Фронт Эндокринол (Лозанна). 2017 Jun 14; 8: 127. doi: 10.3389 / fendo.2017.00127. eCollection 2017.

Michaud A¹, Вайник У^1,2, Гарсия-Гарсия I¹, Дагер А¹.

Абстрактные

Импульсивность относится к тенденции действовать быстро без полного рассмотрения последствий. Считается, что эта черта обусловлена взаимодействием между высокими реакциями возбуждения и потенциальными вознаграждениями и плохим самоконтролем. Исследования показывают, что импульсивность придает уязвимость как наркомании, так и ожирению. Однако результаты в этой области неясны, возможно, из-за высокой фенотипической сложности зависимостей и ожирения. Фокусируясь на импульсивности, целью этого обзора является устранение предполагаемых совпадений между наркоманией и ожирением в четырех областях: (1), исследование личности (2), нейрокогнитивные задачи, (3) визуализация головного мозга и (4) клинические данные. Мы предлагаем, чтобы три связанные с импульсивностью домены были особенно важны для нашего понимания сходства между зависимостью и ожирением: более низкий уровень самоконтроля (высокий уровень расторжения / низкий уровень добросовестности), чувствительность к награде (высокая экстраверсия / положительная эмоциональность) и отрицательный аффект (высокий уровень нейротизма / Отрицательная эмоциональность). Нейрокогнитивные исследования показали, что ожирение и зависимость связаны с усилением импульсивного принятия решений и уклоном внимания в ответ на лекарственные или пищевые сигналы соответственно. Отражая это, ожирение и различные формы зависимости, похоже, имеют сходные изменения в функциональной активности мозга МРТ в ответ на обработку вознаграждения и во время задач самоконтроля. В целом, наш обзор обеспечивает интегративный подход для понимания тех аспектов ожирения, которые представляют сходство с привыканием к привыканию. Кроме того, мы предлагаем, чтобы терапевтические вмешательства, направленные на ингибирующий контроль, могли представлять собой перспективный подход для профилактики и / или лечения ожирения.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: зависимость; мозг; импульсивность; ожирение; личность и нейрокогнитивные характеристики

PMID: 28659866

PMCID: PMC5469912

DOI: 10.3389 / fendo.2017.00127

Введение

Ожирение и зависимость являются сложными и гетерогенными условиями на пересечении биологии и психического здоровья. Основная часть научной литературы подчеркнула важность нейробиологических и нейропсихологических факторов в патофизиологии ожирения (рис. 1) (1, 2). Что еще более важно, растущие данные свидетельствуют о том, что ожирение разделяет общие механизмы с зависимостью в отношении нейробиологических систем, которые лежат в основе процессов вознаграждения и саморегуляции (3–5). Целью этого обзора является критическая оценка предполагаемых совпадений между зависимостью и ожирением в четырех областях: (1) исследование личности, (2) нейрокогнитивная задача, (3) визуализация головного мозга и (4) клинические данные.

Рисунок 1

Рисунок 1, Мозговой эндофенотип уязвимости ожирения. Личностные, когнитивные и функциональные характеристики визуализации головного мозга, которые повышают уязвимость к ожирению. Неконтролируемое питание (UE) возникает из-за взаимодействия повышенной чувствительности и плохого самоконтроля. OFC, орбитофронтальная кору; ПФК, префронтальная кора; АКК, передняя поясница коры; BED, расстройство пищевого поведения; СДВГ, синдром дефицита внимания / гиперактивности; ИМТ, индекс массы тела.

Мозговые механизмы контроля аппетита и контроля

Три взаимосвязанные системы головного мозга контролируют потребление пищи и пищевое поведение: (1) гипоталамус, который реагирует на внутренние сигналы баланса энергии (2) лимбической системы [амигдала / гиппокамп, изола, орбитофронтальная кора (OFC) и стриатум], которая участвует в обучении и запоминании и кодирует ценность или стимулирующую значимость продуктов и (3) кортикальную (в основном префронтальную) систему когнитивного контроля, которая позволяет поведенческую саморегуляцию (6, 7). Нормальная функция этих систем поддерживает энергетический гомеостаз, позволяет узнать о содержании питательных веществ в пищевых продуктах и способствует мотивации искать и потреблять продукты по мере необходимости.

Однако индивидуальные различия в нейробиологических механизмах, участвующих в контроле за выборами пищи и потреблением пищи, могут объяснить, почему некоторые люди более восприимчивы к увеличению веса, чем другие (8). Действительно, люди с ожирением могут иметь нейрокогнитивные характеристики, которые предрасполагают их к перееданию при воздействии благоприятных экологических или эндогенных состояний. Одной из таких характеристик является импульсивность. Хотя существует множество определений (9–14), импульсивность обычно рассматривается как склонность действовать быстро без полного рассмотрения последствий (15). Sharma et al. (16) недавно провел метааналитический анализ главных компонентов и предположил, что импульсивность является многомерной конструкцией, которая включает в себя различные различные психологические компоненты, такие как растормаживание, невротизм, экстраверсия, поиск ощущений, невнимание, импульсивное принятие решений, недостаточный ингибирующий контроль и отсутствие познавательная гибкость (16–19).

Импульсивность является ключевым компонентом нескольких нейропсихиатрических расстройств, таких как синдром дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ), мания и расстройства личности (20, 21). Многочисленные исследования показали, что импульсивность, характерная черта, обычно наблюдаемая у людей с наркоманией (22–26), также могут быть связаны с высококалорийными диетическими выборами, контролируемым питанием и развитием ожирения (27–31). Например, люди, характеризующиеся частым расторможенным поведением и повышенным ответом на потенциальные награды, могут быть более уязвимыми для развития нездорового увеличения веса при воздействии так называемой «обезогенной» пищевой среды (например,8, 28, 32). Нейроповеденческие процессы, приводящие к импульсивности, обусловлены взаимодействием высокой реакции возбуждения с потенциальными вознаграждениями (то есть, чувствительностью к вознаграждению) и плохим самоконтролем (то есть сыпью спонтанной импульсивностью) (14, 28). Как правило, система вознаграждения охватывает проекционные участки мезолимбических нейронов допамина, в то время как самоконтроль зависит от префронтальной коры (ПФУ), особенно бокового ПФУ, и дорсальной передней коры головного мозга (АКК). Индивидуальные различия в импульсивности могут быть общим знаменателем при ожирении и наркомании. В этой связи в нескольких исследованиях было высказано предположение о существовании сходства между зависимостью и ожирением в обработке вознаграждения (4, 5, 33, 34). Фактически, привыкание к наркотикам, как полагают, вызывает привыкание в силу их действий в отношении нейронных систем, которые в первую очередь контролируют аппетитные реакции на природные награды, такие как еда (4, 34–36). Схема допамина играет важную роль в кодировании усиливающих значений веществ, вызывающих зависимость (37, 38).

