Наложение шаблонов активации мозга на пищу и кокаиновые сигналы у лиц, злоупотребляющих кокаином: связь с полосатыми рецепторами D2 / D3 (2015)

Дардо Томаси, Кандидат наук.,^*,1 Джин-Джек Ванг, MD,¹ Ruiliang Wang, Кандидат наук.,² Элизабет К. Капарелли, Кандидат наук.,³ Жан Логан, Кандидат наук.,⁴ и Нора Д. Волков, MD^1,3

Кокаин, благодаря активации сигналов допамина (DA), узурпирует пути, которые обрабатывают естественные награды. Тем не менее, степень, в которой происходит перекрытие между сетями, которые обрабатывают природные и лекарственные вознаграждения, и то, что DA-сигнализация, связанная с злоупотреблением кокаином, влияет на эти сети, не была исследована у людей. Мы измеряли реакции активации мозга на пищу и сигналы кокаина с помощью fMRI и D2 / D3-рецепторов в полосатом теле с [¹¹C] raclopride и ПЭТ в активных наркоманах 20. По сравнению с нейтральными сигналами, пищевые продукты и кокаиновые сигналы все чаще включали мозжечок, орбитофронтальную, нижнюю лобную и премоторную коре и изоляцию и отключенную сеть cuneus и режим по умолчанию (DMN). Эти сигналы FMRI были пропорциональны полосатым рецепторам D2 / D3. Удивительно, что кокаин и пищевые сигналы также дезактивировали вентральный стриатум и гипоталамус. По сравнению с пищевыми сигналами кокаиновые сигналы генерировали более низкую активацию в insula и postcentral gyrus, а также меньшую дезактивацию в областях гипоталамуса и DMN. Активация в областях коры головного мозга и мозжечка увеличивалась пропорционально валентности реплик, а активация к пищевым сигналам в соматосенсорной и орбитофронтальной коре также увеличивалась пропорционально массе тела. Более длительное воздействие кокаина было связано с более низкой активацией обоих сигналов в затылочной коре и мозжечке, что могло бы отражать снижение рецепторов D2 / D3, связанных с хроничностью. Эти данные показывают, что сигналы кокаина активируют сходные, хотя и не идентичные, пути к активам, вызванным пищевыми сигналами, и что стриатальные D2 / D3-рецепторы модулируют эти ответы, предполагая, что хроническое воздействие кокаина может влиять на чувствительность мозга не только к лекарственным средствам, но и к пищевым сигналам.

Тематика

Участниками исследования были 20 активные кокаин-злоупотребляющие самцы (46.4 ± 3.3 лет, 12.8 ± 1.4 лет обучения, индекс массы тела (ИМТ) 26 ± 4 кг / м²; среднее ± стандартное отклонение). Участников набирали по объявлениям на досках объявлений, в местных газетах и ​​из уст в уста. Все субъекты предоставили письменное информированное согласие, одобренное местным институциональным наблюдательным советом (Комитет по исследованиям с участием людей в Стони Брук, CORIHS), и были проверены на отсутствие медицинских, психиатрических или неврологических заболеваний. Клинический психолог провел полуструктурированное диагностическое интервью, которое включало структурированное клиническое интервью для расстройств оси I DSM-IV [исследовательская версия (Во-первых, et al. 1996; Ventura, et al. 1998)] и индекс серьезности зависимости (McLellan, et al. 1992).

Стандартные лабораторные тесты (например, электрокардиограмма, лабораторный анализ крови и анализ мочи на наркотики) были выполнены во время скринингового визита, чтобы гарантировать критерии включения / исключения в исследование. Испытуемые мужского пола включались, если они: 1) были способны понять и дать информированное согласие; имел 2) диагноз DSM IV для активной кокаиновой зависимости; 3) злоупотребление кокаином в анамнезе не менее 2 лет, употребление не менее 3 г кокаина в неделю; 4) преимущественное употребление кокаина курящим или внутривенным путем и 5) отказ от лечения от кокаина. Субъекты были исключены, если 6) у них в анамнезе или в прошлом были неврологические заболевания центрального происхождения или психические заболевания, включая злоупотребление или зависимость от алкоголя или наркотиков, отличных от кокаина и никотина, 7) высокий уровень тревожности, панических атак, психозов, помимо те, кто связан со злоупотреблением кокаином; 8) текущее заболевание, которое может повлиять на работу мозга; 9) текущая или прошлая история сердечно-сосудистых заболеваний, включая болезни сердца и высокое кровяное давление, или эндокринологические заболевания; 10) травма головы с потерей сознания> 30 минут; 11) в анамнезе сосудистые головные боли; 12) металлические имплантаты или другие противопоказания к МРТ.

Тринадцать из них были курильщиками сигарет (17 ± 7 лет курения, сигары 8 ± 7 в день). У всех испытуемых был положительный анализ токсичности мочи на кокаин в оба дня исследования, что указывает на то, что они использовали кокаин в течение предыдущих часов 72.

Парадигмы кокаина и пищей

В настоящем исследовании FMRI использовались две новые парадигмы видеоигр. Задача видеомультимативной видеококки 6,Рис. 1A и 1B) состоял из шести кокаинов, шести нейтральных и 6-управления (черный экран с крестообразным крестообразным крестом) эпох, каждый из которых длился 20 секунд и встречался в псевдослучайном порядке. В эпоху кокаина были представлены не повторяющиеся видеоролики, изображающие сцены, имитирующие покупку, подготовку и курение кокаина, которые ранее были опубликованы (Volkow, et al. 2006; Volkow, et al. 2010b). Нейтральные эпохи отличались обычной административной / технической работой в качестве элементов управления.

  

рис 1

A: Задачи управления стимулами для видеоигр (черный экран с крестообразным крестом), нейтральные и кокаиновые или видеоэпические видеоролики (20 секунд), изображающие сцены, имитирующие покупку, подготовку и курение кокаина (кокаин ...

Аналогичным образом, задача стимуляции видеоролика 6 в течение минуты была составлена ​​из шести «продуктов питания», шести «нейтральных» (рутинная административно-техническая работа) и 6 «контроль» (черный экран с крестообразным крестом), каждая из которых длилась 20 секунд и происходит в псевдослучайном порядке. В эпоху питания были представлены не повторяющиеся видео сегменты, которые были недавно опубликованы (Wang, et al. 2013), которые изображают сцены обслуживания и потребления готовых готовых к употреблению продуктов (т. е. фрикадельки, макароны, омлеты, гамбургеры, блины).

Субъектам было дано указание постоянно смотреть экран и нажимать кнопку ответа правой рукой, когда им нравятся функции сцен. Видео фрагменты видеозаписи были записаны в помещении и сохранены в формате Audio Video Interleave профессиональным персоналом видео в Национальной лаборатории Брукхейвена. Эти видеоролики были представлены субъектам на совместимых с МРТ очках (Resonance Technology Inc., Northridge, CA), подключенных к персональному компьютеру. Программное обеспечение дисплея было написано на языках Visual Basic и C в пакете Visual Studio (Microsoft Corp., Редмонд, штат Вашингтон) и было синхронизировано точно с использованием MRI с использованием триггерного импульса.

Продовольственная и кокаиновая валентность

Чем больше субъектов нажали кнопку ответа во время еды, кокаина и / или нейтральных эпох, тем больше им нравились функции, отображаемые в соответствующих сценах. Количество нажатий на кнопки использовалось для вычисления относительных валентностей в масштабе от 0 до 10. В частности, количество нажатий на кнопки во время еды (f), нейтральный (n) и контрольной базой (b) эпохи в видеоролике были использованы для вычисления питание = f / (f + n + b) И нейтральный = n / (n + f + b) валентность, соответствующая видео с пищей. Точно так же количество нажатий на кнопки во время кокаина (c) были использованы для вычисления кокаин = c / (c + n + b) так же хорошо как нейтральный = n / (n + c + b) валентность во время видео кокаиновой метки. Обратите внимание, что валентность пищевых продуктов и кокаина является нормированными мерами, которые имеют отрицательную корреляцию с соответствующей нейтральной валентностью, и что b (количество нажатий на кнопки в течение базовых эпох фиксации) моделирует уровень шума и уменьшает отрицательную корреляцию между этими валентностями от идеальной отрицательной корреляции.

