаты подтверждают гипотезу о том, что крайне ограниченный доступ к «запрещенным» вкусным продуктам может играть этиологическую роль в развитии переедания, предпочтений в еде, ожирения и связанных с ними расстройств.

Верх страницы 

Заметки

Раскрытие информации / конфликт интересов

Авторы заявляют никакого конфликта интересов.

Верх страницы 

Рекомендации

  1. Abizaid A, Лю ZW, Эндрюс ZB, Shanabrough M, Борок E, Elsworth JD и др. (2006). Грелин модулирует активность и организацию синаптических входов дофаминовых нейронов среднего мозга, одновременно способствуя аппетиту. Дж. Клин Инвест 116: 3229–3239. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
  2. Американская психиатрическая ассоциация (2000). Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам (4th EDN), редакция текста. Американская Психиатрическая Пресса: Вашингтон, округ Колумбия.
  3. Барбано М.Ф., Кадор М. (2006). Дифференциальная регуляция потребляющих, мотивационных и упреждающих аспектов пищевого поведения с помощью дофаминергических и опиоидергических препаратов. Нейропсихофармакология 31: 1371–1381. | Статья | PubMed | ChemPort |
  4. Барт Дж., Шлюгер Дж. Х., Борг Л., Хо А., Бидлак Дж. М., Крик М. Дж. (2005). Налмефен индуцировал повышение сывороточного пролактина у нормальных добровольцев: частичная активность агонистов каппа-опиоидов? Нейропсихофармакология 30: 2254–2262. | Статья | PubMed | ChemPort |
  5. Бейтс SH, Майерс MG (2003). Роль передачи сигналов рецептора лептина в питании и нейроэндокринной функции. Тенденции метаболизма эндокринола 14: 447–452. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
  6. Батиста MR, Ferraz M, Bazotte RB (1997). Определяются ли физиологические изменения у крыс, получавших пищу, количеством пищи, съеденной во время последнего приема пищи, или графиком кормления? Physiol Behav 62: 249–253. | Статья | PubMed | ChemPort |
  7. Blazer DG, Kessler RC, McGonagle KA, Swartz MS (1994). Распространенность и распределение большой депрессии в выборке национального сообщества: Национальное обследование коморбидности. Am J Psychiatry 151: 979–986. | PubMed | ISI | ChemPort |
  8. Кальдерон Л.Л., Ю. К. К., Джамбазян П. (2004). Диетические практики у старшеклассников. J Am Diet Assoc 104: 1369–1374. | Статья | PubMed |
  9. Chaouloff F (1994). Неспособность найти различия в поведении худых и полных крыс Цукера, подвергшихся воздействию новой среды. Int J Obes Relat Metab Disord 18: 780–782. | PubMed | ChemPort |
  10. Консидайн Р.В., Синха М.К., Хейман М.Л., Кряучюнас А., Стивенс Т.В., Найс М.Р. и др. (1996). Концентрации иммунореактивного лептина в сыворотке крови у людей с нормальным весом и ожирением. N Engl J Med 334: 292–295. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
  11. Купер SJ (2004). Эндоканнабиноиды и потребление пищи: сравнение с бензодиазепинами и аппетитом, зависящим от вкусовых качеств опиоидов. Eur J Pharmacol 500: 37–49. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
  12. Купер SJ, Фрэнсис RL (1979). Влияние острого или хронического введения хлордиазепоксида на параметры питания крыс с использованием двух текстур корма. J Pharm Pharmacol 31: 743–746. | PubMed | ChemPort |
  13. Корвин Р.Л., Буда-Левин А. (2004). Поведенческие модели переедания. Physiol Behav 82: 123–130. | Статья | PubMed | ChemPort |
  14. Корвин Р.Л. (2006). Обедающие крысы: модель периодического чрезмерного поведения? Аппетит 46: 11–15. | Статья | PubMed | ISI |
