Уход за диабетом. 2012 May;35(5):1105-11. doi: 10.2337 / dc11-2250. Epub 2012 Мар 19.
Данн Дж.П.1, Кесслер Р.М., ID фюрера, Волков Н.Д., Паттерсон Б.В., Ansari MS, Li R, Маркс-Шульман П, Abumrad NN.
Абстрактные
ЗАДАЧА:
Нейроны допамина (DA) среднего мозга, которые участвуют в вознаграждении и мотивации, модулируются гормонами, которые регулируют потребление пищи (инсулин, лептин и ацилгрелин [AG]). Мы предположили, что эти гормоны связаны с дефицитом передачи сигналов DA при ожирении.
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ДИЗАЙН И МЕТОДЫ:
Мы оценили взаимосвязь между уровнями инсулина и лептина натощак, а также AG, ИМТ и индексом чувствительности к инсулину (S (I)) с доступностью центрального рецептора 2 типа DA (D2R). Мы измерили доступность D2R с помощью позитронно-эмиссионной томографии и [(18) F] fallypride (радиолиганда, который конкурирует с эндогенным DA) у худых (n = 8) и полных (n = 14) женщин. Гормоны натощак собирали перед сканированием и определяли S (I) с помощью модифицированного орального теста на толерантность к глюкозе.
РЕЗУЛЬТАТЫ:
Анализ параметрических изображений выявил связи между каждым метаболическим показателем и D2R. Наиболее обширными находками были отрицательные ассоциации AG с кластерами, включающими стриатум и нижние височные кортикальные слои. Региональный регрессионный анализ также выявил обширные отрицательные отношения между AG и D2R в хвостатой области, путамене, вентральном полосатом теле (VS), миндалине и височных долях. S (I) был отрицательно связан с D2R в VS, в то время как инсулин не был. В хвостатом, ИМТ и лептин были положительно связаны с доступностью D2R. Направление ассоциаций лептина и AG с доступностью D2R согласуется с их противоположными эффектами на уровни DA (уменьшающиеся и увеличивающиеся соответственно). После корректировки на ИМТ, АГ сохранил значительные отношения в ВС. Мы предполагаем, что увеличение доступности D2R у пациентов с ожирением отражает относительно пониженные уровни DA, конкурирующие с радиолигандом.
ВЫВОДЫ:
Наши результаты подтверждают связь между нейроэндокринными гормонами и передачей сигналов DA головным мозгом у женщин с ожирением.
Контроль потребления пищи мозгом требует сложной интеграции гомеостатической и гедонической информации, и ее нарушение может привести к ожирению (1). Потребность в энергии, передаваемая через синтезируемые на периферии нейроэндокринные гормоны, особенно инсулин, лептин и ацилгрелин (AG), стимулирует гомеостатические сигналы в гипоталамусе. Нарушение чувствительности к инсулину и лептину способствует поддержанию ожирения (2). Путь мезолимбического дофамина (DA), который является центральным для мотивации и вознаграждения, также важен для гедонистического контроля за приемом пищи. Предполагается, что снижение дофаминергической нейротрансмиссии при ожирении может способствовать чрезмерному потреблению пищи в качестве средства компенсации сниженной чувствительности к вознаграждению (1). Визуальные исследования показывают, что выброс DA в дорсальном стриатуме связан с удовольствием от приема пищи (3) и что у людей, страдающих ожирением, снижена нервная активация в дорсальном полосатом теле, когда они потребляют очень вкусную пищу по сравнению с худыми субъектами (4). У лиц с крайне ожирением (ИМТ> 40 кг / мXNUMX)2), Доступность рецептора 2 DA-типа (D2R) в дорсальном и вентральном полосатом теле была снижена по сравнению с худыми контрольными субъектами и была сходна с данными, полученными у людей, злоупотребляющих наркотиками (5).