Сбор данных МРТ

Субъекты проверяли за день до исследования, пытаясь избежать употребления наркотиков накануне исследования. Их привезли в Гостевой жилищный фонд в Брукхейвенской национальной лаборатории в 5: 00PM, где они обедали и остались на ночь. На следующее утро, между 8: 00AM и 8: 30AM, у испытуемых был легкий завтрак, состоящий из воды и бублика, рулона или крупы в зависимости от их предпочтений. Активация мозга на кокаиновые сигналы, пищевые сигналы и нейтральные сигналы оценивалась между 9: 00AM и 10: 00AM дважды в разные дни исследования 2, в течение 2 недель. Порядок представления видеороликов с пищей и кокаином был рандомизирован по всем предметам. XIUMX-Tesla all-body Varian (Palo Alto, CA) / Siemens (Erlangen, Germany) МРТ-сканер с импульсной последовательностью импульсного формирования изображения с градиентом-эхом T4 * (TRI) (TE / TR = 2 / 20 мс, толщина среза 1600-мм, зазор 4-мм, корональные срезы 1, размер матрицы 35 × 64, 64 × 3.125 мм² разрешение в плоскости, угол поворота 90 °, 226 временных точек, полоса 200.00 кГц) с линейной выборкой и охватом всего мозга использовались для сбора функциональных изображений с контрастом, зависящим от уровня оксигенации крови (жирный шрифт). Заполнение было использовано для минимизации движения. Движение объекта отслеживалось сразу после каждого прогона фМРТ с использованием алгоритма обнаружения движения в k-пространстве (Caparelli, et al. 2003), написанные на интерактивном языке данных (IDL; ITT Visual Information Solutions, Boulder, CO). Ушные затычки (-28 dB уровень звукового давления, Aearo Ear TaperFit 2; Aearo Co., Индианаполис, IN), наушники (-30 dB уровень звукового давления затухания, Commander XG MRI Audio System, Resonance Technology inc., Northridge, CA) и «тихий» подход к приобретению был использован для минимизации влияния помех шума сканера во время fMRI (Tomasi, et al. 2005). Анатомические изображения были собраны с использованием взвешенной по T1 трехмерной модифицированной управляемой равновесной последовательности импульсов преобразования Фурье (TE / TR = 7 / 15 ms, 0.94 × 0.94 × 1.00 мм³ пространственное разрешение, осевая ориентация, отсчет 256 и шаги фазового кодирования 192 × 96, время сканирования 16 минут) и модифицированная последовательность гиперэхо-взвешенных по T2 (TE / TR = 0.042 / 10 секунд, длина эхо-последовательности = 16, матрица 256 × 256 размер, корональные срезы 30, 0.86 × 0.86 мм² разрешение в плоскости, толщина 5 мм, отсутствие зазора, время сканирования 2 min), чтобы исключить грубые морфологические аномалии головного мозга.

Обработка данных

Для восстановления изображения использовался метод итерационной фазовой коррекции, который минимизирует артефакты потери сигнала в EPI (Капарелли и Томаси 2008). Первые четыре момента времени визуализации были отброшены, чтобы избежать неравновесных эффектов в сигнале fMRI. Для последующего анализа использовался пакет статистического параметрического картографирования SPM8 (Wellcome Trust Center для Neuroimaging, Лондон, Великобритания). Выравнивание изображения выполнялось с помощью 4^th степень B-сплайна без взвешивания и без деформации; движение головы было меньше, чем 2-миллиметровые переводы и 2 ° -вращения для всех сканов. Пространственная нормализация к стереотаксическому пространству Монреальского неврологического института (MNI) была выполнена с использованием аффинного преобразования параметра 12 с регуляцией среды, 16-нелинейных итераций и размера вокселей 3 × 3 × 3 мм³ и стандартный шаблон SPM8 EPI. Пространственное сглаживание проводилось с использованием гауссовского ядра 8-mm full-width-half-maximum (FWHM). МФМР-ответы во время парадигм видеостимуляции оценивались с использованием общей линейной модели (Friston, et al. 1995) и матрицу дизайна с регрессорами 2, моделирующие наборы длинных кокаиновых / пищевых эпох 20sec и длинные нейтральные эпохи 20sec (Рисунок 1B), свернутые с фильтрами нижних частот (HRF) и высокочастотного (отсечной частоты: 1 / 800 Гц). Таким образом, контрастные карты 2, отражающие изменение сигнала% BOLD-fMRI от базовой линии (черный экран с крестом креста), вызванный сигналами кокаина / пищи, и нейтральные сигналы были получены из каждого пробега fMRI для каждого предмета.

Испытательная надежность

Надежность ответов активации мозга на сигналы была оценена для каждого визуального вокселя с использованием двухсторонних смешанных одномерных измерений внутриклассовой корреляции (Шрус и Флисс 1979).

В частности, ICC (3,1) был отображен в мозге в терминах между субъектами (BMS) и значениями остаточных (EMS) средних значений, вычисленных для каждого воксела, с использованием набора инструментов Matlab для проверки надежности повторного тестирования IPN (http://www.mathworks.com/matlabcentral/fileexchange/22122-ipn-tools-for-test-retest-reliability-analysis) и контрастные карты fMRI, соответствующие кокаиновым / пищевым сигналам от всех предметов и сеансов (k = 2). Обратите внимание, что коэффициенты ICC (3, 1) варьируются от 0 (без надежности) до 1 (совершенная надежность).

Сканирование ПЭТ

Через 30 минут после МРТ-сканирования (приблизительно через 60 минут после окончания сеанса МРТ) испытуемым подвергся ПЭТ-сканирование, чтобы сопоставить доступность рецепторов DA D2 / D3 в головном мозге. Мы использовали томограф HR + (разрешение 4.5 × 4.5 × 4.5 мм³ пол-ширина полки, 63-фрагменты) с [¹¹C] раклоприд, радиоактивный агент, который связывается с DA D2 / D3-рецепторами и описанные ранее способы (Volkow, et al. 1993a). Вкратце, сканирование эмиссий было начато сразу после инъекции 4-8 mCi (удельная активность 0.5-1.5 Ci / μM). Двадцать динамических эмиссионных сканирований были получены со времени впрыска до 54 минут. Артериальная выборка использовалась для количественного определения общего количества углерода-11 и неизменной [¹¹C] раклоприд в плазме. Объем распределения (DV), который соответствует равновесному измерению отношения концентрации радиоактивного индикатора в ткани к его концентрации в плазме, был оценен для каждого вокселя с использованием метода графического анализа для обратимых систем, не требующего забора крови (Logan J 1990). Эти изображения затем были пространственно нормализованы к стереотаксическому пространству MNI с использованием SPM8 и повторно нарезаны с использованием 2-мм изотропных вокселей. Пользовательский шаблон MNI, который ранее был разработан с использованием DV-изображений 34 здоровых субъектов, полученных с помощью [¹¹C] raclopride и той же методологии сканирования PET (Wang, et al. 2011), был использован для этой цели. DV, которые соответствуют несмешиваемому потенциалу связывания (BP_ND) в каждом вокселе, были получены путем нормализации интенсивности DV-изображений к интенсивности в мозжечке (левая и правая области, представляющие интерес). Атлас автоматической анатомической маркировки (AAL) (Tzourio-Mazoyer и др. 2002) использовали для определения координат MNI центров масс для putamen и caudate; центральные координаты границы между хвостатом и putamen были выбраны для брюшной полосатой. Таким образом, изотропные (кубические) маски с объемом 1 мл (125 изображения вокселей) были центрированы в putamen [хуг = (± 26, 8, 2) мм], каудат [хуг = (± 12, 12, 8) мм] и вентральной полосатой [хуг = (± 20, 10, -12) мм] для вычисления средней доступности рецепторов D2 / D3 для каждого человека в этих полосатых областях (Рис. 2A).

  

рис 2

A: Потенциал связывания, наложенный на осевые виды МРТ человеческого мозга, показывающие доступность рецепторов DA D2 / D3 в полосатом теле. PET с [11C] raclopride использовали для вычисления объемов распределения относительно значений в мозжечке, которые соответствуют ...

Статистический анализ

Односторонний анализ модели дисперсии в SPM8 с возрастом, ИМТ и годами ковариационных кокариев (ANCOVA) использовался для проверки значимости распространенных и дифференциальных сигналов активации мозга на нейтральные, пищевые и кокаиновые сигналы. Voxelwise SPM8 регрессионный анализ дополнительно использовали для тестирования линейной ассоциации сигналов активации мозга с наличием рецептора D2 / D3 (BP_ND) в хвостатном, путаменном и вентральном полосатом теле, а также с годами использования кокаина, килевой валентностью и ИМТ через предметы. Статистическая значимость была установлена ​​как P_FWE <0.05, с поправкой на множественные сравнения с теорией случайного поля и семейную коррекцию ошибок на уровне кластера. Для этой цели использовались порог кластерообразования P <0.005 и минимальный размер кластера 200 вокселей. Консервативный метод Бонферрони для множественных сравнений дополнительно использовался для контроля количества независимых регрессионных анализов SPM. Для этой цели использовался строгий скорректированный на уровне кластера порог Pc <0.05, который одновременно учитывал поправки Бонферрони и поправки FWE для всего мозга.

