Оптогенетическая и хемогенетическая информация о гипотезе пищевой зависимости (2014)

Ожирение клинически диагностируется простой формулой, основанной на весе и высоте человека (индекс массы тела), но ассоциируется с множеством других поведенческих симптомов, которые, вероятно, являются неврологическими по происхождению. В последние годы многие ученые спрашивают, происходят ли подобные поведенческие и когнитивные изменения в наркомании и ожирении, и многие из них обсуждают потенциал «пищевой зависимости». Достижения в понимании схемы, лежащей в основе поведения кормления и наркомании, могут позволить нам рассмотреть этот вопрос с точки зрения нейронных цепей, чтобы дополнить поведенческие перспективы. Здесь мы рассматриваем прогресс в понимании этих схем и используем их для рассмотрения того, полезно ли сравнение сравнений с наркоманией для понимания определенных форм ожирения.

Наркомания - это хроническое, рецидивирующее расстройство, которое характеризуется такими физическими признаками, как толерантность и уход, а также эмоциональные и поведенческие симптомы, такие как ощущения жажды и компульсивное вознаграждение. Толерантность описывает явление, при котором для достижения эффекта требуются более высокие дозы лекарственного средства, в то время как признаки отмены описывают ряд физиологических и эмоциональных последствий, которые происходят, когда наркоман прекращает принимать наркотик. Поведенческие изменения, связанные с наркоманией, можно в целом сгруппировать по трем основным категориям (Koob and Volkow, 2010). Во-первых, наркотики и связанные с ними сигналы оказывают сильное воздействие на процессы подкрепления, приводя к поведению, направленному на наркотики, чтобы стать компульсивным. Во-вторых, наркомания сопровождается нарушенными тормозными процессами контроля, которые обычно действуют как тормоз на поведение. Наконец, наркомания дополняется негативными эмоциональными состояниями, такими как беспокойство и депрессия, которые могут служить триггерами для дальнейшего употребления наркотиков. Действительно, люди, страдающие от наркотиков, и животные наиболее уязвимы к рецидиву в периоды эмоционального стресса или лишения (Epstein et al., 2006; Кооб, 2008; Эрба, 2010; Sinha et al., 2011). Эти три класса симптомов могут отражать изменения в отдельных схемах, которые работают вместе, чтобы облегчить употребление наркотиков у зависимых лиц. Мы опишем недавние оптогенетические и хемогенетические исследования, которые предоставили гипотетические карты того, что может быть эта схема.

Термин «пищевая зависимость» был введен в литературу в 1950 (Randolph, 1956), но было несколько опубликованных исследований по этой теме в последующие 60 годы. Вместо этого большое количество исследователей обратилось к наркомании за это время (рис. (Figure1) .1). Это изменилось в последние годы, в течение которого небольшое, но все большее число исследователей приступило к исследованию пищевой зависимости. Современные исследователи находятся в идеальном положении для исследования этой связи, так как Соединенные Штаты и многие другие страны укоренились в эпидемии ожирения, которая должна быть решена (Центры по контролю за заболеваниями, 2013), а общественное признание «пищевой зависимости» является обычным явлением, о чем свидетельствует большое количество групп поддержки для переедания, многие из которых основаны на шасси 12, разработанном для решения проблемы зависимости от наркотиков и алкоголя (Weiner, 1998; Russell-Mayhew et al., 2010). Действительно, несколько мер по употреблению психоактивных веществ (особенно курение сигарет) в США в последние десятилетия снижались, а распространенность ожирения неуклонно возрастала (Центры по контролю за заболеваниями, 2013).

 

Рисунок 1

Количество публикаций, опубликованных в год от 1912-2012, содержащих термин «наркомания» или «пищевая зависимость» в названии или реферате. Результаты поиска Pubmed на 11 / 08 / 13, используя инструменты из информации о нейробиологии ...

Как наркомания, ожирение представляет собой сложное расстройство с множественными причинами и симптомами. Например, небольшое количество тучных людей имеют моногенные рецепторные мутации (например, в рецепторах лептина и меланокортина), которые вызывают экстремальное увеличение веса (Farooqi и O'Rahilly, 2008). Тем не менее, большинство ожирения, которое развилось в прошлые 30 лет, не считается результатом моногенных мутаций, а скорее изменениями нашего продовольственного снабжения и образа жизни за это время (Farooqi и O'Rahilly, 2008). Поведенческие признаки и симптомы, связанные с этим ожирением, могут быть легко сопоставлены с теми же категориями, что и наркомания: компульсивное чрезмерное потребление, трудности с контролем потребления пищи и появление негативных эмоциональных состояний, таких как тревога и депрессия (Kenny, 2011a; Шарма и Фултон, 2013; Синха и Ястребофф, 2013; Volkow et al., 2013). Следовательно, возможно, что изменения цепи, лежащие в основе этих процессов при ожирении, аналогичны тем, которые происходят во время наркомании. Следует, однако, отметить, что, как наркомания, у конкретных людей с ожирением часто появляются подмножества этих дисфункций, так что у индивидуума могут проявляться разные специфические симптомы и изменения в схемах. Кроме того, питание зависит от схемы гомеостатического питания, которая имеет решающее значение для выживания, в отличие от наркомании.