Гомеостатические и негомеостатические пути, связанные с приемом пищи, взаимодействуют друг с другом. Гипоталамические и дофаминергические ядра нейроанатомически взаимосвязаны (6), а также нейроны DA в вентральной области (VTA) [проектируют вентральный стриатум (эквивалент грызунов - ядро прилежащее)) и негритянскую субстанцию (проектирует дорсальный стриатум) экспрессируют рецепторы на инсулин, лептин (2) и AG (7). Инсулин и лептин, которые снижаются до еды, а затем увеличиваются с приемом пищи, служат доминирующими анорексическими сигналами в гипоталамусе. Они также снижают чувствительность путей DA к пище (2), который может отражать способность инсулина (8) и лептин (9) для улучшения удаления DA из синаптической щели с помощью транспортера DA. Эти действия приводят к снижению сигнализации DA. Напротив, AG стимулирует VTA DA нейроны и вызывает высвобождение DA в прилежащем ядре (6). АГ является первичным орексигенным сигналом и увеличивается до еды (10). Это важно для вознаграждения не только с высоким содержанием жиров (11) но также наркотики злоупотребления (12). Здесь мы предположили, что изменения чувствительности к инсулину и уровней инсулина, лептина и AG, которые происходят при ожирении, способствуют дисфункции путей DA головного мозга человека.
Для этой цели мы изучили взаимосвязь между нейроэндокринными гормонами (уровни инсулина натощак, лептина и АГ), периферической чувствительностью к инсулину и ИМТ с дофаминергическим тонусом у участниц 8 худой и женщин с ожирением 14. Дофаминергический тонус измеряли с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с [18F] fallypride, представляющий собой высокоаффинный радиолиганд D2R с хорошей чувствительностью для количественного определения стриатальной и экстрастриатальной областей (т.е. гипоталамуса) (13), который также чувствителен к конкуренции с эндогенным DA за связывание D2R (14); поэтому термин доступность рецепторов используется, чтобы сделать вывод, что измерение потенциала связывания радиолиганда (АДND) отражает это соревнование.
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ДИЗАЙН И МЕТОДЫ
Утверждение протокола было получено от Наблюдательного совета университета Вандербильта, и все участники дали письменное информированное согласие. В исследование были включены 14 женщин (12 правшей, 2 левши) с ожирением (ИМТ> 30 кг / мXNUMX).2) и 8 здоровых, худощавых и правшей женщин (ИМТ <25 кг / м2). Скрининговая оценка включала электрокардиограмму, лабораторные анализы, анализ мочи на наркотики, а также всестороннее собеседование и обследование, включая сбор анамнеза для исключения лиц с признаками или симптомами вторичных причин ожирения (например, быстрое или недавнее начало ожирения и стрий). Во время скрининга и перед сканированием ПЭТ женщинам, способным к деторождению, проводился анализ сыворотки на беременность. Критерии исключения включали использование диабетических агентов (например, метформина и тиазолидинонов); серьезные заболевания, такие как неврологические, почечные, печеночные, сердечные или легочные; беременность или кормление грудью; история предыдущего или текущего злоупотребления табаком; злоупотребление алкоголем или наркотиками; сильное употребление алкоголя; высокое потребление кофеина в настоящее время (> 16 унций кофе в день или эквивалент); использование лекарств центрального действия (например, антидепрессантов, нейролептиков и анорексических средств) в течение последних 6 месяцев; субъекты, активно пытающиеся сбросить или набрать вес, или у которых изменение веса на ≥10% за последние 12 месяцев, или которые в настоящее время выполняли физические упражнения выше среднего уровня (например, ходьба более 30 минут пять раз в неделю или эквивалент); психические расстройства; и значимые депрессивные симптомы либо во время интервью, либо с баллами ≥20 по шкале депрессии Бека-II (BDI-II) (15).
