Перекрывающиеся нейронные схемы при наркомании и ожирении: данные системной патологии (2008) Нора Волков

КОММЕНТАРИИ: Автор Волков, глава NIDA. Очень просто - пищевая зависимость идет параллельно с наркозависимостью по механизмам зависимости и изменениям мозга. Еще одно доказательство того, что пищевая зависимость влияет на мозг так же, как и наркотики. Наш вопрос - если пища может вызвать привыкание, как можно мастурбировать на порно не может быть потенциально привыкание? Особенно учитывая тот факт, что порно использования является гораздо более стимулирующим и более продолжительным, чем есть.

Перекрывающиеся нейронные схемы при наркомании и ожирении: данные системной патологии

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008 Oct 12; 363 (1507): 3191-3200.

Опубликован онлайн 2008 Июль 24. DOI:  10.1098 / rstb.2008.0107

PMCID: PMC2607335

Нора Д. Волков,1,2,* Джин-Джек Ванг,3 Джоанна С Фаулер,3 и Франк Теланг2

Абстрактные

Наркотики и еда оказывают свое усиливающее действие отчасти за счет увеличения дофамина (DA) в лимбических областях, что вызвало интерес к пониманию того, как злоупотребление наркотиками / наркомания связаны с ожирением. Здесь мы объединяем результаты исследований с помощью позитронно-эмиссионной томографии о роли DA в наркомании / наркомании и ожирении и предлагаем общую модель для этих двух состояний. Как при злоупотреблении / наркомании, так и при ожирении существует повышенная ценность одного типа подкрепления (лекарств и еды, соответственно) за счет других подкреплений, что является следствием условного обучения и сброса пороговых значений вознаграждения, вторичного по отношению к повторной стимуляции посредством наркотики (злоупотребление / наркомания) и большое количество приемлемой пищи (ожирение) у уязвимых лиц (т.е. генетические факторы). В этой модели во время воздействия подкрепления или условных сигналов ожидаемое вознаграждение (обрабатываемое схемами памяти) чрезмерно активизирует схемы вознаграждения и мотивации, подавляя при этом схему когнитивного контроля, что приводит к неспособности подавить побуждение потреблять лекарство или пищу. несмотря на попытки сделать это. Эти нейронные цепи, которые модулируются DA, взаимодействуют друг с другом, так что нарушения в одной цепи могут буферизоваться другой, что подчеркивает необходимость многоплановых подходов к лечению зависимости и ожирения.

Ключевые слова: допамин, позитронно-эмиссионная томография, визуализация, самоконтроль, принуждение

1. Введение

Наркомания и наркомания, а также некоторые виды ожирения можно понять как результат привычек, которые усиливаются с повторением поведения и которые становятся все более жесткими для человека, несмотря на их потенциально катастрофические последствия. Потребление пищи, за исключением еды от голода и некоторых видов употребления наркотиков, первоначально обусловлено их полезными свойствами, которые в обоих случаях включают активацию путей мезолимбического дофамина (DA). Пища и наркотики злоупотребления активируют пути DA по-разному (таблица 1). Пища активирует схемы вознаграждения мозга как за вкусовые способности (включает эндогенные опиоиды и каннабиноиды), так и за счет увеличения концентрации глюкозы и инсулина (с увеличением DA), тогда как препараты активируют эту же схему через их фармакологические эффекты (посредством прямого воздействия на клетки DA или косвенно через нейротрансмиттеры которые модулируют DA-клетки, такие как опиаты, никотин, γ-аминомасляная кислота или каннабиноиды; Волков и Мудрый 2005).

Таблица 1  

Сравнение продуктов питания и наркотиков в качестве усилителей. (Изменено из Волков и Мудрый 2005.)

Считается, что повторная стимуляция путей вознаграждения DA вызывает нейробиологические адаптации в других нейротрансмиттерах и в схемах нисходящего потока, которые могут сделать поведение все более компульсивным и привести к потере контроля над потреблением пищи и наркотиков. Считается, что повторная супрафизиологическая стимуляция DA от хронического использования в случае злоупотребления наркотиками вызывает пластические изменения в мозге (т. Е. Глутаматергические кортико-полосатые пути), что приводит к усилению эмоциональной реактивности к лекарствам или их репликам, плохому ингибирующему контролю над потреблением наркотиков и компульсивное потребление лекарств (Волков и Ли 2004). Параллельно, дофаминергическая стимуляция во время интоксикации облегчает кондиционирование лекарств и связанных с наркотиками стимулов (рецепты лекарств), еще более укрепляя привычки, которые затем приводят к поведению принимать наркотики при воздействии симптомов или стрессоров. Аналогичным образом, неоднократное воздействие определенных продуктов (в частности, большое количество энергоемкой пищи с высоким содержанием жира и содержанием сахара; овес и др.. 2008) у уязвимых лиц также может привести к компульсивному потреблению пищи, плохому контролю за потреблением пищи и кондиционированию пищевых стимулов. У уязвимых лиц (т. Е. С генетическими или предрасположенными к развитию факторами) это может привести к ожирению (для пищи) или к наркомании (для наркотиков).