Функциональные ROI-анализы

Групповые активационные и дезактивационные кластеры дополнительно оценивались с помощью анализа по регионам (ROI) для выявления выбросов, которые могут влиять на анализ с сильной корреляцией, и сообщать средние значения в объеме, сравнимом с гладкостью изображения (например, элементы разрешения или «перепродажи») (Worsley, et al. 1992)), а не пиковые значения одного-вокселя. Объем реселей оценивался с использованием вычисления случайного поля в SPM8 как около кубического объема с декартовым FWHM = 12.7 мм, 12.3 мм, 13.1 мм. Таким образом, изотропные маски 9-mm, содержащие 27 вокселы (0.73 мл), были определены в центрах соответствующих активирующих / дезактивационных / корреляционных кластеров для извлечения среднего% BOLD-сигнала с отдельных контрастных карт. Эти маски были созданы и центрированы с точными координатами, перечисленными в Столы 1–-44.

  

Таблица 1

Статистическая значимость для кластеров активации мозга, которые обычно активировались кокаином (C) и еда (F) по сравнению с нейтральными (N) сигналы.

  

Таблица 4

Статистическая значимость для корреляции между средними ответами МРМТ на питание (F) и кокаина (C) сигналы и годы кокаина, оценки вкуса и индекс массы тела (ИМТ).

Поведение

Валентность нейтральных сигналов была ниже, чем сигналов от еды или кокаина (P <10^-6, t> 7.4, df = 19, парный t-критерий; Рис. 3A), но не отличался по пищевым и кокаиновым сигналам. Между субъектами наблюдалась отрицательная корреляция между валентностью нейтральных сигналов и валентностью сигналов кокаина / пищи, так что чем больше испытуемым нравились сигналы кокаина / пищи, тем меньше им нравились нейтральные сигналы (R <- 0.8, P < 0.0001, df = 18, корреляция Пирсона; Рис. 3B).

  

рис 3

Поведенческие реакции во время стимуляции видео. A: Субъектам было дано указание нажать кнопку ответа, когда им понравились функции сцены. Количество нажатий на кнопки использовалось для определения того, насколько понравились предметы, кокаин, еда и ...

Striatal DA D2 / D3 рецепторы

Средняя доступность рецепторов DA D2 / D3 в области интереса к полосатому телу была выше для скорлупы, чем для хвостатого, и для хвостатого, чем для вентрального полосатого тела (P <10^-9, усредненные значения левого и правого полушарий). Наличие рецепторов D2 / D3 в полосатом теле не показало существенной корреляции с возрастом, ИМТ, хроничностью или валентностью сигналов.

Активация мозга

По сравнению с базовым уровнем фиксации, нейтральные реплики (BA 19 и 6), мозжечок (задняя доля), нижняя теменная кора (BA 40), нижняя передняя крышка (BA 44) и гиппокамп, а также двусторонняя дезактивация в заднем дефолте (DMN) (cuneus, precuneus и угловая извилина) (P_FWE <0.0005; рис 4).

  

рис 4

Статистическая значимость реакции активации мозга (красно-желтая) / деактивация (сине-голубой) ответов на видеоролики с привязкой к исходным эпохам фиксации, оказываемых на боковых и вентральных точках зрения головного мозга и спинной зрения мозжечка.

По сравнению с базовым уровнем фиксации, кокаиновые сигналы (BA 18), прецентральный (BA 40) и средний лобный гир (BA 19), гиппокамп и двусторонняя дезактивация в задних областях DMN (cuneus, precuneus, задний цигул и угловая извилина) (P_FWE <0.0005; рис 4).

По сравнению с базовым уровнем фиксации, пищевые рецепты (BA 18), временный полюс (BA 19), нижняя теменная коре (BA 38), нижняя лобная верхняя купол (BA 40), OFC (BA 45) и гиппокамп, и двусторонняя дезактивация в ростральном / вентральном ACC (rvACC, BAs 11, 10 и 11), cuneus (BAs 32 и 18), precuneus (BA 19) и угловая извилина (BA 7) (P_FWE <0.0005; рис 4).

Испытательная надежность

ICC-анализ данных фМРТ с повторным тестированием продемонстрировал от умеренной до высокой надежности ответов жирной фМРТ на сигналы. В частности, сигналы фМРТ в rvACC, затылочной коре, вентральном полосатом теле, мозжечке, нижней лобной крышке, постцентральной, прецентральной и нижней лобных извилинах, клинке, предклинье и угловой извилине имели ICC (3,1)> 0.5 (рис 5).

  

рис 5

Карты внутрицветной корреляции (ICC), отображаемые на боковых и вентральных точках зрения головного мозга и спинной зрения мозжечка, изображающие надежность сигналов fMRI. Значения вокселов ICC (3,1) были рассчитаны по ответам BOLD-FMRI на продукты питания и кокаин ...

Общие шаблоны активации пищевых продуктов и кокаиновых сигналов

Кокаин и пищевые сигналы вызывали более высокую активацию, чем нейтральные сигналы в мозжечке, нижние лобные и предцентральные гири, ОФК и изолят, а также более низкую активацию, чем нейтральные сигналы в брюшном полосатом теле, rvACC и коре камни (P_FWE <0.0005; ANCOVA; рис 6 и Таблица 1).

  

рис 6

Статистическая значимость реакции коактивации мозга на кокаин и пищевые сигналы по сравнению с нейтральными сигналами, оказываемыми на осевые виды человеческого мозга. Модель SPM8: ANCOVA. Цветные полосы - это t-баллы.

Специфические шаблоны активации пищевых продуктов и кокаиновых сигналов

Кокаиновые сигналы вызывали более высокую активацию, чем нейтральные сигналы в нижних лобных и затылочных, парафтопакампальных и постцентральных гирах и мозжечке, а также более низкую активацию, чем нейтральные сигналы в зрительных областях, слуховой коре, ОФК, rvACC, задней оболочке, парацентральной дольке и предцентральной извилине, putamen и вентральный стриатум (местоположение NAc) (P_FWE <0.05, ANCOVA; Дополнительная таблица S1, Рис. 6 и and7) .7). Точно так же пищевые сигналы вызывали более высокую активацию, чем нейтральные сигналы в постцентральной извилине, временном полюсе ниже и верхней лобной коре, инсуле и мозжечке, а также более низкую активацию, чем нейтральные сигналы в первичной зрительной коре, преднесухе, цине, средней затылочной извилине, вентральной полосатой, гипоталамусе и средний мозг [местоположение вентральной тегментальной области (VTA) и основной нигр (SN); п_FWE <0.01; Таблица S1 и рис 7].

  

рис 7

Статистическая значимость дифференциальных реакций активации на сигналы, полученные на осевых представлениях человеческого мозга. Модель SPM8: ANCOVA. Цветные полосы - это t-баллы.

По сравнению с пищевыми сигналами кокаиновые реплики вызывали более низкую активацию в инсуле и постцентральной извилине, более низкую дезактивацию в гипоталамусе, преднесухе и заднем цигулиуме и более высокую активацию в средней височной извилине и нижней теменной коре (Таблица 2; п_FWE <0.005; рис 7). Напротив, по сравнению с сигналами кокаина, пищевые сигналы вызывали большую дезактивацию в гипоталамусе / среднем мозге и в заднем цинкуле, и они дезактивировали задний цигул, тогда как кокаиновые сигналы активировали его.

  

Таблица 2

Статистическая значимость для кластеров активации мозга, которые были дифференцированно активированы кокаином, пищевыми продуктами и нейтральными сигналами.

Наличие стриатальной доступности рецептора D2 / D3 и активации мозга

Мы оценивали линейную связь между активацией мозга и рецепторами D2 / D3 независимо от дорсального хвостата и putamen и вентрального полосатого тела, потому что различные области полосатого тела продемонстрировали различные кортикальные проекции и оказывают различное модулирующее влияние на области мозга, связанные с контролем поведения (Grahn, et al. 2008), атрибуция атрибуции и обработка вознаграждения (Volkow, et al. 2011b). Имеются значительные корреляции между наличием рецепторов DA D2 / D3 в полосатом теле и средних реакциях соактивации, вызванных пищей и сигналами кокаина (P_FWE <0.05; Таблица 3; Рис. 2B и 2C). В частности, увеличение АД_ND в хвостате ассоциировалось с более сильной активацией в гиппокампе и параперпокампе, rvACC и OFC и более слабой активации в cuneus, превосходной лобной извилине и хвостовом дорсальном ACC (cdACC). Увеличение АД_ND в putamen ассоциировалось с более сильной активацией в OFC, среднем мозге, мозжечке и превосходном лобном и парарпапокампальном гири и с более слабой активацией в cdACC и средней лобной извилине, cuneus и превосходном затылочном и лингвальном гири. Линейные ассоциации с BP_ND в хвостатом и скорлупе выдержали дополнительные поправки Бонферрони для количества регрессий АД (Pc <0.05, уровень кластера скорректирован во всем мозге с помощью поправки FWE и для трех регрессий АД с помощью метода Бонферрони). Повышенное АД_ND в брюшном полосатом теле было связано с более сильной активацией в нижних и верхних теменных кортиках, парацентральной долькой, постцентральной извилиной и предцентральной извилиной и более слабой активацией в мозжечке. Однако линейные ассоциации с BP_ND в брюшном стриатуме не сохранились дополнительные поправки Бонферрони для числа регрессий АД. Эти корреляции не были существенно различны для кокаина и пищевых сигналов (Рис. 2C). Корреляционные закономерности хвостата и putamen имели значительное перекрытие в затылочной коре, cdACC и rvACC (Рис. 2B). Корреляционные картины для брюшного полосатого полоса не проявляли значительного совпадения с таковыми для хвостатых и путаменов.

