Сниженная чувствительность к инсулину связана с меньшим эндогенным допамином у рецепторов D2 / 3 в брюшной полосе здоровых людей без носа (2015)

Int J Neuropsychopharmacol. 2015 Feb 25. pii: pyv014. doi: 10.1093 / ijnp / pyv014.

Караваджо F1, Борлидо С1, Hahn M1, Feng Z1, Fervaha G1, Gerretsen P1, Накадзима S1, Plitman E1, Chung JK1, Ивата Й1, Уилсон А1, Remington G1, Графф-Герреро A2.

Абстрактные

ЗАДНИЙ ПЛАН:

Пищевая зависимость - обсуждаемая тема в области нейронауки. Данные свидетельствуют о том, что диабет связан с уменьшением уровня базального дофамина в ядре accumbens, подобно людям с наркоманией, Неизвестно, связана ли чувствительность к инсулину к эндогенным уровням допамина в брюшном полосатом теле человека. Мы исследовали это с использованием агониста допамина D2/3 рецепторный радиотравец [11C] - (+) - PHNO и острую проблему истощения дофамина. В отдельной выборке здоровых людей мы исследовали, может ли истощение дофамина повлиять на чувствительность к инсулину.

МЕТОДЫ:

Чувствительность к инсулину оценивали для каждого субъекта из глюкозы и инсулина натощак на плазме с использованием оценки модели гомеостаза II. Одиннадцать здоровых необследованных и недиабетических лиц (женщина 3) предоставили базовый уровень [11C] - (+) - PHNO-сканирование, 9 которого обеспечил сканирование при истощении дофамина, позволяя оценить эндогенный допамин при допамине D2/3 рецептор. Дофаминное истощение было достигнуто через альфа-метил-паратирозин (64mg / кг, ПО). У здоровых людей 25 (женщина 9) голодающая плазма и глюкоза были получены до и после истощения дофамина.

РЕЗУЛЬТАТЫ:

Эндогенный допамин в доральном вентральном полосатом дофамине D2/3 рецептор был положительно коррелирован с чувствительностью к инсулину (г(7) =. 84, P = .005) и отрицательно коррелирует с уровнями инсулина (r (7) = -. 85, P = .004). Уровни глюкозы не коррелировали с эндогенным дофамином в доральном вентральном стриатуме D2/3 рецептор (r (7) = -. 49, P = .18). Последовательно, острое истощение дофамина у здоровых людей значительно уменьшало чувствительность к инсулину (t (24) = 2.82, P = .01), повышенный уровень инсулина (t (24) = - 2.62, P = .01), и не меняли уровни глюкозы (t (24) = - 0.93, P = .36).

Вывод

У здоровых людей снижение чувствительности к инсулину связано с меньшим количеством эндогенного дофамина при допаминах D2/3 рецептора в брюшном полосатом теле. Кроме того, острое истощение допамина снижает чувствительность к инсулину. Эти данные могут иметь важные последствия для нейропсихиатрических популяций с нарушениями метаболизма.

© Автор 2015. Опубликовано издательством Oxford University Press от имени CINP.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА:

D2; сахарный диабет; дофамин; глюкоза; инсулин

Введение

Постоянное увеличение распространенности ожирения и диабета в Северной Америке, которое, как полагают, связано с чрезмерным потреблением продуктов с высоким содержанием жиров / с высоким содержанием сахара, создает серьезную нагрузку на общественное здравоохранение (Mokdad и др., 2001; Seaquist, 2014). Концепция пищевой зависимости, где продукты с высоким вкусом считаются полезными, как наркотики злоупотребления (Lenoir и др., 2007), остается предметом горячо обсуждаемой темы (Ziauddeen et al., 2012; Volkow и др., 2013a). В in vivo исследования изображений мозга у людей поддержали эту концепцию, демонстрируя сходные мозговые изменения между людьми с ожирением и лицами с наркоманией (Volkow и др., 2013a, 2013b). Более конкретно, было продемонстрировано использование позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), в которой люди с ожирением и люди с наркоманией имеют меньше допамина D2/3 рецептор (D2/3R) наличие в полосатом теле (Wang et al., 2001), наркоманоподобный нейронный маркер также наблюдался у грызунов, которые перегружают вкусные продукты (Джонсон и Кенни, 2010).

Доцетат стриалата, особенно в брюшной полосе (VS), является важным модулятором вознаграждения и потребления продуктов питания и лекарств (Palmiter, 2007). Несколько доказательств свидетельствуют о том, что диабет и снижение чувствительности к инсулину (IS) могут быть связаны с уменьшением эндогенного дофамина в ВС. Сниженная дофаминергическая активность мозга наблюдалась у диабетических грызунов и посмертных человеческих мозгов, о чем свидетельствуют снижение скорости синтеза дофамина (Crandall и Fernstrom, 1983; Трульсон и Химмель, 1983; Saller, 1984; Bitar и др., 1986; Bradberry et al., 1989; Коно и Такада, 1994) и метаболизм (Saller, 1984; Kwok et al., 1985; Bitar и др., 1986; Kwok и Juorio, 1986; Lackovic и др., 1990; Чэнь и Ян, 1991; Лим и др., 1994). Грызуны, сделанные гипоинсулинемическим путем стрептозотоцина, демонстрируют снижение базальных уровней допамина в ядре accumbens (Murzi et al., 1996; O'Dell и др., 2014), а также притупленное высвобождение допамина в ответ на амфетамин (Murzi et al., 1996; O'Dell и др., 2014). Примечательно, что инсулин модулирует экспрессию поверхности клетки (Garcia et al., 2005; Daws и др., 2011) и функции (Owens и др., 2005; Sevak и др., 2007; Уильямс и др., 2007; Schoffelmeer и др., 2011) переносчика допамина (DAT). Более того, рецепторы инсулина экспрессируются в ядре accumbens и в дофаминергических нейронах среднего мозга (Werther et al., 1987; Figlewicz и др., 2003), где они могут модулировать нейронный обжиг, энергетический гомеостаз и поведенческие реакции на полезные стимулы, такие как еда, кокаин и амфетамин (Galici и др., 2003; Konner и др., 2011; Schoffelmeer и др., 2011; Mebel et al., 2012; Labouebe et al., 2013). В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что снижение ИБ может быть связано с более низкими уровнями эндогенного дофамина в ВС.

На сегодняшний день исследования 2 PET исследовали взаимосвязь между половым дофамином D2/3R и уровни голодающих нейроэндокринных гормонов (Данн и др., 2012; Guo et al., 2014). Использование антагонистического радиотерапевта [18F] -fallypride, Данн и его коллеги (2012) показали, что допамин D2/3R в ВС было отрицательно коррелировано с ИБ в образце тучных и необъединенных самцов. Поскольку связывание радиотерапевта чувствительно к эндогенному дофамину в начале исследования (Laruelle и др., 1997; Verhoeff et al., 2001), одно из возможных объяснений этого вывода состоит в том, что лица с уменьшенным ИБ имеют менее эндогенный допамин, занимающий D2/3R в ВС и, следовательно, более связывание радиотерапевта в начале исследования. Было также продемонстрировано с ПЭТ, что люди с кокаиновой зависимостью имеют менее эндогенный допамин при D2/3R в VS (Martinez и др., 2009). Доказательства того, что люди с более высокой резистентностью к инсулину также имеют менее эндогенный допамин при D2/3R в VS будет поддерживать модулятивную роль передачи сигналов инсулина на допаминергические цепи вознаграждения мозга (Daws и др., 2011) и поведение, связанное с пищевыми продуктами (Pal et al., 2002). Однако в исследованиях in vivo не было показано, как прямые оценки уровня эндогенных допамина в D2/3R в VS относятся к оценкам IS у людей.

Использование ПЭТ с определенными радиолигандами для D2/3R, можно получить прямые оценки эндогенного допамина, занимающего D2/3R у людей in vivo. Это может быть достигнуто путем сравнения процентного изменения потенциала связывания (BPND) между исходным ПЭТ-сканированием и сканированием при остром истощении дофамина (Laruelle и др., 1997; Verhoeff et al., 2001). Основываясь на модели занятости, поскольку связывание радиоактивного агента с D2/3R чувствителен к уровням допамина в начале исследования, изменениям в АДND после истощения дофамина отражают, сколько допамина занимало рецепторы на исходном уровне (Laruelle и др., 1997; Verhoeff et al., 2001). Острый допамин может быть достигнут у людей путем ингибирования синтеза дофамина через ингибитор тирозингидроксилазы альфа-метилпаратирозин (AMPT). Эта парадигма была использована для выяснения различий в уровнях эндогенных допамина, занимающих D2/3R в полосатом теле лиц с нейропсихиатрическими заболеваниями (Martinez и др., 2009).