Общий протокол обучения
Участники прошли базовую структурную магнитно-резонансную томографию (МРТ), чтобы совместить с ПЭТ-изображениями. За два дня до и в день исследования ПЭТ участников попросили воздержаться от физических упражнений и употребления алкоголя, а также ограничить потребление кофе до ≤8 унций в день. В день сканирования ПЭТ испытуемые съели завтрак, а затем небольшую порцию перед 1000 ч и воду только после этого. Приблизительно от 30 до 60 за минуту до начала ПЭТ-сканирования был взят образец крови для определения уровня гормонов натощак. Сканирование ПЭТ началось примерно в 1830 ч и закончилось в 3.5 ч позже. После сканирования участникам давали обед для поддержания веса до 2300 h, а затем попросили пойти спать.
Устный тест на толерантность к глюкозе
Начиная примерно с 0730 ч (время 0), испытуемые принимали нагрузку глюкозой 75-g с забором крови, полученной через артериализированную вену руки, в моменты времени 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300 и XNUMX мин. Индекс чувствительности к инсулину для утилизации глюкозы (SI) определяли по глюкозе и инсулину в плазме, полученным в ходе модифицированного перорального теста на толерантность к глюкозе (OGTT) с использованием минимальной модели пероральной глюкозы (16).
Neuroimaging
МРТ структурные сканирования головного мозга были получены для целей регистрации. Тонкослойные T1-взвешенные изображения были сделаны либо на 1.5T (General Electric; толщина среза от 1.2 до 1.4-мм, в плоском размере вокселей 1 × 1 мм), либо на МРТ-сканере 3T (Philips Intera Achieva; срез 1-mm толщина в плоскости вокселя размером 1 × 1 мм). ПЭТ-сканы с D2/D3 рецептор радиолиганда [18F] fallypride были выполнены на сканере General Electric Discovery STE с трехмерной регистрацией излучения и коррекцией ослабления передачи, которая имеет восстановленное разрешение 2.34 мм в плоскости, ∼5 мм в осевом направлении и обеспечивает плоскости 47 над 30-см. осевое поле зрения. Серийные ПЭТ-сканы были получены в течение периода 3.5-h. Первая последовательность сканирования (70 min) была инициирована болюсной инъекцией в течение периода 15-s для доставки 5.0 mCi [18F] фаллипрайд (удельная активность> 2,000 Ки / ммоль). Вторая и третья последовательности сканирования начинались через 85 и 150 минут, продолжались 50 и 60 минут, соответственно, с 15-минутными перерывами между последовательностями сканирования.
Анализ изображений
ПЭТ-анализы были выполнены, как описано ранее нашей группой (17). Два подхода были предприняты, чтобы идентифицировать участки мозга, которые имели значительные ассоциации с DA D2R BP.ND и выбранные метаболические меры: 1) анализ области интереса (ROI) и 2) параметрический анализ изображений. Многочисленные ROI в головном мозге были выбраны априори для высокой плотности DA D2R и релевантности для поощрения и / или поведения в еде. Для анализа ROI мы выполнили одномерные анализы для каждого отдельного метаболического показателя и использовали многомерный регрессионный анализ для определения отношений, независимых от ИМТ. Параметрический анализ изображений был использован для определения значимых ассоциаций на основе вокселей по всему мозгу с каждым отдельным метаболическим показателем. Это позволяет определять отношения в областях, не выбранных априори.
Серийные ПЭТ-сканы были введены в ядро друг другу и в тонкослойное МРТ-взвешивание в тонких срезах и были введены в ядро с использованием взаимного информационного алгоритма твердого тела. Изображения были переориентированы на переднюю комиссурно-заднюю комиссурную линию. Для расчета регионального DA D1R BP использовался метод эталонной области.ND (18) с мозжечком в качестве контрольной области. ROI включала правую и левую хвостатую часть, путамен, вентральный стриатум, миндалевидное тело, черную субстанцию, височные доли и срединные таламины, которые были очерчены при МРТ-сканировании головного мозга и перенесены в сканирование ПЭТ. Мы также очертили гипоталамус, как описано ранее (13). Для регионов, которые были определены на двусторонней основе, BPND из правого и левого регионов были усреднены для анализа, потому что наша группа показала как у тучных (13) и для лиц без ожирения ограниченные эффекты латеральности (17).