Учитывая, что некоторые нейроповеденческие характеристики, которые придают уязвимость к зависимости, также могут представлять факторы риска ожирения, этот обзор направлен на решение следующего вопроса: является ли импульсивный и плохой фенотип самоконтроля, выявленный при наркомании, также присутствующим в ожирении? В следующих разделах рассматриваются доказательства в отношении личности, нейрокогнитивных задач, нейровизуализации и клинических доказательств.

Личностные особенности

Черты характера отражают тенденции когнитивных, эмоциональных и поведенческих реакций на события и среду. Черты, которые захватывают импульсивные тенденции, связаны с нездоровым увеличением веса и зависимостью (39). Недавний метааналитический анализ основных компонентов вопросников личности выявил три отдельных субдомена импульсивности (16): (1) Разоблачение против ограничения / добросовестности, (2) Нейротизм / Отрицательная эмоциональность и (3) Экстраверсия / Позитивная эмоциональность. Эти измерения хорошо отражают структуру личности «Большая пятерка» (40), шкала UPPS (срочность, стойкость, предварительная подготовка, поиск ощущений) (19) и многих других концепций импульсивности (9, 11). Поэтому мы используем это трехфазное разложение импульсивности (16) в качестве базовой основы для организации доказательств того, что индивидуально-измеренная импульсивность связана с зависимостью и ожирением (таблица 1).

ТАБЛИЦА 1

Таблица 1, Резюме основных ассоциаций между наркоманией или ожирением и измерениями импульсивности.

Высокое расторжение и низкое ограничение / добросовестность

Фактор дезинтеграции и ограничения / добросовестности состоит из двух субфакторов, связанных с поведенческим дисфункцией: отсутствие планирования, приводящее к невозможности воздерживаться от поспешных действий, а также отсутствие или настойчивость, приводящие к невозможности поддерживать самоконтроль перед лицом невзгоды (16). Этот фактор относится к следующим мерам из общепринятых личностных масштабов: отсутствие настойчивости и отсутствие преднамеренности от UPPS, низкая добросовестность от NEO-Personality Inventory-Revised NEO-PI-R и двигательная импульсивность и непреднамеренная импульсивность от Шкала импульсивности Barratt (BIS) (16).

Низкие баллы по добросовестности были связаны с различными привыканиями к привыканию (41), включая незаконное злоупотребление наркотиками (42–44), проблемы с азартными играми (45), курение (46–48) и употребление алкоголя (49, 50). Кроме того, более низкая добросовестность повышает риск рецидива после лечения (51). Отсутствие планирования или предварительной оценки с использованием шкалы UPPS также является независимым предиктором зависимости (52). Таким образом, высокая степень дезинтеграции и низкий уровень добросовестности импульсивности последовательно связаны с более высоким риском склонности, поддерживая важность самоконтроля в противодействии злоупотреблению наркотиками.

Точно так же ожирение последовательно ассоциировалось с пониженным уровнем добросовестности (28, 53), измеренный NEO-PI, ассоциация, подтвержденная в большом метаанализе, включающем близких к 50,000 индивидуумов (54). В большом гетерогенном образце с использованием BIS, Meule и Blechert (31) обнаружили, что повышенная концентрация внимания и двигательная импульсивность предсказывают более высокий индекс массы тела (ИМТ) после статистической корректировки по возрасту и полу. Тем не менее, эффект был небольшим, и неплановая импульсивность не была в значительной степени связана с ИМТ (31). Наконец, исследования, использующие UPPS, также обнаружили связь между ИМТ и отсутствием настойчивости, что является невозможностью упорствовать в сложных задачах (55, 56). Кроме того, более высокие уровни привычного растормаживания, измеренные с помощью трехфакторного опросника, связаны с увеличением массы тела с течением времени (57). Расторжение здесь относится к тенденции переедать при воздействии приемлемых продуктов или стрессовых ситуаций, черты, связанные с сознанием и самоконтролем. В свете этих исследований ожирение, по-видимому, связано с высоким расторможенностью и низкой добросовестностью. Эти признаки могут увеличить склонность человека к перееданию в определенных ситуациях и могут осложнить поддержание поведения, связанного с уменьшением массы тела у людей с ожирением (58).

Нейротизм / Негативная эмоциональность

Фактор Невротизм / Негативная эмоциональность отражает тенденцию действовать опрометчиво в ответ на отрицательные эмоции и испытывать тягу, когда в отрицательных состояниях настроения (16). Это отражается в невротизме в NEO-PI-R, отрицательной срочности в UPPS и импульсивности внимания в BIS (16).

Нейротизм (NEO-PI-R) связан с различными синдромами зависимости, включая злоупотребление психоактивными веществами (42–44), проблема азартных игр (45), курение (46–48) и употребление алкоголя (49, 50), а также с повышенным риском рецидива после лечения (51). Другие исследования также сообщили об ассоциации между негативной срочностью (UPPS) и наркоманией (59–62). В целом, люди с аддиктивным поведением могут заниматься употреблением наркотиков как способ справиться со стрессом и негативными эмоциями.

Отношения между ожирением и невротизмом менее очевидны. Хотя в предыдущих обзорах сообщалось о связи между этими двумя (28, 53), недавний метаанализ не нашел ассоциации (54). Возможность для этого отсутствия существенных отношений заключается в том, что вес тела конкретно связан только с некоторыми аспектами негативной эмоциональности. Например, было последовательно показано, что только субфактор импульсивности («N5: Impulsiveness») NEO-PI-R коррелирует с ожирением (39, 63). Выводы из UPPS поддерживают это понятие, поскольку негативная срочность, склонность испытывать сильные импульсы во время отрицательного воздействия, связана с большим ИМТ (55, 56). Другие факторы, которые могут скрыть связь между ожирением и невротизмом / негативной эмоциональностью, включают в себя тот факт, что ассоциация может присутствовать только у женщин и что нейротизм также может предрасполагать к снижению веса, с помощью связь с расстройствами пищевого поведения (64). Это может затмить линейную связь между ожирением и невротизмом в исследованиях населения. Наконец, связь между невротизмом и ожирением может быть обусловлена двумя вопросами в шкале нейротизма NEO PI-R, которые специально нацелены на поведение неконтролируемой еды (UE)65, 66).