Концептуально, кормление часто рассматривалось как продукт двух независимых сетей, которые объединяют и контролируют потребление пищи, голод и гедоническое удовольствие (Кенни, 2011b). В дополнение к схеме вознаграждения, которая, вероятно, способствует как наркомании, так и ожирению, гомеостатическая система также регулирует потребление пищи, основанное на потреблении калорий, путем циркуляции таких факторов крови, как глюкоза, свободные жирные кислоты, лептин, грелин и инсулин (Myers and Olson, 2012; Адан, 2013; Hellström, 2013). Они задействуют схемы гипоталамуса и мозгового ствола для стимулирования или тупого ответа на кормление, тем самым способствуя нормальному балансу энергии. Это один из способов, при котором ожирение отличается от наркотической зависимости, поскольку ожирение может отражать изменения в схемах гомеостатического питания в дополнение к изменениям схемы вознаграждения. Важно отметить, что были разработаны новые инструменты, которые позволяют невротикам манипулировать цепями с беспрецедентной точностью и контролем (Fenno et al., 2011; Роган и Рот, 2011; Тай и Дейссерот, 2012). В этом обзоре мы кратко изложим последние исследования, посвященные схемам, лежащим в основе как кормления, так и наркомании, и обсудим, в какой степени анализ этой схемы может пролить свет на сходство и различия между ожирением и наркоманией.

Циркулирование, опосредующее гомеостатическое питание

Изучение механизмов гомеостатического приема пищи является сложным из-за медленной временной кинетики параметров, опосредующих переключение между голодом и сыпью. Гормоны должны выделяться из периферических тканей, путешествовать в мозг и сигнализировать о питательных веществах нейронов, чтобы направлять потребление пищи и потребление. Эти длительные изменения в дефиците энергии значительно затрудняют изучение взаимосвязей между чувствительными к депривации сенсорными системами и расположенными ниже по течению мозговыми цепями, которые они задействуют. Чтобы устранить эту трудность, можно использовать манипуляции молекулярно ориентированных нейронов, чувствительных к питательным веществам, для подтверждения центрального контроля питания. После идентификации афферентные и эфферентные пути, модулирующие голод и сытость, могут быть дополнительно проанализированы подробно (Sternson, 2013).

Дугообразное ядро ​​(ARC) гипоталамуса представляет собой множество разнообразных клеточных типов, которые идеально расположены для интеграции передаваемых через кровь сигналов, выпущенных из периферических тканей, поскольку ARC располагается у основания мозга рядом с третьим желудочком и срединным возвышением , В частности, две различные субпопуляции ARC, аффингигенные аготи-связанные белки (AGRP) и анорексигенные проопиомеланокортин (POMC) нейроны были в значительной степени связаны с изменениями в потреблении пищи. Оба гетерогенных подтипа обратно стимулируются и ингибируются жировым гормоновым лептином (Myers and Olson, 2012) и сигналы глюкозы энергии (Claret et al., 2007; Fioramonti et al., 2007) и инсулина (Konner et al., 2007; Hill et al., 2010). Кроме того, нейроны AGRP непосредственно активируются голодающим гормональным грерином, полученным голодом (Cowley et al., 2003; van den Top и др., 2004). Дальнейшее усиление их соответствующих вкладов в питание, фармакологические инъекции в мозг нейромодуляторов, высвобождаемых нейронами AGRP, пептиды AGRP и нейропептид Y (NPY) эскалата питания (Semjonous et al., 2009), тогда как α-меланоцитарный стимулирующий гормон (α-MSH) и адренокортикотрофный гормон (ACTH), высвобождаемый из нейронов POMC, ослабляют потребление пищи (Poggioli et al., 1986).