Наша группа разработала [11C] - (+) - PHNO, первый агонистический ПЭТ-радиотерьер для D2/3Р (Wilson et al., 2005; Graff-Guerrero и др., 2008; Caravaggio et al., 2014). Использование агонистического лучепреломляющего средства, которое должно более точно имитировать связывание эндогенного лиганда, может предложить более чувствительную и функционально значимую оценку эндогенного дофамина у людей. Кроме того, мы недавно подтвердили использование [11C] - (+) - PHNO для оценки уровней эндогенного дофамина при D2/3R, используя вызов AMPT (Caravaggio et al., 2014). В совокупности данные in vivo человека свидетельствуют о том, что этот индикатор более чувствителен к различиям в уровнях эндогенных дофаминов, чем антагонистические радиоизотопы, такие как [11C] -раклоридом (Shotbolt и др., 2012; Caravaggio et al., 2014) и, следовательно, может быть лучше при выяснении различий в уровнях эндогенных допамина при D2/3R у людей. С помощью [11C] - (+) - индекс массы тела PHNO (ИМТ) в пределах неосложненного диапазона был положительно коррелирован с BPND в ВС, но не дорсальный стриатум (Caravaggio et al., 2015). Одним из возможных объяснений этого вывода является то, что люди с большим ИМТ имеют менее эндогенный допамин, занимающий D2/3R в VS. Этот предыдущий вывод также поддерживает исследование взаимосвязи между IS и эндогенным дофамином, конкретно в VS, как измерено с помощью [11С] - (+) - PHNO.

С помощью [11C] - (+) - PHNO и острая парадигма истощения дофамина, мы попытались в первый раз изучить, могут ли оценки эндогенного дофамина при D2/3R в ВС здоровых, небелых людей связаны с ИБ. Мы предположили, что у людей с уменьшенным ИБ будет меньше эндогенного допамина, занимающего D2/3R в VS на базовой линии. Здоровых участников оценивали, чтобы предоставить: 1) доказательство концепции взаимосвязи между допамином и дофамином мозга без наличия смешающих изменений, которые могут возникать в болезненных состояниях; и 2) является эталоном для будущих сравнений в клинических группах. Мы также стремились определить, может ли снижение эндогенного дофамина с AMPT привести к изменениям ИБ у здоровых людей. Уточнение взаимосвязи между уровнями IS и допамина в мозге человека in vivo станет важным первым шагом в понимании взаимосвязи между метаболическим здоровьем, энергетическим гомеостазом и цепями вознаграждения мозга в области здоровья и болезней (Volkow и др., 2013a, 2013b).

Методы и материалы

Участниками

Ранее сообщалось о данных для 9 участников, которые вносят вклад в часть исследования, оценивающего эндогенный допамин с ПЭТ,Caravaggio et al., 2014). Все участники были правыми и свободными от каких-либо серьезных медицинских или психиатрических расстройств, как это определено клиническим интервью, мини-международным нейропсихиатрическим интервью, основными лабораторными исследованиями и электрокардиографией. Участники были некурящими и должны были иметь отрицательный экран мочи для наркотиков злоупотребления и / или беременности при включении и перед каждым ПЭТ-сканированием. Исследование было одобрено Советом по этике исследований Центра наркомании и психического здоровья в Торонто, и все участники предоставили письменное информированное согласие.

Метирозин / Администрация AMPT

Процедура истощения дофамина, вызванного AMPT, была опубликована в другом месте (Verhoeff et al., 2001; Caravaggio et al., 2014). Вкратце, истощение дофамина было вызвано пероральным введением 64 мг метирозина на килограмм веса тела в течение 25 часов. Независимо от веса ни один участник не получил дозу> 4500 мг. Метирозин вводили в 6 равных дозах в следующее время: 9:00, 12:30 (после 3.5 часов), 5:00 (после 8 часов) и 9:00 (после 12 часов) в день 1. и 6:00 (после 21 часа) и 10:00 (после 25 часов) на второй день. ПЭТ-сканирование после AMPT было запланировано на 2:12, через 28 часов после начальной дозы метирозина. Субъекты находились под непосредственным наблюдением во время введения AMPT и спали всю ночь на исследовательских койках, выделенных в больнице, чтобы облегчить график дозирования AMPT и отслеживать возможные побочные эффекты. Кроме того, испытуемые были проинструктированы выпивать по крайней мере 4 л жидкости в течение 2-дневного приема, чтобы предотвратить образование кристаллов AMPT в моче, а потребление жидкости контролировалось для обеспечения соблюдения. Кроме того, для подщелачивания мочи, что увеличивает растворимость AMPT, бикарбонат натрия (1.25 г) вводился перорально в 10:00 вечера накануне первого дня приема и в 1:7 утра в первый день приема.

Данные плазменной плазмы

Участникам было предложено воздержаться от еды и питьевых жидкостей, за исключением воды для 10 до 12 часов до сбора крови, собранной в 9: 00 am. Для участников, которые предоставили ПЭТ-сканирование (n = 11), работа натощак крови была собрана в день базового ПЭТ-сканирования. Двадцать пять здоровых участников (женщины 9, средний возраст = 31 ± 11, BMI: 22-28) обеспечили работу натощак крови (9: 00 am) в начале исследования и после приема доз 5 AMPT. Для 13 этих предметов удалось собрать кровь за 24 часов. Для оставшихся предметов 4 обеспечил работу 6 в течение 7 дней, 4 предоставил 10 в течение 14 дней, а 2 предоставил 36 в течение 43 дней. Кровь для измерения глюкозы была собрана в серой закупоренной трубке 4-мл, содержащей фторид натрия в качестве консерванта, и оксалат калия в качестве антикоагулянта. Плазму анализировали на глюкозу на EXL 200 Analyzer (Siemens) с использованием метода гексокиназы-глюкозы-6-фосфатдегидрогеназы. Кровь для измерения инсулина собирали в красной пробирке 6-мл без добавок. Сыворотку анализировали на анализаторе доступа 2 (Beckman Coulter) с использованием парамагнитной частицы, хемилюминесцентного иммуноанализа для количественного определения уровней инсулина в сыворотке человека. Индекс IS для удаления глюкозы оценивался для каждого испытуемого из глюкозы и инсулина натощак на плазме с использованием модели оценки гомеостаза II (HOMA2), рассчитанной с помощью калькулятора Университета Оксфорда HOMA2 (v2.2.2; http://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/) (Уоллес и др., 2004). Оценки IS, полученные с использованием HOMA2, сильно коррелируют с оценками, полученными с помощью метода гиперинсулинемико-эвгликемического зажима (Matthews и др., 1985; Леви и др., 1998).

PET Imaging

Участники прошли 2 [11C] - (+) - PHNO PET, один - в исходных условиях, а другой - через 25 часов после истощения дофамина, вызванного AMPT. Радиосинтез [11C] - (+) - PHNO и получение изображений ПЭТ были подробно описаны в другом месте (Wilson et al., 2000, 2005; Graff-Guerrero и др., 2010). Вкратце, изображения были получены с использованием камеры PET-камеры с высоким разрешением (CPS-HRRT, Siemens Molecular Imaging), измеряющей радиоактивность в срезах мозга 207 с толщиной 1.2mm каждый. Разрешение в плоскости было ~ 2.8mm полной ширины при половинном максимуме. Передача сканирования была получена с использованием 137Cs (T1/2 = 30.2 yr, E = 662 KeV) однофотонный точечный источник для обеспечения коррекции затухания, а данные эмиссии были получены в режиме списка. Исходные данные были восстановлены путем отфильтрованной обратной проекции. Для базовой линии [11C] - (+) - PHNO (n = 11), средняя доза радиоактивности была 9 (± 1.5) mCi, с удельной активностью 1087 (± 341) mCi / мкмоль и инъецированной массой 2.2 (± 0.4) мкг. Для дофаминовых сканирований (n = 9) средняя доза радиоактивности составляла 9 (± 1.6) mCi с удельной активностью 1044 (± 310) mCi / мкмоль и инъецированной массой 2.1 (± 0.4) мкг. Не было никакой разницы в средней дозе радиоактивности (t(8) = 0.98, P= .36), удельная активность (t(8) = 1.09, P= .31) или массовое введение (t(8) = - 0.61, P= .56) между сканированием базовой линии и дофамином (n = 9). [11C] - (+) - данные сканирования PHNO были получены для постинъекции минут 90. После завершения сканирования данные были переопределены в кадры 30 (1-15 из 1-минутной продолжительности и 16-30 с длительностью 5-минут).

Анализ изображений

Анализ области интереса (ROI) для [11C] - (+) - PHNO подробно описана в другом месте (Graff-Guerrero и др., 2008; Tziortzi et al., 2011). Вкратце, кривые временной активности (TAC) из ROI были получены из динамических изображений PET в естественном пространстве относительно координированного MRI-изображения каждого субъекта. Совместная регистрация МРТ каждого субъекта в ПЭТ-пространстве была достигнута с использованием стандартизованного алгоритма взаимной информации (Studholme и др., 1997), как это реализовано в SPM2 (SPM2, Wellcome Department of Cognitive Neurology, London; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). TAC анализировали с использованием упрощенного метода ссылочной ткани (Ламмерцма и Юм, 1996) с использованием мозжечка в качестве эталонной области для получения количественной оценки связывания: потенциал связывания относительно незаменимого отсека (BPND), как определено консенсусной номенклатурой для визуализации in vivo обратимо связывающихся радиолигандов (Innis et al., 2007). Реализация базовой функции упрощенного метода ссылочной ткани (Gunn и др., 1997) был применен к динамическим изображениям ПЭТ для создания параметрического воксельного ВРND карты с использованием PMOD (v2.7, PMOD Technologies, Цюрих, Швейцария). Диапазон, в котором генерировались базовые функции (K2а мин - K2max) был 0.006 до 0.6. Эти изображения были пространственно нормированы в пространство мозга MNI с помощью интерполяции Nearest Neighbor с размером воксела, зафиксированного в 2 × 2 × 2mm3 используя SPM2. Региональная BPND оценки затем были получены из ROI, определенных в пространстве MNI. VS и дорсальный стриатум (дорсальный хвостатый, далее хвостатый и дорсальный путамен, далее putamen) определяли согласно Mawlawi et al. (2001).