Таким образом, связь между областью невротизма / негативной эмоциональности и ожирением несколько менее последовательна, чем связь с добросовестностью и расторможенностью. Тем не менее, эта черта личности может предрасполагать человека к перееданию в условиях эмоционального стресса (67), что может привести к ожирению в долгосрочной перспективе.

Экстраверсия / позитивная эмоция

Фактор экстраверсии / положительной эмотивности относится к поиску ощущений и чувствительности к аппетитным или полезным сигналам (16). Люди с высокой экстраверсией / позитивной эмоциональностью чувствительны к положительным экологическим стимулам и более склонны к участию в импульсивном или поощрительном поведении, когда они испытывают положительные эмоции. Говорят, что они ищут новые и захватывающие переживания. Экстраверсия / положительная эмоциональность коррелирует с областью экстраверсии в пятифакторной модели личности и с чувством, ищущим UPPS (16). Часть «Чувствительность к вознаграждению» чувствительности к наказанию и чувствительности к анкете вознаграждения (SPSR) представляет собой анкету для самостоятельного отчета, которая также оценивает этот показатель (28, 68).

Многочисленные исследования показывают, что импульсивность, обусловленная вознаграждением, представляет собой фактор риска как наркомании, так и переедания путем повышения мотивации к получению наркотиков или приемлемых продуктов (69, 70). Более высокие баллы в экстраверсии были связаны с наркоманией (47). Связанная с этим черта, положительная актуальность, склонность действовать быстро в ответ на положительные эмоции также коррелировали с наркоманией (59–62). Кроме того, поиск ощущений обычно связан с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ и проблемами с алкоголем (62). Таким образом, литература согласуется с тем, чтобы связать область экстраверсии / позитивной эмоциональности импульсивности с вызывающими привыкание расстройствами.

Некоторые исследования показали, что высокий ИМТ связан с повышенным уровнем экстраверсии (28, 53). Более высокие баллы в экстраверсии также, по-видимому, предсказывают предполагаемое увеличение веса (после 2 лет) (71). Однако существуют противоречивые результаты с метаанализом (54), не демонстрируя последовательной связи между ожирением и экстраверсией в продольных исследованиях. Однако Davis et al. (72) обнаружили, что чувствительность вознаграждения, оцениваемая SPSR, была связана с неадекватным питательным поведением, таким как предпочтение высококалорийным продуктам и переедание (72). Они предположили, что некоторые люди могут иметь большую реактивность к пищевым сигналам и что управление весом у этих людей может представлять собой непрерывную борьбу в современной пищевой среде, стимулирующей ожирение. Используя SPSR, эта группа также продемонстрировала инвертированную U-образную зависимость между чувствительностью к награде и ИМТ в выборке предметов, охватывающих широкий спектр значений ожирения, что указывает на то, что худые и тяжело страдающие ожирением субъекты менее чувствительны к вознаграждению, чем больные с избыточным весом и ожирением (73). Используя шкалу поведенческой активации, другие группы также предоставили доказательства квадратичной взаимосвязи между ИМТ и чувствительностью к вознаграждению (74, 75). Чтобы объяснить эти криволинейные отношения, Дэвис и Фокс (73) предположили, что и гипер- и гипочувствительность к награде могут предрасполагать к ожирению. Возможность перевернутой U-образной связи между ИМТ и экстраверсией предполагает, что различия в диапазоне выборки ИМТ в разных исследованиях могут объяснять расхождения в литературе. В дополнение к этому пол может модулировать корреляцию между экстраверсией и ИМТ. Для женщин более низкие оценки в экстраверсии, по-видимому, связаны с более высоким ожирением (76, 77), в то время как у мужчин отмечалось обратное (76, 78).

В целом, хотя существуют противоречивые результаты, существующие данные указывают на направление аналогичных профилей импульсивности при ожирении и зависимых расстройствах. В частности, эти два нарушения, по-видимому, имеют более низкий когнитивный контроль (высокий уровень расторжения / низкий уровень добросовестности) и тенденцию к формированию импульсивных решений в ответ на положительные (высокий уровень экстраверсии / положительной эмоциональности) и негативные (высокий уровень невротизма / негативной эмоциональности). фигура 2 демонстрирует всесторонний обзор различий личности в ожирении и зависимости, вытекающих из Ref. (39, 42, 79). Это показывает, что, хотя на широком уровне ожирение, похоже, похоже на привыкание к поведению, также существуют различия на более тонком уровне подсетей личности.

Рисунок 2

Рисунок 2, Пересмотрены профили личности ожирения и аддиктивных фенотипов в соответствии с инвентаризацией ОСО. Мы представляем разницу в единицах T-оценки между группой ожирения минус нормальная весовая группа и группа фенотипа зависимостей минус контрольная группа. На широком уровне факторов все фенотипы разделяют более высокий нейротизм (высокая отрицательная эмоциональность) и более низкая соглашаемость и добросовестность (высокий расторжение). Однако, на более тонком грани, профили становятся менее похожими. Например, ожирение отличается от других зависимостей, только достигая одного аспекта невротизма, а не на всех аспектах добросовестности. Поэтому, несмотря на широкое сходство, ожирение и аддиктивные фенотипы не полностью похожи друг на друга. Средние баллы были получены из этих работ (39, 42, 79).

Нейрокогнитивные задачи

Лабораторные нейрокогнитивные задачи могут использоваться для измерения ингибирующего контроля или саморегуляции. Обычно используемыми примерами являются задача дисконтирования задержки, задача стоп-сигнала (SST), задача Go / No-Go, задача Stroop и задача сортировки карт Wisconsin (WCST) (80). Эти нейрокогнитивные тесты оценивают различные диссоциируемые размеры импульсивности, включая импульсивный выбор, импульсивное реагирование и невнимание (15, 81). Sharma et al. (16) также выполнил метааналитический фактор-фактор фактор-анализ наиболее часто используемых поведенческих задач мер импульсивности, и они определили четыре основных домена: (1) импульсивное принятие решений (2) невнимание, (3) ингибирование и (4) ) смещение. В следующих разделах описывается, как эти четыре области импульсивности связаны с зависимостью и ожирением (таблица 1).