Оптогенетическая или хемогенетическая (Aponte et al., 2011; Краши и др., 2011, 2013; Atasoy et al., 2012) активации нейронов AGRP достаточно, чтобы быстро вызвать прожорливое потребление пищи, даже у калорийно изобилующих животных, связывая активацию этих нейронов с восприятием голода и последующим питанием. Важно отметить, что степень потребления зависит как от числа возбудимых нейронов, так и от частоты стимуляции (Aponte et al., 2011). Хроническая активация этих нейронов и возникающая гиперфагия и снижение затрат энергии приводят к заметному увеличению веса, сопровождаемому увеличением запасов жира (Краши и др., 2011). Кроме того, нейромедиаторы, высвобождаемые нейронами AGRP, приводят в действие двухфазные кормовые эпизоды с ГАМК и / или NPY, способствуя острой потреблению пищи, в то время как пептид AGRP организует потребление пищи в отсроченном хроническом масштабе (Atasoy et al., 2012; Краши и др., 2013). Интересно, что животные с остро стимулированными нейронами AGRP в течение нормального периода покоя, в отсутствие пищи, демонстрируют интенсивную, невозмутимую локомоторную активность, которая полностью отменяется в присутствии пищи, что сильно указывает на родовую роль этих нейронов (Краши и др. 2011). Кроме того, дистанционная индукция АГРП значительно увеличивает готовность животного к работе в пищевой промышленности в классическом анализе с помощью носа (Krashes et al., 2011).

Чтобы исследовать нижестоящие функциональные вклады нейронов AGRP на кормление, проекции продольных аксонов были фотостимулированы и оценивалось потребление пищи. Селективная активация терминального поля в паравентрикулярном (PVN) гипоталамусе вызывала кормление с аналогичной величиной прямой активации соматической АГРП, что подразумевало ключевую роль нейронов в этом участке мозга в направлении передачи сигналов аппетита (Atasoy et al., 2012). Чтобы окончательно продемонстрировать это, две формы хемогенетического ингибирования использовались для подавления большинства нейронов PVN, что приводило к эскалации ad lib потребление пищи и мотивация для работы в пищу. Кроме того, изящные исследования окклюзии, в результате которых афференты AGRP к PVN и нисходящим нейронам PVN, отмеченным фрагментом промотора мышиного окситоцина (OXT), были совместно трансдуцированы с канародопсином-2 (ChR2) и одновременно фотостимулированы, полностью изменяя увеличение AgRP → PVN прием пищи. Наконец, применяя комбинаторные опто- и химиогенные манипуляции с фармакологией, альтернативные нисходящие цепи нейронов AGRP были вовлечены в выявление поведения кормления. В последнее время было обнаружено, что аксонные выступы AGRP для ячеек лонжелочной оболочки (BNST), латерального гипоталамуса (LH) или паравентрикулярного таламуса (PVT) в дополнение к PVN достаточны для питания кормления (Betley et al., 2013; нужно добавить этот ref PMID: 24315102). Важно отметить, что различные аксональные проекции AGRP, которые нацелены на различные анатомические области мозга, происходят из конкретных субпопуляций, в результате чего конфигурация «один-к-одному» для обеспечения аксоном для нейронов AGRP управляет связью вниз по потоку (Betley et al., 2013).

В отличие от экспериментов, проверяющих достаточность AGRP, инструменты, используемые для острого подавления нейронов AGRP, показали их необходимость в кормлении (Krashes et al., 2011), который параллелен гипофагическому ответу у животных после условной абляции этих клеток (Gropp et al., 2005; Luquet et al., 2005). Этот подход к нейральной абляции привел к идентификации схемы анорексии в парабрахиальном ядре (PBN, Wu et al., 2009), который получает ингибирующий вход от нейронов AGRP (Atasoy et al., 2012) и критический возбуждающий вход от ядра уединенного тракта (НТС), который, в свою очередь, активируется серотонинергическими проекциями из рапса магнуса и обскура (Wu et al. 2012). Примечательно, что резкая отмена глутаматергической сигнализации из PBN увеличивает потребление пищи, что подразумевает важность возбуждающего тонуса из этой анатомической области в направлении поведения кормления (Wu et al., 2012). Для дальнейшего доказательства того, что PBN имеет ключевой регулятор аппетита, было показано, что новая схема, обозначенная экспрессирующими пептид-экспрессирующими кальцитонином нейронами, проецирующими на центральное ядро ​​миндалины, опосредует ответы на кормление (Carter et al., 2013).

Прямые манипуляции с POMC оказывают противоположное влияние на аппетит как хронический оптико-генетический и хемогенетический (Aponte et al., 2011; Zhan et al., 2013) активация этого популяции ARC уменьшает потребление пищи. Этот эффект требует интактной передачи меланокортина, поскольку мыши с конститутивно подавленными рецепторами меланокортина-4 не смогли продемонстрировать этот гипофагический ответ (Aponte et al., 2011). Кроме того, острая стимуляция нейронов POMC в NTS ослабляет потребление пищи с кинетикой быстрого действия (часы) по сравнению с более медленными действующими ARC-экспрессирующими нейронами POMC (дни) (Zhan et al., 2013). Однако только последние необходимы для опосредования сытости, поскольку острая абляция ARC-экспрессирующих нейронов POMC вызывает гиперфагию и ожирение (Zhan et al., 2013). Дальнейшие исследования, исследующие как нижестоящие мишени, так и схемы восходящего потока, регулирующие эти нейроны AGRP и POMC, необходимы для распутывания функциональной модульной схемы контроля аппетита.