  

Таблица 3

Статистическая значимость для корреляции между средними ответами МРТ на питание (F) и кокаина (C) и доступность рецепторов DA D2 (D2R) в хвостатном, путаменном и вентральном полосатом теле.

Ассоциации с хроничностью, поведенческими реакциями и ИМТ

Линейный регрессионный анализ выявил ассоциации между средней коактивацией, вызванной пищей и кокаиновыми репликами, количеством лет использования кокаина и валентностью пищи и сигналами кокаина (P_FWE <0.05; Таблица 4; рис 8). В частности, более длительное воздействие кокаина было связано с более низкой активацией в кластерной области, которая содержала правую кору коровы, а правый и левый мозжечок - как с пищей, так и с кокаином (например,Таблица 4, Рисунок 8). Повышенная валентность для пищевых продуктов и кокаиновых сигналов была связана с усилением активации в нижних и верхних теменных и средних и нижних временных коре, мозжечке и постцентральной извилине и с более низкой активацией в cuneus как для кокаина, так и для пищевых сигналов. Кроме того, более высокий ИМТ был связан с усилением активации пищевых пиков в OFC (BA 11) и постцентральной извилине (P_FWE <0.05; Таблица 4; рис 8). Эти линейные ассоциации с годами употребления кокаина, валентностью сигналов и ИМТ пережили дополнительные поправки Бонферрони на количество регрессий (Pc <0.05).

  

рис 8

Корреляционные закономерности между средней активацией кокаина и пищевыми сигналами и ИМТ, валентностью кий и годами использования кокаина и их перекрытием (Valence ∩ Годы употребления кокаина), наложенные на боковые и вентральные виды головного мозга и спинного ...

D2 / D3 рецепторы и активация мозга

Наличие рецепторов DA D2 / D3 в полосатом теле было связано с активацией мозга кокаином и пищевыми сигналами. Интересно отметить, что в то время как корреляционные картины были одинаковыми для кокаина и пищевых сигналов, линейные ассоциации между наличием полосатого D2 / D3-рецептора и ответами BOLD имели существенное перекрытие для хвостата и putamen (дорсальный стриатум), но вентральный стриатум показал четкую картину. Эти данные согласуются с модуляционной ролью DA и рецепторов D2 / D3 в реакционной способности к пищевым и лекарственным сигналам (Salamone и Correa 2012) и с особой ролью в том, что спинная и брюшная полосатая область имеют модулирующие ответы кий (Di Ciano, et al. 2008).

Паттерн корреляций между полосатыми рецепторами D2 / D3 и активацией BOLD включал области коры (теменная кора) и мозжечок, которые представляют собой области мозга, которые имеют относительно низкие уровни D2 / D3-рецепторов (Mukherjee, et al. 2002). Эта широко распространенная картина корреляций, вероятно, отражает модуляторную роль, которую D2 / D3-рецепторы, содержащие нейроны в полосатом теле, имеют в кортикальной активности через их таламо-кортикальные проекции (Хабер и Кальзавара 2009). Таким образом, сила корреляции между D2 / D3-рецепторами и активацией BOLD в данной области будет отражать модулирующую роль стриатальных рецепторов D2 и D3, выражающих проекции в соответствующие корковые и подкорковые сети, активируемые сигналами.

Роль рецепторов D2 / D3 в реактивности на пищевые и лекарственные сигналы согласуется с предшествующими клиническими результатами. В частности, используя ПЭТ и [¹¹C] raclopride мы и другие показали, что воздействие сигнальных сигналов повышает допамин после воздействия кокаина (Volkow, et al. 2006; Wong, et al. 2006), амфетамин (Boileau, et al. 2007) и героина (Zijlstra, et al. 2008) сигналы. Фармакологические исследования с галоперидолом и амисульпиридом также показали, что блокада рецепторов D2 / D3 уменьшает смещение внимания к героиновым сигналам у героиновых наркоманов (Franken, et al. 2004), и нормализует гипоактивацию курящих симптомов в АКК и ПФУ у курильщиков (Luijten, et al. 2012) и к алкогольным сигналам в АКК и ОФТ у алкоголиков (Германн и др. 2006). Таким образом, наши результаты наряду с результатами других (Сондерс и Робинсон 2013) указывают на то, что DA, частично через D2-рецепторы, но предположительно также D3-рецепторы, играет ключевую роль в обработке лекарств и пищевых сигналов. В отличие от предыдущих исследований (Wang, et al. 2001), полосатый АД_ND не был связан с ИМТ в настоящем исследовании, что может отражать различия между выборками. В частности, в то время как настоящее исследование включает только небольшую часть лиц с ожирением (3/20 субъектов с ИМТ> 30 кг / мXNUMX).²; Диапазон BMI: 20-35 кг / м²), и все они были злоупотребляющими кокаином, наше предыдущее исследование включало тяжелые случаи злоупотребления наркотиками, страдающих ожирением, в 10 с ИМТ, превышающим 40 кг / м² (диапазон: 42-60 кг / м²) и 10 для здорового контроля над наркотиками (диапазон: 21-28 кг / м²).

Общая сеть

Идентификация перекрывающихся мозговых цепей, которые активируются пищевыми продуктами и рецептами лекарств, может помочь определить стратегии лечения, которые могут принести пользу как наркоманам, так и людям с ожирением. Естественные награды высвобождают допамин в брюшном полосатом теле, который, как полагают, лежит в основе их полезных эффектов. Однако при повторном воздействии на награду увеличение допамина переносится с вознаграждения на сигналы, которые предсказывают их (Schultz, et al. 1997), тем самым вызывая мотивационный привод, необходимый для обеспечения поведения, необходимого для потребления вознаграждения (Pasquereau и Turner 2013). Повторное облучение наркотиками также приводит к обучению. Таким образом, условные реакции на продукты питания и наркотики меняют мотивационную мотивацию на условные стимулы, которые предсказывают награду (Berridge и Robinson 2003).

Интересно, что мы показываем, что дофаминергические районы, где деактивируются под воздействием репличных сигналов, включая вентральный стриатум (как с пищей, так и с лекарственными средствами), и с гипоталамусом и средним мозгом (с пищей) по сравнению с нейтральными репликами (Таблица 2 и рис 4), что согласуется с тормозящими свойствами DA у нечеловеческих приматов (Запад и Грейс 2002) и у людей (Volkow, et al. 2010b) и с увеличением DA в полосатом теле после рецептов препарата у лиц, злоупотребляющих кокаином (Volkow, et al. 2006) и пищевые сигналы в контроле (Volkow, et al. 2002). Все аддиктивные препараты увеличивают DA в брюшном полосатом теле (NAc) (Koob 1992), и их полезные эффекты связаны с этими увеличивает выброс DA (Drevets, et al. 2001; Volkow, et al. 1999b; Мудрый 2009). Пища может также увеличивать DA в брюшном полосатом теле (de Araujo, et al. 2008; Norgren и др. 2006) и сильно полезны (Lenoir, et al. 2007). С другой стороны, мозжечок и инсула демонстрировали более сильную активацию кокаина и пищевых сигналов, чем нейтральные сигналы (Таблица 2 и рис 4). Эти данные согласуются с активацией мозжечка и изолята во время восприятия вкуса в условиях голода (Haase, et al. 2009) и с мозжечком (Grant и др. 1996) и изолированной активации у лиц, злоупотребляющих кокаином, подверженных воздействию кокаиновых сигналов (Wang, et al. 1999). Более того, когда подвергаются воздействию кокаиновых сигналов, нарушители кокаина инструктируют препятствовать их жажде дезактивировать insula (Volkow, et al. 2010a), и повреждение изолята может нарушить зависимость от курения сигарет (Naqvi и др. 2007). Действительно, insula все чаще признается как критический нейронный субстрат для зависимости отчасти, опосредуя интероцептивную осведомленность о потреблении наркотиков (Накви и Бечара 2010). Наши результаты отличаются от результатов, полученных у крыс, обученных связывать сигналы запаха с наличием усилителя (внутривенного кокаина / оральной сахарозы), которые показывают разную активность мозга в NAc для кокаина, чем для сахарозы (Liu, et al. 2013). Это расхождение может отражать различия между видами (зависимые люди от крыс, подвергнутых воздействию кокаина), использование запахов по сравнению с визуальными сигналами и смешивается с последствиями анестезии, используемой для исследований грызунов.