Импульсивное принятие решений

Импульсивное принятие решений (или импульсивный выбор) относится к тенденции не откладывать удовлетворение и предпочитать сразу доступные вознаграждения (16). Обычно он тестируется с задачей дисконтирования задержки, в которой участники должны выбирать между немедленной, меньшей денежной суммой и большей задержкой (82). Более высокая скорость дисконтирования ставок связана с большим предпочтением немедленного вознаграждения, которое отражает импульсивное принятие решений.

Кирби и Петри (83) продемонстрировали с использованием вопросника этой задачи, что люди, зависимые от наркотиков, имеют более высокие ставки дисконтирования за отсроченные вознаграждения, чем контрольные. Два метаанализа также дали убедительные доказательства того, что более крутая импульсивная ставка дисконтирования связана с серьезностью и частотой привыкания к поведению (84, 85). Величина ассоциации была сходной между различными типами зависимых проблем (алкоголь, азартные игры, табак, каннабис, опиаты и стимуляторы) (85). Эта же группа также сообщила о сходных отношениях в ожирении: хотя результаты различны, их метаанализ пришел к выводу, что ожирение связано с более крутой дисконтированием будущих денежных и продовольственных вознаграждений (86). Интересно, что Weygandt et al. (87) недавно обнаружил, что менее функциональная активация MRI (fMRI) зон ингибирующего контроля во время задачи дисконтирования задержки связана с плохим обслуживанием потери веса в долгосрочной перспективе. Более конкретно, пациенты с ожирением, похоже, имеют большую задержку дисконтирования для продуктов питания по сравнению с другими видами поощрений. Аналогичным образом, субъекты, зависимые от наркотиков, имеют более высокую дисконтированную задержку в отношении лекарств по сравнению с другими видами вознаграждений (28, 85, 86). Импульсивное принятие решений в отношении зависимости и ожирения может объяснить, почему некоторые люди участвуют в неадаптивном поведении, которое сразу же вознаграждает, но вредно в долгосрочной перспективе.

Другая перспектива в импульсивном процессе принятия решений вращается вокруг концепции чувствительности к риску. Чувствительность к риску относится к индивидуальной степени притяжения или отвращения к неопределенным результатам (88). Умеренное поведение, связанное с риском, может принести преимущества в открытии новых сред и ресурсов и может привести к возникновению захватывающих приключений. Однако чрезмерное притяжение к риску также может быть связано с неблагоприятными последствиями и может сыграть определенную роль в развитии наркомании. В последние годы концепция чувствительности к риску использовалась для описания импульсивного поведения при наркомании и ожирении (89, 90). Как наркомания, так и ожирение могут в какой-то мере включать склонность к краткосрочному удовольствию, несмотря на риск долгосрочных негативных последствий (89, 91). В нескольких исследованиях было высказано предположение о наличии связанных с зависимостью изменений в рискованных вариантах. Например, по сравнению со здоровым контролем участники, которые выпивают выпивку, проявляют повышенный риск, ожидая больших маловероятных денежных потерь (92). Рискованное принятие решений и более высокая дисконтизация задержек также, по-видимому, препятствуют поддержанию воздержания после лечения (93).

Сравнительно немногие исследования непосредственно изучили сходные с риском сходства или различия между наркоманией и ожирением на сегодняшний день. В одном из исследований было обнаружено, что люди с ожирением, страдающие расстройством пищевого поведения (BED) и без него, сделали так много рискованных решений в денежной задаче, как наркоманы (94).

ингибирование

Термин ингибирования относится к способности подавлять препотентные двигательные реакции (16). Задачи, которые тестируют торможение, включают Go / No-Go и SST (80, 82). В задании Go / No-Go людей просят ответить как можно быстрее, когда появляется повторяющийся визуальный стимул (сигнал Go), но для подавления их реакции при появлении редкого сигнала останова (сигнал No-Go). В задаче SST сигнал останова отображается после сигнала Go для измерения способности индивидуума останавливать уже начатый ответ (95).

Значительное доказательство связывает наркоманию с нарушением ингибиторного контроля (96–98). Метаанализ исследований 97 с использованием задач SST или Go / No-Go показал, что нарушение ингибирующего контроля обычно наблюдается у пациентов с тяжелыми расстройствами употребления психоактивных веществ и патологическими азартными играми (99). Тем не менее, не было доказательств наличия тормозного дефицита у лиц с диагнозом каннабиса, опиоидов или интернет-зависимости (99).

Точно так же ожирение связано с плохим контролем ингибирования. В обширном обзоре литературы было обнаружено, что индивидуумы с ожирением и избыточным весом обладают более низкими показателями ингибирующего контроля в версиях SST,100). Авторы предложили, чтобы SST мог быть хорошим маркером для идентификации людей с высоким риском увеличения веса или менее чувствительным к вмешательствам по снижению веса (100). Плохое ингибирующее управление также связано с более высоким предполагаемым увеличением веса (101, 102) и потребление пищи (103). Кроме того, недавний метаанализ подтвердил, что у взрослых, страдающих ожирением, наблюдается дефицит тормозного контроля по сравнению с контролем бережливости (104). Аналогичные результаты были зарегистрированы у детей и подростков (104–108). Однако Loeber et al. (109) не обнаружил существенных различий между опытными и оживленными участниками эффективности во время связанной с питанием задачи Go / No-Go. Кроме того, другие не обнаружили эффекта ИМТ сам по себе по эффективности SST в ответ на пищу, а скорее сложное взаимодействие между ИМТ и импульсивностью (110).

Кроме того, Voon et al. (111) использовали задачу последовательного реактивного времени, адаптированную из экспериментов грызунов, для оценки несколько иной формы двигательной импульсивности: ожидание импульсивности или преждевременного ответа. Они обнаружили, что преждевременные ответы были значительно выше у лиц, страдающих зависимостью (алкоголь, курение и наркотики), но не у пациентов с ожирением или BED. Таким образом, некоторые формы двигательной импульсивности, наблюдаемые при наркомании, отсутствуют при ожирении.