Нейробиологическая регуляция питания намного сложнее, чем регулирование злоупотребления наркотиками, поскольку потребление пищи контролируется не только вознаграждением, но и многочисленными периферийными, эндокринологическими и центральными факторами, помимо тех, которые участвуют в награждении (Левин и др.. 2003). В этой статье мы концентрируемся исключительно на нейроциркутике, связанной с полезными свойствами пищи, поскольку она, вероятно, будет ключевым фактором в учете огромного увеличения ожирения, возникшего за последние три десятилетия. Наша гипотеза заключается в том, что адаптация в схеме вознаграждения, а также в мотивационных, запоминающих и управляющих схемах, которые происходят при многократном воздействии на большое количество продуктов с очень вкусными продуктами, аналогична той, которая наблюдается при многократном воздействии наркотиков (таблица 2). Мы также постулируем, что различия между индивидами в функции этих схем до компульсивного употребления или злоупотребления наркотиками, вероятно, будут способствовать различиям в уязвимости к пище или наркотикам в качестве предпочтительного подкрепления. К ним относятся различия в чувствительности к полезным свойствам пищи в сравнении с лекарственными средствами; различия в их способности оказывать тормозное влияние на их намерение употреблять аппетитную пищу перед лицом ее негативных последствий (набирать вес) или принимать запрещенный наркотик (незаконный акт); и различия в склонности к развитию условных реакций при воздействии пищи и наркотиков.

Таблица 2  

Нарушенные функции мозга связаны с поведенческим фенотипом зависимости и ожирения и регионами мозга, которые, как полагают, лежат в основе их нарушения. (Изменено из Волков и О'Брайен 2007.)

2. Схема вознаграждения / значимости при наркомании и ожирении

Поскольку DA лежит в основе полезных свойств пищи и многих лекарств, мы постулируем, что различия в реакционной способности системы DA к пище или лекарствам могут модулировать вероятность их потребления. Чтобы проверить эту гипотезу, мы использовали позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) и подход с множественным индикатором для оценки системы DA в мозге человека при здоровом контроле, а также у субъектов, которые пристрастились к наркотикам и у пациентов с болезненным ожирением. Из синаптических маркеров нейропередачи DA доступность DA D2 рецепторы в полосатом теле, как известно, модулируют усиливающие реакции как на лекарственные средства, так и на продукты питания.

(a) Реакция наркотиков и уязвимость в отношении злоупотребления наркотиками / зависимости

В здоровом контроле над злоупотреблением наркотиками мы показали, что D2 доступность рецепторов в полосатом теле, модулировала их субъективные ответы на метилфенидат стимулятора (MP). Субъекты, описывающие опыт как приятный, имели значительно более низкие уровни рецепторов по сравнению с теми, которые описывали МП как неприятные (Volkow и др.. 1999a, 2002a). Это говорит о том, что связь между уровнями ДА и усиливающими ответами соответствует перевернутой U-образной кривой: слишком малое не оптимально для подкрепления, но слишком много отвратительно. Таким образом, высокий D2 уровни рецептора могут защитить от самолечения лекарств. Поддержка этого дается доклиническими исследованиями, показывающими, что усиление D2 рецепторы в ядре accumbens (NAc; регион в полосатом теле, вовлеченном в лекарственное и лекарственное вознаграждение) резко сократили потребление алкоголя у животных, ранее обученных самообслуживанию алкоголя (Thanos и др.. 2001), и клиническими исследованиями, показывающими, что у субъектов, которые, несмотря на наличие семейных историй зависимости, не были зависимыми, было выше D2 рецепторы в полосатом теле, чем люди без таких семейных историй (Mintun и др.. 2003; Volkow и др.. 2006a).

Использование ПЭТ и D2 мы и другие исследователи показали, что субъекты с широким спектром наркомании (кокаин, героин, алкоголь и метамфетамин) значительно сокращают D2 рецепторов в полосатом теле, которые сохраняются через несколько месяцев после продолжительной детоксикации (см. Volkow и др.. 2004). Кроме того, лица, злоупотребляющие наркотиками (кокаин и алкоголь), также демонстрируют снижение выделения ДА, что, вероятно, отразится на снижении обжига DA-клеток (Volkow и др.. 1997; Мартинес и др.. 2005). DA, измеряли с использованием ПЭТФ и [11C] raclopride, который является D2 рецепторного радиолиганда, который конкурирует с эндогенным DA для связывания с D2 рецепторы и, таким образом, могут быть использованы для оценки изменений DA, вызванных лекарственными средствами. Постепенное увеличение DA (наблюдаемое как снижение специфического связывания [11C] раклоприд), индуцированное внутривенным введением стимулирующих препаратов (MP или амфетамин) у лиц, злоупотребляющих кокаином и алкоголиков, было заметно притуплено по сравнению с контролем (более 50% ниже, Volkow и другие 1997, 2007a; Мартинес и др.. 2005, 2007). Так как увеличение DA, вызванное MP, зависит от высвобождения DA, функция обжига DA-клеток, мы предположили, что эта разница, вероятно, отражает снижение активности DA-клеток у лиц, злоупотребляющих кокаином и алкоголиков.

Эти исследования предполагают наличие двух аномалий у зависимых субъектов, которые приведут к снижению выпуска схем вознаграждения DA: снижение в DA D2 рецепторы и высвобождение DA в стриатуме (включая NAc). Каждый из них будет способствовать снижению чувствительности у зависимых субъектов к естественным усилителям. Действительно, лица, страдающие наркотиками, по-видимому, страдают от общего снижения чувствительности своих схем вознаграждения к естественным усилителям. Например, исследование функционального магнитного резонанса показало снижение активации мозга в ответ на сексуальные сигналы у лиц, страдающих кокаином (Garavan и др.. 2000). Аналогичным образом, исследование ПЭТ обнаружило данные, свидетельствующие о том, что мозг курильщиков по-другому реагирует на денежные и неденежные вознаграждения по сравнению с некурящими (Мартин-Solch и др.. 2001). Поскольку препараты намного более эффективны при стимулировании схем вознаграждения, регулируемых DA, чем естественные усилители, они все равно смогут активировать эти схемы с пониженным уровнем вознаграждения. Снижение чувствительности схем вознаграждения приведет к уменьшению интереса к экологическим стимулам, возможно, предрасполагающим субъектам искать лекарственную стимуляцию в качестве средства для временной активации этих схем вознаграждения.