  15. Круз А.П., Фрей Ф., Грефф Ф.Г. (1994). Этофармакологический анализ поведения крыс в приподнятом крестообразном лабиринте. Pharmacol Biochem Behav 49: 171–176. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
  16. Калпеппер-Морган Дж. А., Холт П. Р., Ларош Д., Крик М. Дж. (1995). Орально вводимые антагонисты опиоидов обращают задержку как мю-, так и каппа-опиоидных агонистов желудочно-кишечного транзита у морских свинок. Life Sci 56: 1187–1192. | Статья | PubMed | ChemPort |
  17. де Цваан М., Митчелл Дж. Э. (1992). Антагонисты опиатов и пищевое поведение у людей: обзор. J Clin Pharmacol 32: 1060–1072. | PubMed | ChemPort |
  18. Депре Дж. П. (1993). Абдоминальное ожирение как важный компонент синдрома инсулинорезистентности. Питание 9: 452–459. | PubMed | ChemPort |
  19. Дражен Д.Л., Вал Т.П., Д'Алессио Д.А., Сили Р.Дж., Вудс СК (2006). Влияние фиксированного режима приема пищи на секрецию грелина: свидетельства усвоенной реакции, независимой от статуса питательных веществ. Эндокринология 147: 23–30. | Статья | PubMed | ChemPort |
  20. Druce MR, Neary NM, Small CJ, Милтон Дж, Монтейро М, Паттерсон М и др. (2006). Подкожное введение грелина стимулирует потребление энергии у здоровых худых людей-добровольцев. Int J Obes (Лондон) 30: 293–296. | Статья | PubMed | ChemPort |
  21. Эммерсон П.Дж., Лю М.Р., Вудс Дж. Х., Медзихрадский Ф (1994). Сродство связывания и селективность опиоидов на мю-, дельта- и каппа-рецепторах в мембранах мозга обезьян. J Pharmacol Exp Ther 271: 1630–1637. | PubMed | ChemPort |
  22. Фалорни А, Касси Дж, Мурдоло Дж, Кальцинаро Ф (1998). Споры о гуморальных иммунных маркерах инсулинозависимого сахарного диабета. J Pediatr Endocrinol Metab 11 (Дополнение 2): 307–317. | PubMed |
  23. Фернандес С., Файл SE (1996). Влияние открытых уступов и лабиринта в приподнятом крестообразном лабиринте. Pharmacol Biochem Behav 54: 31–40. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
  24. Flaherty CF, Checke S (1982). Прогнозирование стимула. Anim Learn Behav 10: 177 – 182.
  25. Флаэрти CF, Роуэн GA (1986). Последовательный, одновременный и упреждающий контраст в потреблении растворов сахарина. J Exp Psychol Anim Behav Process 12: 381–393. | Статья | PubMed | ChemPort |
  26. Флаэрти К.Ф., Коппотелли С., Григсон П.С., Колин М., Флаэрти Дж. Э. (1995). Исследование девальвационной интерпретации упреждающего негативного контраста. J Exp Psychol Anim Behav Process 21: 229–247. | Статья | PubMed | ChemPort |
  27. Флетчер BC, Pine KJ, Woodbridge Z, Nash A (2007). Как визуальные образы шоколада влияют на тягу и чувство вины женщин, сидящих на диете. Аппетит 48: 211–217. | Статья | PubMed |
  28. Глюк ME (2006). Стрессовая реакция и компульсивное переедание. Аппетит 46: 26–30. | Статья | PubMed |
  29. Гола М, Бонадонна С, Дога М, Мацциотти Джи, Джустина А (2005). Сердечно-сосудистый риск при старении и ожирении: роль гормона роста. J Endocrinol Invest 28: 759–767. | PubMed | ChemPort |
  30. Гонсалес В.М., Витоусек К.М. (2004). Боязнь еды среди молодых женщин, сидящих на диете и не соблюдающих диету: предварительная проверка исследования Food Phobia. Аппетит 43: 155–173. | Статья | PubMed |
  31. Гуха ПК, Вильярреал Д., Реамс ГП, Фриман Р.Х. (2003). Роль лептина в регулировании объема и давления жидкости в организме. Am J Ther 10: 211–218. | Статья | PubMed |
  32. Каган М.М., Мосс Д.Е. (1997). Сохранение моделей переедания после ограничений в анамнезе с периодическими приступами возобновления питания вкусной пищей у крыс: последствия для нервной булимии. Int J Eat Disord 22: 411–420. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