Оценка уровней эндогенного дофамина

Оценки уровней эндогенного дофамина при D2/3R были основаны на модели занятости, в которой связывание радиоизотопов, таких как [11C] - (+) - PHNO для D2/3R чувствителен к уровням допамина (Laruelle и др., 1997; Verhoeff et al., 2001; Cumming и др., 2002). С этой моделью предполагается, что: 1) исходный уровень D2/3R BPND смешивается с эндогенным дофамином, то есть чем выше концентрация допамина, тем ниже значение D2/3R BPND; 2) D2/3R BPND под истощением более точно отражает истинный статус числа D2/3Р; и 3) дробное увеличение D2/3R BPND после истощения допамина [т. е. 100 * (истощение BPND - базовый BPND) / Базовый уровень АДND = % ΔBPND] линейно пропорциональна концентрации базового дофамина при D2/3R, при условии, что процесс истощения дофамина не изменяет числа и сродства D2/3R. Таким образом,% ΔBPND, при соответствующих предположениях, считается полуколичественным индексом эндогенных уровней допамина при D2/3Р (Verhoeff et al., 2001). Основываясь на наших предыдущих анализах, мы не смогли оценить эндогенный допамин в субстанциальной нигре, и мы не смогли достоверно оценить эндогенный допамин в гипоталамусе и вентральном паллидуме для всех субъектов (Caravaggio et al., 2014). Поэтому эти РКИ не были исследованы в текущем анализе.

Статистический анализ

Наша априорная гипотеза заключалась в изучении взаимосвязи между IS и эндогенным дофамином в VS. Мы провели разведочный анализ между ИД и эндогенным дофамином в остальной части полосатого тела: хвостат, потаман и глобус паллидус.

Отношения между базовым BPND и ИС были исследованы в ROI только для того, чтобы прояснить любые результаты с эндогенными уровнями дофамина (если таковые имеются). Статистический анализ проводился с использованием SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, IL) и GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla, CA). Нормальность переменных определялась с помощью теста Д'Агостино-Пирсона. Уровень значимости для всех семенников был установлен на уровне P<05 (двусторонний).

Итоги

Одиннадцать здоровых, нонбезевых и недиабетических индивидуумов (женщина 3) участвовали в исследовании PET; подмножество этих данных было ранее сообщено (Таблица 1) (Caravaggio et al., 2014). В рамках полной выборки предметов (n = 11) исследование корреляций между метаболическими переменными участника выявило, что возраст был положительно коррелирован с окружностью талии (r(9) =. 76, P= .007), и окружность талии была положительно коррелирована с уровнями натощак инсулина (r(9) =. 80, P= .003) (Таблица 2).

Таблица 1. 

Демографические данные участника

 Участники базового ПЭТ 

(П = 11)

AMPT-ПЭТ 

Участниками

(П = 9)

Age (years)29 (8)29 (9)
ассортимент:20-4320-43
Натощак глюкозы (ммоль / л)5 (0.3)5 (0.3)
ассортимент:4.3-5.34.3-5.3
Натощащий инсулин (пмоль / л)31 (25)34 (26)
ассортимент:15-10115-101
Чувствительность к инсулину (% S)211 (70)197 (70)
ассортимент:53-27653-276
Индекс массы тела (кг / мХNUMX)25 (2.4)25 (2.4)
ассортимент:22-2822-28
Окружность талии (см)35 (6)36 (7)
ассортимент:27-5227-52

  • Значения указывают средние значения стандартного отклонения в скобках.

    Сокращения: AMPT, альфа-метил-паратирозин; ПЭТ, позитронно-эмиссионная томография.

Таблица 2. 

Корреляции Пирсона между метаболическими переменными

 ВозрастBMIОбхват талииГлюкоза натощакПостирочный инсулин
Инсулиновая чувствительность-0.179 (P= .599)-0.571 (P = .067)-0.602† (P = .050)-0.517 (P = .103)-0.926 (P = .0001)
Напольный инсулин0.422 (P = .196)0.529 (P = .095)0.795** (P = .003)0.598† (P = .052) 
Глицерин натощак0.420 (P = .199)0.063 (P = .855)0.516 (P = .104)  
Обхват талии0.756** (P = .007)0.466 (P = .149)   
Индекс массы тела0.050 (P = .883)    

  • †Корреляция находится на уровне уровня значимости: 0.05 (2-tailed).

  • **Корреляция значительна на уровне 0.01 (2-tailed).

  • Корреляция значительна на уровне 0.001 (2-tailed).

Девять из субъектов 11 обеспечивали как базовое ПЭТ-сканирование, так и сканирование при остром поражении дофамином, вызванным АМФТ; это обеспечило оценки эндогенного допамина, занимающего D2/3R в VS на базовой линии (т. Е. Процентное изменение в [11C] - (+) - PHNO BPND до и после истощения дофамина). Предполагаемое исходное содержание дофамина D2/3R в VS было положительно коррелировано с IS (r(7) =. 84, P= .005) (Рисунок 1), a корреляция, которая оставалась после статистического контроля независимо от возраста (r(6) =. 86, P= .007), BMI (r(6) =. 72, P= .04), окружность талии (r (6) =. 75, P= .03) и уровни AMPT в плазме (r(6) =. 84, P= .009). Одновременно предполагаемое исходное содержание дофамина D2/3R в VS отрицательно коррелировали с уровнями натощак натощак (r(7) = -. 85, P= .004), но не коррелировали с уровнями глюкозы натощак (r(7) = -. 49, P= .18). Замещение допамина в ВС не коррелировало с ИМТ (r(7) =. 09, P= .80) или окружность талии (r(7) = -. 30, P= .41).

Рисунок 1. 

Связь между оцененной чувствительностью к инсулину (IS) и эндогенным дофамином при D2/3 рецепторы (D2/3R) в брюшной полосе (VS) здоровых людей 9.

Примечательно, что приведенные выше корреляции с оценкой исходной дозы допамина D2/3R были вызваны прежде всего заполнением дофамином в правом VS, но не левым VS. В частности, доля допамина в левом ВС не коррелировала с ИБ (r(7) =. 41, P= .28), уровни натощак инсулина (r(7) = -. 46, P= .22) или глюкозу (r(7) = -. 33, P= .39), тогда как доля допамина в правых ВС была положительно коррелирована с ИБ (r(7) =. 75, P= .01), отрицательно коррелированный с уровнями натощак инсулина (r(7) = -. 73, P= .02) и не коррелирует с уровнями глюкозы (r(7) = -. 39, P= .31).

В рамках полной выборки предметов (n = 11) базовый уровень [11C] - (+) - PHNO BPND в правой VS отрицательно коррелировала с оценкой IS (r(9) = -. 65, P= .02) (Рисунок 2). Таким образом, участники с самыми низкими уровнями эндогенного допамина, занимающие D2/3R имел самый высокий показатель АДND на исходном уровне, в соответствии с уменьшенной конкуренцией за привязку трассера эндогенным дофамином с уменьшенным ИБ. Одновременно уровни натощак инсулина были положительно коррелированы с [11C] - (+) - PHNO BPND в правом VS (r(9) =. 77, P= .006), тогда как не было корреляции с уровнями глюкозы натощак (r(9) =. 27, P= .43). Примечательно, что [11C] - (+) - PHNO BPND в левом VS не коррелирует с IS (r(9) = -. 35, P= .29) или уровни натощак инсулина (r(9) =. 53, P= .09) и глюкозы (r(9) =. 08, P= .81).

Рисунок 2. 

Связь между исходным дофамином D2/3 рецептор (D2/3R) - [11C] - (+) - PHNO BPND - и оцененная чувствительность к инсулину (IS) у здоровых людей 11.

Исследовательский анализ показал, что оценка ИС не коррелировала с оценками эндогенного дофамина при D2/3R в хвостатом (r(7) =. 47, P= .20), putamen (r(7) =. 52, P= .15) или globus pallidus (r(7) =. 33, P= .40). Не было также никаких корреляций между оценками допамина в этих регионах и уровнями натощак инсулина или глюкозы, а также облучением ИМТ и окружности талии (все P> .05; данные не показаны).

Для изучения того, как снижение эндогенного допамина влияет на ИБ, здоровые контрольные группы 25 (средний возраст = 31 ± 11, женщина 9) также обеспечивали уровни содержания инсулина и глюкозы в плазме натощак до и после истощения дофамина AMPT. AMPT значительно повышал уровень содержания инсулина натощак в плазме (t(24) = - 2.62, P= .01), но не значительно изменяя уровни глюкозы натощак в плазме (t(24) = - 0.93, P= .36). Следует отметить, что AMPT значительно снизил оценку IS (t(24) = 2.82, P= .01) (Рисунок 3). Удаление тех предметов, у которых было больше 2-недельного интервала между сбором крови, существенно не изменило вышеупомянутые результаты (данные не показаны).