Активация мозжечка была сильнее для кокаина и пищевых сигналов, чем для нейтральных сигналов, что согласуется с предшествующими исследованиями, документирующими роль мозжечка в обучении на основе вознаграждения (Thoma, et al. 2008), кокаин-индуцированной памяти (Carbo-Gas, et al. 2013) и в регулировании висцеральных функций и контроле питания (Haines, et al. 1984). Активация мозжечка с пищей и кокаином снизилась с годами употребления кокаина (Таблица 4). Этот вывод согласуется с более слабой реакцией мозга субъектов, принимавших кокаин, по сравнению с контрольной группой (Bolla, et al. 2004; Goldstein, et al. 2009; Хестер и Гараван 2004; Li, et al. 2008; Moeller, et al. 2010; Volkow, et al. 2010b), и с нашими предыдущими результатами, показывающими, что увеличение мозжечкового метаболизма, наблюдаемое после заражения внутривенным стимулятором (метилфенидатом), коррелировало с наличием полосатого D2 / D3-рецептора (Volkow, et al. 1997a), которые, как правило, уменьшаются у лиц, злоупотребляющих кокаином (Martinez, et al. 2004; Volkow, et al. 1993b; Volkow, et al. 1990).

По сравнению с нейтральными сигналами кокаин / пищевые сигналы также вызывали повышенную активацию в боковом OFC, нижней лобной и премоторной коре и более сильную дезактивацию в rvACC, precuneus и зрительных зонах (Таблица 1). Предыдущие исследования показали, что по сравнению с нейтральными сигналами пищевые сигналы вызывают значительные активация ответы в инсуле, соматосенсорной коре, теменной и зрительной коре (Cornier et al. 2013), а дети, находящиеся под угрозой ожирения, демонстрируют более сильную активацию пищевых пиков в соматосенсорной коре (Stice, et al. 2011). Кроме того, передняя изоляция и нижняя лобная и ОФК взаимосвязаны с полосатым узором кортико-полосатыми проекциями, модулированными DA (Хабер 2003) и играют важную роль в борьбе с контролем, принятии решений, эмоциональной регуляции, мотивации и атрибуции значимости (Гольдштейн и Волков 2002; Phan, et al. 2002; Volkow, et al. 1996). Более того, объем серого вещества OFC продемонстрировал отрицательные корреляции с ИМТ у кокаиновых наркоманов и контролей, а также с годами употребления кокаина у кокаиновых наркоманов (Smith, et al. 2013), которые также могут отражать влияние кокаина в регионах, лежащих в основе естественных отзывов, таких как ОФК.

Дифференциальные сети

Режимы кокаина приводили к усилению активации ФМР в мозжечке, затылочной и префронтальной коре и большей дезактивации в rvACC и вентральной полосе, чем к нейтральным сигналам. Эти данные согласуются с увеличением метаболизма, связанным с потреблением, в ПФК, медиальной височной доле и мозжечке (Grant и др. 1996) и с метаболическим снижением в брюшном полосатом теле (Volkow, et al. 2010b), а церебральный кровоток уменьшается в базальных ганглиях (Childress, et al. 1999) у кокаиновых наркоманов во время парадигм стимуляции кокаиновой кии.

Пищевые сигналы усиливали активацию ФМР, чем нейтральные сигналы в костях инсулы, вкусовых и зрительных ассоциаций, и большую дезактивацию в rvACC, гипоталамусе, среднем мозге и первичной зрительной коре, преднесухе и угловой извилине. В то время как кокаиновые сигналы не активировали BA 43 (вкусовая кору; Таблица 2) значительно по предметам, ответы fMRI на пищевые сигналы в BA 43 были значительными (Таблица 2) и положительно коррелирует с наличием DA D2 / D3 рецепторов в брюшном полосатом теле (Рис. 2C), что предполагает дофаминергическую модуляцию этой области мозга. Поддержкой этого были существенные корреляции между активационными ответами МРТ в кустарной коре и валентной пищевой киле (Таблица 4), так как DA модулирует ценность продовольственных вознаграждений (Volkow, et al. 2012b).

Дезактивация в задних областях DMN была выше для пищи, чем для сигналов кокаина. Активация DMN была связана с созданием спонтанных мыслей во время разума (блуждания)Мейсон и др. 2007) и его деактивация происходит во время выполнения требующих внимания когнитивных задач (Фокс и др. 2005). Важно отметить, что степень дезактивации DMN во время внимания, требующего когнитивных задач, варьируется в зависимости от задач (Tomasi, et al. 2006), что, вероятно, отражает степень подавления спонтанных мыслей. Таким образом, более слабая дезактивация DMN для сигналов кокаина, чем для пищевых сигналов, может отражать более высокую степень генерации спонтанных мыслей во время кокаиновых сигналов, чем во время пищевых сигналов. Это может отражать частичные различия в высвобождении дофамина между пищевыми сигналами и сигналами кокаина, поскольку увеличение DA связано с дезактивацией DMN (Thanos, et al. 2013; Tomasi, et al. 2009). Отрицательная корреляция, наблюдаемая между рецепторами D2 / D3 в дорзальном стриатуме и ответами МРТ в цине, таким образом, что чем выше уровень рецепторов, тем выше дезактивация cuneus, согласуется с ингибирующей ролью DA в DMN (Thanos, et al. 2013; Tomasi, et al. 2009).

Сигналы BOLD-fMRI в этом исследовании не были существенно различны в течение учебных дней, что указывало на более низкую вариабельность внутри, чем между субъектами. Кроме того, надежность проверки повторного тестирования шаблонов активации и деактивации, вызванных сигналами, была аналогична проверке стандартных задач FMRI рабочей памяти, которые используют заблокированные проекты (Беннетт и Миллер 2013). В частности, надежность сигналов fMRI варьировалась от 0.4 (умеренная надежность) до 0.8 (высокая надежность), что также указывало на более низкую вариабельность активации мозга на питание и сигналы кокаина для внутримышечных, чем между субъектами.

При интерпретации наших результатов мы рассмотрели возможность того, что злоупотребляющие кокаином могут быть особенно чувствительны к вознаграждениям (природная и лекарственная награда), что, в свою очередь, может способствовать их уязвимости к наркомании (Сондерс и Робинсон 2013). Более того, в наших результатах валентность кокаиновых сигналов коррелирует с валентностью пищевых сигналов, что согласуется с общей чувствительностью к общей реакционной способности (например,Сондерс и Робинсон 2013). Таким образом, мы не можем исключать возможность того, что различия, которые мы наблюдаем у лиц, злоупотребляющих кокаином, могли бы предшествовать их употреблению наркотиков и, возможно, сделали их более уязвимыми к злоупотреблению кокаином. В этом отношении было бы желательно включить контрольную группу для оценки специфики последствий для пищевых продуктов и сигналов кокаина у зависимых и не зависимых лиц и для определения того, отличается ли их чувствительность к пищевым признакам между группами. Мы постулируем, что различия в поведенческих реакциях и активации мозга, вызванные пищевыми сигналами против кокаиновых сигналов, будут значительно больше для контроля, чем для лиц, злоупотребляющих кокаином. Кроме того, мы использовали [¹¹C] raclopride, который отображает наличие рецепторов D2 / D3, и было бы желательно использовать радиоизотопы, которые помогут нам отличить вклад D2-рецепторов и рецепторов D3. Также, [¹¹C] raclopride чувствителен к конкуренции с эндогенным DA (Volkow, et al. 1994), поэтому мы не можем определить, отражает ли связь с активацией мозга различия в уровнях рецепторов D2 / D3 или конкуренция дофамина с радиотерафером для связывания с рецепторами D2 / D3. Однако, поскольку мы и другие постоянно показывали, что нарушители кокаина демонстрируют снижение выделения ДА (Volkow, et al. 2011b), весьма вероятно, что различия в активации мозга отражают разные уровни рецепторов D2 / D3 в полосатом теле. Кроме того, сеанс fMRI предшествовал PET-сканированию через 60 минут и мог иметь увеличенный эндогенный выброс DA, систематически уменьшая BP_ND меры. Однако увеличение выпуска DA, вызванное сигналами, является быстрым и кратковременным (2-3 минут) (Erhardt, et al. 2002), и, следовательно, ожидается, что релиз DA вернется к исходному уровню к моменту процедуры сканирования PET. Тем не менее, поскольку мы не можем подтвердить его отсутствие, релиз DA во время МРТ является смешающим фактором в нашем исследовании.