Параметрические изображения DA D2R регистрировали по всем субъектам с помощью алгоритма упругой деформации (19). Корреляции ковариат (ИМТ, чувствительность к инсулину и уровни инсулина, лептина и АГ) с параметрическими изображениями DA D2R у всех субъектов рассчитывали на основе вокселей (вокселей 4 × 4 × 4 мм) с моментной корреляцией продуктов Пирсона и значимость оценивали с помощью двустороннего t тесты. Поправки для множественных сравнений, предложенные Forman et al. (20) были использованы для оценки значимости кластеров значимых корреляций. Кластеры были очерчены с отсечкой P <0.01 для каждого воксела и P <0.01 для каждого кластера с минимальным размером 21 кластера. Кластеры с <21 вокселем имели пороговый уровень значимости P <0.05, если не была проведена коррекция небольшого объема с учетом уровня значимости P <0.01 (17). В больших кластерах сообщалось о среднем коэффициенте корреляции.
Тесты
Образцы собирали на содержание глюкозы в плазме, инсулина, лептина и AG. Образец 10-мл собирали в пробирки, содержащие 10 мкл / мл ингибитора Ser-протеазы Pefabloc SC (4-амидинофенилметансульфонилфторид; Roche Applied Science, Indianapolis, IN). Плазму для AG подкисляли соляной кислотой 1 N (50 мкл / мл плазмы). Концентрацию инсулина в плазме определяли радиоиммуноанализом с коэффициентом вариации внутри анализа 3% (Linco Research, Inc., St. Charles, MO). Концентрации лептина и AG также определяли радиоиммуноанализом (Linco Research, Inc.). Инсулин, лептин и АГ запускались в двух экземплярах. Уровень глюкозы в плазме измеряли в трех экземплярах с помощью глюкозооксидазного метода с использованием анализатора глюкозы Beckman.
Статистические методы
"Студент" t тесты использовались для сравнения описательных и метаболических показателей между худыми и тучными группами. Сводные данные представлены как среднее значение и SD и как частоты. Изучить взаимосвязь отдельных метаболических показателей с DA D2R BP.NDКоэффициенты корреляции моментов произведения Пирсона использовались для расчета параметрических изображений DA D2R на основе вокселей, а также с заранее выбранными областями интереса. Многовариантная регрессия была использована для определения взаимосвязи между D2R BPND с OGTT SI и уровень гормонов натощак после контроля ИМТ. Поскольку в предшествующей литературе сообщается о существенных отношениях между ИМТ и DA, D2R BPND (5,21), мы стремились определить, существует ли какая-либо значимая связь между нейроэндокринными гормонами натощак или чувствительностью к инсулину независимо от ИМТ. Для описательной статистики и межгрупповых сравнений статистическую значимость оценивали с использованием ненаправленных тестов на уровне 0.05. Для анализа рентабельности инвестиций в восьми регионах мы установили порог ≤0.006 для статистической значимости, чтобы учесть семейную ошибку и уменьшить вероятность ошибки типа I (ложные срабатывания). Анализы были выполнены с использованием SPSS версии 18.0 (IBM Corporation, Somers, NY).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Демографические и метаболические меры
В исследование были включены женщины 22 (черный 6, белый 16), 8 в худой группе (ИМТ = 23 ± 2 кг / м).2) и 14 в группе с ожирением (ИМТ = 40 ± 5 кг / м)2), которые были сопоставимы по возрасту (P = 0.904) и баллы по BDI-II (P = 0.430) (Таблица 1). Гормональные показатели натощак были доступны для всех субъектов, в то время как чувствительность к инсулину от OGTT была доступна для всех худых и 12 субъектов с ожирением. У одного субъекта с ожирением был диабет типа 2, контролируемый диетой. Пациенты с ожирением были менее чувствительны к инсулину, чем худые, что измерялось OGTT SI (P <0.001) и, соответственно, у субъектов с ожирением была более высокая концентрация инсулина в плазме (P = 0.004). В то время как средние уровни глюкозы натощак были выше в группе с ожирением, они существенно не отличались от таковых в группе, страдающей от ожирения (P = 0.064). Участники с ожирением также имели более высокие уровни лептина (P <0.001) и более низкие концентрации АГ (P = 0.001) по сравнению с худыми участниками.