Рисунок 3. 

Влияние острого истощения дофамина через альфа-метил-паратирозин (AMPT) на оценку чувствительности к инсулину (IS) и уровни глюкозы в плазме натощак в здоровых людях 25 (бары ошибок представляют собой SD). Для субъектов 8 их значения истощения по умолчанию пошли против общего тренда: 6 увеличился, а 2 остался прежним.

Обсуждение

Использование агониста радиотерапевта [11C] - (+) - PHNO и острая парадигма истощения дофамина, мы впервые демонстрируем, что ИБ положительно коррелирует с эндогенными уровнями допамина при D2/3R в VS. В отсутствие ожирения или открытой дислокализации глюкозы более низкие уровни эндогенных допамина в ВС связаны с уменьшением ИБ. Этот новый вывод соответствует предыдущим исследованиям ПЭТ in vivo, изучающим исходный уровень D2/3R в ВС пациентов с ожирением (Данн и др., 2012) и поддерживает предыдущие посмертные человеческие данные (Lackovic и др., 1990), а также доклинические данные у животных (Murzi et al., 1996; O'Dell и др., 2014). В соответствии с результатами ПЭТ экспериментальное уменьшение эндогенного допамина в образце здоровых людей было связано с уменьшением ИБ.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что резистентность к инсулину мозга происходит с периферической резистентностью к инсулину, причем индивидуумы, устойчивые к инсулину, демонстрируют снижение метаболизма глюкозы в ВС и префронтальной коре в ответ на периферический инсулин (Энтони и др., 2006). Интересно, что центральный D2/3R агонизм у грызунов может увеличить концентрации глюкозы на периферии, а не только в мозге (Arneric и др., 1984; Saller и Kreamer, 1991). В этом контексте он гарантирует, что бромокриптин, неспецифический агонист рецептора допамина, показан для лечения диабета (Grunberger, 2013; Kumar et al., 2013). Таким образом, центрально изменяющийся допамин / рецептор инсулина, функционирующий в ВС человека, может иметь клинические последствия для лечения метаболических нарушений. Следует отметить, что в то время как допамин в accumbens изменяется путем изменения уровня глюкозы в крови в ответ на гиперинсулинемию, это соотношение может быть сложным, так как время (острый или хронический) и доза (физиологическая и супрафизиологическая)Белло и Хаджнал, 2006).

Ограничения нашего текущего исследования включают в себя не выборку людей с нарушением регуляции глюкозы; соответственно, клинические последствия, характерные для открытой кардиометаболической патологии, трудно комментировать. Предполагается, что в будущих исследованиях будет рассмотрено, как различные уровни диметаболизма глюкозы (например, резистентность к инсулину, преддиабет, диабет) связаны с эндогенными уровнями допамина и высвобождением допамина в ВС человека. Кроме того, в будущих исследованиях следует изучить вопрос о том, изменяются ли эти ценности в условиях лечения дефицита метаболизма. Кроме того, важно исследовать по всему спектру дисрегуляции глюкозы у людей, как концентрации дофамина и функционирование в ВС связаны с настроением, мотивацией и обработкой вознаграждения. Наконец, наш образец в текущем исследовании невелик. В то время как мы не контролировали явно для множественных сравнений, важно отметить, что наблюдаемая связь между ИБ и оцененным эндогенным дофамином в ВС будет выживать при коррекции Бонферрони (исправлено P значение порога значимости: P= .01 (0.05 / 4 ROI). В будущих исследованиях AMPT, изучающих взаимосвязь между эндогенным дофамином в головном мозге и ИС, следует попытаться использовать более крупные размеры выборки. Из-за нашего небольшого размера выборки мы воздерживались от изучения взаимосвязи между исходным уровнем [11C] - (+) - PHNO BPND и IS в ROI, отличных от VS. В частности, будущее [11C] - (+) - исследования PHNO с использованием более крупных размеров выборки должны исследовать взаимосвязь между IS и базовым BPND в основной нигре и гипоталамусе: области, где 100% [11C] - (+) - PHNO BPND сигнал вызван D3R vs D2Р (Searle и др., 2010; Tziortzi et al., 2011). Насколько нам известно, исследования не исследовались, если существует дифференциальная связь между центральным D3R vs D2R с периферической резистентностью к инсулину у животных или людей. Это требует расследования, поскольку D3R может играть роль в секреции инсулина на периферии (Ustione и Piston, 2012) и D3R-нокаутные мыши были охарактеризованы как имеющие фенотип, подверженный ожирению (McQuade и др., 2004).

Какова связь между инсулином, изменениями концентрации дофамина и вознаграждением за питание? Изменения в инсулине, по-видимому, изменяют функционирование мезолимбической системы допамина, влияя на кормление и питание (например,Figlewicz и др., 2006; Labouebe et al., 2013). Было высказано предположение, что инсулин может ингибировать дофаминовые нейроны в брюшной тегментальной области (VTA) и, таким образом, уменьшать выделение допамина в аккбены (Palmiter, 2007). Примечательно, что острые инъекции инсулина в VTA, как было показано, препятствуют перееданию подслащенных продуктов с высоким содержанием жиров у насыщенных грызунов без изменения голодающего кормления (Mebel et al., 2012). Кроме того, гипоинсулинемические грызуны демонстрируют повышенное питание, связанное с измененным функционированием ядра accumbens (Pal et al., 2002). Данные у здоровых грызунов свидетельствуют о том, что периферические инъекции инсулина могут увеличить выделение дофамина в ядре accumbens (Potter et al., 1999), и инсулин как таковой может быть полезным (Jouhaneau и Le Magnen, 1980; Castonguay и Dubuc, 1989). Таким образом, точные механизмы, при которых острая или хроническая активация рецептора инсулина влияет на мезолимбическую систему допамина и уровни допамина в ней, не совсем ясны. Кроме того, неясно, как эти системы могут изменяться в здоровых метаболических состояниях, чем те, которые больны.

В нескольких исследованиях изучалось, как инсулин влияет на DAT и поведение, связанное с наградами, с наркотиками, злоупотребляющими наркотиками, которые действуют на DAT, такие как кокаин и амфетамин (Daws и др., 2011). Например, гипоинсулинемические грызуны самостоятельно управляют меньшим количеством амфетамина (Galici и др., 2003), в то время как увеличение инсулина в accumbens усиливает кокаин-индуцированную импульсивность (Schoffelmeer и др., 2011). Однако, хотя молекулярные пути, с помощью которых инсулин может изменять функцию и экспрессию DAT, известны смешанные результаты во всех исследованиях с использованием либо острой, либо хронической манипуляции инсулином для стриатума (Galici и др., 2003; Owens и др., 2005; Sevak и др., 2007; Уильямс и др., 2007; Schoffelmeer и др., 2011; Owens и др., 2012; O'Dell и др., 2014) и VTA (Figlewicz и др., 1996, 2003; Mebel et al., 2012). Многие из этих исследований не изучили дифференциально, как инсулин влияет на DAT в дорзальном стриатуме против VS, или на ядро ​​accumbens против оболочки. Это может быть потенциальным источником расхождений, поскольку выражение, регуляция и функция DAT могут различаться в разных полосатых субрегионах (Nirenberg et al., 1997; Siciliano et al., 2014). Насколько нам известно, исследование in vivo человеческого мозга не изучало взаимосвязь между резистентностью к инсулину и наличию в половых членах DAT. Выводы относительно взаимосвязи между ИМТ и половой популяцией DAT у людей были смешанными (Chen et al., 2008; Thomsen и др., 2013; ван де Гиссен и др., 2013), хотя эти исследования не исследовали ВС. Интересно, что пользователи амфетамина сообщают о высокой распространенности детского ожирения и еде психопатологии (Ricca et al., 2009), еще раз подчеркивая важные поведенческие и нейрохимические совпадения между наградой за питание и лекарство (Volkow и др., 2013b).

Нынешний вывод о том, что более низкий ИС связан с уменьшенным допамином в ВС, может иметь последствия для теорий о пищевой и наркотической зависимости. Было высказано предположение о том, что увеличение ИМТ и поведение переедания связаны с уменьшением пресинаптического потенциала синтеза допамина в полосатом теле здоровых людей (Wilcox et al., 2010; Уоллес и др., 2014). Данные из Ван и его коллеги (2014) предполагают, что люди с ожирением демонстрируют ослабленное высвобождение допамина в ВС в ответ на потребление калорий по сравнению с необязанными людьми. Кроме того, с использованием SPECT было высказано предположение, что женщины с ожирением демонстрируют снижение выпадения полосатого дофамина в ответ на амфетамин (ван де Гиссен и др., 2014). Это вполне может отразить притупленное высвобождение дофамина VS, наблюдаемое у диабетических грызунов и у людей с наркоманией в ответ на психостимуляторы (Volkow и др., 2009). Будет важно выяснить, имеют ли люди с диабетом также притупление полосатого дофамина в ответ на пищу, пищевые сигналы и / или психостимуляторы. В совокупности in vivo исследования изображений мозга у людей предполагают, что ожирение и, возможно, резистентность к инсулину связаны с уменьшением синтеза дофамина, высвобождением и эндогенным тоном в ВС.