Наши результаты показывают, что пищевые и кокаиновые сигналы включали общую сеть, модулированную DA D2 / D3-рецепторами, которая включает мозжечок, изолят, нижний лобный, OFC, ACC, соматосенсорную и затылочную коры, вентральную полосуху и DMN. Пищевые сигналы стали сильнее активация чем кокаиновые сигналы в задней оболочке и постцентральную извилину, более высокую дезактивацию в ДМН и гипоталамических областях и более низкую активацию во временных и теменных коре. Реакции активации мозга на пищу и сигналы кокаина в префронтальной и височной областях коры головного мозга, связанные с процессами вознаграждения, увеличивались с валентностью сигналов и коррелировали с рецепторами D2 / D3; в соответствии с общим нейронным субстратом для значения естественных и сигнальных сигналов, которые модулируются через опосредованную D2 / D3 рецепторную сигнализацию в зависимости.

Эта работа была выполнена при поддержке Национальных институтов злоупотребления алкоголем и алкоголизма (2RO1AA09481).

Авторы не сообщают никаких биомедицинских финансовых интересов или потенциальных конфликтов интересов.

• Bennett C, Miller M. fMRI надежность: влияние задачи и экспериментального дизайна. Cogn Affect Behav Neurosci. 2013 doi: 10.3758 / s13415-013-0195-1. [PubMed]
• Bernier B, Whitaker L, Morikawa H. Предыдущий опыт этанола усиливает синаптическую пластичность NMDA-рецепторов в брюшной тегментальной области. J Neurosci. 2011; 31: 5205-5212. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Берридж К, Робинсон Т. Парсинг. Тенденции Neurosci. 2003; 26 (9): 507-513. [PubMed]
• Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Условное высвобождение допамина у людей: исследование позитронной эмиссионной томографии [11C] raclopride с амфетамином. J Neurosci. 2007; 27 (15): 3998-4003. [PubMed]
• Bolla K, Ernst M, Kiehl K, Mouratidis M, Eldreth D, Contoreggi C, Matochik J, Kurian V, Cadet J, Kimes A. Префронтальная кортикальная дисфункция у абстинентных лиц, злоупотребляющих кокаином. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2004; 16 (4): 456-464. другие. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Bonson K, Grant S, Contoreggi C, Links J, Metcalfe J, Weyl H, Kurian V, Ernst M, London E. Нейронные системы и киназная кокаиновая тяга. Neuropsychopharmacology. 2002; 26 (3): 376-386. [PubMed]
• Caparelli E, Tomasi D. Пространственные пространственные фильтры нижних частот K-пространства могут увеличивать артефакты потерь сигнала в Echo-Planar Imaging. Biomed Signal Process Control. 2008; 3 (1): 107-114. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Caparelli EC, Tomasi D, Arnold S, Chang L, Ernst T. k-Космическое обнаружение суммарного движения для функциональной магнитно-резонансной томографии. NeuroImage. 2003; 20: 1411-1418. [PubMed]
• Carbo-Gas M, Vazquez-Sanroman D, Aguirre-Manzo L, Coria-Avila G, Manzo J, Sanchis-Segura C, Miquel M. Привлечение мозжечка в комаин-индуцированной памяти: картина экспрессии cFos у мышей, обученных приобретению условных предпочтение кокаина. Addict Biol. 2013 doi: 10.1111 / adb.12042. [Epub перед печатью] [PubMed]
• Чайлдресс А., Мозли П., МакЭлгин В., Фицджеральд Дж., Рейвич М., О'Брайен С. Лимбическая активация во время кия-индуцированной тяги к кокаину. Am J Psychiatry. 1999. 156 (1): 11–18. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Cornier M, McFadden K, Thomas E, Bechtell J, Eichman L, Bessesen D, Tregellas J. Различия в реакции нейронов на продукты питания при резистентности к ожирению по сравнению с лицами, страдающими ожирением. Physiol Behav. 2013; 110-111: 122-128. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Crockford D, Goodyear B, Edwards J, Quickfall J, эль-Guebaly N. Cue-индуцированная деятельность мозга у патологических игроков. Biol Psychiatry. 2005; 58 (10): 787-795. [PubMed]
• de Araujo I, Oliveira-Maia A, Sotnikova T, Gainetdinov R, Caron M, Nicolelis M, Simon S. Пищевая награда в отсутствие передачи рецепторов вкуса. Neuron. 2008; 57 (6): 930-941. [PubMed]
• Di Ciano P, Everitt B. Прямые взаимодействия между базолатеральной амигдалой и ядром acumbens core лежат в основе поведения кокаина в поисках крыс. J Neurosci. 2004; 24 (32): 7167-7173. [PubMed]
• Di Ciano P, Robbins T, Everitt B. Дифференциальные эффекты сердечной недостаточности ядра, оболочки или дорзальной полосатой жизни при персистенции, повторной схватке или восстановлении ответа на лекарственный парный кондиционирующий усилитель. Neuropsychopharmacology. 2008; 33 (6): 1413-1425. [PubMed]
• Drevets W, Gautier C, Price J, Kupfer D, Kinahan P, Grace A, Price J, Mathis C. Выделенное амфетамином высвобождение дофамина в брюшном полосатом теле человека коррелирует с эйфорией. Biol Psychiatry. 2001; 49 (2): 81-96. [PubMed]
• Erhardt S, Schwieler L, Engberg G. Возбудительные и ингибирующие реакции дофаминовых нейронов в брюшной тегментальной области до никотина. Synapse. 2002; 43 (4): 227-237. [PubMed]
• Первый М., Спитцер Р., Гиббон ​​М., Уильямс Дж. Структурированное клиническое интервью для расстройств оси I DSM-IV - Издание для пациентов (SCID-I / P, версия 2.0) Отдел биометрических исследований Психиатрического института штата Нью-Йорк; Нью-Йорк: 1996.
• Fox M, Snyder A, Vincent J, Corbetta M, Van Essen D, Raichle M. Человеческий мозг внутренне организован в динамические, антикоррелированные функциональные сети. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102 (27): 9673-9678. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Franken I, Hendriks V, Stam C, Van den Brink W. Роль допамина в обработке рецептов наркотиков у пациентов, зависимых от героина. Eur Neuropsychopharmacol. 2004; 14 (6): 503-508. [PubMed]
• Friston KJ, Ashburner J, Frith CD, Poline JB, Heather JD, Frackowiak RSJ. Пространственная регистрация и нормализация изображений. Hum Brain Mapp. 1995; 2: 165-189.
• Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA. Кю-индуцированная кокаиновая тяга: нейроанатомическая специфичность для потребителей наркотиков и лекарственные стимулы. Am J Psychiatry. 2000; 157 (11): 1789-1798. [PubMed]
• Goldstein R, Alia-Klein N, Tomasi D, Carrillo J, Maloney T, Woicik P, Wang R, Telang F, Volkow N. Передние гипоксиазы конусообразной коры в эмоционально значимую задачу в зависимости от кокаина. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106 (23): 9453-9458. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Goldstein R, Volkow N. Наркомания и ее основополагающая нейробиологическая основа: нейровизуализация доказательств участия лобной коры. Am J Psychiatry. 2002; 159 (10): 1642-52. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Грейс А. Тонико-фазическая модель регулирования допамин-системы и ее последствия для понимания жажды алкоголя и психостимулятора. Зависимость. 2000; 95 (Supp 2): S119-S128. [PubMed]
• Grahn J, Parkinson J, Owen A. Когнитивные функции хвостатого ядра. Prog Neurobiol. 2008; 86 (3): 141-155. [PubMed]
• Grant S, London E, Newlin D, Villemagne V, Liu X, Contoreggi C, Phillips R, Kimes A, Margolin A. Активация цепей памяти во время вызванной кией кокаиновой тяги. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93 (21): 12040-12045. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Haase L, Cerf-Ducastel B, Murphy C. Кортикальная активация в ответ на стимулы чистого вкуса при физиологических состояниях голода и сытости. Neuroimage. 2009; 44 (3): 1008-1021. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Haber S. Притальные базальные ганглии: параллельные и интегративные сети. J Chem Neuroanat. 2003; 26 (4): 317-330. [PubMed]
• Haber S, Кальзавара Р. Интегрирующая сеть кортико-базальных ганглиев: роль таламуса. Brain Res Bull. 2009; 78 (2-3): 69-74. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Haines D, Dietrichs E, Sowa T. Гипоталамо-мозжечковые и мозжелло-гипоталамические пути: обзор и гипотеза о мозговых цепях, которые могут влиять на вегетативные центры аффективного поведения. Мозг Бехав Эвол. 1984; 24 (4): 198-220. [PubMed]