невнимательность

Третий домен импульсивности, рассматриваемый здесь, относится к способности фокусировать внимание на конкретных действиях, подавляя ответ на отвлекающие раздражители (16). Задача Stroop обычно используется для измерения невнимательного домена импульсивности (16). Эта задача требует от участников идентифицировать (обычно устно) цвет написанного цветного слова, не читая само слово. Когда слово печатается в цвете, который несовместим со словом (например, слово blue напечатано зеленым цветом), существует конфликт между чтением слов и присвоением цвета. PFC участвует в выполнении задачи Stroop (112).

Уточнение этой задачи, «пристрастие-Stroop», в котором раздражители-раздражители представляют собой захватывающее вещество, представляющее интерес, также использовалось для оценки измененных процессов внимания, связанных с аддиктивным поведением (113). Действительно, есть убедительные доказательства того, что у людей с наркоманией наблюдается смещение внимания к рецептам, связанным с наркотиками, которые могут играть важную роль в потреблении наркотиков, потреблении и рецидиве (114). Аналогичным образом, в некоторых исследованиях сообщалось, что люди с ожирением могут иметь смещения внимания к пищевым сигналам, связанным с пищевыми продуктами, что может увеличить потребление пищи и увеличение веса с течением времени (115). Hall et al. (116) обнаружили, что повышенные уровни невнимательности являются предикторами потребления высококалорийных закусок. Кроме того, недавнее исследование показало, что люди с ожирением характеризуются более низкими баллами по традиционной задаче Струпа (117). Несмотря на то, что в некоторых обзорах сообщается о несогласованных ассоциациях между уклоном внимания к связанным с пищевыми продуктами сигналами и ожирением (28, 115, 118, 119), мы ранее заключили в всеобъемлющем обзоре, что задача Stroop, по-видимому, является одной из самых последовательных задач по когнитивному контролю, демонстрирующих реплицированные ассоциации с ожирением и связанными с весом поведением в еде (28).

Перемещение

Поведенческая гибкость или способность переключать внимание или задание, заданное в ответ на изменяющиеся правила, также были связаны с импульсивностью (16). Он обычно оценивается с помощью WCST (16). Во время этой задачи участникам предлагается сопоставить карту ответа с одной из четырех карточек категорий на основе определенных правил (например, цвета, формы или номера) (120). Правила меняются со временем, и субъектам необходимо соответствующим образом изменить их ответ. Тенденция к отказу переключиться называется настойчивостью, и она может отражать форму импульсивности. Плохая когнитивная гибкость связана с компульсивным поведением (121, 122).

Недавний обзор Морриса и Вьюна (122) утверждали, что связи между познавательной гибкостью, оцененной с использованием WCST и зависимостью, несовместимы. Действительно, в некоторых исследованиях сообщалось о нарушении когнитивной гибкости у зависимых от психоактивных веществ (123) и лиц, не связанных с наркотиками (азартные игры, булимия)124). Тем не менее, другие не обнаружили существенной связи между показателями WCST и наркоманией (125–127). Что касается ожирения, недавнее исследование показало, что у людей с ожирением по сравнению с людьми с другими расстройствами пищевого поведения наблюдаются нарушения работы WCST у людей с ожирением (128). Кроме того, метаанализ (121) и систематический обзор (118) оба сообщили об ухудшении показателей WCST у лиц с ожирением по сравнению с контролем. Однако избыточный вес, а не люди с ожирением, не характеризовались изменением сдвига в привязке (121).

В целом, текущие данные по нейрокогнитивным задачам заключаются в том, что страдающие ожирением и зависимые люди, как правило, характеризуются более сильным импульсивным принятием решений и смещением внимания в ответ на лекарственные или пищевые сигналы. Кроме того, ожирение, как правило, связано с измененной когнитивной гибкостью (сдвиг по сцене), оцененной с помощью WCST, и плохой контроль ингибирования, оцененный с помощью SST.

Neuroimaging

Нейровизуализация была использована для исследования функциональных и анатомических нейронных коррелятов в отношении уязвимости к злоупотреблению наркотиками и перееданию. Уязвимость к наркомании может рассматриваться как результат взаимодействия повышенного стимулирующего реагирования на наркотические сигналы, склонности к формированию привычек, плохого самоконтроля и повышенной негативной эмоциональности (129, 130). Эти процессы связаны с различными, но взаимосвязанными системами головного мозга: (1) мезолимбическая дофаминовая система, вовлеченная в награду, мотивацию и формирование привычки, которая включает вентральную тегментальную область, вентральный стриатум, переднюю изоляцию, OFC, миндалину и гиппокамп и ( 2), связанные с саморегуляцией, включая средний и нижний боковые PFC, ACC и insula (131). Предыдущие исследования нейровизуализации пролили свет на роль мезолимбической системы в патофизиологии наркомании (132–139). Участники с наркоманией, по-видимому, проявляют повышенную активацию FMRI в брюшном полосатом, миндалине и медиальных областях OFC в ответ на рецепты лекарств (133). В целом, эти результаты согласуются с замечанием о том, что участники с наркоманией проявляют повышенное внимание или мотивацию к лекарственным стимулам (130).

Что касается схем когнитивного контроля, подростки, которые инициируют употребление психоактивных веществ, по-видимому, проявляют сниженную кислородную зависимость (BOLD) активность в дорсолатеральной префронтальной коре (DLPFC), putamen и нижнюю теменную кору во время задачи Go / No-Go, предполагая, что базовая дисфункция в этих областях может предсказывать начало употребления наркотиков (140, 141). В этом ключе теоретическая работа подчеркнула ключевую роль областей ПФУ в эндофенотипе уязвимости зависимости (112). Например, у участников наркозависимости есть префронтальная дисфункция, подразумевающая дорзальный PFC (dACC и DLPFC), вовлеченный в самоконтроль, вентромедиальную префронтальную кору (VMPFC), участвующую в эмоциональной регуляции и атрибуции выделения, а также вентролатеральной префронтальной коре и бокового OFC, участвующего в ингибирующих или автоматических ответах (112). Было предложено, чтобы ПФУ участвовала в привыкании к поведению посредством своей способности регулировать подкорковые области, вовлеченные в процессы вознаграждения (112, 142). Например, сила связи между dACC и стриатумом отрицательно связана с серьезностью никотиновой зависимости (например,143). Дисфункция PFC может быть связана с эндофенотипом, названным нарушение нарушенного ответа и атрибуция значимости (112). Этот эндофенотип повышает чувствительность к рецептам препарата и уменьшает способность ингибировать неадаптивное поведение (144). В соответствии с этими выводами, тяга к наркотикам, по-видимому, связана с миндалиной, АКК, ОФК и DLPFC (145), предполагая участие как ресурсов, связанных с наградами, так и тормозного контроля.