Хотя мы не обнаружили никакой связи между ИБ и уровнями эндогенного дофамина в дорсальном полосатом теле, важно подчеркнуть, что несколько исследований на животных сообщили об изменениях в дорзальном полосатом дофамине и функционировании нейронов в основной нигре по отношению к резистентности к инсулину (Morris et al., 2011). Примечательно, что у людей высвобождение допамина в ответ на пищу в дорсальной полосатой было установлено, что она коррелирует с оценками вкуса пищи (Small et al., 2003). Возможно, снижение IS влияет на работу дофамина VS в первую очередь, при этом изменения дорсального полосатого дофамина функционируют только с большей резистентностью к инсулину. Возможно, что настоящее исследование было недостаточным и / или не проболовало достаточно широкий диапазон ИБ для обнаружения эффекта в дорсальном полосатом теле.

Эти данные имеют важные последствия для тех нейропсихиатрических нарушений, при которых резистентность к инсулину может быть сопутствующей или параллельной. Например, несколько линий доказательств указывают на связь между резистентностью к инсулину и развитием болезни Паркинсона (Сантьяго и Поташкин), болезнью Альцгеймера (Willette et al., 2014) и депрессии (Pan et al., 2010). В соответствии с гипотезой о том, что резистентность к инсулину может быть связана с уменьшением стриатального дофамина, возникает соблазн предположить, что более низкий ИБ может оказывать защитное действие на психоз у лиц с шизофренией. Например, в китайском первом эпизоде, никогда не медикализованных лиц с шизофренией, большая резистентность к инсулину коррелировала со сниженной тяжести позитивных симптомов (Chen et al., 2013). Хорошо известно, что лица с шизофренией, а также их незатронутые родственники (Fernandez-Egea et al., 2008), более склонны к нарушениям метаболизма; это было обнаружено до применения антипсихотических препаратов и после контроля за привычками образа жизни (Kirkpatrick и др., 2012). Более того, различия в толерантности к глюкозе могут дифференцировать подгруппы лиц с шизофренией, характеризующихся различными курсами тяжести симптомов (Kirkpatrick и др., 2009). В контексте этих результатов в сочетании с историческим наблюдением, что инсулин-индуцированные комы могут улучшать психотические симптомы (West и др., 1955), привлекательно предположить, что центральная инсулиновая сигнализация на дофаминовых нейронах может играть роль в патологии и лечении шизофрении (Lovestone и др., 2007). Будущие исследования ПЭТ, изучающие взаимодействие между психопатологией и резистентностью к инсулину на центральных дофаминовых уровнях, безусловно, заслуживают внимания.

В заключение, используя ПЭТ и острую проблему истощения дофамина, мы впервые продемонстрировали, что оценки ИС связаны с уровнями эндогенного дофамина при D2/3R в ВС здоровых людей. Кроме того, острое уменьшение эндогенного дофамина у здоровых людей может изменить оценочную ЭС. В совокупности эти результаты представляют собой важный предварительный шаг в выяснении того, как метаболический статус может взаимодействовать с основными психическими заболеваниями, такими как шизофрения.

Заявление о заинтересованности

Доктор Накаджима сообщает, что получил гранты от Японского общества содействия науке и Фонда исследований фонда Инокашира и гонораров оратора от GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer и Yoshitomiyakuhin в течение последних 3 лет. В настоящее время д-р Графф-Геррерро получает поддержку со стороны следующих внешних финансирующих агентств: Канадские институты исследований в области здравоохранения, Национальный институт здравоохранения США и Мексиканский институт экономики и социального развития (ICyTDF). Он также получил компенсацию за профессиональные услуги от Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc и Lundbeck; предоставление грантов от Janssen; и компенсацию громкоговорителей от Eli Lilly. Доктор Ремингтон получил исследовательскую поддержку, консультационные сборы или взносы спикера от Канадской ассоциации диабета, Канадских институтов исследований здоровья, Хоффмана-Ла Роша, Laboratorios Farmacéuticos Rovi, Medicure, Neurocrine Biosciences, Novartis Canada, Фонда исследовательских больниц-Канада для инноваций и общества шизофрении Онтарио. Другие авторы не имеют конкурирующих интересов для раскрытия.

Благодарности

Это исследование финансировалось Канадскими институтами исследований здоровья (MOP-114989) и Национальным институтом здоровья США (RO1MH084886-01A2). Авторы благодарят сотрудников Центра ПЭТ в Центре наркомании и психического здоровья за техническую помощь в сборе данных. Они также искренне выражают благодарность Юкико Михашу, Ванне Мар, Тушанти Балакумару и Даниэль Уй за помощь.

Это статья открытого доступа, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), который допускает неограниченное повторное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинальная работа была должным образом указана.

Рекомендации

  1. ↵
    1. Энтони К,
    2. Рид Л.Ж.,
    3. Dunn JT,
    4. Bingham E,
    5. Хопкинс Д.,
    6. Марсден П.К.,
    7. Amiel SA

    (2006) Ослабление вызванных инсулином ответов в сетях головного мозга, контролирующих аппетит и вознаграждение при резистентности к инсулину: мозговая основа для нарушения контроля приема пищи при метаболическом синдроме? Диабет 55: 2986-2992.

  2. ↵
    1. Arneric SP,
    2. Chow SA,
    3. Бхатнагар Р.К.,
    4. Webb RL,
    5. Fischer LJ,
    6. Длинные JP

    (1984). Доказательства того, что центральные дофаминовые рецепторы модулируют активность симпатической нейроны к мозгу надпочечников, чтобы изменить механизмы глюкорегуляции. Нейрофармакология 23: 137-147.

  3. ↵
    1. Белло NT,
    2. Hajnal A

    (2006) Изменения уровня глюкозы в крови при гиперинсулинемии влияют на допэмин. Физиол Бехав 88: 138-145.

  4. ↵
    1. Битар М,
    2. Koulu M,
    3. Рапопорт С.И.,
    4. Linnoila M

    (1986) Диабет-индуцированное изменение метаболизма моноаминов мозга у крыс. J Pharmacol Exp Ther 236: 432-437.

  5. ↵
    1. Bradberry CW,
    2. Karasic DH,
    3. Deutch AY,
    4. Roth RH

    (1989) Регионально-специфические изменения в мезотеэнцефалическом синтезе допамина у крыс с диабетом: связь с прекурсорами тирозина. J Секция нервных трансмиссий 78: 221-229.

  6. ↵
    1. Караваджо F,
    2. Накадзима S,
    3. Borlido C,
    4. Remington G,
    5. Gerretsen P,
    6. Wilson A,
    7. Houle S,
    8. Менон М,
    9. Мамо Д,
    10. Графф-Герреро A

    (2014) Оценка эндогенных уровней допамина в рецепторах D2 и D3 у людей с использованием агониста-радиатора [C] - (+) - PHNO. Нейропсихофармакологии 30: 125.

  7. ↵
    1. Караваджо F,
    2. Райцин С.,
    3. Gerretsen P,
    4. Накадзима S,
    5. Wilson A,
    6. Графф-Герреро A

    (2015) Вентральное стриатумное связывание агониста рецептора дофамина d2 / 3, но не антагониста, предсказывает нормальный индекс массы тела. Biol психиатрии 77: 196-202.

  8. ↵
    1. Castonguay TW,
    2. Дубук ПУ

    (1989) Самоуправление инсулином: воздействие на параметры пищи. Аппетит 12: 202.

  9. ↵
    1. Чэнь ЦК,
    2. Ян JC

    (1991) Воздействие короткого и длительного сахарного диабета на моноамины мозга мыши. Brain Res 552: 175-179.

  10. ↵
    1. Чэнь П.С.,
    2. Ян Ю.К.,
    3. Yeh TL,
    4. Ли IH,
    5. Яо WJ,
    6. Chiu NT,
    7. Лу РБ

    (2008) Корреляция между индексом массы тела и наличием переносчиков дофамина в полосатом теле у здоровых добровольцев - исследование SPECT. Neuroimage 40: 275-279.

  11. ↵
    1. Chen S,
    2. Broqueres-You D,
    3. Ян G,
    4. Ван Z,
    5. Li Y,
    6. Ван N,
    7. Чжан Х,
    8. Ян Ф,
    9. Tan Y

    (2013) Взаимосвязь между резистентностью к инсулину, дислипидемией и положительным симптомом у китайских антипсихотических наивных пациентов с первым эпизодом с шизофренией. Психиатрии Res 210: 825-829.

  12. ↵
    1. Crandall EA,
    2. Fernstrom JD

    (1983) Влияние экспериментального диабета на уровни ароматических и разветвленных аминокислот в крови и мозге крыс. Диабет 32: 222-230.

  13. ↵
    1. Камминг П,
    2. Wong DF,
    3. Dannals RF,
    4. Gillings N,
    5. Hilton J,
    6. Scheffel U,
    7. Gjedde A

    (2002). Конкуренция между эндогенным дофамином и радиолигандами для специфического связывания с рецепторами допамина. Ann NY Acad Sci 965: 440-450.