• Hermann D, Smolka M, Wrase J, Klein S, Nikitopoulos J, Georgi A, Braus D, Flor H, Mann K, Heinz A. Блокада вызванной кией активации мозга абстинентных алкоголиков с помощью одного введения амисульприда, как измерено с помощью fMRI , Alcohol Clin Exp Res. 2006; 30 (8): 1349-1354. [PubMed]
• Hester R, Garavan H. Исполнительная дисфункция при наркомании кокаина: свидетельство дискордантной лобной, зубчатой ​​и мозжечковой активности. J Neurosci. 2004; 24 (49): 11017-11022. [PubMed]
• Kilts C, Gross R, Ely T, Drexler K. Нейронные корреляты вызванной кией тяги у женщин, зависимых от кокаина. Am J Psychiatry. 2004; 161 (2): 233-241. [PubMed]
• Kilts C, Schweitzer J, Quinn C, Gross R, Faber T, Muhammad F, Ely T, Hoffman J, Drexler K. Нейронная активность, связанная с тягой к наркотикам в зависимости от кокаина. 2001; 58 (4): 334-341. [PubMed]
• Кооб Г. Нейронные механизмы усиления лекарственного средства. Ann NY Acad Sci. 1992; 654: 171-191. [PubMed]
• Kosten T, Scanley B, Tucker K, Oliveto A, Prince C, Sinha R, Potenza M, Skudlarski P, Wexler B. Изменения в мозговой активности мозга и рецидив у пациентов, зависимых от кокаина. Neuropsychopharmacology. 2006; 31 (3): 644-650. [PubMed]
• Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed S. Интенсивная сладость превосходит награду кокаина. Plos One. 2007; 2: e698. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Li C, Huang C, Yan P, Bhagwagar Z, Milivojevic V, Sinha R. Нейронные корреляты импульсного контроля при торможении стоп-сигнала у мужчин, зависимых от кокаина. Neuropsychopharmacology. 2008; 33 (8): 1798-1806. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Лю Х, Шефер С., Лу Х, Гиллем К., Реа У, Куруп П., Ян Я, Народы Л., Штейн Е. Дорсолатеральное хвостатодное ядро ​​отличает кокаин от естественных связанных с наградами контекстных реплик. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110 (10): 4093-4098. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Logan JFJ, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor RR, Hitzemann R, Bendriem B, Gatley SJ и др. Графический анализ обратимого связывания радиолиганда от измерений временной активности, применяемых к исследованиям ПЭТ [N-11C-метил] - (-) - кокаина у людей. J Cereb Blood Flow Metab. 1990; 10 (5): 740-747. [PubMed]
• Luijten M, Veltman D, Hester R, Smits M, Pepplinkhuizen L, Franken I. Активация головного мозга, связанная с уклоном внимания у курильщиков, модулируется антагонистом дофамина. Neuropsychopharmacology. 2012; 37 (13): 2772-2779. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Mameli M, Halbout B, Creton C, Engblom D, Parkitna J, Spanagel R, Lüscher C. Синаптическая пластичность, вызванная кокаином: постоянство в адаптации триггеров VTA в NAc. Nat Neurosci. 2009; 12 (8): 1036-1041. [PubMed]
• Martinez D, Broft A, Foltin R, Slifstein M, Hwang D, Huang Y, Perez A, Frankle W, Cooper T, Kleber H. Кокаиновая зависимость и доступность d2-рецептора в функциональных подразделениях полосатого тела: взаимосвязь с поведением кокаина , Neuropsychopharmacology. 2004; 29 (6): 1190-1202. другие. [PubMed]
• Мейсон М, Нортон М, Ван Хорн Дж, Вегнер Д., Графтон С., Макра С. Блуждающие умы: сеть по умолчанию и независимая от стимула мысль. Наука. 2007; 315 (5810): 393-395. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• McLellan A, Kushner H, Metzger D, Peters R, Smith I, Grissom G, Pettinati H, Argeriou M. Пятое издание индекса тяжести зависимости. J Злоупотребление наркотиками. 1992; 9: 199-213. [PubMed]
• Moeller F, Steinberg J, Schmitz J, Ma L, Liu S, Kjome K, Rathnayaka N, Kramer L, Narayana P. Оперативная память активации fMRI у зависимых от кокаина субъектов: ассоциация с ответной реакцией. Psych Res Neuroimaging. 2010; 181: 174-182. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Mukherjee J, Christian B, Dunigan K, Shi B, Narayanan T, Satter M, Mantil J. Brain imaging 18F-fallypride у нормальных добровольцев: анализ крови, распределение, тест-тест и предварительная оценка чувствительности к эффектам старения на допамина D-2 / D-3. Synapse. 2002; 46 (3): 170-188. [PubMed]
• Naqvi N, Бечара А. Изоляция и наркомания: интероцептивный взгляд на удовольствие, побуждение и принятие решений. Brain Struct Funct. 2010; 214 (5-6): 435-450. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Naqvi N, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. Повреждение инсулы нарушает зависимость от курения сигарет. Наука. 2007; 315 (5811): 531-534. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Norgren R, Hajnal A, Mungarndee S. Gustatory вознаграждение и ядро ​​accumbens. Physiol Behav. 2006; 89 (4): 531-535. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• О'Брайен С., Чилдресс А., Эрман Р., Роббинс С. Обусловливающие факторы при злоупотреблении наркотиками: могут ли они объяснить принуждение? J Psychopharmacol. 1998. 12 (1): 15–22. [PubMed]
• Park K, Volkow N, Pan Y, Du C. Хронический кокаин гасит сигналы дофамина во время кокаиновой интоксикации и дисбаланса D1 по сигналу D2-рецептора. J Neurosci. 2013; 33 (40): 15827-15836. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Pasquereau B, Turner R. Ограниченное кодирование усилий дофаминовых нейронов в задаче компромисса с затратами. 2013; 33 (19): 8288-82300. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Phan K, Wager T, Taylor S, Liberzon I. Функциональная нейроанатомия эмоций: метаанализ исследований активации эмоций в PET и fMRI. Neuroimage. 2002; 16 (2): 331-348. [PubMed]
• Phillips P, Stuber G, Heien M, Wightman R, Carelli R. Подключенный допамин освобождает популяцию кокаина. Природа. 2003; 422 (6932): 614-618. [PubMed]
• Potenza M, Hong K, Lacadie C, Fulbright R, Tuit K, Sinha R. Нейронные корреляты вызванной стрессом и вызванной киной лекарственной тяги: влияния секса и кокаиновой зависимости. Am J Psychiatry. 2012; 169 (4): 406-414. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Salamone J, Correa M. Таинственные мотивационные функции мезолимбического дофамина. Neuron. 2012; 76 (3): 470-485. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Сондерс Б, Робинсон Т. Индивидуальная вариация в сопротивлении искушению: последствия для зависимости. Neurosci Biobehav Rev. 2013 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.008. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Шульц В., Даян П., Монтегю П. Нейронный субстрат предсказания и вознаграждения. Наука. 1997; 275 (5306): 1593-1599. [PubMed]
• Shrout P, ​​Fleiss J. Внутриклассовые корреляции: используется для оценки надежности rater. Психол Булл. 1979; 86 (2): 420-428. [PubMed]
• Smith D, Jones P, Williams G, Bullmore E, Robbins T, Ersche K. Перекрытие падения объема орбитального железа в отношении кокаина и индекса массы тела. Addict Biol. 2013 doi: 10.1111 / adb.12081. [PubMed]
• Stice E, Yokum S, Burger K, Epstein L, Small D. Молодежь, подверженная риску ожирения, демонстрирует более активную активацию полосатого и соматосенсорного регионов в пищу. J Neurosci. 2011; 31 (12): 4360-4366. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Thanos P, Robison L, Nestler E, Kim R, Michaelides M, Lobo M, Volkow N. Отображение метаболической связи мозга у крыс-крыс с μPET и оптогенетической стимуляцией. J Neurosci. 2013; 33 (15): 6343-6349. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Thoma P, Bellebaum C, Koch B, Schwarz M, Daum I. Мозжечок участвует в реверсивном обучении на основе вознаграждения. Мозжечок. 2008; 7 (3): 433-443. [PubMed]