Хотя эта элегантная работа выявила большую часть важной схемы, которая контролирует гомеостатическую подачу в естественных условиях, неясно, способствует ли пластичность в этой схеме поведенческим изменениям, связанным с ожирением, и не может ли быть нацелена на эту схему для долгосрочной потери веса ( Хэлфорд и Харролд, 2012; Alvarez-Castro et al., 2013; Hellström, 2013). Хотя люди с ожирением едят больше, неясно, испытывают ли люди с ожирением более сильное восприятие голода или пониженное восприятие сытости, за физиологической потребностью больше питаться, чтобы поддерживать больший размер тела (French et al., 2014). Будущие исследования могут исследовать внутреннюю стрельбу этих нейронных популяций, а также механизмы пластичности среди этих нейронов для решения этой проблемы. Интригующе, недавнее исследование продемонстрировало генетическое возмущение нейронной активности AgRP от развития или постнатальной абляции этих нейронов, улучшало исследовательское поведение и усиливало реакцию на кокаин, указывая на то, что изменения в этих нейронах могут способствовать поведенческой пластичности, связанной с другими областями мозга (Dietrich et al. , 2012). Хронические манипуляции с этими схемами могут касаться степени, в которой эти схемы изменяются при ожирении, а также их терапевтического потенциала для долгосрочной потери веса.

Помимо гомеостатического питания

Доказательства способности животных участвовать в не гомеостатическом питании были продемонстрированы в классических экспериментах по электростимуляции и поражению латерального гипоталамуса (Delgado and Anand, 1953; Маргулес и Олдс, 1962; Мудрый, 1974; Марку и Фрэнк, 1987), что может привести к тому, что грызуны будут есть далеко за пределами гомеостатической потребности. В недавней работе выяснилось, что это, вероятно, зависит от ингибирующих выступов от BNST, обозначенного транспортером Vesicluar GABA (VGAT), к LH (Jennings et al., 2013). Оптогенетическая стимуляция этих ГАМКергических проекций вызывала надежную подачу насыщенных мышей и время, проведенное в обозначенной пищевой зоне, в то время как ингибирование этих проекций уменьшало питание голодных мышей. Интересно, что эти двунаправленные оптико-оптические возмущения показали, что эта ГАМК^BNST→ Глутамат^LH схема оказала значительное влияние на мотивационную валентность. Манипулирование этим путем в orexigenic направлении вызывали аппетитные, полезные ответы, оцениваемые с использованием предпочтений в реальном времени и самостимуляции, в то время как манипуляции в анорексигенном направлении вызывали отвратительные реакции (Jennings et al., 2013). Примечательно то же исследование продемонстрировало как необходимость, так и достаточность для глутаматергической подгруппы нейронов в ЛГ, отмеченной выражением Vglut2 (переносчик глутамата 2, Jennings et al., 2013). В то время как манипуляции с ЛГ могут оказывать влияние на мотивированное поведение (включая полное прекращение питания) (Hoebel, 1971; Мудрый, 1974), оптогенетическая стимуляция этих VGAT^BNST→ VGLUT^LH проекции или прямое оптогенетическое ингибирование VGLUT^LH нейроны специфически вызывали прожорливое поведение кормления, предполагая, что явные гипоталамические афферентные проекции или популяции нейронов LH, вероятно, поддерживают различные аспекты поведения кормления. Этот момент был отмечен десятилетиями (Мудрый, 1974), однако появление новых инструментов и методов позволило исследователям более точно понять, какие нейронные популяции и проекции поддерживают различные аспекты поведения кормления.