Многочисленные исследования визуализации головного мозга также подтверждают мнение о том, что уязвимость к увеличению веса и перееданию может быть результатом взаимодействия между повышенной чувствительностью к пищевым продуктам (стимул значимости кия) и слабым контролем ингибирования. В ответ на зрительные пищевые стимулы участники ожирения проявляют повышенную активность в дорсомедиальной ПФК, вентральной полосатой, парафтопакамбальной извилине, предцентральной извилине, верхней / нижней лобной извилине (ИФГ) и АКК по сравнению с худощавыми субъектами (119–121). Считается, что эти области мозга кодируют ответные реакции, стимул, двигательную координацию и память. Продольные исследования показали, что повышенная активность BOLD в областях, связанных с наградами (т. Е. Вентральный стриатум и OFC) предсказывает увеличение веса, что указывает на связь между повышенной чувствительностью вознаграждения и развитием ожирения (146, 147). Что касается схем ингибирования-контроля, участники ожирения, похоже, проявляют постоянную затупленную активность в DLPFC и insula в ответ на визуальные сигналы пищи (148), предполагая сокращение участия нейронных ресурсов, связанных с торможением, исполнительным контролем и интероцептивной осведомленностью. Следует отметить, что в продольных исследованиях сообщалось, что повышенная активация в DLPFC в ответ на высококалорийные пищевые изображения связана с успешной добровольной потере веса (149, 150). Интересная возможность заключается в том, что процессы самоконтроля в DLPFC могут снижать активность VMPFC и, таким образом, модулировать выбор питания (151). Поддерживая эту модель, более сильная функциональная связь между DLPFC и VMPFC была связана с успешной диетической потерей веса (102) и более здоровые диетические решения (151). Кроме того, в других исследованиях fMRI сообщалось, что регулирование тяги к пище было связано с увеличением активности в DLPFC, IFG и дорзальном ACC (152–154).

Несколько исследований нейровизуализации, посвященных ожирению, специально посвящены процессам когнитивного контроля с использованием парадигм, контролируемых подавляющим контролем. Здесь исследования fMRI обнаружили отрицательные ассоциации между активацией мозга в областях исполнительного контроля (боковой PFC) и ИМТ (155–157). Продольные исследования сообщили, что активность в DLPFC во время задач когнитивного контроля, как представляется, предсказывает успешную потерю веса после лечения (87, 102). И наоборот, ухудшение когнитивного контроля над аппетитными регионами может (1) уменьшить приобретение поведения, приводящее к успешной потере веса, и (2) повысить мотивацию потреблять вкусные продукты даже в отсутствие энергетических потребностей (6, 158).

Вместе вышеупомянутые исследования показывают, что у пациентов с ожирением и у пациентов с пристрастиями наблюдаются сходные функциональные изменения в лобных областях и в мезокортиколимических цепях. Однако на сегодняшний день несколько исследований нейровизуализации напрямую сравнивают влияние ожирения и различных типов зависимостей на активацию мозга. Этот последний момент особенно важен, поскольку пищевые и лекарственные сигналы, похоже, активируют аналогичные области мозга, участвующие в процессах вознаграждения, таких как стриатум, миндалина, OFC и insula (135). В предыдущем метаанализе отмечалось, что участники ожирения и субъекты с различными формами наркомании проявляли подобную повышенную активность BOLD в миндалине и вентральной полосатой в ответ на соответствующие сигналы (пища при ожирении и наркомании в зависимости) (159).

В целом, текущие исследования МРТ свидетельствуют о наличии общих нейронных механизмов, связанных с ожирением и различными формами зависимости. Плохое ингибирующее управление в сочетании с повышенной чувствительностью к награде и вниманием к сигналам (пищевые продукты или лекарства) может быть актуальным как для ожирения, так и для привыкания.

Клинические доказательства

Расстройство пищеварения

Расстройство пищевого поведения (BED) - это расстройство питания, характеризующееся повторяющимися эпизодами потребления более крупных, чем обычно, количеств пищи за короткие промежутки времени (160). Эти выпивки связаны с чувством потери контроля и последующим бедствием и виновностью. Во многих исследованиях сообщается, что индивидуумы с BED-дисплеем увеличивают импульсивность, измененную чувствительность к награде и изменяют смещения внимания и памяти к стимулам, связанным с питанием (161, 162). Например, люди с BED имеют более крутую скидку на вознаграждение (163) и более низкую активацию в участках ПФУ во время задач ингибирования-контроля (164, 165), предполагая, что импульсивность может быть важно связана с BED. BED представляет фенотипическое сходство с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ (166). Действительно, расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ и BED, характеризуются потерей контроля над потреблением и хроническим чрезмерным потреблением, несмотря на негативные последствия (167).

Наблюдение, что BED разделяет поведенческие и нейронные основы с беспорядками, связанными с употреблением психоактивных веществ, привело к использованию выражения «пищевая зависимость», особенно в отношении лиц, которые отвечают критериям диагностики BED, но также в целом как объяснение ожирения. Модель выдвигает гипотезу о том, что продукты с гиперчувствительностью могут приводить к захватывающей реакции у уязвимых и высокорискованных лиц (168, 169). Индивидуальные изменения в «пищевой зависимости» могут быть введены в действие с помощью таких шкал, как шкала продовольственной зависимости Йельского университета (YFAS) (166, 170, 171) или YNAS 2.0 (пересмотренная версия, адаптированная для критериев DSM-5 для зависимых от вещества и зависимых расстройств) (172). Тем не менее, модель «пищевой зависимости» у человека остается спорным (173–177). Основная критика заключается в том, что модель основана в основном на исследованиях на животных и что тип и количество продуктов, характеризующих «пищевую зависимость», являются неточными (173, 174, 177). Кроме того, животные редко проявляют подобное поведение по отношению к сахару; это поведение происходит только тогда, когда доступ к сахару является прерывистым, а не из-за какого-то нейрохимического эффекта сахара (177). Этот провал в характеристике того, что составляет привыкающий агент в пищевых продуктах, привел к тому, что некоторые теоретики выступают за то, чтобы ссылаться на это явление как на «зависимость от употребления пищи» (178). Мы предложили термин «UE» (65). Кроме того, несмотря на то, что оценки «пищевой зависимости» положительно коррелируют с несколькими показателями ожирения (179), не все люди с ожирением или BED демонстрируют «пищевую зависимость», и наоборот, некоторые люди, демонстрирующие «пищевую зависимость», не страдают ожирением (174, 180). Дэвис (171) предполагает, что «пищевая зависимость» представляет собой последний этап спектра переедания (65) и может представлять собой крайний подтип BED. Аналогичным образом, BED сильно ассоциируется с ожирением; однако BED также может встречаться у людей с широким спектром массы тела (181). Как показали предыдущие исследования, люди с ожирением с BED, по-видимому, представляют собой специфический и, возможно, редкий подтип ожирения (166, 182). Тем не менее, хотя линии между BED, «пищевой зависимостью» и ожирением плохо определены, эти условия, по-видимому, имеют общие характеристики, включая импульсивность и дисфункцию вознаграждения.