• Thomas M, Kalivas P, Shaham Y. Нейропластичность в мезолимбической системе допамина и кокаиновой зависимости. Br J Pharmacol. 2008; 154 (2): 327-342. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Tomasi D, Caparelli EC, Chang L, Ernst T. fMRI-акустический шум изменяет активацию мозга во время задач рабочей памяти. Neuroimage. 2005; 27: 377-386. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Tomasi D, Ernst T, Caparelli E, Chang L. Общие шаблоны дезактивации во время рабочей памяти и задачи визуального внимания: внутрисубъектное исследование FMRI в 4 Tesla. Hum Brain Mapp. 2006; 27: 694-705. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Tomasi D, Volkow N. Дисфункция стриатокортикального пути при наркомании и ожирении: различия и сходства. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2013; 48 (1): 1-19. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Tomasi D, Volkow N, Wang R, Telang F, Wang G, Chang L, Ernst T, Fowler J. Допаминские транспортеры в Стриатуме коррелируют с деактивацией в сети режима по умолчанию во время Visuospatial Attention. PLoS ONE. 2009; 4 (6): e6102. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, N, Mazoyer B, Joliot M. Автоматизированная анатомическая маркировка активации в SPM с использованием макроскопической анатомической парсерации MNI MRI однополюсного мозга. Neuroimage. 2002; 15 (1): 273-289. [PubMed]
• Ventura J, Liberman R, Green M, Shaner A, Mintz J. Обучение и обеспечение качества с помощью структурированного клинического интервью для DSM-IV (SCID-I / P). Психиатрическая Рес. 1998; 79 (2): 163-173. [PubMed]
• Volkow N, Ding Y, Fowler J, WG G. Кокаиновая зависимость: гипотеза, полученная из исследований изображений с использованием ПЭТ. J Addict Dis. 1996; 15 (4): 55-71. [PubMed]
• Volkow N, Fowler J, Wang GJ. Воспроизводимость повторных измерений связывания углерода-11-раклоприда в мозге человека. J Nucl Med. 1993a; 34: 609-613. al e. [PubMed]
• Volkow N, Fowler J, Wang G, Telang F, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson J. Когнитивный контроль тяги к наркотикам тормозит районы вознаграждения мозга у лиц, злоупотребляющих кокаином. Neuroimage. 2010a; 49 (3): 2536-2543. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Volkow N, WG G, Baler R. Reward, допамин и контроль приема пищи: последствия для ожирения. Тенденции Cogn Sci. 2011a; 15 (1): 37-46. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Hitzemann R, Angrist B, Gatley S, Logan J, Ding Y, Pappas N. Ассоциация вызванной метилфенидатом жажды с изменениями правого стриато-орбитофронтального метаболизма у лиц, злоупотребляющих кокаином: последствия в зависимости. Am J Psychiatry. 1999a; 156 (1): 19-26. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Angrist B, Hitzemann R, Lieberman J, Pappas N. Воздействие метилфенидата на метаболизм глюкозы в региональном сообществе у людей: отношение к рецепторам дофамина D2. Am J Psychiatry. 1997a; 154 (1): 50-55. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Gatley S, Hitzemann R, Chen A, Dewey S, Pappas N. Снижение стриарной допаминергической реакции у детоксифицированных кокаинозависимых субъектов. Природа. 1997b; 386 (6627): 830-833. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Gatley S, Wong C, Hitzemann R, Pappas N. Усиление эффектов психостимуляторов у людей связано с увеличением дофамина мозга и заполнением D (2) рецепторов. J Pharmacol Exp Ther. 1999b; 291 (1): 409-415. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Wong C, Gatley S, Gifford A, Ding Y. «Нехедоническая» мотивация пищи у людей включает допамин в дорзальном полосатом теле, а метилфенидат усиливает этот эффект. Synapse. 2002; 44 (3): 175-180. другие. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R. Получение эндогенной конкуренции с дофамином с [11C] раклопридом в мозге человека. Synapse. 1994; 16 (4): 255-262. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D. Схема наркомании в мозге человека. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2012a; 52: 321-336. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D, Baler R. Продовольствие и лекарство: наложение схем на ожирение и зависимость от людей. Curr Top Behav Neurosci. 2012b [Epub перед печатью]: DOI: 10.1007 / 7854_2011_169. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D, Telang F. Наркомания: за пределами схемы вознаграждения допамина. Proc Natl Acad Sci US A. 2011b; 108 (37): 15037-15042. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Telang F, Fowler J, Logan J, Childress A, Jayne M, Ma Y, Wong C. Сигналы кокаина и дофамина в дорсальном полосатом теле: механизм тяги в зависимости от кокаина. J Neurosci. 2006; 26 (4): 6583-6588. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Tomasi D, Baler R. Увлекательная размерность ожирения. Biol Psychiatry. 2013; 73 (9): 811-818. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Tomasi D, Telang F, Fowler J, Pradhan K, Jayne M, Logan J, Goldstein R, Alia-Klein N. Метилфенидат ослабляет торможение лимбического мозга после воздействия кокаиновых доз у лиц, злоупотребляющих кокаином. PLoS ONE. 2010b; 5 (6): e11509. другие. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Снижение доступности рецептора дофамина D2 связано с уменьшением лобного метаболизма у лиц, злоупотребляющих кокаином. Synapse. 1993b; 14 (2): 169-177. [PubMed]
• Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, Dewey SL, Logan J, Bendriem B, Christman D. Влияние хронического злоупотребления кокаином на постсинаптические рецепторы дофамина. Am J Psychiatry. 1990; 147: 719-724. другие. [PubMed]
• Wanat M, Willuhn I, Clark J, Phillips P. Phasic допамин в аппетитном поведении и наркомании. Curr Drug Abuse Rev. 2009; 2: 195-213. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Wang G, Smith L, Volkow N, Telang F, Logan J, Tomasi D, Wong C, Hoffman W, Jayne M, Alia-Klein N. Снижение активности допамина предсказывает рецидив у лиц, злоупотребляющих метамфетамином. Мол Психиатрия. 2011; 17 (9): 918-925. другие. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Ван Г., Томаси Д., Волков Н., Ван Р. Т., Ф., Капарелли Е., Дунаевич Е. Влияние комбинированной терапии налтрексоном и бупропионом на реактивность мозга на пищевые сигналы. Int J Obes. DOI 2013: 10.1038 / ijo.2013.145. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Wang G, Volkow N, Felder C, Fowler J, Levy A, Pappas N, Wong C, Zhu W, Netusil N. Усиленная активность покоя оральной соматосенсорной коры у тучных субъектов. Neuroreport. 2002; 13 (9): 1151-1155. [PubMed]
• Wang G, Volkow N, Fowler J, Cervany P, Hitzemann R, Pappas N, Wong C, Felder C. Региональная активация метаболизма мозга во время жажды, вызванной отзывом предыдущих опытов с наркотиками. Life Sci. 1999; 64 (9): 775-784. [PubMed]
• Wang G, Volkow N, Logan J, Pappas N, Wong C, Zhu W, Netusil N, Fowler J. Brain dopamine и ожирение. Ланцет. 2001; 357 (9253): 354-357. [PubMed]
• Weiss F, Maldonado-Vlaar C, Parsons L, Kerr T, Smith D, Ben-Shahar O. Контроль поведения кокаина с помощью стимулируемых лекарственными средствами стимулов у крыс: влияние на восстановление поэтапного ответа на принимаемые ответные и внеклеточные уровни дофамина в миндалине и ядра. Proc Natl Acad Sci US A. 2000; 97 (8): 4321-4326. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• West A, Grace A. Противоположные влияния активации эндогенных дофаминов D1 и D2 на состояния активности и электрофизиологические свойства полосатых нейронов: исследования, объединяющие внутриклеточные записи и обратный микродиализ in vivo. J Neurosci. 2002; 22 (1): 294-304. [PubMed]
• Мудрые R. Роли для нигростриата - не только мезокортиколибм-допамин в награде и зависимости. Тенденции Neurosci. 2009; 32: 517-524. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Wong D, Kuwabara H, Schretlen D, Bonson K, YZ, Nandi A, Brasic J, Kimes A, Maris M, Kumar A. Увеличенное заполнение дофаминовых рецепторов в полосатом теле человека во время вызванной кией кокаиновой тяги. Neuropsychopharmacology. 2006; 31 (12): 2716-2727. другие. [PubMed]
• Worsley K, Evans A, Marrett S, Neelin P. Трехмерный статистический анализ для исследований активации CBF в мозге человека. J Cereb Blood Flow Metab. 1992; 12 (6): 900-918. [PubMed]
• Zijlstra F, Booij J, van den Brink W, Franken I. Striatal dopamine D2-рецепторное связывание и высвобождение дофамина во время вызванной кией тяги у недавно воздержавшихся опиатно-зависимых самцов. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18 (4): 262-270. [PubMed]