  33. Хаган М.М., Чендлер П.К., Вауфорд П.К., Рыбак Р.Дж., Освальд К.Д. (2003). Роль вкусной еды и голода как триггерных факторов в животной модели вызванного стрессом переедания. Int J Eat Disord 34: 183–197. | Статья | PubMed | ISI |
  34. Хао Дж., Кабеса де Вака С., Пан Й., Карр К.Д. (2006). Влияние центральной инфузии лептина на усиливающий эффект D-амфетамина. Brain Res 1087: 123–133. | Статья | PubMed | ChemPort |
  35. Харрис РБ, Мартин РД (1984). Восстановление массы тела ниже «уставки» у половозрелых самок крыс. J Nutr 114: 1143–1150. | PubMed | ChemPort |
  36. Харц С.М., Бен-Шахар Ю., Тайлер М. (2001). Анализ кривой логистического роста в данных ассоциативного обучения. Anim Cogn 3: 185–189. | Статья |
  37. Хоффман А.Р. (2005). Лечение синдрома дефицита гормона роста у взрослых: направления будущих исследований. Гормоны роста IGF Res 15 (Приложение A): 48–52. | Статья | PubMed | ChemPort |
  38. Хоммел Д.Д., Тринко Р., Сирс Р.М., Джорджеску Д., Лю Ц.В., Гао Х.Б. и др. (2006). Передача сигналов рецептора лептина в дофаминовых нейронах среднего мозга регулирует питание. Нейрон 51: 801–810. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
  39. Говард CE, Порзелиус LK (1999). Роль диеты при компульсивном переедании: этиология и значение лечения. Clin Psychol Rev 19: 25–44. | Статья | PubMed | ChemPort |
  40. Хадсон Д.И., Хирипи Э., Поуп-младший Г.Г., Кесслер Р.К. (2007). Распространенность и корреляты расстройств пищевого поведения в повторении Национального исследования коморбидности. Biol Psychiatry 61: 348–358. | Статья | PubMed |
  41. Хант Т., Поулос С.Х., Каппелл Н. (1988). Бензодиазепин-индуцированная гиперфагия: тест на модели, имитирующей голод. Pharmacol Biochem Behav 30: 515–518. | Статья | PubMed | ChemPort |
  42. Иноуэ К, Зоррилла Е.П., Табарин А., Валдез Г.Р., Ивасаки С., Кирийке Н. и др. (2004). Снижение беспокойства после ограничения кормления у крыс: последствия для расстройств пищевого поведения. Биол психиатрия 55: 1075–1081. | Статья | PubMed |
  43. Ярош П.А., Сехон П., Кошкина Д.В. (2006). Влияние опиоидного антагонизма на предпочтения условных мест для перекусов. Pharmacol Biochem Behav 83: 257–264. | Статья | PubMed | ChemPort |
  44. Джун ХЛ, Грей С, Уоррен-Риз С, Дурр Л.Ф., Рикс-Корд А, Джонсон А и др. (1998). Антагонист опиоидных рецепторов налмефен снижает реакцию, поддерживаемую представлением этанола: доклинические исследования на предпочитающих этанол и беспородных крысах линии Вистар. Alcohol Clin Exp Res 22: 2174–2185. | Статья | PubMed | ChemPort |
  45. Калес Э. Ф. (1990). Макроэлементный анализ переедания при булимии. Physiol Behav 48: 837–840. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
  46. Канарек РБ, Ортен-Гэмбилл Н (1982). Дифференциальные эффекты сахарозы, фруктозы и глюкозы на ожирение, вызванное углеводами, у крыс. J Nutr 112: 1546–1554. | PubMed | ChemPort |
  47. Канарек РБ, Априлль-младший, Хирш Э., Гуалтьер Л., Браун Калифорния (1987). Ожирение, вызванное сахарозой: влияние диеты на ожирение и коричневую жировую ткань. Am J Physiol 253: R158 – R166. | PubMed | ChemPort |
  48. Каш М.Дж., ван ден Б.Р., Баарс А.М., Любберс М., Лессер Х.М., Хиллебранд Дж.Дж. и др. (2004). Мыши с нокаутом мю-опиоидных рецепторов демонстрируют сниженную активность в ожидании еды. Eur J Neurosci 20: 1624–1632. | Статья | PubMed |
  49. Кауфман Н.А., Герман С.П., Поливи Дж. (1995). Придирчивость людей, вызванная голодом. Аппетит 24: 203–218. | Статья | PubMed | ChemPort |