Параметрический анализ изображений
Корреляции между D2R BPND и индивидуальные метаболические показатели (ИМТ, чувствительность к инсулину и уровни инсулина натощак, лептина и АГ) были определены с помощью параметрического анализа изображений (Таблица 2). Крупнейшие кластеры значимых корреляций с DA D2R BPND были с уровнями АГ. АГ имела негативные отношения с двусторонними кластерами (Рис 1A–C), который включал вентральное полосатое тело и переходил в вентральное хвостатое тело и скорлупу. Кроме того, уровни АГ были отрицательно связаны с большими двусторонними кластерами, каждый> 400 вокселов, в нижних височных долях, доходящих до височных полюсов и частей островковой коры с обеих сторон и правой миндалины.
Корреляции с ИМТ и DA D2R BPND были гораздо более ограничены, чем те, которые наблюдались с AG. Была выявлена положительная связь с небольшим кластером, который включал двустороннюю брюшную хвостатую область (воксели 20 и 26, левый и правый соответственно) (Дополнительный рисунок 1A) и небольшую область в левой височной доле (воксели 33) вдоль коллатеральной борозды (Дополнительный рисунок 1B). Чувствительность к инсулину (Дополнительный рисунок 2A и B) имела отрицательную корреляцию с скоплением в левой головке хвостатого. Уровни инсулина натощак не имели отношения в полосатом теле, но были положительно связаны с кластером в центре, где расположен дорсальный медиальный таламус (Дополнительный рисунок 3A) и меньший кластер в правой островковой коре (Дополнительный рисунок 3B). Уровни лептина положительно коррелировали с DA D2R BPND в гипоталамусе (Дополнительный рисунок 4A и B), двусторонние зоны в побочных бороздах (Дополнительный рисунок 4C) и левый вентральный стриатум и хвостатый (Дополнительный рисунок 4D).
Анализ ROI для связей между метаболическими показателями и региональным DA D2R BPND
Ассоциации региональных DA D2R BPND подтвердили многие результаты анализа параметрических изображений, как подробно описано в Дополнительный стол 1, Самые обширные результаты были снова с уровнями AG. Уровни AG имели значительные отрицательные ассоциации с D2R BPND в хвостатом (r = -0.665, P = 0.001), путамен (r = -0.624, P = 0.002), вентральный стриатум (r = -0.842, P <0.001), миндалины (r = -0.569, P = 0.006) и височные доли (r = -0.578, P = 0.005). Региональный анализ также подтвердил положительную связь с ИМТ (r = 0.603, P = 0.003) и уровни лептина (r = 0.629, P = 0.002) в хвостате. Положительная связь с ИМТ показывает, что ожирение было связано с повышением DA D2R BPND в хвостатом (представлен в виде точечного графика в Дополнительный рисунок 5). Чувствительность к инсулину имела отрицательную связь с D2R BPND в вентральном стриатуме (r = -0.613, P = 0.004). Уровни инсулина не имели значимой связи с каким-либо региональным АД D2RND.
Многовариантные регрессии с региональными DA D2R BPND
После корректировки на ИМТ только уровни АГ сохраняли какие-либо существенные ассоциации с доступностью региональных рецепторов (Таблица 3), в то время как регрессии с чувствительностью к инсулину и уровнями инсулина и лептина были незначительными (Дополнительный стол 2). После корректировки на ИМТ уровни АГ сохраняли значительную отрицательную корреляцию с DA D2R BPND только в вентральном стриатуме (P <0.001).