Жажда и компульсивное потребление продовольственных вознаграждений

Тяга является основной чертой наркомании, которая, как полагают, лежит в основе компульсивного потребления наркотических средств (Koob and Volkow, 2010). Люди с ожирением часто испытывают тягу к пище, а схема, которая коррелирует с тягой к ожирению, по-видимому, аналогична таковой при наркомании (Avena et al., 2008; Jastreboff et al., 2013). Это включает дофаминергические схемы, и адаптация в этих структурах, вероятно, будет отвечать за повышенную тягу к наркомании и ожирению (Volkow et al., 2002; Ван и др., 2002). Наибольшая популяция дофаминергических нейронов находится в среднем мозге, в компактинах субстратной нигры (SNc) и вентральной тегментальной области (VTA). Оптогенетическая активация дофаминергических нейронов среднего мозга у мышей облегчала позитивное подкрепление во время пищевого поведения в оперативной задаче (Adamantidis et al., 2011) в дополнение к более обобщенному критерию предпочтения места (Tsai et al., 2009). Аналогичные положительные усиливающие свойства, оцениваемые с помощью внутричерепной самостимуляции, этих нейронов наблюдались у крыс (Witten et al., 2011). ГАМКергические нейроны VTA непосредственно ингибируют дофаминергические клетки VTA и оптогенетическую активацию первого достаточно для того, чтобы стимулировать отторжение условного места, а также завершающее поведение (Tan et al., 2012; ван Зессен и др. 2012). Интригующе, в условиях, используемых в исследовании Adamantidis, стимуляция допаминергических терминалов сама по себе не усиливалась, хотя это способствовало положительному укреплению поведения, поддерживаемого продуктами питания (Adamantidis et al., 2011). Это говорит о том, что между подкреплением в условиях кормления могут существовать особые отношения, так что животные имеют более низкий порог для изучения информации о пище, чем другая информация.

Подкрепляющие действия допамина, вероятно, зависят от допаминзависимой пластичности на или внутри полосатых нейронов, которые получают вход от дофаминергических структур среднего мозга. Это в основном средние колючие нейроны, которые экспрессируют либо дофаминовый D1, либо D2-рецептор, известный как прямой путь (dMSNs) или косвенные средние колючие нейроны (iMSN) соответственно (Gerfen et al., 1990). Модель того, как эти полосатые популяции контролируют поведение, была введена в конце 1980 и иногда упоминается как «классическая модель» схемы базальных ганглиев (Albin et al., 1989). Основываясь главным образом на анатомических исследованиях, эти авторы предположили, что активация dMSN облегчает выход двигателя, тогда как активация iMSN ингибирует выходную мощность двигателя. Явные тесты этой модели подтвердили это, демонстрируя, что прямой путь способствует движению, тогда как косвенный путь препятствует движению (Sano et al., 2003; Durieux et al., 2009; Kravitz et al., 2010).

Однако так же, как допамин может способствовать как усилению, так и движению, dMSN и iMSN также оказывают противодействующее влияние на армирование, что может указывать на физиологические связи между движением и армированием (Kravitz and Kreitzer, 2012). Дофамин D1-рецептор представляет собой возбуждающий Gs-связанный рецептор, и поэтому допамин может возбуждать dMSN через этот рецептор (Planert et al., 2013), которые могут быть неотъемлемой частью усиливающих свойств допамина. Действительно, оптико-стимулирующая стимуляция dMSN является достаточной для стимуляции оперантной артерии у мышей (Kravitz et al., 2012), а модуляция активности dMSNs может модулировать усиливающие свойства кокаина и амфетамина (Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011) и естественные награды (Hikida et al., 2010) в соответствии с эффектами прямой стимуляции dMSN. Дофамин D2-рецептор является ингибирующим Gi-связанным рецептором, и поэтому допамин ингибирует iMSN через этот рецептор (Planert et al., 2013). Оптогенетическая активация рецептора D2, экспрессирующего iMSN, способствует отвращению (Kravitz et al., 2012), а также снижает предпочтение (Lobo et al., 2010), и самоуправление кокаина (Bock et al., 2013). В соответствии с этим, химиогенное ингибирование этих нейронов повышает полезные свойства амфетамина и кокаина (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). Точно так же, когда пищу, лишенную крыс, давали выбор между вкусной пищей (шоколадное печенье) и их обычной чау, агонист D1 SKF 38393 увеличивал свое предпочтение вкусной еде, в то время как агонист D2 quinpirole уменьшал ее (Cooper и Al-Naser, 2006). Таким образом, высвобождение допамина может способствовать усилению через два независимых базальных ганглиальных контура. Допамин может способствовать усилению путем активации dMSN и активности через прямой путь, а также путем ингибирования iMSN и активности через косвенный путь (Kravitz and Kreitzer, 2012).