Синдром дефицита внимания и гиперактивности

Расстройство дефицита внимания / гиперактивности представляет собой неврологическое расстройство, характеризующееся невнимательностью, гиперактивностью и импульсивностью (160). В исследованиях по нейровизуализации была предложена связь между СДВГ и дисфункцией в схемах фронтальной линии. Например, анатомические исследования показали, что участники СДВГ проявляют корковое истончение в ПФУ, связанное с дефицитом ингибирующего контроля (183, 184). Частой сопутствующей патологией СДВГ являются расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ (185–187). Например, в ходе продольного исследования было установлено, что дети и подростки с СДВГ подвергаются более высокому риску расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, и курению табака после периода наблюдения за 10-годом (188).

Существует также растущее доказательство связи между СДВГ и ожирением. Однако эти отношения остаются спорными (189, 190). Недавний метааналитический отчет выявил значительную связь между ожирением и СДВГ как у детей, так и у взрослых после контроля за возможными смешающими факторами (например, пол, дизайн исследования, страна и качество исследования) (190). Напротив, еще один недавний метаанализ показал, что сила связи между СДВГ и ожирением была слабой. Тем не менее, размер эффекта увеличивается с возрастом, предполагая, что ассоциация сильнее у взрослых, чем у детей (189). Два продольных исследования показали, что люди с СДВГ подвергаются более высокому риску ожирения, чем контроль (191, 192). Недавний систематический обзор показал, что сила связи между СДВГ и неупорядоченным поведением была умеренной (193). Кроме того, были обнаружены генетические корреляции между СДВГ, ИМТ и курением (194). Чтобы объяснить связь между СДВГ и ожирением, исследователи предположили, что эти два нарушения проявляют общие нейрокогнитивные признаки, такие как импульсивность и невнимательность (195). Davis et al. (196) также предположил, что люди с СДВГ могут быть более невнимательными к своим внутренним сигналам голода и сытости, что может привести к последующему перееданию. Интересно, что фармакологическое лечение СДВГ с помощью дофаминомиметиков может облегчить контроль веса путем модуляции сигналов сытости и поведения в еде (197). В целом, СДВГ, по-видимому, ассоциируется как с зависимостью, так и с ожирением, и с нейронными эндофенотипами, которые предрасполагают к обоим, а именно к дефициту самоконтроля и импульсивности.

Стресс или нарушение эмоций

Стресс является вездесущим фактором риска для нескольких психических расстройств, и он имеет важные последствия для нашего нынешнего понимания зависимости и ожирения (198, 199). Исследования показали ассоциации между стрессом и тягой к наркотикам (200, 201). Хроническое воздействие стрессоров на жизнь также предрасполагает к переходу от случайного употребления наркотиков к злоупотреблению психоактивными веществами (202) и, как представляется, увеличивает риск рецидива среди абстинентных пользователей (202). Стресс является одним из центральных элементов модели наркомании, предложенной Кооб и Ле Моалом (203). Согласно этой структуре, зависимость может быть задумана как непрерывный процесс дисфункции гедонистической и гомеостатической активности (204). спаривающий дистресс Цикл описывает, как продолжение употребления наркотиков наряду с неудачами в саморегуляции может вызвать хроническую дисрегуляцию системы вознаграждения. По мере роста потребления наркотиков пациенты достигают патологического состояния, которое характеризуется повышенным негативным воздействием и стрессом, которые особенно выражены после отмены препарата. Модель предполагает, что это отвратительное эмоциональное состояние является мощным стимулом для поиска наркотиков, поскольку пациенты на тяжелых стадиях наркомании будут потреблять наркотики, чтобы найти облегчение от бедствия (203).

Что касается ожирения, свидетельства о том, что стресс может изменить схемы питания (198, 205). Отрицательные состояния настроения или хронический стресс усиливают субъективный аппетит или тягу к пище, избирательное внимание к пище и индивидуальные предпочтения для высококалорийных закусок (например, сладостей и шоколада) (206–209). Увеличение спроса на продукты питания и потребление продуктов питания в эмоционально напряженных ситуациях может быть связано с тем, что употребление так называемой «пищевой пищи» способствует улучшению негативного воздействия (210, 211), в соответствии с моделью Koob и Le Moal. Однако взаимосвязь между стрессом и потреблением пищи представляет собой замечательные межличностные вариации. Действительно, стресс может быть связан как с увеличенным, так и с уменьшением аппетита (205), причем около 30% населения испытывает увеличение аппетита, подавление аппетита 48%, а остальные без изменений (212). Исследования показали, что ожирение представляет собой важный предиктор роста потребления пищи во время стресса. Например, хотя стресс для работы был связан с увеличением веса у участников мужского пола с повышенным ИМТ, такой же психологический стресс приводит к потере веса у худых участников (213). Наконец, люди с ожирением, похоже, страдают от большего количества неблагоприятных жизненных событий и хронических стрессоров по сравнению с худыми людьми (198).