(b) Поведение моделей поведения и уязвимость к ожирению

У здоровых здоровых субъектов, D2 доступность рецептора в схематичных поведенческих моделях стриатумного поведения (Volkow и др.. 2003a). В частности, тенденция к употреблению при воздействии отрицательных эмоций отрицательно коррелировала с D2 доступности рецепторов (чем ниже D2 рецепторов, тем выше вероятность того, что субъект будет питаться, если эмоционально подчеркнут).

У субъектов с патологическим ожирением (индекс массы тела (ИМТ)> 40) мы показали более низкую, чем обычно, D2 рецепторов, и эти сокращения были пропорциональны их ИМТ (Ван и др.. 2001). То есть, предметы с более низким D2 рецепторы имели более высокий ИМТ. Аналогичные результаты снижения D2 рецепторы у пациентов с ожирением были недавно реплицированы (Haltia и др.. 2007). Эти выводы привели нас к постулату о том, что низкий D2 доступность рецепторов может поставить человека под угрозу переедания. Фактически, это согласуется с выводами, показывающими, что блокирование D2 рецепторы (антипсихотические препараты) увеличивают потребление пищи и повышают риск ожирения (Allison и др.. 1999). Однако механизмы, с помощью которых низкий D2 доступность рецепторов повысит риск переедания (или того, как они увеличивают риск злоупотребления наркотиками) плохо изучены.

3. Схема ингибирующего контроля / эмоциональной реактивности при наркомании и ожирении

а) Наркомания и наркомания

Доступность лекарств заметно повышает вероятность экспериментов и злоупотреблений (Волков и Мудрый 2005). Таким образом, способность ингибировать препотентные реакции, которые могут возникнуть в среде с легким доступом к лекарственным средствам, вероятно, будет способствовать способности индивида сдерживаться от приема наркотиков. Аналогичным образом, неблагоприятные экологические стрессоры (например, социальные стрессоры) также способствуют экспериментированию и злоупотреблению наркотиками. Поскольку не все субъекты реагируют одинаково на стресс, различия в эмоциональной реактивности также были замечены как фактор, который модулирует уязвимость для злоупотребления наркотиками (Площадь и др.. 1991).

В исследованиях, посвященных наркоманам, и тех, кто подвержен риску наркозависимости, мы оценили взаимосвязь между наличием D2 рецепторы и региональный метаболизм глюкозы в мозге (маркер функции мозга) для оценки областей мозга, которые снижают активность, когда D2 рецепторы уменьшаются. Мы показали, что сокращения полосатого D2 рецепторы у детоксифицированных наркозависимых субъектов были связаны со сниженной метаболической активностью в ортофронтальной коре (OFC), передней челюстной извилине (CG) и дорсолатеральной префронтальной коре (DLPFC; рис. 1; Volkow и др.. 1993, 2001, 2007a). Поскольку OFC, CG и DLPFC участвуют в ингибирующем контроле (Гольдштейн и Волков 2002) и с эмоциональной обработкой (Фан и др.. 2002), мы предположили, что их ненадлежащее регулирование DA у лиц, страдающих зависимостью, может стать причиной их потери контроля над потреблением наркотиков и их плохой эмоциональной саморегуляции. Действительно, у алкоголиков снижение D2 доступность рецепторов в брюшном полосатом суставе связана с тяжестью тяжести и большей активированной кией активацией медиальной префронтальной коры и CG (Хайнц и др.. 2004). Кроме того, поскольку повреждение OFC приводит к устойчивому поведению (Rolls 2000), а у людей нарушения в OFC и CG связаны с обсессивно-компульсивным поведением (Insel 1992), мы также постулировали, что нарушение DA этих регионов может зависеть от компульсивного потребления наркотиков, которое характеризует зависимость (Volkow и др.. 2005).

Рисунок 1  

(a) Изображения DA D2 рецепторы (измеренные с помощью [11C] раклоприд в стриатуме) в (i) контроле и (ii) нарушителе кокаина. (b) Диаграмма, показывающая, где метаболизм глюкозы был связан с DA D2 рецепторов у лиц, злоупотребляющих кокаином, которые включали орбитофронтальный ...

Тем не менее, ассоциация также может быть истолкована как указание на то, что нарушение деятельности в префронтальных регионах может поставить людей под угрозу злоупотребления наркотиками, а затем повторное употребление наркотиков может привести к снижению регуляции D2 рецепторы. Действительно, поддержка последней возможности обеспечивается нашими исследованиями, у субъектов, которые, несмотря на высокий риск алкоголизма (из-за плотной семейной истории алкоголизма), не были алкоголиками: в них мы показали более высокий уровень D2 рецепторов в полосатом теле, чем у лиц без таких семейных историй (Volkow и др.. 2006a). В этих предметах тем выше значение D2 рецепторов, тем выше метаболизм в OFC, CG и DLPFC. Кроме того, метаболизм OFC также положительно коррелировал с личными мерами положительной эмоциональности. Таким образом, мы постулируем, что высокие уровни D2 рецепторы могут защитить от зависимости путем модуляции префронтальных областей, участвующих в тормозном контроле и эмоциональной регуляции.

(b) Потребление пищи и ожирение

Поскольку доступность и разнообразие продуктов питания увеличивает вероятность приема пищи (Wardle 2007), легкий доступ к привлекательной пище нуждается в частой необходимости подавлять желание съесть ее (Berthoud 2007). Степень, в которой индивидуумы отличаются своей способностью ингибировать эти реакции и контролировать, сколько они едят, скорее всего, будет модулировать свой риск переедания в наших современных продуктовых средах (Berthoud 2007).

Как описано выше, мы ранее документировали сокращение D2 рецепторов у больных с ожирением. Это заставило нас постулировать, что низкий D2 рецепторы могут поставить человека под угрозу переедания. Механизмы, с помощью которых низкий D2 рецепторы могут увеличить риск переедания, неясно, но мы постулировали, что, как и в случае со злоупотреблением наркотиками / зависимостью, это может быть опосредовано D2 рецептор-опосредованная регуляция префронтальных областей.