Хотя высвобождение дофамина обычно снижается по мере того, как животные изучают взаимоукрепляющие отношения, биение сахарозы может неоднократно вызывать высокие уровни высвобождения дофамина, многократно предоставляя сигнал усиления после поведения, направленного на эти продукты (Rada et al., 2005; Hoebel et al., 2009). Не известно ли повторное высвобождение дофамина с высоким содержанием жира или другими приемлемыми рационами. Повторное выделение допамина во время разложения сахарозы может быть похоже на то, что происходит с наркотическими препаратами, которые также продолжают стимулировать дофаминергическую функцию посредством фармакологических действий, независимо от того, насколько хорошо животное узнало связь между поведением и доставкой лекарств (Ди Чиара и Императо, 1988). Поэтому, поскольку животные потребляют такие диеты, опосредованные допамином процессы усиления могут возникать на повторных и суперфизиологических уровнях. Действительно, ожирение связано с усиленной активностью в областях мозга, которые обрабатывают значимость и вознаграждение в ответ на зрительные пищевые стимулы (Rothemund et al., 2007; Stoeckel et al., 2008; Jastreboff et al., 2013), хотя в других исследованиях сообщалось о противоположных выводах по этому поводу (Stice et al., 2010). Важно отметить, что особенно при рассмотрении сходства и различий между наркоманией и зависимостью сахарозы, различные подмножества полосатых нейронов активируются, когда животные самостоятельно управляют кокаином или пищей или водой, что указывает на то, что различные «функциональные единицы» во всех базальных ганглиях могут поддерживать поведение, направленное на лекарственные средства против пищевых продуктов (Carelli et al., 2000). Несмотря на эту функциональную организацию, возможно, что подобные патологические изменения в процессах опосредованного дофамином арматуры могут способствовать компульсивному потреблению в подгруппе стригальных единиц, которые питают как пищевую, так и наркоманию. Вышеприведенные исследования выявили пути, которые могут модулировать усиливающие свойства лекарств от злоупотреблений, и предполагают, что эти пути могут быть изменены при наркомании. Тем не менее, это всего лишь один из компонентов наркомании, который представляет собой сложное заболевание, включающее многие схемы мозга. В дополнение к опосредованному лекарством усилению через схемы базальных ганглиев, описанным выше, другие цепи опосредуют нарушения в тормозном контроле и появление негативных эмоциональных состояний. В то время как вышеизложенное лучше выяснило роль дофаминергической системы в опосредовании арматуры, важно отметить, что не все армирование является наркоманией. Например, подавляющее большинство людей, которые испытывают наркотики, не становятся зависимыми, несмотря на то, что они подкрепляют наркотики. Таким образом, другие изменения схемы, вероятно, связаны с наркоманией, такими как те, которые лежат в основе дефицита в тормозном контроле над поведением, и появление негативных эмоциональных состояний.

Нарушение тормозного контроля

Наркомания сопровождается нарушениями в медиальной префронтальной и орбитофронтальной кортикальной функции и в результате дефицита в исполнительном контроле над поведением (Koob and Volkow, 2010; Volkow et al., 2013). У животных недавнее исследование показало, что длительное самоубийство кокаина уменьшает клеточную возбудимость предлобных корковых нейронов, что потенциально указывает на механизм того, как повторное использование кокаина ухудшает лобовую схему (Chen et al., 2013). Чтобы непосредственно проверить роль нейронов PFC в компульсивном поиске кокаина, эти авторы оптогенетически стимулировали и ингибировали эти нейроны, которые ослабляли или увеличивали компульсивный поиск кокаина соответственно (Chen et al., 2013). Хотя в другой поведенческой парадигме сообщалось о различных результатах, связанных с восстановлением кокаина, вызванным кией, когда ингибирование этой структуры нарушало индуцированное кией восстановление кокаина (Stefanik et al., 2013). Это различие указывает на то, что префронтальные нарушения в исследованиях человека могут не отражать простое снижение префронтальной активности, а скорее более специфические изменения в отдельных префронтальных цепях способами, повышающими потенциал рецидива. Действительно, исследования по оптогенетической стимуляции показывают, что специфические нейроны PFC, проецирующие в основном серотонинергический дорсальный рап, способствуют активному плаванию в принудительном плавании, в то время как активация всех нейронов PFC не выполняется (Warden et al., 2012). Возможно, что различные предлобные корковые цепи облегчают определенные аспекты поведения, связанного с наркотиками, и могут быть выявлены различными поведенческими парадигмами.

Подобные кортикальные дефициты также могут быть связаны с ожирением. Диетическая промышленность поддерживается неспособностью людей контролировать свое питание без внешних вмешательств. Все больше доказательств того, что ожирение связано с нарушениями когнитивной функции, включая дефицит исполнительной функции, рабочей памяти и внимания (Gunstad et al., 2007; Bruehl et al., 2009; Mirowsky, 2011). Эти функции обслуживаются кортикальной схемой, которая оказывает «сверху вниз» контроль над подкорковыми схемами головного мозга, рассмотренными выше. Исследования визуализации головного мозга выявили ряд структурных аномалий, связанных с ожирением, таких как уменьшение объема серого вещества и метаболическая активность в лобных областях тучных людей, что, вероятно, способствует ухудшению способности ингибировать еду (Le et al., 2006; Pannacciulli et al., 2006; Volkow et al., 2009; Smucny et al., 2012; Van den Eynde et al., 2012).