ВЫВОДЫ
Наши результаты показывают сильную связь между доступностью DA D2R и метаболическими показателями, включая нейроэндокринные гормоны, чувствительность к инсулину и ИМТ, которые были подтверждены как параметрическим анализом изображений, так и анализом ROI (17). Значимые результаты анализа ROI были не такими обширными, как результаты анализа параметрических изображений; однако, это не было неожиданным, потому что мы учли ошибки в семейном понимании нашей интерпретации Pпороговые значения для анализа ROI. В то время как корреляции были получены с ИМТ и всеми метаболическими параметрами, самые сильные и обширные корреляции были с уровнями АГ.
В вентральном стриатуме чувствительность к инсулину была отрицательно связана с доступностью D2R, в то время как концентрации инсулина натощак не были. Эти данные согласуются с предыдущим сообщением о том, что вызванная инсулином нейрональная активность в DA-богатом вентральном стриатуме снижается у лиц с инсулинорезистентностью (22). Негативное влияние инсулина на вознаграждение было известно уже давно (2), в то время как более поздние исследования показывают, что передача сигналов вторым мессенджером инсулина модулирует экспрессию клеточной поверхности переносчика DA (23). Напротив, усиление передачи сигналов DA улучшает чувствительность к инсулину у тучных грызунов (24). Кроме того, в клинических испытаниях препарат быстрого высвобождения бромокриптина, агониста DA D2R, улучшил чувствительность к инсулину и гликемический контроль при диабете типа 2 (25). Наши данные подтверждают, что связь между чувствительностью к инсулину и центральной передачей сигналов DA актуальна для людей; необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить эту связь.
Концентрация лептина и AG натощак предсказывала наличие D2R в дорсальном стриатуме, но в противоположных направлениях. Это согласуется с противоположными эффектами лептина и AG на передачу сигналов DA. В частности, лептин уменьшает активацию нейронов VTA DA и высвобождение DA прилежащим ядром (26), тогда как AG усиливает активацию VTA DA нейронами и высвобождение DA в ядре accumbens (27). В качестве меры доступности DA D2R, использованной в этом исследовании, [18F] лжесвободный БПND чувствителен к внеклеточным уровням DA; увеличение или уменьшение уровня внеклеточного DA приведет к очевидному снижению или увеличению АДNDсоответственно (14). Так как направление ассоциаций между лептином и AG с D2R BPND согласуются с влиянием этих гормонов на уровни DA, мы предполагаем, что ассоциации обусловлены различиями в уровнях внеклеточного DA, а не различиями в экспрессии уровней D2R. Это объясняет увеличение доступности D2R с увеличением ИМТ, как видно из этого исследования. В предыдущих доклинических исследованиях мы показали, что у взрослых крыс с ожирением, по сравнению с худыми аналогами, была более высокая доступность D2R в полосатом теле по сравнению с ПЭТ и [11C] raclopride (радиолиганд, чувствительный к конкуренции с эндогенным DA) и пониженные уровни D2R, как было оценено с помощью авторадиографии и [3H] спиперон (метод нечувствителен к конкуренции с эндогенным DA) (28). Это было истолковано как указание на то, что у крыс с ожирением наблюдалось снижение выделения DA и, следовательно, снижение конкуренции за [11С] раклоприд связывается с D2R, что приводит к усилению стриатального связывания радиолиганда. Это согласуется с нашими текущими выводами. Необходимы дальнейшие исследования на людях, чтобы подтвердить снижение уровня DA при ожирении.