  14. ↵
    1. Daws LC,
    2. Avison MJ,
    3. Robertson SD,
    4. Niswender KD,
    5. Галли А,
    6. Сондерс C

    (2011) Инсулиновая сигнализация и наркомания. Нейрофармакология 61: 1123-1128.

  15. ↵
    1. Данн JP,
    2. Кесслер Р.М.,
    3. Идентификатор Feurer,
    4. Волков Н.Д.,
    5. Паттерсон Б.В.,
    6. Ansari MS,
    7. Li R,
    8. Маркс-Шульман П.,
    9. Abumrad NN

    (2012) Взаимосвязь потенциала связывания с рецептором 2 типа допамина с гормональными нейроэндокринными гормонами и чувствительностью к инсулину при ожирении человека. Лечение диабета 35: 1105-1111.

  16. ↵
    1. Фернандес-Эгеа,
    2. Бернардо М,
    3. Parellada E,
    4. Юстисия А,
    5. Garcia-Rizo C,
    6. Esmatjes E,
    7. Забудьте,
    8. Киркпатрик Б

    (2008) Нарушения глюкозы у братьев и сестер людей с шизофренией. Schizophr Res 103: 110-113.

  17. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Brot MD,
    3. McCall AL,
    4. Szot P

    (1996) Диабет вызывает дифференциальные изменения норадренергических и дофаминергических нейронов центральной нервной системы у крыс: молекулярное исследование. Brain Res 736: 54-60.

  18. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Evans SB,
    3. Мерфи Дж,
    4. Hoen M,
    5. Баскин Д.Г.

    (2003) Экспрессия рецепторов для инсулина и лептина в брюшной тегментальной области / субстанция нигра (VTA / SN) крысы. Brain Res 964: 107-115.

  19. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Беннетт JL,
    3. Naleid AM,
    4. Дэвис С,
    5. Grimm JW

    (2006) Внутрижелудочковый инсулин и лептин уменьшают сахарозное самоуправление у крыс. Физиол Бехав 89: 611-616.

  20. ↵
    1. Galici R,
    2. Галли А,
    3. Джонс DJ,
    4. Санчес Т.А.,
    5. Saunders C,
    6. Frazer A,
    7. Gould GG,
    8. Lin RZ,
    9. Франция CP

    (2003) Селективное снижение в амфетамине самообслуживания и регуляция функции транспортера допамина у крыс с диабетом. Neuroendocrinology 77: 132-140.

  21. ↵
    1. Garcia BG,
    2. Вэй Y,
    3. Морон Дж. А.,
    4. Lin RZ,
    5. Javitch JA,
    6. Галли А

    (2005) Akt необходим для модуляции инсулина индуцированного амфетамином перераспределения клеточной поверхности переносчика дофамина человека. Mol Pharmacol 68: 102-109.

  22. ↵
    1. Графф-Герреро A,
    2. Willeit M,
    3. Ginovart N,
    4. Мамо Д,
    5. Мизрахи Р.,
    6. Rusjan P,
    7. Vitcu I,
    8. Seeman P,
    9. Уилсон А.А.,
    10. Kapur S

    (2008) Связывание области мозга агониста D2 / 3 [11C] - (+) - PHNO и антагониста D2 / 3 [11C] раклоприда у здоровых людей. Hum Brain Mapp 29: 400-410.

  23. ↵
    1. Графф-Герреро A,
    2. Redden L,
    3. Abi-Saab W,
    4. Кац Д.А.,
    5. Houle S,
    6. Barsoum P,
    7. Bhathena A,
    8. Palaparthy R,
    9. Saltarelli MD,
    10. Kapur S

    (2010) Блокада [11C] (+) - связывания PHNO у людей с помощью антагониста рецептора D3 дофамина ABT-925. Int J Neuropsychopharmacol 13: 273-287.

  24. ↵
    1. Grunberger G

    (2013) Новая терапия для лечения сахарного диабета типа 2: часть 1. прамлинтид и бромокриптин-QR. J Диабет 5: 110-117.

  25. ↵
    1. Ганн Р.Н.,
    2. Ламмерцма А.А.,
    3. Hume SP,
    4. Cunningham VJ

    (1997) Параметрическая визуализация связывания лиганд-рецептор в ПЭТ с использованием упрощенной модели референтной области. Neuroimage 6: 279-287.

  26. ↵
    1. Guo J,
    2. Симмонс WK,
    3. Герскович П.,
    4. Мартин А,
    5. Hall KD

    (2014) Striatal dopamine D2-подобные рецепторные корреляционные модели с человеческим ожирением и оппортунистическим питательным поведением. Мол Психиатрия 19: 1078-1084.

  27. ↵
    1. Innis RB,
    2. и другие

    (2007) Консенсусная номенклатура для визуализации in vivo обратимо связывающих радиолигандов. J Cereb Blood Flow Metab 27: 1533-1539.

  28. ↵
    1. Johnson PM,
    2. Kenny PJ

    (2010) Dopamine D2 рецепторы при склонности к наркотикам и их компульсивное питание у тучных крыс. Nat Neurosci 13: 635-641.

  29. ↵
    1. Jouhaneau J,
    2. Le Magnen J

    (1980) Поведенческая регуляция уровня глюкозы в крови у крыс. Neurosci Biobehav Rev 1: 53-63.

  30. ↵
    1. Киркпатрик Б,
    2. Фернандес-Эгеа,
    3. Garcia-Rizo C,
    4. Бернардо М

    (2009) Различия в толерантности к глюкозе между дефицитом и нечеткой шизофренией. Schizophr Res 107: 122-127.

  31. ↵
    1. Киркпатрик Б,
    2. Miller BJ,
    3. Garcia-Rizo C,
    4. Фернандес-Эгеа,
    5. Бернардо М

    (2012) Является ли аномальная толерантность к глюкозе у пациентов с антипсихотическими наивными проявлениями с неаффективным психозом, смущенным плохими привычками здоровья? Schizophr Bull 38: 280-284.

  32. ↵
    1. Konner AC,
    2. Hess S,
    3. Tovar S,
    4. Mesaros A,
    5. Sanchez-Lasheras C,
    6. Evers N,
    7. Verhagen LA,
    8. Bronneke HS,
    9. Kleinridders A,
    10. Hampel B,
    11. Клоппенбург П.,
    12. Bruning JC

    (2011) Роль для передачи сигналов инсулина в катехоламинергических нейронах при контроле энергетического гомеостаза. Cell Metab 13: 720-728.

  33. ↵
    1. Коно Т,
    2. Такада М

    (1994) Дофамическое истощение в нигростроальных нейронах у генетически диабетической крысы. Brain Res 634: 155-158.

  34. ↵
    1. Кумар В.Ш.,
    2. M BV,
    3. A NP,
    4. Aithal S,
    5. Baleed SR,
    6. Патил ООН

    (2013) Бромкриптин, агонист рецептора дофамина (d2), используемый отдельно и в сочетании с глипизидом в субтерапевтических дозах для улучшения гипергликемии. J Clin Diagn Res 7: 1904-1907.

  35. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Стены EK,
    3. Юорио А.В.

    (1985). Концентрация допамина, 5-гидрокситриптамина и некоторых их метаболитов кислот в мозге генетически диабетических крыс. Neurochem Res 10: 611-616.

  36. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Юорио А.В.

    (1986) Концентрация метаболизма полосатого тирамина и допамина у крыс с диабетом и влияние введения инсулина. Neuroendocrinology 43: 590-596.

  37. ↵
    1. Labouebe G,
    2. Лю С,
    3. Dias C,
    4. Zou H,
    5. Wong JC,
    6. Карунакаран S,
    7. Clee SM,
    8. Phillips AG,
    9. Boutrel B,
    10. Borgland SL

    (2013) Инсулин вызывает долговременную депрессию вентральных тегментальных дофаминовых нейронов через эндоканнабиноиды. Nat Neurosci 16: 300-308.

  38. ↵
    1. Лачкович З,
    2. Salkovic M,
    3. Kuci Z,
    4. Relja M

    (1990) Влияние долговременного сахарного диабета на моноамины мозга крыс и человека. J Neurochem 54: 143-147.

  39. ↵
    1. Ламмерцма А.А.,
    2. Hume SP

    (1996) Упрощенная модель исходной ткани для исследований рецепторов ПЭТ. Neuroimage 4: 153-158.

  40. ↵
    1. Laruelle M,
    2. D'Souza CD,
    3. Болдуин Р.М.,
    4. Аби-Даргам А,
    5. Kanes SJ,
    6. Fingado CL,
    7. Seibyl JP,
    8. Зогби С.С.,
    9. Bowers MB,
    10. Jatlow P,
    11. Чарни Д.С.,
    12. Innis RB

    (1997) Получение изображений D2-рецепторов эндогенным дофамином у людей. Нейропсихофармакологии 17: 162-174.

  41. ↵
    1. Lenoir M,
    2. Serre F,
    3. Cantin L,
    4. Ахмед SH

    (2007) Интенсивная сладость превосходит награду кокаина. PLoS One 2.

  42. ↵
    1. Levy JC,
    2. Мэтьюз Д.Р.,
    3. Германский депутат

    (1998). Оценка правильной оценки модели гомеостаза (HOMA) использует компьютерную программу. Лечение диабета 21: 2191-2192.