Одна из ситуаций, когда люди часто пытаются контролировать тормоз, - это во время диеты. Человек, сидящий на диете, пытается сохранить калорически-дефицитное состояние, одновременно сопротивляясь как усиливающим механизмам (описанным выше), так и эмоциональным стрессорам (описанным ниже). Животной моделью этого является вызванное стрессом восстановление поиска пищи. В этой парадигме животных обучают рычажному прессу для еды, после чего он гаснет, но может быть восстановлен со стрессовыми факторами, включая фармакологический стресс, имитирующий йохимбин (и антагонист α2-адренергический). Оптогенетическое ингибирование медиального PFC при лечении йохимбином нарушало это восстановление, подобно сообщениям с восстановлением кокаина, вызванным кией, что указывает на то, что подобные процессы могут лежать в основе обоих результатов (Calu et al., 2013; Stefanik et al., 2013). Опять же, это указывает на то, что кортикальные дисфункции, связанные с ожирением, скорее всего, не являются простыми изменениями в общей активности, а скорее специфической активностью конкретных префронтальных проекций. Действительно, исследование активации Fos в парадигмах восстановления пищи и стресса показало, что активированные префронтальные нейроны проявляют уникальные синаптические изменения относительно неактивированных нейронов (Cifani et al., 2012). Координационный центр для будущих исследований будет исследовать терминальные прогнозы этих предлобных корковых нейронов, которые, как было показано, отправляют аксоны в такие центры, как VTA и ядро ​​accumbens. Такие исследования позволят нам рассмотреть вопрос о том, насколько префронтальные дисфункции похожи или различны между ожирением и наркоманией.

Отрицательные эмоциональные состояния

Отрицательные эмоциональные состояния, такие как беспокойство и депрессия, могут быть сильными триггерами, которые приводят к употреблению наркотиков у наркоманов. Наркоманы наиболее уязвимы к рецидиву в периоды стресса или эмоционального стресса, а употребление наркотиков может способствовать стрессовым и эмоционально тревожным ситуациям (Koob, 2008). Подобные модели могут возникать при переедании, связанном с ожирением, заставляя исследователей сомневаться в том, что подобная схема лежит в основе стресса, вызванного наркотической и пищевой зависимостью (Parylak et al., 2011; Синха и Ястребофф, 2013). Например, периоды стресса часто связаны с потреблением очень вкусных продуктов, что приводит к появлению термина «комфортные продукты» и «эмоциональное питание». Кроме того, у тучных животных наблюдаются более высокие уровни тревоги и депрессии, что свидетельствует о том, что эти продукты сами по себе способствуют циклу, в котором эти негативные эмоциональные состояния способствуют дальнейшей еде (Yamada et al., 2011; Шарма и Фултон, 2013).

Несколько мозговых систем регулируют негативные эмоциональные состояния, включая систему допамина. Измененная сигнализация допамина была тяжело связана с ожирением, так как у людей с ожирением и грызунов были более низкие уровни доступности полового дофамина D2 (D2R) по сравнению с бедными людьми и животными (Wang et al., 2001; Джонсон и Кенни, 2010). Кроме того, полиморфизмы в гене рецептора D2 (Drd2) были связаны с ожирением и множественными формами наркомании (Blum et al., 1990; Noble et al., 1993; Stice et al., 2008; Chen et al., 2012). Интересно, что хотя дефицит в доступности D2R также был связан с зависимостью от кокаина, алкоголя, опиатов и никотина, эти зависимости не связаны с увеличением веса. Это говорит о том, что эффекты нарушений D2-рецептора не связаны с увеличением веса сам по себе, но и на перекрывающиеся поведенческие изменения, которые сопровождают как ожирение, так и наркоманию. Одна гипотеза о том, как уменьшенная функция D2R может способствовать изменениям поведения, связанным с ожирением и наркоманией, заключается в том, что животные потребляют больше, чтобы компенсировать притупленные допаминергические реакции в результате снижения уровней рецепторов (Wang et al., 2002; Stice et al., 2008). Другими словами, животные требуют более высоких уровней дофаминергической стимуляции, чтобы получить тот же эффект, что и животное с полным комплементом дофаминовых рецепторов. Это может быть достигнуто с помощью фармакологических средств, так как все наркотики злоупотребления приводят к высвобождению допамина в полосатом теле (Di Chiara and Imperato, 1988). Альтернативно, это может быть достигнуто за счет потребления вкусных продуктов, таких как продукты с высоким содержанием сахара и жира.