Положительная связь, которую мы наблюдали между наличием ИМТ и D2R с участием стриатума, противоположна ранее полученным данным (5,21). Мы подозреваем, что это связано с условиями съемки, особенно с временем суток. Наши участники получали изображения ночью после X-часового голодания 8, в то время как другие заканчивали фотографирование в основном утром или с относительно коротким голоданием (минимум 2 h) (5) или после ночного поста (21). Время суток считается значимым, поскольку DA D2R-опосредованная нейротрансмиссия и клиренс DA изменяются суточно, как и поведение, связанное с вознаграждением (29). Нейроэндокринные регуляторы нейротрансмиссии DA, включая инсулин, лептин и AG, также следуют циркадным паттернам, и их циркадная секреция изменяется при ожирении (30). Кроме того, поддерживая актуальность циркадного ритма передачи сигналов DA, эффективность бромокриптина с быстрым высвобождением для лечения диабета типа 2 считается обусловленной его утренним введением, вызывающим «сброс» центральных ритмов. При приеме утром уровень глюкозы в крови снижается в течение всего дня, несмотря на быстрый клиренс препарата. Тем не менее, разработчики этого агента делают вывод, что «необходимы дополнительные исследования», чтобы понять механизм у людей (25). В конечном счете, мы предполагаем, что изображения последних дней внесли вклад в наши результаты, отражающие относительные различия в уровнях DA между субъектами с ожирением и худыми. Эти выводы могут быть характерны для состояния натощак. Интерпретация того, что наши данные отражают различия в уровнях внеклеточного DA, подтверждается направлением ассоциаций уровней лептина и AG с доступностью D2R. Низкие уровни DA сообщаются на животных моделях ожирения (28,31) и при наркомании у людей (32), еще одно состояние нарушенных гедонистических процессов. Следовательно, наша интерпретация пониженных уровней DA при ожирении согласуется с современными гипотезами о том, что ожирение является состоянием передачи сигналов DA в цепях вознаграждения и мотивации (1).
Только концентрации AG имели какую-либо значимую связь с доступностью DA D2R независимо от ИМТ, который имел место в вентральном стриатуме. Уровень АГ увеличивается до приема пищи и является важным фактором в начале приема пищи, повышая мотивацию к поиску пищи (10). Предшествующий нейроизображение человека подтверждает, что вентральный стриатум особенно важен для ожидания пищи и в меньшей степени для фактического потребления пищи (33). Наши участники постились за 8 за час до визуализации и знали, что они будут есть в конце процедуры сканирования. Уровни АГ снижаются при ожирении, и некоторые предполагают, что передача сигналов низкого АГ при ожирении является подходящим снижением для снижения аппетита (34). Тем не менее, данные подтверждают, что AG играет и другие роли, помимо стимулирования аппетита, потому что это важно для полезной ценности продуктов с высоким содержанием жира (11) а также на наркотики злоупотребления (12). Наша интерпретация того, что более низкие уровни AG возникают при более низких уровнях эндогенного DA, согласуется с ролью AG в вознаграждении. Мы предполагаем, что, по крайней мере, в состоянии натощак АГ играет важную роль в дофаминергическом тонусе и, следовательно, в вознаграждении, которое может предрасполагать к измененной чувствительности к пище.
Анализ параметрического изображения показал, что ассоциация AG с височными долями более специфична для нижних височных долей и височных полюсов. Это эволюционно развитые области неокортекса, которые участвуют в различных когнитивных функциях, включая сенсорную интеграцию памяти, которые ранее были вовлечены в ожирение (35) и злоупотребление наркотиками (36). Нижняя височная кора связана с зрительным восприятием (37) но также участвует в насыщении (38). Временные полюса участвуют в передаче эмоциональной значимости различных раздражителей (39). Учитывая эти функции, этот регион, вероятно, будет актуален при столкновении с окружающей средой излишних сигналов пищи и очень вкусной пищи. Однако после поправки на ИМТ связь во временных долях между уровнями АГ и доступностью D2R больше не была значительной. Дальнейшие исследования необходимы, чтобы обосновать эту точку зрения.