  50. Келли А.Е., Бакши В.П., Хабер С.Н., Штайнингер Т.Л., Уилл М.Дж., Чжан М. (2002). Опиоидная модуляция гедонических вкусов в вентральном полосатом теле. Physiol Behav 76: 365–377. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
  51. Келли А.Е., Бальдо Б.А., Пратт В.Е., Уилл М.Дж. (2005). Кортикостриатально-гипоталамический контур и пищевая мотивация: интеграция энергии, действия и вознаграждения. Physiol Behav 86: 773–795. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
  52. Кесслер Р.К., МакГонейл К.А., Чжао С., Нельсон К.Б., Хьюз М., Эшлеман С. и др. (1994). Распространенность психических расстройств по DSM-III-R в США на протяжении всей жизни и в течение 12 месяцев. Результаты национального обследования коморбидности. Arch Gen Psychiatry 51: 8–19. | PubMed | ISI | ChemPort |
  53. Рыцарь LJ, Боланд FJ (1989). Сдержанное питание: экспериментальное распутывание растормаживающих переменных воспринимаемых калорий и типа пищи. J Abnorm Psychol 98: 412–420. | Статья | PubMed | ChemPort |
  54. Ландимор К.М., Джайлс А., Уилкинсон М. (1992). Ex vivo определение связывания опиатного антагониста при мю-опиоиде ([3H] -DAGO) рецепторов в микропаншах гипоталамуса от созревающих самок крыс: сравнение SDZ 210-096 и налмефена. Нейропептиды 21: 175–182. | Статья | PubMed | ChemPort |
  55. Левин Б.Е., Ричард Д., Мишель С., Серватиус Р. (2000). Дифференциальная реакция на стресс у крыс с ожирением и резистентных крыс, вызванных диетой. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 279: R1357 – R1364. | PubMed | ChemPort |
  56. Макдональд А.Ф., Биллингтон С.Дж., Левин А.С. (2003). Влияние опиоидного антагониста налтрексона на питание, индуцированное DAMGO в вентральной области покрышки и в области оболочки прилежащего ядра у крысы. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 285: R999 – R1004. | PubMed | ChemPort |
  57. Макдональд А.Ф., Биллингтон С.Дж., Левин А.С. (2004). Изменения в приеме пищи с помощью опиоидных и дофаминовых сигнальных путей между вентральной тегментальной областью и оболочкой прилежащего ядра. Brain Res 1018: 78–85. | Статья | PubMed | ChemPort |
  58. Маффей М, Халаас Дж, Равуссин Е, Пратли Р.Э., Ли Г.Х., Чжан У и др. (1995). Уровни лептина у человека и грызунов: измерение лептина в плазме и ob РНК у лиц с ожирением и сниженным весом. Нат Мед 1: 1155–1161. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
  59. Мейсон Б.Дж., Ритво Е.С., Морган Р.О., Сальвато Ф.Р., Гольдберг Г., Уэлч Б. и др. (1994). Двойное слепое плацебо-контролируемое пилотное исследование по оценке эффективности и безопасности перорального приема налмефена HCl при алкогольной зависимости. Alcohol Clin Exp Res 18: 1162–1167. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
  60. Мейсон Б.Дж., Сальвато Ф.Р., Уильямс Л.Д., Ритво Е.К., Катлер РБ (1999). Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование перорального приема налмефена при алкогольной зависимости. Arch Gen Psychiatry 56: 719–724. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
  61. Мишель М.Э., Болджер Г., Вайсман Б.А. (1985). Связывание нового антагониста опиатов налмефена с мембранами мозга крыс. Методы Найдите Exp Clin Pharmacol 7: 175–177. | PubMed | ChemPort |
  62. Митчелл Г.Л., Брюнстрем Дж. М. (2005). Повседневное диетическое поведение и взаимосвязь между вниманием и размером еды. Аппетит 45: 344–355. | Статья | PubMed |
  63. Ольшевский П.К., Левин А.С. (2007). Центральные опиоиды и потребление сладких вкусов: когда вознаграждение перевешивает гомеостаз. Physiol Behav, в печати.