Чтобы оценить, уменьшаются ли сокращения D2 рецепторы у пациентов с болезненным ожирением были связаны с активностью в префронтальных областях (CG, DLPFC и OFC), мы оценили взаимосвязь между D2 рецепторов в полосатом теле и метаболизме глюкозы в мозге. Оба анализа SPM (для оценки корреляций по пиксельной основе без предварительного отбора регионов), а также независимо от привлеченных регионов показали, что D2 доступность рецепторов была связана с метаболизмом в дорсолатеральной префронтальной коре (области Бродмана (BA) 9 и 10), медиальный OFC (BA 11) и CG (BA 32 и 25; рис. 2). Связь с префронтальным метаболизмом предполагает, что уменьшение D2 рецепторы у тучных субъектов способствуют перееданию частично путем дерегулирования префронтальных областей, вовлеченных в ингибирующий контроль и эмоциональную регуляцию.

Рисунок 2  

(a) Усредненные изображения для DA D2 рецепторы (измеренные с помощью [11C] raclopride) в группе (i) контролей (n= 10) и (ii) болезненно тучные предметы (n= 10). (b) Результаты СЗМ, определяющие области в мозге, где D2 доступности рецепторов ...

4. Мотивация / борьба с наркоманией / наркоманией и ожирением

а) Наркомания и наркомания

В отличие от снижения метаболической активности в префронтальных областях у детоксифицированных лиц, злоупотребляющих кокаином, эти регионы являются гиперметаболическими у активных лиц, злоупотребляющих кокаином (Volkow и др.. 1991). Таким образом, мы постулируем, что во время кокаиновой интоксикации или по мере того, как интоксикация спадает, индуцированный наркотиками DA увеличивается в стриатуме, активирует OFC и CG, что приводит к потреблению и компульсивному потреблению наркотиков. Действительно, мы показали, что внутривенный MP повышал метаболизм в OFC только у лиц, злоупотребляющих кокаином, у которых он вызывал интенсивную тягу (Volkow и др.. 1999b). Сообщалось также, что активация OFC и CG у лиц, злоупотребляющих наркотиками, происходит во время жажды, вызванной просмотром видео с кокаиновым сигналом (Грант и др.. 1996) и, ссылаясь на предыдущие опыты с наркотиками (Ван и др.. 1999).

(b) Ожирение

Исследования изображений у пациентов с ожирением документировали усиленную активацию префронтальных областей при воздействии еды, которая больше у ожирения, чем у худых предметов (Готье и др.. 2000). Когда пищевые стимулы передаются пациентам с ожирением (например, когда раздражители, связанные с наркотиками, получают наркоманов; Волков и Фаулер 2000), медиальная префронтальная кора активируется и сообщается о тяге (Готье и др.. 2000; Ван и др.. 2004; мельник и др.. 2007). Несколько областей префронтальной коры (включая OFC и CG) были вовлечены в мотивацию к кормлению (Rolls 2004). Эти префронтальные области могут отражать нейробиологический субстрат, общий для приема пищи или стремление принимать наркотики. Отклонения от этих регионов могут улучшить поведение, связанное с наркотиками или продуктами питания, в зависимости от чувствительности к награде и / или установленных привычек субъекта.

5. Память, кондиционирование и привычки к лекарствам и пищевым продуктам

а) Наркомания и наркомания

Цепи, лежащие в основе памяти и обучения, в том числе обученное стимулирующее обучение, привычное обучение и декларативная память (см. Vanderschuren & Everitt 2005), было предложено участвовать в наркомании. Влияние наркотиков на системы памяти указывает на то, что нейтральные стимулы могут приобретать усиливающие свойства и мотивационную значимость, т. Е. Посредством обученного стимулирующего обучения. В исследованиях по поводу рецидива важно понять, почему субъекты, страдающие наркотиками, испытывают интенсивное стремление к препарату, когда его подвергают воздействию мест, где они принимали этот препарат, людям, у которых предшествовало употребление наркотиков, и принадлежностям, используемым для введения препарата. Это клинически важно, так как воздействие условных сигналов (стимулы, связанные с лекарственным средством) является ключевым фактором рецидива. Поскольку DA участвует в предсказании вознаграждения (см. Шульц 2002), мы предположили, что DA может лежать в условных реакциях, которые вызывают тягу. Исследования в лабораторных животных подтверждают эту гипотезу: когда нейтральные раздражители соединены с наркотиком, они будут, с повторными ассоциациями, приобретать способность увеличивать DA в NAc и дорсальном полосатом теле (становясь обусловленными сигналами). Кроме того, эти нейрохимические реакции связаны с поведением, связанным с наркотиками (см. Vanderschuren & Everitt 2005).

У людей исследования ПЭТ с [11C] raclopride недавно подтвердил эту гипотезу, показав, что у лиц, злоупотребляющих кокаином, лекарственные сигналы (видеоролики с кокаиновым сигналом эпизодов, принимающих кокаин) значительно увеличили DA в дорзальном полосатом теле, и эти увеличения были связаны с тяжестью кокаина (рис. 3; Volkow и др.. 2006b; Вонг и др.. 2006). Поскольку дорсальный стриатум вовлечен в привычное обучение, эта ассоциация, вероятно, будет отражать усиление привычек, поскольку хроническая болезнь развивается. Это говорит о том, что основным нейробиологическим нарушением пристрастия может быть вызванная ДС условная реакция, которая приводит к привычкам, приводящим к компульсивному потреблению наркотиков. Вероятно, эти условные реакции включают адаптацию в кортико-полосатых глутаматергических путях, которые регулируют высвобождение DA (обзор Kalivas и др.. 2005). Таким образом, в то время как наркотики (а также пища) могут первоначально привести к высвобождению DA в брюшном полосатом теле (сигнальное вознаграждение), при повторном введении и при развитии привычек, по-видимому, происходит сдвиг в увеличении DA в дорзальном полосатом теле.