  43. ↵
    1. Lim DK,
    2. Ли КМ,
    3. Ho IK

    (1994) Изменения в центральных дофаминергических системах у крыс с диабетом, индуцированных стрептозотоцином. Arch Pharm Res 17: 398-404.

  44. ↵
    1. Lovestone S,
    2. Killick R,
    3. Ди Форти М,
    4. Мюррей R

    (2007) Шизофрения как расстройство дисрегуляции GSK-3. Тенденции Neurosci 30: 142-149.

  45. ↵
    1. Мартинес Д.,
    2. Грин К,
    3. Брофт A,
    4. Кумар Д,
    5. Лю Ф,
    6. Narendran R,
    7. Slifstein M,
    8. Van Heertum R,
    9. Клебер HD

    (2009) Более низкий уровень эндогенного дофамина у пациентов с кокаиновой зависимостью: результаты ПЭТ-визуализации рецепторов D (2) / D (3) после острого истощения дофамина. Am J Psychiatry 166: 1170-1177.

  46. ↵
    1. Мэтьюз Д.Р.,
    2. Hosker JP,
    3. Руденский А.С.,
    4. Нейлор Б.А.,
    5. Treacher DF,
    6. Тернер RC

    (1985). Оценка модели гомеостаза: резистентность к инсулину и бета-клеточная функция от глюкозы в плазме натощак и концентрации инсулина у человека. диабетология 28: 412-419.

  47. ↵
    1. Мавлави О,
    2. Мартинес Д.,
    3. Slifstein M,
    4. Брофт A,
    5. Чаттерджи Р,
    6. Хван ДР,
    7. Хуан У,
    8. Симпсон Н.,
    9. Нго К,
    10. Van Heertum R,
    11. Laruelle M

    (2001) Imaging передача мезолимбического дофамина человека с позитронно-эмиссионной томографией: I. Точность и точность измерений параметров рецептора D (2) в брюшном полосатом теле. J Cereb Blood Flow Metab 21: 1034-1057.

  48. ↵
    1. McQuade JA,
    2. Бенуа СК,
    3. Сюй М,
    4. Woods SC,
    5. Сили РЖ

    (2004) Жир с высоким содержанием жиров индуцировал ожирение у мышей с целенаправленным нарушением гена рецептора допамина-3. Behav Brain Res 151: 313-319.

  49. ↵
    1. Мебель Д.М.,
    2. Wong JC,
    3. Донг Й.Ю.,
    4. Borgland SL

    (2012) Инсулин в брюшной тегментальной области уменьшает гедоническое питание и подавляет концентрацию допамина за счет увеличения обратного захвата. Eur J Neurosci 36: 2336-2346.

  50. ↵
    1. Мокдад А.Х.,
    2. Боумен Б.А.,
    3. Ford ES,
    4. Виникор Ф,
    5. Знаки JS,
    6. Коплан JP

    (2001) Продолжающиеся эпидемии ожирения и диабета в Соединенных Штатах. JAMA 286: 1195-1200.

  51. ↵
    1. Моррис Дж. К.,
    2. Бомхофф Г.Л.,
    3. Горрес Б.К.,
    4. Дэвис В.А.,
    5. Ким Дж,
    6. Ли ПП,
    7. Брукс В.М.,
    8. Герхардт Г.А.,
    9. ПК Geiger,
    10. Stanford JA

    (2011). Инсулинорезистентность нарушает функцию догэмина. Опыт Neurol 231: 171-180.

  52. ↵
    1. Мурзи E,
    2. Контрерас Q,
    3. Teneud L,
    4. Valecillos B,
    5. Parada MA,
    6. Де Парада,
    7. Эрнандес L

    (1996) Диабет уменьшает лимбический внеклеточный допамин у крыс. Neurosci Lett 202: 141-144.

  53. ↵
    1. Nirenberg MJ,
    2. Чан Дж,
    3. Pohorille A,
    4. Воган Р.А.,
    5. Uhl GR,
    6. Kuhar MJ,
    7. Pickel VM

    (1997) Транспортер допамина: сравнительная ультраструктура дофаминергических аксонов в лимбических и моторных средах ядра accumbens. J Neurosci 17: 6899-6907.

  54. ↵
    1. O'Dell LE,
    2. Natividad LA,
    3. Пипкин Ю.А.,
    4. Роман F,
    5. Торрес I,
    6. Jurado J,
    7. Торрес О.В.,
    8. Фридман ТК,
    9. Tenayuca JM,
    10. Назарян А

    (2014) Улучшенное самоуничтожение никотина и подавляемые дофаминергические системы в модели диабета крысы. Addict Biol 19: 1006-1019.

  55. ↵
    1. Owens WA,
    2. Севак Р.Ю.,
    3. Galici R,
    4. Чанг X,
    5. Javors MA,
    6. Галли А,
    7. Франция,
    8. Daws LC

    (2005). Дефицит в допаминном климате и локомоции у крыс с гипоинсулинемией маскирует новую модуляцию дофаминовых транспортеров амфетамином. J Neurochem 94: 1402-1410.

  56. ↵
    1. Owens WA,
    2. Williams JM,
    3. Saunders C,
    4. Avison MJ,
    5. Галли А,
    6. Daws LC

    (2012) Спасение функции транспортера допамина у гипоинсулинемических крыс с помощью механизма D2-рецептора-ERK. J Neurosci 32: 2637-2647.

  57. ↵
    1. Пал ГК,
    2. Pal P,
    3. Madanmohan

    (2002) Изменение перорального поведения ядром при приеме у нормальных и стрептозотоцин-индуцированных диабетических крыс. Индийский J Exp Biol 40: 536-540.

  58. ↵
    1. Palmiter RD

    (2007) Является ли дофамин физиологически релевантным медиатором питания? Тенденции Neurosci 30: 375-381.

  59. ↵
    1. Pan A,
    2. Лукас М,
    3. Sun Q,
    4. van Dam RM,
    5. Франко Огайо,
    6. Мэнсон Дж. Е.,
    7. Willett WC,
    8. Ascherio A,
    9. Ху ФБ

    (2010) Двунаправленная связь между депрессией и сахарным диабетом типа 2 у женщин. Arch Intern Med 170: 1884-1891.

  60. ↵
    1. Поттер Г.М.,
    2. Моширфар А,
    3. Castonguay TW

    (1999). Инсулин влияет на переполнение дофамина в ядре accumbens и полосатом теле. Физиол Бехав 65: 811-816.

  61. ↵
    1. Ricca V,
    2. Кастеллини G,
    3. Mannucci E,
    4. Monami M,
    5. Равальди C,
    6. Горини Амедей С,
    7. Lo Sauro C,
    8. Rotella CM,
    9. Faravelli C

    (2009) Производные амфетамина и ожирение. Аппетит 52: 405-409.

  62. ↵
    1. Saller CF

    (1984) Допаминергическая активность снижается у крыс с диабетом. Neurosci Lett 49: 301-306.

  63. ↵
    1. Saller CF,
    2. Kreamer LD

    (1991). Концентрация глюкозы в мозге и крови: регуляция подтипами рецепторов допамина. Brain Res 546: 235-240.

    1. Сантьяго Я.А.,
    2. Поташкин Ю.А.

    Системные подходы к расшифровке молекулярных связей при болезни Паркинсона и диабете. Neurobiol Dis, 2014 Apr 6. pii: S0969-9961 (14) 00080-1. doi: 10.1016 / j.nbd.2014.03.019.

  65. ↵
    1. Schoffelmeer AN,
    2. Drukarch B,
    3. De Vries TJ,
    4. Hogenboom F,
    5. Schetters D,
    6. Pattij T

    (2011) Инсулин модулирует функцию коациночувствительной моноаминовой транспортера и импульсивное поведение. J Neurosci 31: 1284-1291.

  66. ↵
    1. Seaquist ER

    (2014) Решение проблемы бремени диабета. JAMA 311: 2267-2268.

  67. ↵
    1. Searle G,
    2. Beaver JD,
    3. Comley RA,
    4. Бани М,
    5. Циорци А,
    6. Slifstein M,
    7. Mugnaini M,
    8. Griffante C,
    9. Уилсон А.А.,
    10. Мерло-Пич E,
    11. Houle S,
    12. Ганн Р,
    13. Рабинер Э.А.,
    14. Laruelle M

    (2010). Иммунные рецепторы дофамина D3 в мозге человека с позитронно-эмиссионной томографией, [11C] PHNO и селективным антагонистом рецептора D3. Biol психиатрии 68: 392-399.

  68. ↵
    1. Севак Р.Ю.,
    2. Owens WA,
    3. Koek W,
    4. Галли А,
    5. Daws LC,
    6. Франция CP

    (2007). Доказательства для опосредованного рецептором D2 индуцированной амфетамином нормализации функции транспортера локомоции и дофамина у крыс с гипоинсулинемией. J Neurochem 101: 151-159.

  69. ↵
    1. Shotbolt P,
    2. Tziortzi AC,
    3. Searle GE,
    4. Colasanti A,
    5. ван дер Аарт J,
    6. Abanades S,
    7. Plisson C,
    8. Миллер С.Р.,
    9. Huiban M,
    10. Beaver JD,
    11. Ганн Р.Н.,
    12. Laruelle M,
    13. Рабинер Э.А.