  64. Пико С., Оливер П., Санчес Дж., Палоу А. (2003). Лептин желудка: предполагаемая роль в краткосрочной регуляции приема пищи. Br J Nutr 90: 735–741. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
  65. Pike KM, Dohm FA, Striegel-Moore RH, Wilfley DE, Fairburn CG (2001). Сравнение черных и белых женщин с перееданием. Am J Psychiatry 158: 1455–1460. | Статья | PubMed | ChemPort |
  66. Плинер П, Херман С.П., Поливи Дж (1990). Вкусовая привлекательность как определяющий фактор еды: привередливость как функция вкуса, голода и перспективы хорошей еды. В кн .: Е.Д. Капальди и Т.Л. Паули (ред.). Вкус, опыт и питание: развитие и обучение. Американская Психологическая Ассоциация: Вашингтон, округ Колумбия. pp 210 – 226.
  67. Пру К., Вал Т.П., Дражен Д.Л., Вудс СК, Сили Р.Дж. (2005). Влияние адреналэктомии на секрецию грелина и орексигенное действие. Дж. Нейроэндокринол 17: 445–451. | Статья | PubMed | ChemPort |
  68. Scacchi M, Pincelli AI, Cavagnini F (1999). Гормон роста при ожирении. Int J Obes Relat Metab Disord 23: 260–271. | Статья | PubMed | ChemPort |
  69. Шервин Р.С., Хендлер Р., ДеФронцо Р., Варен Дж., Фелик П. (1977). Гомеостаз глюкозы при длительном подавлении секреции глюкагона и инсулина соматостатином. Proc Natl Acad Sci USA 74: 348–352. | Статья | PubMed | ChemPort |
  70. Шизгал П., Фултон С., Вудсайд Б. (2001). Схема вознаграждения мозга и регулирование энергетического баланса. Int J Obes Relat Metab Disord 25 (Приложение 5): S17 – S21. | Статья | PubMed | ChemPort |
  71. Shrout PE, Флейсс JL (1979). Внутриклассовые корреляции: использование при оценке надежности оценщика. Psychol Bull 86: 420–428. | Статья | ISI |
  72. Смит Д.Е., Маркус М.Д., Льюис К.Э., Фицгиббон ​​М., Шрейнер П. (1998). Распространенность компульсивного переедания, ожирения и депрессии в двухрасовой когорте молодых людей. Энн Бихав Мед 20: 227–232. | PubMed | ChemPort |
  73. Смит К.С., Берридж К.С. (2007). Опиоидный лимбический контур для вознаграждения: взаимодействие между гедоническими горячими точками прилежащего ядра и вентрального паллидума. J Neurosci 27: 1594–1605. | Статья | PubMed | ChemPort |
  74. Спекер С., де З.М., Раймонд Н., Митчелл Дж. (1994). Психопатология в подгруппах женщин с ожирением с перееданием и без него. Compr Psychiatry 35: 185–190. | Статья | PubMed | ChemPort |
  75. Стирлинг Л.Дж., Йоманс М.Р. (2004). Влияние воздействия запрещенной пищи на прием пищи у сдержанных и несдержанных женщин. Int J Eat Disord 35: 59–68. | Статья | PubMed |
  76. Табер М.Т., Зерниг Г., Фибигер ХК (1998). Модуляция опиоидными рецепторами вызванного кормлением высвобождения дофамина в прилежащем ядре крысы. Brain Res 785: 24–30. | Статья | PubMed | ChemPort |