Стресс воздействует на области мозга, вовлеченные в обе стороны регулирования аппетита: систему вознаграждения / мотивации и пути ингибирования-контроля. Например, Tryon et al. (214) обнаружили, что в ответ на высококалорийные пищевые фотографии женщины, характеризующиеся более высоким хроническим стрессом, увеличивают активацию в областях мозга, участвующих в вознаграждении и мотивации, а также уменьшают активацию в префронтальных областях. Эти женщины также продемонстрировали большее потребление высококалорийных продуктов после сеанса сканирования. В аналогичном ключе Maier et al. (215) сравнивали нейронные реакции между участниками, назначенными на лабораторный стресс, по сравнению с теми, которые назначены на нейтральное состояние во время задания выбора продуктов. Субъекты, назначенные стрессору, придают большую ценность вкусу представленных продуктов питания. Параллельно с этим, двусторонняя амигдала и правое ядро accumbens отражали относительную ценность вкуса выбранных вариантов сильнее в стрессовых ситуациях по сравнению с участниками контроля. Авторы интерпретировали эти данные как предполагающие, что острый стресс может увеличить полезные атрибуты пищевых стимулов (215). Кроме того, Jastreboff et al. (216) наблюдали, что у тучных индивидуумов наблюдается повышенная активация в полосатом, островном и гипоталамическом регионах в ответ на стресс и любимые вкусовые рецепты пищи по сравнению с тощими индивидуумами. Эти усиленные кортиколимбико-полосатые активации в ответ на пищевые сигналы и стресс были также положительно связаны с оценками жажды питания, что указывает на то, что некоторые люди могут подвергаться более высокому риску потреблять высококалорийные продукты во время стрессовых периодов (216). На основе теоретической модели, предложенной Синхой и Ястребоффом (198), высокопривлекательные пищевые сигналы в сочетании с хроническим стрессовым воздействием могут модулировать эмоции, метаболические реакции (например, глюкоза и энергетические балансные гормоны) и стресс-реагирующие гормоны (например, адренокортикотрофиновый кортизол), которые влияют на области мозга, участвующие в вознаграждении, самоконтроль и принятие решений. Таким образом, чувствительность к стрессу, вероятно, взаимодействует с системами вознаграждения с целью поощрения употребления наркотиков или переедания (или обоих) у уязвимых лиц (217).

Заключение

Доказательства неперекрытия

Несмотря на сходство, выявленное здесь, есть также свидетельства того, что ожирение и другие привыкание к поведению различаются и могут частично перекрываться (218). В то время как в некоторых исследованиях наблюдались более высокие уровни зависимых расстройств у людей с ожирением (219, 220), другие сообщили об отсутствии существенных взаимосвязей между зависимостью и ожирением (221–224). Методологические аспекты (224), а также замечательная внутренняя сложность и гетерогенность, связанные с ожирением и зависимостью (225) может помочь объяснить расхождения, наблюдаемые между исследованиями. Множественные факторы (например, импульсивность и депрессия) могут взаимодействовать с ожирением / пищевым поведением сложными способами, которые трудно учесть в исследованиях с относительно небольшими размерами выборки. Эти факторы могут объяснить противоречивые исследования в литературе. Кроме того, интересная возможность заключается в том, что некоторые подтипы ожирения могут подвергаться более высокому риску развития аддиктивного поведения (33). Например, некоторые пациенты после бариатрической хирургии, по-видимому, демонстрируют повышенные темпы увлекательных проблем (226–228). Это явление обычно называют «перекрестной зависимостью» или «переносом наркомании».

Следует признать ограничения настоящего обзора. Ожирение является следствием хронического положительного дисбаланса между потреблением энергии и расходами на энергию. Почти все исследования по ожирению и импульсивности, представленные здесь, описывают пациентов с ожирением с точки зрения ИМТ (кг / м²). Хотя ИМТ является показателем общего ожирения, важным недостатком является то, что он не обязательно может быть связан с привыканием к употреблению. Таким образом, в этом ключе важно включать описание участников с точки зрения их поведения в еде или их моделей UE. Кроме того, клинические состояния, которые часто присутствуют при сопутствующей патологии при ожирении, такие как BED или ADHD, систематически не оцениваются и не исключаются во всех исследованиях, включенных в настоящий обзор. Этот момент представляет собой важное ограничение, которое может скрыть или раздуть перекрытие между зависимостью и ожирением.

Заключительные предложения

Наркомания и ожирение - проблемы со здоровьем с высокой фенотипической сложностью. Растущие данные из исследований личности, когнитивной нейронауки и исследований изображений мозга показывают, что сочетание снижения когнитивного контроля и, в меньшей степени, повышенной чувствительности к вознаграждению является фактором риска развития и поддержания обоих синдромов. Это особенно верно в области когнитивного контроля (рис. 2), измеряемые факторами добросовестности и дезинтеграции на вопросники личности, когнитивными задачами исполнительной функции или уменьшением набора областей, связанных с когнитивным контролем, таких как латеральный ПФК, в исследованиях МРТ. Индивидуумы, характеризующиеся высоким приводом пищи и высоким когнитивным контролем, могут лучше контролировать вес тела в среде, богатой вкусными продуктами.

В настоящем обзоре дается всестороннее представление об изменениях ожирения и наркомании, связанных с импульсивностью, которые охватывают результаты личностной, нейрокогнитивной, нейровизуализации и клинических исследований. Выводы обзора могут дать информацию о клинических подходах, направленных на профилактику или лечение ожирения. Снижение самоконтроля является предиктором более низких результатов лечения при нарушениях злоупотребления психоактивными веществами (51) и также может быть одним при лечении ожирения. Результаты настоящего обзора могут, как таковые, представлять интерес для когнитивных поведенческих терапевтов, направленных на стимулирование стратегий контроля импульсов у участников с ожирением. Конкретные вмешательства с ингибиторным контролем могут также представлять собой перспективный подход для профилактики ожирения у людей с плохим самоконтролем и высокой чувствительностью к награде.

Авторские вклады

AM: дизайн и концепция рукописи; написал рукопись; и дал окончательное одобрение. УФ и ИГ: написал и критически пересмотрел рукопись; дал окончательное одобрение. А.Д .: дизайн и концепция рукописи; написал и критически пересмотрел рукопись; надзор за исследованиями и ответственность за финансирование; и дал окончательное одобрение.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Финансирование

Эта работа была поддержана операционными фондами Канадских институтов исследований в области здравоохранения в AD. AM является получателем постдокторской стипендии от канадских институтов исследований в области здравоохранения.

Рекомендации

1. О'Рахилли С, Фароки ИС. Тучность человека: наследственное нейроповеденческое расстройство, которое очень чувствительно к условиям окружающей среды. Диабет (2008) 57(11):2905–10. doi:10.2337/db08-0210