Рисунок 3  

(a) Усредненные изображения DA D2 рецепторы (измеренные с помощью [11C] raclopride) в группе лиц, страдающих кокаином (n= 16) при просмотре нейтрального видео и просмотра видео с кокаиновым сигналом. (b) Гистограмма, показывающая меры DA D2 доступность рецепторов ...

b) Продовольствие и ожирение

DA регулирует потребление продуктов питания не только посредством модуляции своих полезных свойств (Мартель и Фантино 1996), но также путем облегчения кондиционирования пищевыми стимулами, которые затем стимулируют побуждение потреблять пищу (Кияткин и Граттон 1994; Отметьте и др.. 1994). Одно из первых описаний условного ответа было у Павлова, который показал, что, когда собаки подвергаются повторному соединению тона с кусочком мяса, сам тон сам по себе вызвал бы слюноотделение у этих животных. С тех пор вольтамперометрические исследования показали, что представление нейтрального раздражителя, которое было обусловлено пищей, приводит к увеличению полосатого DA и что увеличение DA связано с двигательным поведением, необходимым для получения пищи (нажатие рычага; Ройтман и др.. 2004).

Мы использовали ПЭТ для оценки этих условных реакций при здоровом контроле. Мы выдвигаем гипотезу о том, что пищевые сигналы увеличивали бы внеклеточный DA в полосатом теле, и что эти увеличения прогнозируют желание пищи. Исследователи, страдающие от пищи, изучались при стимуляции нейтральным или связанным с пищей стимулом (условные сигналы). Чтобы усилить изменения DA, мы предварительно обработали испытуемых MP (20 мг перорально), стимулирующее лекарственное средство, которое блокирует DA-транспортеры (основной механизм для удаления внеклеточного DA; Деньги и др.. 1996). Продовольственная стимуляция значительно увеличивала DA в полосатом теле, и эти увеличения коррелировали с увеличением самообношений голода и желания пищи (Volkow и др.. 2002b; рис. 4). Аналогичные результаты были получены, когда пищевые сигналы были представлены здоровому контролю без предварительной обработки MP. Эти данные подтверждают участие трансатральной передачи сигналов в условных ответах на питание и участие этого пути в пищевой мотивации у людей. Поскольку эти ответы были получены, когда субъекты не потребляли пищу, это идентифицирует эти ответы в отличие от роли DA в регулировании вознаграждения через NAc.

Рисунок 4  

(a) Усредненные изображения DA D2 рецепторы (измеренные с помощью [11C] raclopride) в группе контролей (n= 10), проверяя их семейную генеалогию (нейтральные стимулы) или подвергаясь воздействию пищи. (b) Гистограмма, показывающая меры DA D2 рецептор ...

В настоящее время мы оцениваем эти условные реакции у пациентов с ожирением, у которых мы выдвигаем гипотезу о усиленном увеличении DA при воздействии симптомов по сравнению с симптомами людей с нормальным весом.

6. Системная модель злоупотребления / наркомании и ожирения

Как было резюмировано ранее, несколько общих схем головного мозга были идентифицированы с помощью исследований изображений как имеющих отношение к нейробиологии злоупотребления наркотиками / наркомании и ожирения. Здесь мы выделяем четыре из этих схем: (i) вознаграждение / целеустремленность, (ii) мотивация / диск, (iii) обучение / кондиционирование и (iv) тормозное управление / эмоциональное регулирование / исполнительная функция. Обратите внимание, что две другие схемы (регулирование эмоций / настроения и интероцепция) также участвуют в модуляции склонности к употреблению или употреблению наркотиков, но для простоты не включены в модель. Мы предполагаем, что следствием нарушения этих четырех схем является повышенная ценность одного типа усилителя (препаратов для наркоманов и пищи высокой плотности для тучного человека) за счет других усилителей, что является следствием обусловленных обучение и сброс порогов вознаграждения, вторичных по отношению к повторной стимуляции наркотиками (наркоманом / наркоманом) и большим количеством пищи с высокой плотностью (человек с ожирением) у уязвимых лиц.

Последствием нарушения в схеме вознаграждения / значимости (процессы, опосредованные частично через NAc, вентральный паллидум, медиальный OFC и гипоталамус), который модулирует наш ответ как на положительный, так и на отрицательный усилители, является уменьшением стоимости стимулов, которые в противном случае могли бы мотивировать поведение вероятно, приведет к положительным результатам, избегая при этом поведения, которое может привести к наказанию. Что касается злоупотребления наркотиками / наркомании, можно предсказать, что в результате дисфункции в этой нейросхемой у человека будет меньше шансов быть мотивированным, чтобы воздерживаться от употребления наркотиков, потому что альтернативные подкрепления (естественные стимулы) являются гораздо менее захватывающими и негативными последствиями ( например, лишение свободы, развод) менее значительны. Что касается ожирения, можно предсказать, что в результате дисфункции в этой нейроцикле у человека будет меньше шансов быть мотивированным, чтобы воздерживаться от еды, потому что альтернативные подкрепления (физическая активность и социальные взаимодействия) являются менее волнующими и негативными последствиями (например, получение масса, диабет) менее выражены.

Следствием нарушения схемы тормозного контроля / эмоциональной регуляции является нарушение индивидуума для осуществления тормозного контроля и эмоциональной регуляции (процессы, опосредованные частично через DLPFC, CG и латеральный OFC), которые являются критическими компонентами субстратов, необходимых для ингибирования препотентные ответы, такие как интенсивное желание принимать препарат у зависимого субъекта или есть пищу с высокой плотностью у тучного человека. В результате человек с меньшей вероятностью преуспевает в том, чтобы препятствовать преднамеренным действиям и регулировать эмоциональные реакции, связанные с сильными желаниями (либо принимать препарат, либо есть пищу).