Ограничения нашего исследования включают относительно небольшой размер выборки. Мы изучали только женщин, в то время как другие отчеты включали как мужчин, так и женщин (5,21). Кроме того, мы не делали никаких различий на основе пищевого поведения, которые, как сообщалось, имеют отношение к передаче сигналов DA (40). Как обсуждалось выше, мы предполагаем, что наши данные о повышенной доступности D2R отражают относительное снижение уровней внеклеточного DA у женщин с ожирением в состоянии голодного позднего дня. Исследования, чтобы измерить уровни синаптической DA, необходимы для подтверждения наших результатов, так же как и исследования, включающие измерения передачи сигналов DA как на ранних, так и на поздних днях.
Здесь мы сообщаем о взаимосвязи между DA D2R-опосредованной передачей сигналов в стриатуме и ИМТ, чувствительностью к инсулину и уровнями лептина и AG натощак. Мы интерпретируем положительную корреляцию с ИМТ, чтобы отразить, что в состоянии голодания у женщин, страдающих ожирением, может быть пониженный дофаминергический тонус, и это может быть характерно для позднего дня. Наиболее сильная взаимосвязь имела место между уровнями AG и доступностью DA D2R в вентральном стриатуме, что свидетельствует о том, что в состоянии натощак уровни AG особенно важны для передачи сигналов DA. Эти результаты подтверждают растущее признание роли AG в вознаграждении и мотивации. Ожирение устойчиво к большинству доступных в настоящее время методов лечения, несмотря на то, что люди имеют большое желание изменить свое состояние. Лучшее понимание взаимодействия между нейроэндокринными гормонами, которые регулируют потребление пищи и нейротрансмиссию DA мозга, будет способствовать разработке улучшенных терапевтических подходов к ожирению.
Благодарности
Это исследование было поддержано грантами Национального института здравоохранения UL1-RR-024975 от Национального центра исследовательских ресурсов (премия Vanderbilt в области клинических и трансляционных наук), DK-20593 от Национального института диабета и болезней органов пищеварения и почек (NIDDK; диабет Вандербильта; Награда за исследования и обучение), DK-058404 от NIDDK (Исследовательский центр пищеварительных заболеваний им. Вандербильта), P30-DK-56341 от Научно-исследовательского центра по питанию и ожирению при Вашингтонском университете, K12-ES-015855 от Национального института гигиены окружающей среды (Vanderbilt) Программа научных исследований в области гигиены окружающей среды) в JPD и DK-70860 из NIDDK в NNA
Не сообщалось о потенциальных конфликтах интересов, имеющих отношение к этой статье.
JPD получил финансирование; задумал, направил и руководил исследованием; полученные, проанализированные и интерпретированные данные; и написал, критически переработанный и одобрил рукопись. RMK получил, проанализировал и интерпретировал данные, критически пересмотрел и утвердил рукопись. ИДФ провели статистический анализ, критически переработали и утвердили рукопись. НДВ интерпретировал данные и критически пересмотрел и утвердил рукопись. BWP проанализировал и интерпретировал данные, критически пересмотрел и одобрил рукопись. MSA и RL предоставили техническую поддержку и критически переработали и одобрили рукопись. PM-S. получены данные, предоставлена административная поддержка, критически переработана и утверждена рукопись. ННА получил финансирование; задумал, направил и руководил исследованием; проанализированные и интерпретированные данные; и критически переработанный и одобренный рукопись. JPD и NNA являются гарантами этой работы и, как таковые, имели полный доступ ко всем данным в исследовании и несут ответственность за целостность данных и точность анализа данных.
Авторы хотели бы поблагодарить сотрудников Центра клинических исследований Вандербильта и Марсию Бакли, Р.Н., и Джоан Кайзер, Р.Н., Медицинский факультет Университета Вандербильта, отделение хирургии, за их клиническую поддержку этого исследования.
Сноски
Клинические испытания рег. нет. NCT00802204, clinicaltrials.gov.
Эта статья содержит дополнительные данные в Интернете по адресу http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc11-2250/-/DC1.
Набор слайдов с кратким изложением этой статьи доступен в Интернете.
Рекомендации
;