    (2012). Внутрисубъектное сравнение чувствительности [(11) C] - (+) - PHNO и [(11) C] раккоприда к острой амфетаминовой проблеме у здоровых людей. J Cereb Blood Flow Metab 32: 127-136.

  70. ↵
    1. Siciliano CA,
    2. Calipari ES,
    3. Jones SR

    (2014). Эффективность амфетамина варьирует в зависимости от дозы дофамина в полосатых субрегионах. J Neurochem 2: 12808.

  71. ↵
    1. Маленький DM,
    2. Джонс-Готман М,
    3. Дагер А

    (2003) Подавление, индуцированное подачей допамина в дорсальном полосатом теле, коррелирует с оценками вкуса пищи у здоровых добровольцев. Neuroimage 19: 1709-1715.

  72. ↵
    1. Studholme C,
    2. Hill DL,
    3. Hawkes DJ

    (1997) Автоматизированная трехмерная регистрация изображений магнитного резонанса и позитронно-эмиссионной томографии с помощью мультирезистентной оптимизации мер сходства вокселей. Med Phys 24: 25-35.

  73. ↵
    1. Thomsen G,
    2. Ziebell M,
    3. Дженсен П.С.,
    4. da Cuhna-Bang S,
    5. Knudsen GM,
    6. Пинборг ЛХ

    (2013). Отсутствие корреляции между индексом массы тела и наличием полосатого дофаминового транспортера у здоровых добровольцев с использованием SPECT и [123I] PE2I. тучность 21: 1803-1806.

  74. ↵
    1. Trulson ME,
    2. Химмель CD

    (1983) Снижение скорости синтеза дофамина мозга и увеличение связывания спироперидола [3H] у крыс, страдающих стрептозотоцином-диабетом. J Neurochem 40: 1456-1459.

  75. ↵
    1. Tziortzi AC,
    2. Searle GE,
    3. Tzimopoulou S,
    4. Салинас С,
    5. Beaver JD,
    6. Дженкинсон М,
    7. Laruelle M,
    8. Рабинер Э.А.,
    9. Ганн Р.Н.

    (2011). Рецепторы дофаминовых изображений у людей с [11C] - (+) - PHNO: рассечение сигнала и анатомии D3. Neuroimage 54: 264-277.

  76. ↵
    1. Устионе А,
    2. Поршень DW

    (2012). Синтез дофамина и активация рецептора D3 в бета-клетках поджелудочной железы регулируют секрецию инсулина и внутриклеточные колебания [Ca (2 +)]. Моль Эндокринол 26: 1928-1940.

  77. ↵
    1. ван де Гиссен E,
    2. Гессен S,
    3. Caan MW,
    4. Zientek F,
    5. Dickson JC,
    6. Tossici-Bolt L,
    7. Sera T,
    8. Asenbaum S,
    9. Guignard R,
    10. Akdemir UO,
    11. Knudsen GM,
    12. Nobili F,
    13. Пагани М,
    14. Вандер Боргт Т,
    15. Van Laere K,
    16. Varrone A,
    17. Tatsch K,
    18. Booij J,
    19. Sabri O

    (2013) Нет связи между связыванием трансплантата полосатого дофамина и индексом массы тела: многоцентровое европейское исследование здоровых добровольцев. Neuroimage 64: 61-67.

  78. ↵
    1. ван де Гиссен E,
    2. Celik F,
    3. Schweitzer DH,
    4. van den Brink W,
    5. Booij J

    (2014) Допамин D2 / 3 и наличие дофамина, индуцированного амфетамином, при ожирении. J Psychopharmacol 28: 866-873.

  79. ↵
    1. Верхоев Н.П.,
    2. Kapur S,
    3. Hussey D,
    4. Ли М,
    5. Кристенсен Б,
    6. Psych C,
    7. Papatheodorou G,
    8. Зипурский РБ

    (2001). Простой метод измерения базового заполнения неотратальных дофаминовых D2-рецепторов дофамином in vivo у здоровых субъектов. Нейропсихофармакологии 25: 213-223.

  80. ↵
    1. Волков Н.Д.,
    2. Фаулер JS,
    3. Ван ГДЖ,
    4. Baler R,
    5. Telang F

    (2009) Роль дофамина в лечении наркомании и наркомании. Нейрофармакология 1: 3-8.

  81. ↵
    1. Волков Н.Д.,
    2. Ван ГДЖ,
    3. Tomasi D,
    4. Baler RD

    (2013a) Увлекательная размерность ожирения. Biol психиатрии 73: 811-818.

  82. ↵
    1. Волков Н.Д.,
    2. Ван ГДЖ,
    3. Tomasi D,
    4. Baler RD

    (2013b) Ожирение и зависимость: нейробиологические перекрытия. Obes Rev 14: 2-18.

  83. ↵
    1. Уоллес DL,
    2. Aarts E,
    3. Dang LC,
    4. Грир С.М.,
    5. Jagust WJ,
    6. Д'Эспозито М

    (2014) Дорсальный полосатый допамин, предпочтение от пищи и восприятие здоровья у людей. PLoS One 9.

  84. ↵
    1. Уоллес ТМ,
    2. Levy JC,
    3. Мэтьюз ДР

    (2004) Использование и злоупотребление HOMA-моделированием. Лечение диабета 27: 1487-1495.

  85. ↵
    1. Ван ГДЖ,
    2. Волков Н.Д.,
    3. Логан J,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Zhu W,
    7. Netusil N,
    8. Fowler JS

    (2001) Дофамин мозга и ожирение. Ланцет 357: 354-357.

  86. ↵
    1. Ван ГДЖ,
    2. Tomasi D,
    3. Convit A,
    4. Логан J,
    5. Wong CT,
    6. Shumay E,
    7. Фаулер JS,
    8. Волков Н.Д.

    (2014) BMI модулирует калорийно зависимые изменения допамина в акцепсах от приема глюкозы. PLoS One 9.

  87. ↵
    1. Вертер Г.А.,
    2. Hogg A,
    3. Oldfield BJ,
    4. McKinley MJ,
    5. Figdor R,
    6. Аллен А.М.,
    7. Мендельсон Ф.А.

    (1987) Локализация и характеристика рецепторов инсулина в головном мозге и гипофизе крыс с использованием авторадиографии in vitro и компьютерной денситометрии. Эндокринология 121: 1562-1570.

  88. ↵
    1. West FH,
    2. Бонд ЭД,
    3. Shurley JT,
    4. CD Meyers

    (1955) Инсулиновая кома-терапия при шизофрении; четырнадцатилетнее последующее исследование. Am J Psychiatry 111: 583-589.

  89. ↵
    1. Wilcox CE,
    2. Браски М.Н.,
    3. Kluth JT,
    4. Jagust WJ

    (2010) Переизбыток и стриатальный допамин с 6- [F] -фтор-Lm-тирозином ПЭТ. J Obes 909348: 4.

  90. ↵
    1. Willette AA,
    2. Johnson SC,
    3. Birdsill AC,
    4. Sager MA,
    5. Кристиан Б,
    6. Baker LD,
    7. Craft S,
    8. О, J,
    9. Statz E,
    10. Герман Б.П.,
    11. Jonaitis EM,
    12. Koscik RL,
    13. La Rue A,
    14. Астана S,
    15. Бендлин Б.Б.

    (2014). Инсулинорезистентность предсказывает отложение амилоида головного мозга у взрослых пожилого возраста. Болезнь Альцгеймера 17: 02420- -02420.

  91. ↵
    1. Williams JM,
    2. Owens WA,
    3. Тернер Г.Х.,
    4. Saunders C,
    5. Dipace C,
    6. Blakely RD,
    7. Франция,
    8. Gore JC,
    9. Daws LC,
    10. Avison MJ,
    11. Галли А

    (2007) Гипоинсулинемия регулирует индуцированную амфетамином обратную передачу дофамина. PLoS Biol 5.

  92. ↵
    1. Уилсон А.А.,
    2. Гарсия А,
    3. Jin L,
    4. Houle S

    (2000). Синтез радиотерапии из [(11) C] -йодметан: необычайно простой метод невольного растворителя. Nucl Med Biol 27: 529-532.

  93. ↵
    1. Уилсон А.А.,
    2. Маккормик П.,
    3. Kapur S,
    4. Willeit M,
    5. Гарсия А,
    6. Hussey D,
    7. Houle S,
    8. Seeman P,
    9. Ginovart N

    (2005) Радиосинтез и оценка [11C] - (+) - 4-пропил-3,4,4a, 5,6,10b-гексагидро-2H-нафто [1,2-b] [1,4] оксазин-9-ol в качестве потенциального лучепреломления для визуализации in vivo дофамина D2 с высоким сродством с позитронно-эмиссионной томографией. J Med Chem 48: 4153-4160.

  94. ↵
    1. Ziauddeen H,
    2. Farooqi IS,
    3. Fletcher PC

    (2012) Ожирение и мозг: насколько убедительна модель зависимости? Nat Rev Neurosci 13: 279-286.

Просмотр Аннотация