Последствия участия схемы памяти / кондиционирования / привычек (опосредованно частично через гиппокамп, миндалину и дорзальную полосатую ткань) состоят в том, что повторное употребление наркотиков (наркоманов или наркоманов) или многократное потребление больших количеств пищи высокой плотности (тучная индивидуальность ) приводит к образованию новых связанных воспоминаний (процессов, опосредованных частично через гиппокамп и амигдала), которые обусловливают индивидуум ожидать приятных реакций, а не только при воздействии на наркотик (наркоман / наркоман) или на пищу (страдающий ожирением) но также от воздействия раздражителей, обусловленных лекарством (например, запаха сигарет) или обусловленного питанием (например, просмотра телевизора). Эти стимулы запускают автоматические ответы, которые часто приводят к рецидиву наркоману / наркоману и пищей, даже у тех, кто мотивирован прекратить принимать наркотики или терять вес.

Схема мотивации / возбуждения и действия (опосредованная частично через OFC, дорсальная полосатая полоса и дополнительные моторные коры) участвует как в совершении действия, так и в его подавлении, а его действия зависят от информации от награды / значимости, памяти / кондиционирования и тормозного контроля / эмоциональной реактивности. Когда ценность вознаграждения усиливается из-за его предыдущего кондиционирования, у него больше мотивация мотивации, и если это происходит параллельно с нарушением схемы тормозного управления, это может спровоцировать поведение рефлексивно (без когнитивного контроля; рис. 5). Это может объяснить, почему субъекты наркомании сообщают о приеме наркотиков, даже когда они не знали об этом, и почему люди с ожирением имеют такое трудное время для контроля за потреблением пищи и почему некоторые люди утверждают, что они принимают наркотик или пищу навязчиво, даже когда это не воспринимается сам по себе как приятно.

Рисунок 5  

Модель мозговых цепей, связанных с наркоманией и ожирением: мотивировка / стимуляция вознаграждения / значимости / диск, память / кондиционирование и тормозящий контроль / эмоциональные правила. Нарушение активности в областях мозга, связанных с ингибирующим контролем / эмоциональной регуляцией ...

В этой модели, во время воздействия усилителя или сигналов, обусловленных усилителем, ожидаемое вознаграждение (обрабатывается схемой памяти) приводит к переопределению схем вознаграждения и мотивации при уменьшении активности в цепи когнитивного контроля. Это способствует неспособности препятствовать стремлению искать и потреблять наркотик (наркоман или наркоман) или пищу (страдающий ожирением), несмотря на попытку сделать это (рис. 5). Поскольку эти нейронные схемы, модулированные DA, взаимодействуют друг с другом, нарушение одной цепи может быть забуферировано деятельностью другого, что объясняет, почему человек может лучше контролировать свое поведение, чтобы принимать наркотики или пищу в некоторых случаях, но не на других.

7. Клиническое значение

Эта модель имеет терапевтические последствия для нее, предлагает многоцелевой подход, который нацелен на стратегии: уменьшить полезные свойства проблемы (фармацевтика или пища); улучшать полезные свойства альтернативных подкреплений (т.е. социальные взаимодействия, физическую активность); вмешиваться в условно-образованные ассоциации (т. е. продвигать новые привычки к замене старых); и усилить ингибирующий контроль (т.е. биологическую обратную связь), в лечении злоупотребления наркотиками / наркомании и ожирения Volkow и др., (2003b).

Сноски

Один из вкладов 17 в дискуссионное собрание Проблема «Нейробиология зависимости: новые перспективы».