  77. Тейлор А.Е., Хаббард Дж., Андерсон Э.Дж. (1999). Влияние переедания на метаболизм и динамику лептина у здоровых молодых женщин. J Clin Endocrinol Metab 84: 428–434. | Статья | PubMed | ChemPort |
  78. Чоп М., Смайли Д.Л., Хейман М.Л. (2000). Грелин вызывает ожирение у грызунов. Nature 407: 908–913. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
  79. Унтервальд Э.М., Цукада Х., Какиучи Т., Косуги Т., Нишияма С., Крик М.Дж. (1997). Использование позитронно-эмиссионной томографии для измерения воздействия налмефена на дофаминовые рецепторы D1 и D2 в головном мозге крыс. Brain Res 775: 183–188. | Статья | PubMed | ChemPort |
  80. Вайхенберг БЛ (2000). Подкожная и висцеральная жировая ткань: их связь с метаболическим синдромом. Endocr Rev 21: 697–738. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
  81. Уорд Х.Г., Никлоус Д.М., Алойо В.Дж., Симанский К.Дж. (2006). Клеточная функция мю-опиоидного рецептора в прилежащем ядре важна для гедонистического питания. Eur J Neurosci 23: 1605–1613. | Статья | PubMed |
  82. Уордл Дж., Гатри КА, Сандерсон С., Рапопорт Л. (2001). Разработка анкеты детского пищевого поведения. J Детская психическая психиатрия 42: 963–970. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
  83. Вулли Дж. Д., Ли Б. С., Филдс Х. Л. (2006). Опиоиды Nucleus accumbens регулируют вкусовые предпочтения при потреблении пищи. Неврология 143: 309–317. | Статья | PubMed | ChemPort |
  84. Вортли К.Е., Дель Ринкон Дж.П., Мюррей Дж.Д., Гарсия К., Иида К., Торнер М.О. и др. (2005). Отсутствие грелина защищает от раннего ожирения. Дж. Клин Инвест 115: 3573–3578. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
  85. Яновский С.З. (2003). Компульсивное переедание и ожирение в 2003 году: может ли лечение расстройства пищевого поведения положительно повлиять на эпидемию ожирения? Int J Eat Disord 34 (Suppl): S117 – S120. | Статья | PubMed |
  86. Йоманс М.Р., Грей Р.В. (2002). Опиоидные пептиды и контроль пищевого поведения человека. Neurosci Biobehav Rev 26: 713–728. | Статья | PubMed | ChemPort |
  87. Йоманс MR, Райт П. (1991). Снижение приятного на вкус пищи у людей-добровольцев, получавших налмефен. Аппетит 16: 249–259. | Статья | PubMed | ChemPort |
  88. Йоманс М.Р., Райт П., Маклеод Н.А., Кричли Дж. А. (1990). Влияние налмефена на питание человека. Разделение чувства голода и вкусовых качеств. Психофармакология (Berl) 100: 426–432. | Статья | PubMed | ChemPort |
  89. Zorrilla EP, Valdez GR, Nozulak J, Koob GF, Markou A (2002). Влияние анталармина, антагониста рецептора CRF типа 1, на тревожное поведение и моторную активацию у крыс. Brain Res 952: 188–199. | Статья | PubMed | ChemPort |