Можно прогнозировать снижение функции D2R для повышения активности в iMSN, поскольку D2R представляет собой гибридный рецептор Gi. Таким образом, возможно, что люди с ожирением потребляют продукты, которые чрезмерно стимулируют высвобождение дофамина, чтобы ингибировать эти сверхактивные iMSN и избегать распространенных негативных эмоциональных состояний. В соответствии с этой гипотезой животные, выражающие ChR2 в iMSN, проявляют отвращение к стимуляции этих клеток (Kravitz et al., 2012). При обследовании в контексте вознаграждения кокаином также оплодотворяется стимуляция оптиогенной (Lobo et al., 2010; Bock et al., 2013), тогда как хемогенетическое ингибирование этих нейронов усиливало направленное поведение кокаина (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). В соответствии с этими выводами, увеличение полезных свойств амфетамина было обнаружено, когда эти нейроны были удалены (Durieux et al., 2009). Вместе эти данные свидетельствуют о том, что уменьшение экспрессии D2 может вызвать распространенное негативное эмоциональное состояние, и что животные будут искать супер-физиологическое высвобождение дофамина, чтобы вырваться из этого состояния.

В дополнение к рецепторам допамина изменения в дофаминовых нейронах в VTA могут способствовать возникновению негативных эмоциональных состояний. Через их вклад в VTA эфференты, исходящие из латеродорального тегментума и латеральной оболочки, вызывают соответственно положительные и отрицательные состояния у мышей (Lammel et al., 2012; Stamatakis и Stuber, 2012). Селективное ингибирование нейронов VTA DA индуцировало депрессивные фенотипы, оцениваемые с помощью тестов на хвостовую суспензию и принудительное плавание, в дополнение к анхедонии, количественно определяли с помощью теста предпочтения сахарозы (Tye et al., 2013). Чтобы продемонстрировать двунаправленный контроль этих нейронов и их достаточность в опосредовании этих поведений, авторы показали, что временно разреженная фазированная фотоактивация нейронов VTA DA спасает стрессовые депрессивные фенотипы (Tye et al., 2013). Для исследования восприимчивости и устойчивости к поведенческим нарушениям, вызванным социальным стрессом, сообщалось, что оптогенетическая индукция фазового, но не тонического, обжига в нейронах VTA DA мышей, подвергающихся подпороговой парадигме социального поражения, способствовала социальному избеганию и уменьшению предпочтения сахарозы, два независимых показания депрессии (Chaudhury et al., 2013). Дофаминовые нейроны в VTA давно известны тем, что кодируют непревзойденную награду и поощрительные рекомендации (Bayer and Glimcher, 2005; Pan et al., 2005; Roesch et al., 2007; Schultz, 2007). Электрофизиологические исследования также связывали нейроны VTA DA с напряженными и отрицательными состояниями (Anstrom et al., 2009; Ван и Циен, 2011; Cohen et al., 2012), подчеркивая сложность дофаминергической сигнализации.

Наконец, у людей амигдала была связана как с тревожными расстройствами (Etkin et al., 2009) и тяга (Childress et al., 1999; Wrase et al., 2008), в дополнение к множеству других эмоциональных процессов. Несколько оптико-генетических исследований расчленили схемы миндалевидной железы в связи с широким спектром поведения, связанным с тревожностью (Tye et al., 2011; Felix-Ortiz et al., 2013; Kim et al., 2013) или страх (Ciocchi et al., 2010; Haubensak et al., 2010; Johansen et al., 2010), а также те, которые связаны с получением вознаграждения (Stuber et al., 2010; Britt et al., 2012). Хотя электрофизиологические исследования показывают, что нейроны миндалины кодируют как положительную, так и отрицательную мотивационную валентность (Paton et al., 2006; Шабель и Джанак, 2009), еще не проводились исследования, генетически идентифицирующие динамику нейронного кодирования частично непересекающихся популяций нейронов, которые это делают. Хотя нейронные корреляты отрицательных эмоциональных состояний, связанных с ожирением, не полностью поняты, изучение синаптических и клеточных изменений в этих схемах может быть перспективным местом для поиска.

Заключение

В последние годы парадигма наркомании была применена к нейронным цепям, опосредующим поведение, связанное с ожирением. Эта перспектива вызвала важные идеи, но при этом признала, что ожирение имеет важные отличия от наркомании. Прежде всего, пища необходима для выживания, что делает разбор адаптивных и неадекватных компонентов кормления проблемой, когда вы думаете о потенциальных методах лечения, поскольку люди с ожирением не могут разрабатывать стратегии, чтобы вообще избежать еды, поскольку наркоман может обратиться к наркотикам. Учитывая способность кормления поведения быть как необходимым для выживания, так и вредным избытком, понимание нейронных цепей, связанных с пищевой зависимостью, требует инструментов максимальной точности, таких как манипуляции, облегчаемые оптогенетическими и хемогенетическими подходами.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Рекомендации