Рекомендации

  • Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ. Усиление веса, вызванное антипсихотическими свойствами: комплексный синтез исследований. Am. J. Психиатрия. 1999; 156: 1686-1696. [PubMed]
  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG Доказательства сахарной зависимости: поведенческие и нейрохимические эффекты прерывистого, чрезмерного потребления сахара. Neurosci. Biobehav. Rev. 2008; 32: 20-39. DOI: 10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019 [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Berthoud HR. Взаимодействие между «когнитивным» и «метаболическим» мозгом в контроле за потреблением пищи. Physiol. Behav. 2007; 91: 486-498. DOI: 10.1016 / j.physbeh.2006.12.016 [PubMed]
  • Garavan H, et al. Кю-индуцированная кокаиновая тяга: нейроанатомическая специфичность для потребителей наркотиков и лекарственные стимулы. Am. J. Психиатрия. 2000; 157: 1789-1798. DOI: 10.1176 / appi.ajp.157.11.1789 [PubMed]
  • Gautier JF, Chen K, Salbe AD, Bandy D, Pratley RE, Heiman M, Ravussin E, Reiman EM, Tataranni PA Дифференциальные реакции мозга на насыщение у тучных и худощавых мужчин. Сахарный диабет. 2000; 49: 838-846. DOI: 10.2337 / diabetes.49.5.838 [PubMed]
  • Giros B, Jaber M, Jones SR, Wightman RM, Caron MG Hyperlocomotion и равнодушие к кокаину и амфетамину у мышей, у которых отсутствует дофаминовый транспортер. Природа. 1996; 379: 606-612. DOI: 10.1038 / 379606a0 [PubMed]
  • Goldstein RZ, Volkow ND Наркомания и ее основополагающая нейробиологическая основа: нейровизуализация доказательств участия лобной коры. Am. J. Психиатрия. 2002; 159: 1642-1652. DOI: 10.1176 / appi.ajp.159.10.1642 [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Активация цепей памяти во время вызванной кией кокаиновой тяги. Proc. Natl Acad. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 1996; 93: 12 040-12 045. DOI: 10.1073 / pnas.93.21.12040 [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Någren K, Kaasinen V. Влияние внутривенной глюкозы на дофаминергическую функцию в мозге человека в естественных условиях, Synapse. 2007; 61: 748-756. DOI: 10.1002 / syn.20418 [PubMed]
  • Heinz A, et al. Корреляция между рецепторами допамина D (2) в брюшной полосе и центральной обработкой алкогольных сигналов и тяги. Am. J. Психиатрия. 2004; 161: 1783-1789. DOI: 10.1176 / appi.ajp.161.10.1783 [PubMed]
  • Insel TR На пути к нейроанатомии обсессивно-компульсивного расстройства. Архипелаг Ген. Психиатрия. 1992; 49: 739-744. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND, Seamans J. Неуправляемая мотивация при наркомании: патология при передаче глутамата префронталь-акфенс. Neuron. 2005; 45: 647-650. DOI: 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed]
  • Кияткин Е.А., Граттон А. Электрохимический мониторинг внеклеточного дофамина в прилежащих ядрах крыс с рычагом-прессованием для питания. Brain Res. 1994; 652: 225-234. doi:10.1016/0006-8993(94)90231-3 [PubMed]
  • Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA Sugars: гедонистические аспекты, нейрорегуляция и энергетический баланс. Am. J. Clin. Nutr. 2003; 78: 834S-842S. [PubMed]
  • Марк Г.П., Смит С.Э., Рада П.В., Хебель Б.Б. Аппетитно обусловленный вкус вызывает преимущественное увеличение высвобождения мезолимбического дофамина. Pharmacol. Biochem. Behav. 1994; 48: 651-660. doi:10.1016/0091-3057(94)90327-1 [PubMed]
  • Martel P, Fantino M. Мезолимбическая активность дофаминергической системы как функция вознаграждения за питание: исследование микродиализа. Pharmacol. Biochem. Behav. 1996; 53: 221-226. doi:10.1016/0091-3057(95)00187-5 [PubMed]
  • Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL Изменения в активации мозга, связанные с обработкой вознаграждения у курильщиков и некурящих. Исследование позитронной эмиссионной томографии. Exp. Brain Res. 2001; 139: 278-286. DOI: 10.1007 / s002210100751 [PubMed]
  • Martinez D, et al. Алкогольная зависимость связана с притуплением допамина в брюшной полосе. Biol. Psychiatry. 2005; 58: 779-786. DOI: 10.1016 / j.biopsych.2005.04.044 [PubMed]
  • Martinez D, et al. Освобожденное амфетамином дофаминовое выделение: заметно затуплено в зависимости от кокаина и прогнозирует выбор для самостоятельного введения кокаина. Am. J. Психиатрия. 2007; 164: 622-629. DOI: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
  • Miller JL, James GA, Goldstone AP, Couch JA, He G, Driscoll DJ, Liu Y. Улучшенная активация награды, опосредующей префронтальные области в ответ на пищевые стимулы в синдроме Прадера-Вилли. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2007; 78: 615-619. DOI: 10.1136 / jnnp.2006.099044 [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Минтун, М.А., Берут, Л.Дж. и Денс, С. 2003 Семейное исследование кокаиновой зависимости с использованием ПЭТ-измерений полосатого тела [11C] raclopride: предварительное доказательство того, что независящие братья и сестры могут быть уникальной группой с повышенным [11C] raclopride. В документе, представленном на: Американский колледж нейропсихофармакологии 42nd Annual Meeting, Сан-Хуан, Пуэрто-Рико
  • Phan KL, Wager T, Taylor SF, Liberzon I. Функциональная нейроанатомия эмоций: метаанализ исследований активации эмоций в PET и fMRI. Neuroimage. 2002; 16: 331-348. DOI: 10.1006 / nimg.2002.1087 [PubMed]
  • Piazza PV, Maccari S, Deminiere JM, Le Moal M, Mormede P, Simon H. Уровни кортикостерона определяют индивидуальную уязвимость к самоуправлению амфетаминов. Proc. Natl Acad. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 1991; 88: 2088-2092. DOI: 10.1073 / pnas.88.6.2088 [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM Dopamine работает как субсекундный модулятор поиска пищи. J. Neurosci. 2004; 24: 1265-1271. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.3823-03.2004 [PubMed]
  • Rolls ET Орбитофронтальная кора и награда. Cereb. Cortex. 2000; 10: 284-294. DOI: 10.1093 / cercor / 10.3.284 [PubMed]
  • Rolls ET Функции орбитофронтальной коры. Мозг Cogn. 2004; 55: 11-29. doi:10.1016/S0278-2626(03)00277-X [PubMed]
  • Шульц В. Получение формального дофамина и награды. Neuron. 2002; 36: 241-263. doi:10.1016/S0896-6273(02)00967-4 [PubMed]
  • Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, Umegaki H, Ikari H, Roth G, Ingram DK, Hitzemann R. Сверхэкспрессия допамина D2 рецепторы уменьшают самолечение алкоголя. J. Neurochem. 2001; 78: 1094-1103. DOI: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00492.x [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ Поведенческие и нейронные механизмы компульсивного поиска наркотиков. Евро. J. Pharmacol. 2005; 526: 77-88. DOI: 10.1016 / j.ejphar.2005.09.037 [PubMed]
  • Волков Н.Д., Фаулер Дж. С. Наркомания, болезнь принуждения и возбуждения: вовлечение орбитофронтальной коры. Cereb. Cortex. 2000; 10: 318-325. DOI: 10.1093 / cercor / 10.3.318 [PubMed]
  • Volkow ND, Li TK Наука и общество: наркомания: нейробиология поведения пошла наперекосяк. Туземный Rev. Neurosci. 2004; 5: 963-970. DOI: 10.1038 / nrn1539 [PubMed]
  • Волков Н.Д., О'Брайен С.П. Вопросы для DSM-V: следует ли включать ожирение как нарушение мозга? Am. J. Психиатрия. 2007. 164: 708–710. DOI: 10.1176 / appi.ajp.164.5.708 [PubMed]
  • Volkow ND, Wise RA Как наркомания помогает нам понять ожирение? Туземный Neurosci. 2005; 8: 555-560. DOI: 10.1038 / nn1452 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A. Изменения метаболизма глюкозы в мозге в зависимости от кокаина и его отмены. Am. J. Психиатрия. 1991; 148: 621-626. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP Снижение допамина D2 доступность рецепторов связана с уменьшением лобного метаболизма у лиц, злоупотребляющих кокаином. Synapse. 1993; 14: 169-177. DOI: 10.1002 / syn.890140210 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Снижение стриарной допаминергической реакции у детоксифицированных лиц, злоупотребляющих кокаином. Природа. 1997; 386: 830-833. DOI: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding Y.-S, Pappas N. Прогноз усиления ответов на психостимуляторы у людей с помощью дофамина мозга D2 рецепторов. Am. J. Психиатрия. 1999a; 156: 1440-1443. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding Y.-S, Pappas N. Ассоциация вызванной метилфенидатом тяги с изменениями правого стриато-орбитофронтального обмена у лиц, злоупотребляющих кокаином : последствия в зависимости. Am. J. Психиатрия. 1999b; 156: 19-26. [PubMed]
  • Volkow ND, et al. Низкие уровни рецепторов дофамина головного мозга D (2) у лиц, злоупотребляющих метамфетамином: связь с метаболизмом в ортофронтальной коре. Am. J. Психиатрия. 2001; 158: 2015-2021. DOI: 10.1176 / appi.ajp.158.12.2015 [PubMed]
  • Volkow ND, et al. Мозг DA D2 рецепторы предсказывают усиливающие эффекты стимуляторов у людей: исследование репликации. Synapse. 2002a; 46: 79-82. DOI: 10.1002 / syn.10137 [PubMed]
  • Volkow ND, et al. «Нехедоническая» мотивация пищи у людей включает допамин в дорсальном полосатом теле, и метилфенидат усиливает этот эффект. Synapse. 2002b; 44: 175-180. DOI: 10.1002 / syn.10075 [PubMed]
  • Volkow ND, et al. Дофамин мозга связан с поведением пищи у людей. Int. J. Eat. Disord. 2003a; 33: 136-142. DOI: 10.1002 / eat.10118 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J. Зависимый мозг человека: идеи исследований изображений. J. Clin. Вкладывать деньги. 2003b; 111: 1444-1451. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Swanson JM Допамин в злоупотреблении наркотиками и наркомании: результаты исследований изображений и последствий для лечения. Mol. Psychiatry. 2004; 9: 557-569. DOI: 10.1038 / sj.mp.4001507 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding Y.-S, Hitzemann R, Swanson JM, Kalivas P. Активация орбитальной и медиальной префронтальной коры при помощи метилфенидата у лиц, страдающих кокаином, но не в контроль: актуальность для зависимости. J. Neurosci. 2005; 25: 3932-3939. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.0433-05.2005 [PubMed]
  • Volkow ND, et al. Высокий уровень допамина D2 рецепторы в незатронутых членах алкогольных семейств: возможные защитные факторы. Архипелаг Ген. Психиатрия. 2006a; 63: 999-1008. DOI: 10.1001 / archpsyc.63.9.999 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Сигналы кокаина и дофамина в дорсальном полосатом теле: механизм тяги в зависимости от кокаина. J. Neurosci. 2006b; 26: 6583-6588. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.1544-06.2006 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C. Глубокие сокращения высвобождения дофамина в стриатуме у детоксифицированных алкоголиков: возможное участие в орбитофронтале. J. Neurosci. 2007a; 27: 12 700-12 706. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.3371-07.2007 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Swanson JM, Telang F. Допамин в злоупотреблении наркотиками и наркомании: результаты исследований изображений и последствий для лечения. Архипелаг Neurol. 2007b; 64: 1575-1579. DOI: 10.1001 / archneur.64.11.1575 [PubMed]
  • Волков, Н.Д., Ван, Г.-Дж., Теланг, Ф., Фаулер, Д.С., Танос, П.К., Логан, Дж., Алексофф, Д., Дин, Ю.-С. И Вонг, С. В печати. Низкое содержание дофаминовых рецепторов D2 полосатого тела связано с префронтальным метаболизмом у субъектов с ожирением: возможные факторы. Neuroimage (DOI: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002) [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Wang G.-J, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C. Региональная активация метаболизма мозга во время жажды, вызванной отзывом предыдущих опытов с наркотиками. Life Sci. 1999; 64: 775-784. doi:10.1016/S0024-3205(98)00619-5 [PubMed]
  • Wang G.-J, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS Мозг дофамина и ожирение. Ланцет. 2001; 357: 354-357. doi:10.1016/S0140-6736(00)03643-6 [PubMed]
  • Wang G.-J, et al. Воздействие аппетитных пищевых стимулов заметно активизирует мозг человека. Neuroimage. 2004; 21: 1790-1797. DOI: 10.1016 / j.neuroimage.2003.11.026 [PubMed]
  • Уордл Дж. Поведение и ожирение. Ожирение Rev. 2007; 8: 73-75. DOI: 10.1111 / j.1467-789X.2007.00322.x [PubMed]
  • Wong DF, et al. Увеличенное заполнение дофаминовых рецепторов в полосатом теле человека во время вызванной кией кокаиновой тяги. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2716-2727. DOI: 10.1038 / sj.npp.1301194 [PubMed]